UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

MICROBIOLOGÍA CLÍNICA

TEMA: TUBERCULOSIS

INTEGRANTES: - Erika Checa-Santiago López-Belén Molina

6to “BIOQUÍMICA CLÍNICA” P:2

TUBERCULOSIS

Introducción.La tuberculosis es una enfermedad sistémica, crónica, que afecta principalmente al sistema respiratorio; es causada por el complejo de Mycobacterium tuberculosis, y se adquiere principalmente por vía aérea. Es una enfermedad sistémica que afecta principalmente al sistema respiratorio. (Muller et al., 2013).

Aunque se trata principalmente de una enfermedad pulmonar (85%), afecta también a otros órganos y tejidos. Puede ser mortal si el paciente no recibe el tratamiento adecuado. Actualmente, se considera un severo problema de salud pública la presencia de cepas fármacorresistentes.

Epidemiología.La tuberculosis se mantiene como una de las enfermedades infecciosas de mayor mortalidad en el mundo. De acuerdo a estimaciones, 9 millones de personas desarrollaron la enfermedad y 1.5 millones fallecieron (360 000 de las cuales eran VIH positivas). (Global tuberculosis WHO Report 2014).

El principal agente causal de la tuberculosis en el humano es M. tuberculosis. En el ganado bovino, el agente causal es M. bovis, y en menor proporción, M caprae. La transmisión zoonótica de estos patógenos ocurre principalmente por el contacto estrecho con el ganado y el consumo de productos de estos animales, tales como leche no pasteurizada.A nivel mundial, la mayor parte de los casos de tuberculosis zoonótica se deben a M. bovis, y el ganado es el principal reservorio. (Muller et al., 2013).

Los individuos inmunodeprimidos son altamente susceptibles. La epidemiología de la enfermedad cambió, de manera radical, principalmente en zonas geográficas marginadas de Africa, Asia y América, después de la aparición del SIDA, ante programas antituberculosis deficientes y la resistencia creciente de Mycobacterium ante los fármacos de elección. En 2013, A nivel global, el 3.5% de los casos nuevos y 20.5% de los tratados previamente, se estima que presentaron MDR-TB (es decir, alrededor de 480 000 personas - Multi Drug Resistance en ese año). En promedio, un 9.0% de estos pacientes, presentó TB (XDR-TB - ExtensivelyDrug Resistance). La mayor parte de los casos farmacorresistentes se encuentran en India, China y la Federación Rusa.

Otros factores de riesgo asociados son la diabetes mellitus, desnutrición, y terapias inmunosupresivas. También se han sugerido factores genéticos y ambientales como causa del desarrollo de la enfermedad.

De acuerdo con información del Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica (SiNaVE), México registra cada año unos 15 mil casos nuevos de tuberculosis pulmonar y alrededor

de 2 mil defunciones, principalmente en el occidente y Golfo de México y con menor incidencia en los estados del centro de la Republica. (InDRE. 2014).

Tuberculosis. Estimación de tasas de incidencia en 2013. Fuente: Global Tuberculosis Report 2014. WHO

Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia con la tuberculosis en México, son: diabetes (20%), desnutrición (13%), VIH/SIDA (10%), y alcoholismo (6%). (Norma Oficial Mexicana para la prevención y control de la tuberculosis en la atención primaria a la salud - NORMA Oficial Mexicana NOM-006-SSA2-2013).

Porcentajes de pacientes con tuberculosis y HIV en 2013. Fuente: Global Tuberculosis Report 2014. WHO

Etiología.El género Mycobacterium, dentro de la familia Mycobacteriaceae, comprende a bacterias

aeróbicas grampositivas débiles, ácido alcohol resistente, inmóvil, no esporuladas, ubicuas en agua y suelos. Se encuentra incluido en el orden de los Actinomycetales, con los géneros Nocardia y Corynebacterium, entre otros, con los comparte algunas características, tales como el tener un alto contenido genómico de GC (guanina+citocina) en DNA y el ser capaz de producir ácidos micólicos como componentes principales de la pared celular.

Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M.m microti, y M. canettii son miembros del complejo M. tuberculosis (mt). Las micobacterias no tuberculosas (MNT), ubicuas, pueden aislarse de tierra, agua, polvo, leche, diversos animales y se asocian a enfermedad, sobre todo, el complejo Mycobacterium avium (MAC), Mycobacterium kansasii y Mycobacterium marinum. Otras MNT patógenas de rápido crecimiento son Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae y Mycobacterium fortuitum.(Secretaria de Salud. México. 2014).

La tuberculosis humana causada por M. bovis es una zoonosis considerada un problema poco estudiado en los países de bajos y medianos recursos. La enfermedad en humanos se atribuye principalmente a consumo de productos lácteos no pasteurizados. También se ha reportado la transmisión debido a la exposición a animales infectados, aunque la prevalencia de la infección por tuberculosis y los factores de riesgo asociados han sido insuficientemente caracterizados entre trabajadores de hatos lecheros con bajo control de la tuberculosis bovina. (Torres Gonzalez, et al., 2013).

Estructura.Mycobacterium tuberculosis es un bacilo aerobio obligado, sin movilidad, de crecimiento muy lento. No produce cápsula de polisacáridos. Su envoltura celular es poco usual. Partiendo del interior hacia el exterior, presenta una membrana citoplásmica cubierta por una capa extensa de peptidoglicanos unidos a polisacáridos, los cuales se encuentran esterificados con los ácidos micólicos (60% del peso de la pared celular), formados por lípidos libres, glucolípidos y peptidoglucolípidos; tal estructura, que le brinda una apariencia cerosa, le confiere una alta hidrofobicidad, resistencia a detergentes, a un buen número de antibióticos, a las tinciones habituales y le da afinidad por la tinción ácido alcohol resistente de Ziehl Neelsen y Kinyoun. Por otra parte, las cadenas de péptidos son antígenos responsables, de manera importante, de la estimulación de la respuesta inmune celular del hospedero (de hecho, se utilizan para preparar derivados protéicos purificados - PPD - empleada para evaluar la exposición a M. tuberculosis).

M. tuberculosis en frote de esputo teñido. Técnica de Ziehl-Neelsen. CDC/RW Smithwick

Los ácidos micólicos forman complejos con apariencia acordonada cuando se unen a carbohidratos. Los sulfolípidos presentes inhiben la fusión fago-lisosomal y a menudo se consideran indicadores de cepas virulentas. (Lippincott's Illustrated Reviews: Microbiology, 2007).La envoltura celular también incluye adhesinas y no contiene toxinas conocidas.

Patogenia y respuesta inmune. La infección primaria ocurre habitualmente por inhalación del microorganismo en aerosoles de una persona infectada. Las micobacterias son opsonizadas con moléculas de complemento (C3b), inmunoglobulinas (IgG), proteína de unión a manosas (MBP), y el factor surfactante A (SPA). Esto permite a la bacteria ingresar al macrófago de manera eficiente. La replicación ocurre inicialmente en vías aéreas terminales dentro de células fagocíticas(bronquiolos pequeños, alveolos - lesión primaria o tubérculo) . Los macrófagos los distribuyen a otras áreas pulmonares y a ganglios linfáticos regionales.

En los pulmones, las células T activadas producen citocinas, tales como IFN-g y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). El IFN-g es esencial para la activación de los macrófagos, que producen entonces óxido nítrico (NO), que contribuye fundamentalmente en el control de la infección. Una vez que se monta una respuesta inmune celular, las bacterias disminuyen y se desarrollan granulomas. La caseificación consiste en la licuefacción de un tubérculo maduro, con la formación de una cavidad en la que los bacilos se multiplican.

Varios componentes de la pared celular de las micobacterias tienen actividad inmunomoduladora, entre ellos un glicolípido fenólico, manósidos de fosfatidil-inositol, la lipo-arabinomanana y lipoproteínas. Estas moléculas son reconocidas por los receptores Toll-like (TLRs) y otros receptores innatos en macrófagos y células dendríticas, que activan tanto la respuesta inmune protectora como la respuesta patogénica.

