REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD. ANAFILAXIA

 

 

INTRODUCCIÓN

 

A lo largo del desarrollo evolutivo de los seres vivos se han producido una serie de cambios en el sistema inmune que han permitido un reconocimiento específico del antígeno fundamental en la defensa contra los microorganismos patógenos o extraños. La alteración de este sistema tan específico puede originar patologías que, dependiendo de la naturaleza del individuo, pueden tener distinta potencialidad patogénica. Existe una reacción de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta inmune dirigida contra elementos que no debieran ser considerados como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma inadecuada. La anafilaxia es una de las formas más inquietantes de las alteraciones de la inmunidad, consistiendo en una respuesta inmune sistémica rápida y muchas veces devastadora. Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, pero en la práctica médica nos vamos a encontrar, generalmente, con formas combinadas. Los cuatro tipos básicos se basan en la clasificación de Coombs y Gell de 1963 (modificada en 1975).

 

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

 

Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atópica

 

También denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafiláctica, inmediata o dependiente de reaginas). Son las reacciones alérgicas de tipo I según la clasificación de Gell y Coombs. Constituyen reacciones inflamatorias de instauración inmediata, aunque a veces semirretardada, causada por la liberación masiva de mediadores inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basófilos y mastocitos, como consecuencia de la unión, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados antígenos, en la membrana de dichas células. Tales mediadores son los causantes de las

manifestaciones clínicas, las cuales, según la vía de acceso y el grado de difusión intracorporal del alergeno, pueden adoptar una forma localizada - como la rinitis o el asma -, o generalizada - como las reacciones anafilácticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos -. Son procesos con una alta incidencia, llegando a afectar hasta al 20 por ciento de la población caucásica en algún momento de su vida. En la actualidad, la mayoría de los autores utilizan el término alergia (reactividad alterada) para designar los procesos patológicos causados por una respuesta inmune frente a antígenos inocuos para la mayoría de la población. Atopia es un término acuñado en los años veinte para describir la asociación familiar, y por tanto una base genética en la tendencia de ciertos individuos a padecer una o varias de estas reacciones tras la exposición a ciertas sustancias antigénicas. De ahí la denominación de alergia atópica o enfermedades atópicas para referirse a estos procesos.

Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las enfermedades atópicas se denominan alergenos. Puede tratarse de proteínas o glucoproteínas que forman parte de productos naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténica (por ej: la penicilina) que al unirse a una proteína portadora se convierten en material inmunogénico Existen tres tipos de alergenos según la vía de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por ingestión (medicamentos, alimentos, etc.) o alergenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atópica de las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica). Forman parte de la composición del material particulado de la atmósfera normal, destacando el polen, los productos orgánicos de origen animal, las partículas fecales de ácaros microscópicos, las esporas fúngicas y los productos industriales.

Los distintos materiales alergénicos son mezclas antigénicas complejas. El aislamiento y la identificación bioquímica del componente que actúa como alergeno es de gran importancia para lograr la máxima fiabilidad en la estandarización de los preparados que se usan en las pruebas diagnosticas y en la inmunoterapia hiposensibilizante.

El hecho de que actúen como alergenos no depende de propiedades intrínsecas que los distinga de los restantes antígenos convencionales (sustancia extraña al organismo), sino de la capacidad de ciertos individuos de desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE contra ellos. Tales anticuerpos se fijan por su extremo Fc a receptores de la membrana de los basófilos y mastocitos de los distintos órganos (sensibilización), donde pueden permanecer durante semanas. Cuando se produce un nuevo contacto con el alergeno, su unión a dos o más

moléculas de IgE fijadas desencadena la desgranulación brusca de esas células y la aparición inmediata de las manifestaciones clínicas; dicha reacción inmediata, además, puede ir seguida de una reacción de fase tardía, que aparece unas horas después.