Cuadro clínico.

Alrededor del 10% de los individuos infectados desarrollan la enfermedad activa, la mayor parte en el transcurso de los dos primeros años posteriores a la adquisición de la

infección.

- Tuberculosis primaria: es la enfermedad de los sujetos que se infectan por primera vez.En general es leve y frecuentemente asintomática. Se ubica generalmente en el aparato respiratorio inferior. Sus características principales son tos productiva crónica, fiebre en picos, sudoración nocturna, decaimiento, anorexia y pérdida de peso.El tubérculo puede sufrir fibrosis y calcificación, aunque algunas bacterias no proliferativas pueden persistir. De manera alternativa, una lesión caseosa (en licuefacción) puede abrirse y descargar su contenido, creando una cavidad que puede facilitar la dispersión, a través de las vías linfática y hematógena a tejidos diversos: hígado, bazo, riñones, hueso o meninges. Los signos y síntomas dependen del órgano o tejido afectado.

- Reactivación de la tuberculosis: ocasionada habitualmente por la reactivación de micobacterias latentes en una lesión primaria (con mayor frecuencia, de origen pulmonar).

Diagnóstico.

- Historia clínica.

- Baciloscopías: Examen microscópico para la detección de bacilos ácido alcohol resistentes mediante la tinción de Ziehl–Neelsen. Sencillo y de bajo costo. Presenta baja sensibilidad, ya que se requieren a l menos 5 000 bacilos/ml de esputo para que la microscopía resulte positiva; la sensibilidad es aún menor en casos de tuberculosis extrapulmonar, cuando existe coinfección con HIV y cuando la infección es debida a micobacterias no tuberculosas.La microscopía de fluorescenca ofrece un 10% más de sensibilidad y más costosa. (WHO, 2010).

- Los hallazgos más frecuentes en telerradiografía torácica son: cavernas en lóbulos superiores, condensaciones pulmonares, derrame pleural, imagen miliar, ensanchamiento mediastinal y cavernas en lóbulos inferiores (frecuentes en inmunosuprimidos). SSA e INSP.

- Cultivo sólido o líquido e identificación de micobacterias. Aumenta la posibilidad de diagnóstico en un 30 - 50% en relación a las técnicas de microscopía. Evidentemente es un método más complejo y requiere de medidas de bioseguridad. Pacientes que presenten dos series de tres baciloscopías negativas, sujetos con VIH/SIDA, pacientes con TB extrapulmonar, con fracaso al tratamiento, recaída o segundo abandono al tratamiento.

Diagnóstico de la tuberculosis. Márco analítico. InDRE. 2012

Tratamiento.Los fármacos de primera línea son: izoniacida, rifampicina, etambutol, estreptomicina y pirazinamida. De acuerdo a los lineamientos contemplados por la OPS y la OMS, debe emplearse el Tratamiento Acortado Estrictamente Supervisado (TAES o DOTS.) La resistencia a drogas antituberculosas, la MDR (multi-fármaco-resistencia), inicialmente por tratamientos incompletos o inadecuados y que evolucionó finalmente como mutaciones cromosómicas en genes blanco (resistencia a isoniacida, rifampicina y en menor proporción al etambutol), representan un severo problema para el control de la tuberculosis. Bajo este rubro se contempla también la "tuberculosis extremadamente resistente" (XDR-TB - siglas en inglés), cuya magnitud se desconoce a nivel mundial y que se define como "la resistencia a rifampicina e isoniazida + cualquier quinolona + al menos un agente inyectable de segunda línea, como capreomicina, amikacina, kanamicina". (WHO, 2009).

La vacuna actual, Bacille Calmette–Guérin (BCG) previene las complicaciones invasivas de la tuberculosis en la niñez, tales como la enfermedad miliar, pero la protección que ofrece contra la enfermedad pulmonar del adulto es variable, lo cual refleja probablemente la capacidad inherente de las micobacterias patógenas para prevenir la respuesta efectiva del hospedero. Varias vacunas han mostrado resultados prometedores en modelos animales y algunas de ellas se encuentran en fase clínica.