 

Anaphylactic sensitization to aeroantigen during respiratory virus infection. O'Donnell DR, Openshaw PJ. Clin Exp Allergy 1998 Dec;28(12):1501-8

Las infecciones producidas por virus exacerban las crisis asmáticas y pueden precipitarlas. Aunque se conoce desde hace tiempo esta asociación, la falta de modelos animales adecuados ha impedido el estudio detallado de esta relación. Los autores del artículo investigaron los efectos que la infección por el virus sincitial respiratorio (VSR) y la influenza A puede producir en ratones normales sensibilizados con un aeroalergeno como la ovoalbúmina inhalada. Ambos virus causaron, posteriormente, una enfermedad transitoria. La inhalación de ovoalbúmina no indujo anticuerpos específicos, a menos que los ratones se infectaran en el momento de la nebulización. En aquellos ratones con exposición epidérmica a ovoalbúmina no se desencadenaron respuestas asmáticas, pero se originaron alteraciones sistémicas agudas cuando la exposición pulmonar había tenido lugar durante la infección viral. En los ratones que tuvieron una respuesta sistémica a la ovoalbúmina cutánea se aisló IgG1 plasmática específica, la cual no se halló en los demás. Los aislados del bazo de los animales expuestos mostraron citoquinas (IL-4) intracelulares debido a la exposición viral. Las células TCD8+ aumentaron la producción de g-interferón en la infección por el virus de la influenza. Ambos virus produjeron reacciones anafilácticas. Estos resultados muestran que la infección por virus respiratorios potencia la respuesta inmune humoral y celular frente a los aeroantígenos y propone un modelo experimental para la continuación del estudio de esta respuesta.

 

Latex: a complex allergy. Ferreira MB, Carlos AG. Allerg Immunol 1999 Jan;31(1):18-21

La alergia a los productos que contienen látex es un problema creciente en los servicios públicos de sanidad, surgiendo, sobre todo, en los pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos, que

requieren monitorización invasiva y en los pacientes que precisan intervenciones quirúrgicas. Los autores del artículo han procurado revisar los aspectos más importantes de la alergia al látex que debieran ser conocidos por los profesionales de la salud. Los autores afirman que el látex presenta dos alergenos mayores, el Hev b1 y el Hev b8. Al parecer, el látex tiene una hiperreactividad cruzada con ciertos alimentos, frutas exóticas y algunos aeroalergenos, como el polen. La población susceptible está conformada por los profesionales de la industria del látex, los trabajadores sanitarios, los pacientes que van a requerir cualquier clase de manejo quirúrgico, los ingresados en las unidades de cuidados intensivos, los niños con espina bífida y las anomalías urológicas severas. Los signos clínicos entran dentro del grupo de hipersensibilidad tipo I, como la urticaria, el angioedema y el shock anafiláctico. El diagnóstico se basa en la detección de la IgE específica, tests de provocación y tests intradérmicos. La profilaxis se basa en la suspensión de todas las sustancias sospechosas de producir la reacción y que puedan contener látex, reemplazando los guantes de exploración con vinilo y evitando las comidas que puedan tener una reactividad cruzada con el látex.

 

Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos citotóxicos

 

So procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen a una célula diana, fijan complemento y la lisan (anticuerpos citotóxicos o citoestimulantes). Como consecuencia de la activación del complemento, se liberan fragmentos quimiotácticos (como el C5a) que provocan la infiltración de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemolítica del recién nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes. El denominado rechazo hiperagudo se produce en las primeras 24-48 horas después del trasplante o, incluso, en la misma mesa de operaciones. En el caso concreto del trasplante renal, el examen anatomopatológico del órgano muestra una vasculitis aguda necrosante, con microtrombosis y necrosis cortical. La reacción debe sospecharse en caso de anuria brusca y dolor abdominal focalizado a las pocas horas de la intervención. La ausencia de perfusión en las exploraciones isotópicas aconseja la revisión quirúrgica y, en caso de confirmarse el diagnóstico, debe efectuarse la trasplantectomía. Si no se adopta esta conducta o el diagnóstico es tardío, aparecen fiebre elevada, elevación de la LDH sérica, mal estado general e, incluso, coagulación intravascular.

 

A Clinical relevance of in vitro propagation of activated lymphocytes from endomyocardial biopsy samples of pediatric heart transplant recipients. Webber SA, Bentlejewski C, Park A, Fricker FJ, Griffith C, Boyle GJ, Miller SA, Pham S, Murali S, Griffith BP, Duquesnoy R, Zeevi. Pediatr Transplant 1998;2(3):200-5

Los linfocitos T activados pueden ser cultivados "in vivo" de las muestras procedentes de injertos cardiacos, incluso en la ausencia de signos histológicos de rechazo. Los autores del artículo han investigado la relevancia clínica que el crecimiento del cultivo linfocitario tiene en los niños que van a recibir un transplante de corazón, ya que estos linfocitos son los promotores de la respuesta con anticuerpos linfocitotóxicos circulantes preformados. Específicamente, desean determinar si: (1) el crecimiento positivo de linfocitos en las biopsias puede, en ausencia de rechazo significativo, identificar a un paciente de riesgo aumentado para el desarrollo de rechazo agudo; (2) la reducción de dosis de corticosteroides, con presencia de crecimiento de linfocitos, tiene un alto riesgo de rechazo; y (3) la presencia de crecimiento linfocitario durante el rechazo agudo predice la respuesta al tratamiento. Se realizaron cultivos de 789 muestras miocárdicas consecutivas, procedentes de 65 niños receptores de un corazón trasplantado, en medios que contenían 30 U/ml de IL-2 recombinante. Los linfocitos T se cultivaron en el 16 por ciento de las muestras miocárdicas con bajo grado de rechazo y en el 34 por ciento de las muestras que tuvieron un grado mayor de rechazo. Las muestras obtenidas en los receptores que habían sido transplantados hacía menos de 180 días tenían una población de linfocitos mayor que las biopsias obtenidas más tarde para cualquier grado de rechazo dado. El crecimiento de linfocitos era comparable entre pacientes tratados con ciclosporina o tacrolimus. De los 227 casos sin rechazo, se obtuvo una muestra cada 12 semanas. Los cultivos de linfocitos fueron positivos en el 21 por ciento (47 de las 227), y en el 40 por ciento de los casos de rechazo agudo (grado 2-4). Al contrario, de 180 biopsias sin crecimiento, sólo un 16 por ciento mostró rechazo en la siguiente biopsia. Cuando una biopsia se realizó dentro de las 12 semanas de supresión del corticoide, el rechazo del injerto se observó en el 30 por ciento de los casos donde la muestra demostró crecimiento y en un 11 por ciento de los casos cuando no hizo (p<0.29). La presencia de crecimiento asociaciado al rechazo fue predictiva de una evolución favorable del rechazo siguiendo la terapia con corticosteroides intravenosos a dosis altas (rechazo persistente en el 66 por ciento de los casos con crecimiento positivo, frente al 31 por ciento de los casos sin crecimiento). Así, el crecimiento de linfocitos se asocia fuertemente a un alto grado de rechazo y con un tiempo de transplante menor. El crecimiento linfocítico en ausencia de rechazo predice un alto riesgo de

rechazo dentro de las siguientes 12 semanas. El crecimiento en asociación con rechazo agudo predice una alta probabilidad de persistencia de rechazo del tratamiento con corticosteroides a dosis altas.

 

Tipo III. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos

 

Se produce por depósito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados de antígeno, anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la circulación por fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia órganos, como el hígado, donde son fagocitados por los monocitos/macrófagos. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III son bastante parecidas. En ambas los inmunocomplejos pueden ser IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el antígeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la superficie celular. Los anticuerpos, que desempeñan una función muy importante en la defensa y protección frente a agentes infecciosos o de otra naturaleza, también pueden ser responsables de lesiones orgánicas o alteraciones funcionales al reaccionar con antígenos presentes en el organismo. Los mecanismos por los que esto ocurre son muy variados, con frecuencia complejos, y no difieren esencialmente de los que entran en juego en la defensa inmunológica. En todo caso, puesto que la acción perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su unión con el antígeno (Ag) formando complejos Ag-Ac, cabe englobar los fenómenos de inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo la denominación de lesiones o trastornos por complejos inmunes o inmunocomplejos. Expresamente se excluyen de esta consideración las reacciones de mecanismo anafiláctico, mediados por anticuerpos de clase IgE.

Previamente ya hemos definido la estructura de los inmunocomplejos. Su mecanismo fisiopatológico deriva de:

1. La interferencia física (por ejemplo, en la alveolitis alérgica extrínseca)

2. La inflamación en el sitio de formación o de depósito de los inmunocomplejos, a cuya producción contribuye de manera decisiva la activación del sistema del complemento, junto con la del endotelio vascular, muchas veces implicado en forma inmediata.

3. La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectación estructural de las células. Puede ser por un mecanismo celular

dependiente de anticuerpos (ADCC), que implica la activación de células killer, o bien por lisis mediada por complemento.