(Berrueta, 2015)

CASOS CLÍNICOS

1. TUBERCULOSIS RENAL CLÍNICAMENTE RESISTENTE.

Mujer de 36 años con gestación en curso de 7 semanas que consulta por un cuadro miccional de carácter progresivo de un año de evolución, con intensa piuria, polaquiuria y tenesmo vesical, que no se acompaña de fiebre, dolor lumbar ni otra sintomatología. Por sospecha de infecciones urinarias bacterianas, había recibido varios ciclos de tratamiento antibiótico empírico, pero sin notar mejoría. En varias ocasiones el análisis de orina había mostrado piuria y microhematuria, pero los urocultivos habían sido repetidamente negativos. En el examen físico presenta temperatura de 37,3ºC y tensión arterial dentro de la normalidad, siendo a su vez normales la exploración cardiopulmonar y del abdomen. Se solicita por ello una muestra de orina para estudio de micobacterias, que revela la presencia de abundantes bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) con la tinción de auramina-rodamina. En el cultivo de la muestra se aísla una micobacteria que se identifica como perteneciente al complejo Mycobacterium tuberculosis mediante INNO-LiPA Mycobacteria v2, Innogenetics, Bélgica. En el antibiograma resultó sensible a los fármacos antituberculosos de primera línea (estreptomicina, isoniazida = H, rifampicina = R, etambutol = E y pirazinamida = Z).Se inició tratamiento antituberculoso con 3 fármacos (HRZ), pero a los 20 días presenta una reacción alérgica cutánea (exantema micropapular pruriginoso) que obliga a retirar la pirazinamida y pautar etambutol en su lugar. Finalmente, completa correctamente un ciclo de 9 meses de tratamiento antituberculoso con la pauta 2HRE/7HR, con buena evolución clínica y negativización de las baciloscopias y los cultivos de orina. En una revisión urológica, realizada dos meses después de finalizar el tratamiento, se detecta una ureterohidronefrosis izquierda grado III/IV que parece tener relación con secuelas de la tuberculosis previa. Posteriormente, un estudio urográfico demuestra la anulación funcional del riñón izquierdo, por lo que se decide practicar una nefrectomía izquierda, que se efectúa ocho meses después de concluido el tratamiento antituberculoso. En la primera semana del postoperatorio, la paciente presenta fiebre y ascitis, y el análisis bioquímico del líquido ascítico muestra un exudado con pleocitosis linfocitaria y ADA de 211 UI/L (normal < 43). El estudio anatomopatológico del riñón extirpado revela al corte varias cavernas ocupadas por abundante material purulento de tipo caseoso, donde se observan numerosos BAAR con la tinción de Ziehl-Neelsen. Ante la histología compatible con una tuberculosis renal probablemente activa tras fracaso terapéutico y la sospecha de una diseminación peritoneal de la misma en el propio acto quirúrgico, se decide reinstaurar el tratamiento antituberculoso con 4 fármacos (HRE y moxifloxacino = Mfx), en espera del resultado de los cultivos para micobacterias de líquido ascítico y orina. En ese momento, se pensó que la cepa inicialmente sensible a todos los fármacos de primera línea podría volver a cultivarse, lo que permitiría obtener un nuevo antibiograma para guiar la terapia de rescate. La fiebre y la ascitis se resuelven rápidamente tras la

reintroducción de los antituberculosos y la enferma se encuentra prácticamente asintomática. Sin embargo, a los 6 meses de tratamiento, estando todavía con los mismos 4 fármacos, desarrolla una linfadenitis axilar derecha de gran tamaño de la que se extrae pus, donde se observan moderados BAAR. Esto hace sospechar al clínico un nuevo fracaso terapéutico y la posibilidad de que la cepa original hubiera desarrollado resistencias.Todos los cultivos desde que se inció el tratamiento por primera vez han sido negativos.