4. La opsonización, por el anticuerpo sólo o por fijación, mediada por anticuerpos, de los primeros componentes del complemento. Es importante sobre todo la fijación de fragmentos de C3, que ejercen un estímulo poderoso sobre la fagocitosis de las células opsonizadas, gracias a la abundancia y afinidad de receptores celulares para dichos fragmentos. La destrucción inmune de elementos formes de la sangre (hematíes, leucocitos, plaquetas) se lleva a cabo principalmente por este mecanismo.

5. La alteración funcional (estimulación, inhibición o bloqueo de funciones y actividades normales de las células), sin lesión orgánica ni destrucción celular evidente. (Ejemplos: un anticuerpo específico para el receptor de la hormona tiroestimulante (TSH) de las células tiroideas suplanta a la hormona hipofisaria, sin estar sometido a los mecanismos de control retrógrado de ésta, y es responsable del aumento de secreción hormonal en la tirotoxicosis; la diabetes insulinorresistente de la acantosis nigricans se debe al bloqueo del receptor para la insulina por un anticuerpo contra dicho receptor; en la anemia perniciosa, los anticuerpos contra el factor intrínseco gástrico impiden la conjugación de éste con la vitamina B12 o interfieren en la absorción intestinal del conjugado, agravando los efectos de la ya deficiente producción de factor intrínseco causada por la atrofia de la mucosa gástrica).

 

Pathogenesis of lupus nephritis: a review. McLigeyo SO. East Afr Med J 1998 Nov;75(11):628-31

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, producida por complejos antígeno-anticuerpo, generalmente multisistémica. El curso de la enfermedad puede ser agudo, subagudo o crónico. Una de las causas más frecuente de mortalidad por LES es la lesión renal. El autor del artículo lleva a cabo una revisión de la patogénesis del LES como enfermedad sistémica derivado de la polémica surgida por la detección de varios autoantígenos primarios nucleares como origen de la enfermedad autoinmune. Contrariamente a la creencia generalizada de que el origen de la enfermedad radicaba en la formación de complejos DNA-AntiDNA, se han producido ciertos hallazgos que podrían indicar que el antígeno podría ser el factor C1q del complemento o los nucleosomas. El autor del artículo revisa la actividad fisiopatológica de los nucleosomas y los anticuerpos

antinucleosoma en el desarrollo de la nefritis lúpica, llegando a la conclusión de la posible relación de estos complejos en la evolución e inicio de la nefritis lúpica.

 

Role of hyperbaric oxygenation in mechanisms correcting the immunological reactivity in endotoxic shock and serum sickness. D'iachkova SIa, Mal'tseva LD. Anesteziol Reanimatol 1999 Jan-Feb;(1):56-8

Las reacciones de hiperreactividad pueden estar involucradas en la génesis del shock endotóxico, fenómeno final característico de la sepsis. El paciente séptico se caracteriza por una afectación multisistémica con alteración de la vasomotilidad y permeabilidad vascular, que puede originar un bajo gasto con la consiguiente isquemia orgánica por el aporte inadecuado de oxígeno y por lesión directa tisular producida por las endotoxinas, que pueden activar diversos mecanismos de hiperreactividad. Uno de los órganos más perfundido del organismo, el riñón, puede tener afectada la ultrafiltración y aumentar la pérdida de proteínas por lesión renal, originando la proteinuria. Los autores del artículo han demostrado que la administración de oxígeno hiperbárico (a 3.0 atm durante 60 minutos) en ratones afectos por shock endotóxico consigue una mejoría de la función renal debido a la estimulación de la formación de complejos inmunes no patológicos, que no atrapan el complemento sin dañar al riñón, facilitando la ultrafiltración renal y reduciendo la proteinuria. La oxigenación hiperbárica, concluyen los autores, estimula la inmunidad en el shock endotóxico mediante la activación de la inmunidad humoral y la respuesta inmune específica.

 

Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada

 

Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la administración de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a las 48-72 horas como una induración en el área de inyección; se considera positiva si el diámetro es mayor de 9 milímetros. Ejemplos de patología por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes (no confundir con el hiperagudo), los granulomas y la hipersensibilidad por contacto.

Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activación de macrófagos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antígeno en asociación con las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las células presentadoras del antígeno (APC). En esta reacción, también denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasificación de Gell y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias (o reacciones de hipersensibilidad tipos I, II y III, según Gell y Coombs). Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en común el hecho de estar iniciadas por una reacción inmunológica contra un antígeno y ocurrir en un individuo sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulación antigénica en una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antígeno). Dependiendo de la naturaleza fisicoquímica y la concentración del antígeno (soluble o particulado), el grupo hapténico implicado, la puerta de entrada del individuo y de la localización de la respuesta inmune provocada (específica o no) y de las otras células participantes (además de los linfocitos T), la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas:

1. Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles. En general, cuando se efectúan pruebas cutáneas (véase más adelante) con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos), se manifiestan reacciones de hipersensibilidad retardada. Éstas se denominan también, por razones históricas, "hipersensibilidad de tipo tuberculínico" y su paradigma lo representa la prueba de Mantoux o reacción de la tuberculina.

2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones. La inmunidad celular es el principal factor de resistencia de un individuo frente a infecciones por agentes de crecimiento intracelular como micobacterias, hongos, virus y protozoos.

3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos en otros órganos. En las dermatitis por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto químico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas, actúa como un inmunógeno efectivo. Cuando, tiempo después, se realiza una prueba cutánea con el hapteno (prueba del parche), se forma de nuevo el conjugado inmunogénico y se desarrolla una hipersensibilidad retardada que es discretamente distinta a la descrita en el caso de la tuberculina. Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con fármacos administrados por otras vías, desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en órganos

como riñones, pulmones e hígado. Por ejemplo, ciertos fármacos pueden causar hepatitis alérgicas específicas y, en ocasiones, desarrollar una hepatitis fulminante que puede conducir a la muerte.

4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrófagos), muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable. Como secuela de esta reacción los fibroblastos producen colágeno que sirve para "emparedar" virtualmente el agente perjudicial. En determinadas situaciones, esta forma de respuesta es beneficiosa para el individuo. No todos los agentes que provocan granulomas lo hacen a través de procesos inmunológicos, aunque la gran mayoría (antígenos microbianos inhalados, ciertos metales, agentes infecciosos intracelulares) los inducen mediante mecanismos inmunológicos específicos. La formación de granulomas es también un hecho constante en enfermedades sin agente etiológico definido como, por ejemplo, la sarcoidosis.

5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de células vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destrucción y el rechazo del injerto. De alguna forma, las reacciones de homoinjerto son, en esencia, una forma de respuesta de hipersensibilidad retardada.

 

The immune response to Haemophilus ducreyi resembles a delayed-type hypersensitivity reaction throughout experimental infection of human subjects. Palmer KL, Schnizlein-Bick CT, Orazi A, John K, Chen CY, Hood AF, Spinola SM. J Infect Dis 1998 Dec;178(6):1688-97

La respuesta inmune al Haemophilus ducreyi recuerda a una reacción de hipersensibilidad retardada, según afirman los autores del artículo. Las reacciones de hipersensibilidad retardada son características de otro tipo de bacterias, como las micobacterias, proponiéndose la reacción de Mantoux como el paradigma de esta reacción. En este estudio se ha intentado demostrar experimentalmente que existe un cierto parecido entre la respuesta inmune que el Haemophilus ducreyi despierta en el organismo y la reacción de hipersensibilidad tipo IV de Coombs. Los autores biopsiaron (uno a cuatro días después de inocular de forma experimental) la piel de los pacientes que habían desarrollado una lesión pustulosa. Las pápulas y pústulas contenían un infiltrado celular con abundancia de células T (TCD45RO y TCD4) en el linaje alfa y beta. Aunque los pacientes no tenían historia previa de formación de chancro, su

respuesta inmune recordaba a las reacciones de hipersensibilidad retardada que ocurren a las 24 horas de la inoculación y que persisten a lo largo de la evolución clínica.

 

Modification of LC phenotype and suppression of contact hypersensitivity response by stress. Hosoi J, Tsuchiya T, Denda M, Ashida Y, Takashima A, Granstein RD, Koyama J. J Cutan Med Surg 1998 Oct;3(2):79-84

Se cree que el estrés exacerba un gran número de enfermedades, siendo alteraciones dermatológicas en un alto porcentaje. Las células epidérmicas del Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel. Los autores del artículo han llevado a cabo un estudio sobre los efectos del estrés en una población de ratones, inmovilizándolos o aumentando la densidad de población dentro de la jaula. También se valoró la suprarrenalectomía. Se llevaron a cabo técnicas de tinción para la detección de moléculas I-A (pertenecientes al complejo mayor de histocompatibilidad tipo II) analizando los resultados con un microscopio de barrido láser. La reacción de hipersensibilidad de contacto al 2,4,6-trinitroclorobenzeno se valoró en los pabellones auriculares de los roedores. Se observó que la densidad celular, la intensidad de la expresión de I-A y el número de dendritas neuronales disminuían a medida que aumentaba la población. A los ratones a los que les fue suprimida la función suprarrenal, se les pasó el suero de los ratones que estaban siendo sometidos a un mayor estrés y se observó una supresión de la hipersensibilidad de contacto. Los autores afirman que el estrés afecta al sistema inmune jugando un interesante papel los derivados adrenérgicos.

 

ANAFILAXIA

 

Es una reacción sistémica, a menudo de carácter explosivo, debida a la liberación masiva de mediadores inflamatorios (principalmente histamina y leucotrienos SRS-A) por los basófilos y mastocitos de los distintos territorios tisulares, que provoca la aparición brusca de manifestaciones clínicas en el árbol respiratorio, el sistema cardiovascular, la piel y el tracto digestivo, con broncoespasmo, hipotensión arterial, urticaria-angioedema, vómitos y diarrea, en su forma clínica completa. Por lo general, se debe a un mecanismo

mediado por anticuerpos IgE, como ya se ha mencionado previamente, y se desencadena tras la exposición al alergeno por vía parenteral u oral.

Los alergenos pueden ser diversos. Así, pueden ser alergenos los fármacos inoculados (como la penicilina, una de las causas más frecuentes), alimentos (pescados, moluscos, crustáceos, huevos, chocolate, frutos secos), aditivos alimentarios (tartracinas y sulfitos), venenos de las picaduras de insectos, hormonas, proteínas o los propios extractos alergénicos usados para las pruebas cutáneas o inmunoterapia hiposensibilizante en los pacientes alérgicos. Hay sustancias que pueden causar reacciones anafilácticas por un mecanismo independiente de los anticuerpos IgE, hablándose de reacciones anafilactoides. El ejercicio físico puede también, en ciertas circunstancias e individuos, causar una reacción anafiláctica. Finalmente, en numerosos casos no es posible demostrar una causa desencadenante (anafilaxia "idiopática").

Los síntomas se presentan de forma inmediata (5-20 min) tras la exposición al alergeno o agente desencadenante. El paciente nota prurito, malestar general profundo, angustia, rinitis y conjuntivitis, opresión torácica, vómitos y diarrea. Los síntomas pueden progresar y aparecer edema laríngeo, broncoespasmo e hipotensión. Excepcionalmente, puede aparecer hipotensión grave como síntoma aislado e, incluso, un infarto de miocardio, como grave complicación en el curso de la reacción. El diagnóstico es absolutamente clínico, estableciéndose a veces cuando los síntomas ya remiten. Ningún dato de laboratorio que pueda obtenerse de forma rápida es específico de anafilaxia. La determinación de histamina, triptasa y prostaglandina D2 (PGD2) puede usarse cuando se desea valorar el diagnóstico de forma retrospectiva; por otro lado, se trata de pruebas no sistemáticas. Cuando junto a la hipotensión hay otras manifestaciones, no se plantean problemas diagnósticos, sobre todo si existe un antecedente inmediato de administración de un fármaco u otra forma de exposición a un alergeno u otro tipo de agente desencadenante sospechoso. Cuando aparece hipotensión como manifestación aislada, se plantean problemas de diagnóstico diferencial con cualquier otra circunstancia capaz de originar una hipotensión brusca. Se trata de un cuadro potencialmente muy grave que, si no se trata de inmediato de forma apropiada, puede causar la muerte del paciente. Cuando el causante es un medicamento o picadura de insecto, la absorción del alergeno puede retrasarse mediante la aplicación de un torniquete y la administración de adrenalina, que puede repetirse. En determinadas circunstancias, si la oxigenación no es adecuada, puede requerirse la intubación. Para restaurar la presión arterial se administrará suero salino isotónico o solución de coloides. Puede ser necesaria la dopamina en perfusión para mantener la presión arterial. Aunque los glucocorticoidesy antihistamínicos no actúan de forma inmediata, pueden prevenir el

curso de los síntomas en las horas siguientes. Si la reacción fue intensa, el paciente puede necesitar monitorización durante 24 h. Una vez superado el episodio, no persiste secuela alguna, excepto en pacientes de edad avanzada, en los que pueden aparecer complicaciones cardiovasculares o renales después de la reacción anafiláctica.