Únicamente dispusimos en el laboratorio de la cepa de antes del tratamiento que fue sensible a los fármacos de primera línea. La muestra de pus obtenida del ganglio fue analizada mediante la tecnología de amplificación por PCR y detección fluorimétrica a tiempo real (Xpert MTB/Rif, Cepheid), con resultado positivo para M. tuberculosis y ausencia de detección de resistencias a rifampicina.Al no ser posible la obtención nuevamente de la cepa en el laboratorio, se repitió el antibiograma a la cepa inicial para confirmarlo y, además, se probaron fármacos adicionales: kanamicina, ácido p-aminosalicílico, cicloserina y etionamida. También se estudiaron los genes de resistencia a isoniazida inhA y katG mediante PCR múltiple (para la detección de las 2 mutaciones más frecuentes: S315T y C15T), PCR-RFLP de un fragmento del gen katG y digestión con la enzima SatI para detección de mutación en el triplete 315; y mediante secuenciación completa del gen katG einhA en los que no se encontraron mutaciones asociadas a resistencia a fármacos, ni tampoco resistencia a ninguno de los fármacos incluidos en el antibiograma.Posteriormente se realizó la determinación de resistencias genotípicas a fármacos directamente de la muestra (de pus del ganglio) mediante pirosecuenciación. Se estudió la presencia de mutaciones en los codones katG315, inhA5,-8,-15,-16, rpoB516 y rpo 526/533 que son las principales asociadas a resistencia a isoniazida y rifampicina. No se detectó ninguna mutación en los codones estudiados por lo que la cepa debe considerarse sensible a isoniazida y rifampicina.Tras el desarrollo de linfadenitis tuberculosa, la situación de la paciente es considerada como un segundo fracaso terapéutico, y se diseña un régimen de rescate dirigido a tratar una posible tuberculosis multirresistente, con introducción de al menos 4 fármacos presumiblemente activos, incluido un inyectable: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, amikacina, moxifloxacino, protionamida y cicloserina. La evolución clínica de la paciente después de 6 meses de tratamiento fue satisfactoria, con desaparición de la linfadenitis y ausencia de síntomas urológicos.

¿Cómo se origina una tuberculosis renal?

La tuberculosis urinaria se produce por diseminación hematógena. La sintomatología es inespecífica, incluso puede ser asintomática en las fases iniciales de la localización renal. Si la enfermedad se extiende por el uréter y la vejiga los signos y síntomas de inicio más frecuentes son polaquiuria, disuria y hematuria. Sólo el 20% de los pacientes presentan síntomas sistémicos. En los uréteres y vejiga puede producirse fibrosis, estrechamiento o incluso obstrucción del trayecto urinario. Pueden aparecer cólicos y con el tiempo generar hidronefrosis que puede requerir cirugía de derivación o incluso nefrectomía.

¿Fue correcto el primer tratamiento pautado a la paciente?

En todos los casos nuevos de tuberculosis, en los que no exista contraindicación para alguno de los fármacos, la pauta actualmente recomendada en España es la que incluye HREZ durante 2 meses y HR durante cuatro meses más.

El esquema terapéutico es el mismo en las siguientes condiciones: durante el embarazo, en la lactancia y en los niños (ajustando las dosis al peso), en la hepatopatía e insuficiencia renal crónicas no graves y en las formas extrapulmonares (salvo meningitis y espondilitis tuberculosa con afectación neurológica, en las que especialmente está recomendado ampliar la duración del tratamiento). Las evidencias sobre la duración del tratamiento en algunas localizaciones extrapulmonares no son suficientemente claras y las recomendaciones en las guías no son unánimes. A los pacientes con intolerancia, toxicidad (por ejemplo, de pirazinamida) o resistencia (por ejemplo, a isoniazida) a uno o más de los fármacos, se les indicaría una pauta no estándar de 9 meses de duración (2HRE + 7HR), que fue utilizada ampliamente antes de la introducción de la pirazinamida, y su eficacia es similar a la pauta estándar de 6 meses.

En el caso de aislarse una cepa multirresistente el tratamiento farmacológico debe ser individualizado, guiado por el antibiograma y teniendo en cuenta el historial farmacológico del paciente. Es recomendable la utilización de un agente inyectable durante los primeros 6 meses e incluir una fluoroquinolona activa durante todo el tiempo del tratamiento. Si la cepa es sensible al etambutol, también debe mantenerse a lo largo de todo el tratamiento. El régimen empleado debe constar de al menos 4 fármacos potencialmente eficaces. Su duración debe prolongarse hasta cumplir los 18 meses de cultivos consecutivamente negativos.

¿De qué métodos moleculares se dispone para la detección de resistencias a los fármacos en tuberculosis?Los métodos de detección molecular de la resistencia a los fármacos se basan en la demostración de mutaciones conocidas en determinados genes asociadas a esta resistencia. En algunas cepas el mecanismo de resistencia no es conocido, por lo que no podríamos detectar esa resistencia por un método genotípico. Cuando la detección genética de resistencias se aplica sobre aislamientos de cultivo, la sensibilidad es cercana al 100%, siempre que la mutación causal esté incluida en el diseño de la técnica. En muestras clínicas se utiliza sólo cuando la baciloscopia es intensamente positiva, ya que de lo contrario la sensibilidad de la técnica es baja.

Entre las diferentes técnicas para detección de las resistencias encontramos single-strand conformation polymorphism (SSCP), hibridación en tiras de celulosa, PCR a tiempo real, microarrays, secuenciación y pirosecuenciación. La técnica basada en la detección de los cambios conformacionales de las cadenas simples de ADN de los productos de PCR (SSCP) que se quieren analizar, detecta las mutaciones tras electroforesis en gel de agarosa de productos de PCR específicos. Aunque tiene buena sensibilidad y especificidad, no ha tenido un uso generalizado y no se conoce su efectividad como método habitual.Se han desarrollado varios protocolos basados en hibridación en fase sólida, comercializándose InnoLiPA Rif.TB (Innogenetics), GenoType MTBDRplus y GenoType MTBDRsI (Hain Lifescience) y AID TB Resistance (AID Diagnostika, Alemania). INNO-LiPA amplifica la región core del gen rpoB (resistencia a rifampicina y marcador de multirresistencia) y detecta 4 de las mutaciones más importantes asociadas a resistencia a rifampicina. Está validado para trabajo habitual con aislados clínicos. El sistema GenoType MTBDR detecta en la misma tira mutaciones de resistencia a rifampicina e isoniazida y además tiene la posibilidad de ser empleado para la detección de estas mutaciones en muestras con baciloscopia positiva. La detección de resistencia a isoniazida tiene menor sensibilidad debido a que el número de mutaciones responsables de la resistencia es mucho mayor y no son conocidas completamente. GenoType MTBDRsl detecta mutaciones asociadas a resistencia a fármacos de segunda línea de tratamiento: fluoroquinolonas, amikacina, kanamicina, capreomicina y etambutol. El sistema de AID detecta lo mismo que el de Hain, primera y segunda línea, pero añade la estreptomicina.Otra técnica que se ha puesto a punto recientemente se basa en PCR a tiempo real con protocolos caseros y comerciales. Entre los métodos comerciales, más sencillos y estandarizados, se encuentra Xpert MTB/RIF, aprobado por la OMS y la FDA, que tiene muy buena sensibilidad y especificidad en la detección de resistencia a la rifampicina.

¿Qué información aporta la determinación de la adenosina desaminasa (ADA) en el líquido ascítico?

Esta enzima participa en el catabolismo de las purinas (paso de adenosina a inosina) y su actividad en fluidos corporales se correlaciona con el número, la maduración y el nivel de estimulación de los linfocitos T, con lo que se encuentra generalmente aumentada en los líquidos biológicos con abundantes linfocitos (pleuritis, pericarditis, peritonitis y meningitis tuberculosas). Su determinación se ha considerado como un parámetro diagnóstico adicional, sencillo, barato y rápido ante la sospecha de tuberculosis extrapulmonar (pleural, peritoneal y del sistema nervioso central). Se trata de una determinación de gran utilidad sobre todo en situaciones en las que la baciloscopia tiene escasa rentabilidad, así como el cultivo. En diferentes publicaciones se dan puntos de corte entre 33-45 UI/L, encontrándose una alta sensiblidad y especificidad (>95%). Entre los falsos positivos se encuentran derrames metaneumónicos, empiemas, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, linfomas y mesoteliomas. (Arata, 2015)

2. TUBERCULOSIS CUTÁNEA PERIORIFICIAL VULVAR.

Mujer de 78 años remitida a consulta de Dermatología con clínica de sangrado vulvar leve y una ulceración dolorosa del labio menor de la vulva de largo tiempo de evolución, sin otros síntomas. Como antecedentes patológicos cabe destacar un trasplante renal ortotópico de cadáver realizado en 2005 a consecuencia de una insuficiencia renal crónica de etiología no aclarada. Desde entonces venía realizando tratamiento inmunosupresor con corticoides oral, tacrolimus y micofenolato mofetil. A la exploración física, mostró una ulceración muy dolorosa en el labio menor izquierdo, de forma irregular y de 4 x 1,5 cm, el fondo era eritematoso, de consistencia blanda y cubierto con áreas de pseudomembranas blanquecinas adheridas (figura 1). El resto de la exploración física fue normal. La biopsia cutánea del borde de la úlcera mostraba material fibrino-leucocitario en superficie y múltiples granulomas en profundidad, alguno de ellos con centro necrótico de aspecto caseoso, células epitelioides y células gigantes multinucleadas tipo Langhans (figura 2). Tras los hallazgos histológicos se solicitó investigación de micobacterias en el exudado de la úlcera y en la orina obtenida mediante sondaje. La PCR del exudado de la úlcera mostró positividad débil. La tinción de Ziehl-Neelsen fue negativa en la muestra cutánea pero positiva en la orina. El cultivo en medio líquido de Middlebrook 7H9 fue positivo para ambas muestras. Se completó el estudio mediante radiografía de tórax, ecografía abdominal y tomografía axial computerizada abdominal, que no mostraron signos de enfermedad activa ni residual. La prueba de Mantoux fue negativa. La histeroscopia tampoco mostró patología relevante. La paciente comenzó tratamiento de forma

inmediata con tuberculostáticos: isoniazida (250 mg/día), rifampicina (600 mg/día), pirazinamida (1.500 mg/día) y etambutol (800 mg/día) durante dos meses para posteriormente continuar únicamente con isoniazida y rifampicina durante 4 meses. Con el tratamiento, la paciente evolucionó favorablemente hacia la curación.

Figura 1. Ulceración de labio menor izquierdo con pseudomembranas blanquecinas en la superficie.

Figura 2. Estroma mucoso vulvar que presenta una reacción granulomatosa con histiocitos epitelioides y célula tipo Langhans (hematoxilina-eosina x 20).

¿Cuál sería el diagnóstico más probable del caso que describimos?

Con los datos clínicos, histológicos y microbiológicos expuestos se puede establecer el diagnóstico de tuberculosis cutánea periorificial vulvar secundaria a autoinoculación de origen urinario. El microorganismo aislado en los cultivos se identificó como Mycobacterium tuberculosis mediante sondas de hibridación de ADN.La tuberculosis cutánea periorificial vulvar, al igual que otras formas clínicas de tuberculosis cutánea, puede semejar distintos procesos infecciosos, que en muchas

ocasiones son difíciles de diagnosticar, por su rareza. El diagnóstico diferencial de las lesiones genitourinarias ulceradas similares a la presentada incluye la úlcera vulvar de Lipschütz, el herpes simple, las neoplasias, el pioderma gangrenoso, sarcoidosis, chancroide, sífilis, linfogranuloma venéreo, leishmaniasis y micosis profundas.

¿Qué criterios clínicos y microbiológicos nos llevarían a establecer el diagnóstico?

El diagnóstico de los pacientes con tuberculosis cutánea se basa en los datos clínicos y los hallazgos histopatológicos y microbiológicos. Clínicamente se caracteriza por la aparición de pápulas amarillentas en el punto de autoinoculación, de fondo granular, que rápidamente se ulceran y se cubren de material pseudomembranoso en la superficie. Son muy dolorosas y pueden perforar los tejidos subyacentes. La histología de las lesiones muestra granulomas tuberculoides. La demostración del bacilo en exudado mediante tinción de Ziehl-Neelsen, cultivo en medio sólido de Löwenstein-Jensen y/o medio líquido de Middlebrook, y mediante técnicas de biología molecular, como la PCR, junto con la prueba de Mantoux, es concluyente para establecer la etiología de esta entidad clínica. La prueba de Mantoux fue negativa en nuestra paciente debido posiblemente a la inmunosupresión farmacológica. En muchos casos de tuberculosis cutánea, la identificación de bacilos por las técnicas convencionales es imposible, por lo que hay que recurrir a la PCR, que se muestra como una poderosa herramienta para el diagnóstico al ser rápida, fiable y muy sensible. La tuberculosis cutánea periorificial genital debemos incluirla en el diagnóstico diferencial de las úlceras dolorosas genitales debido a la distribución universal de la enfermedad y al aumento de los factores predisponentes de tuberculosis.

¿Cuáles son las características de esta enfermedad?

La tuberculosis cutánea es una enfermedad clásica descrita desde la antigüedad. En la actualidad es una infección infrecuente, cuya incidencia ha ido disminuyendo progresivamente en las últimas décadas, paralelamente al desarrollo económico. Sus diferentes formas clínicas están en función de la vía de inoculación (exógena o endógena) de la micobacteria, así como del estado inmunitario del huésped. La tuberculosis cutánea periorificial representa aproximadamente el 2% de los casos de tuberculosis cutánea. Es el resultado de la autoinoculación de M. tuberculosis en la mucosa o piel periorificial orofaríngea, anal o genital, desde un foco pulmonar, intestinal o genitourinario,

respectivamente. La diseminación hematógena o linfática a través de otro foco tuberculoso también ha sido descrita. La mayoría de los afectados son hombres de edad media, predominando en pacientes inmunodeprimidos. La lengua es la localización más frecuente. El curso de esta enfermedad es agudo. Las úlceras no suelen curar espontáneamente, y si no se trata puede conducir a la muerte en pocos meses, debido a la propagación miliar del bacilo.

¿Cuál es el tratamiento más apropiado para este cuadro clínico?

El tratamiento de la tuberculosis cutánea, incluyendo la forma periorificial, se realiza con los regímenes de tratamiento estándar para la tuberculosis pulmonar. Se comienza con la terapia de cuatro fármacos a la dosis diaria recomendada por la Organización Mundial de la Salud: rifampicina 10 mg/kg (8-12 mg/kg), isoniazida 5 mg/kg (4-6 mg/kg), pirazinamida 25 mg/kg (20-30 mg/kg) y etambutol 15 mg/kg (15-20 mg/kg) durante dos meses, seguido por otros cuatro meses de isoniazida y rifampicina. En pacientes inmunodeprimidos es útil prolongar el tratamiento hasta al menos los doce meses. La cirugía puede ayudar a acelerar la curación, por lo que se realizan drenajes y desbridamientos quirúrgicos en algunas formas clínicas, como el escrofuloderma y goma, así como criocirugía o extirpación simple cuando se trata de una tuberculosis verrugosa.

(Martos, 2012)

BIBLIOGRAFIA:

- Arata, I. G. (2015). TUBERCULOSIS RENAL CLÍNICAMENTE RESISTENTE. Obtenido de http://www.wider.es/casosclinicos/index.php/tuberculosis-renal-clinicamente-resistente-caso-617/

- Berrueta, T. U. (2015). TUBERCULOSIS. Obtenido de http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/bacteriologia/tuberculosis.html

- Martos, P. G. (2012). TUBERCULOSIS CUTÁNEA PERIORIFICIAL VULVAR. . Obtenido de http://www.wider.es/casosclinicos/index.php/tuberculosis-cutanea-periorificial-vulvar-caso-547/