 

Subsequent general anaesthesia in patients with a history of previous anaphylactoid/anaphlactic reaction to muscle relaxant. Thacker MA, Davis FM. Anaesth Intensive Care 1999 Apr;27(2):190-3

Las reacciones anafilácticas desencadenadas por la administración de fármacos es un hallazgo relativamente frecuente, sobre todo en el entorno hospitalario. En las intervenciones quirúrgicas que requieren anestesia general es necesario relajar al paciente para poder mantener la vía aérea a salvo. La administración de diversos fármacos relajantes musculares puede producir reacciones anafilácticas que pueden agravar el pronóstico del paciente. Los autores del artículo analizaron, a lo largo de un periodo de 20 años, los historiales médicos de 151 pacientes a los que les fueron administrados fármacos relajantes musculares en el curso de una anestesia general, logrando finalizar el seguimiento en 145 pacientes. No se observaron fallecimientos por la reacción anafiláctica. Aquellos pacientes que tuvieron pruebas intradérmicas negativas no tuvieron reacción. Los pacientes con una prueba intradérmica positiva tuvieron una reacción severa, aunque algunas fueron más moderadas. Los autores recomiendan la realización de pruebas alérgicas frente a los relajantes musculares, previas a la intervención, en los pacientes que requieren anestesia general.

Los mecanismos inmunopatogénicos o reacciones de hipersensibilidad se clasifican en 4 tipos, en cada uno de ellos participan de forma secuencial diferentes tipos de células y mediadores solubles.

Hipersensibilidad Tipo I: Son reacciones en las que los Ag se combinan con Inmunoglobulinas (Ig) E específicos que se hallan fijados por su extremo Fc (Fracción cristalizable) a receptores de la membrana de mastocitos y basófilos de sangre periférica.

Hipersensibilidad Tipo II: Son reacciones mediadas por la interacción de Ac Ig G e Ig M preformados con Ag presentes en la superficie celular y otros componentes tisulares.

Hipersensibilidad Tipo III: Son reacciones producidas por la existencia de inmunocomplejos (IC) circulantes de Ag- Ac que al depositarse en los tejidos provocan activación de fagocitos y daño tisular.

Hipersensibilidad Tipo IV: Son reacciones de hipersensibilidad celular o mediada por células, causadas por linfocitos T sensibilizados al entrar en contacto con el Ag específico, pudiendo producir una lesión inmunológica por efecto tóxico directo o a través de la liberación de sustancias solubles (linfocinas).

Hipersensibilidad Tipo I

Corresponde a las reacciones de hipersensibilidad inmediata que se producen dentro de los 15 minutos desde la interacción del Ag con la Ig E preformada en personas previamente sensibilizadas a ese antígeno. En primer lugar se produce la entrada del Ag por piel o mucosas del árbol respiratorio, o tracto gastrointestinal y son captados por las células presentadoras de Ag, que estimulan a los linfocitos Th2 a Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 167 – Marzo 2007 12 secretar un patrón de citoquinas que a la vez estimulan a linfocitos B- Ag específicos para producir Ig E específica; ésta se fija a receptores de mastocitos y basófilos. En esta primer etapa se produce la sensibilización al alérgeno; cuando se halla nuevamente expuesta al Ag se produce la unión del mismo a la Ig E específica fijada a la membrana de dichas células y conduce a la degranulación. Esto da lugar a la liberación de mediadores vasoactivos e inflamatorios (histaminas, factores quimiotácticos, leucotrienos, factor activador de plaquetas) que causan vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, hipersecresión glandular, espasmo del músculo liso e infiltración tisular de eosinófilos y otras células inflamatorias, responsables de la sintomatología. Estas reacciones tempranas se acompañan entre las 2 a 4 horas de una reacción de fase tardía que se produce después del contacto con el Ag, con infiltración de células inflamatorias.

Manifestaciones clínicas

La inflamación mediada por Ig E es responsable de reacciones que por lo general son localizadas afectando a un órgano en particular, por Ej.: vías respiratorias,

aparato digestivo, piel, o bien provocar reacciones sistémicas como el shock anafiláctico.

Hipersensibilidad Tipo II

Los tres mecanismos de lesión mediada por Ac son: la citotoxicidad dependiente de Ac, las reacciones dependientes del complemento, y la reacción de hipersensibilidad antirreceptor.

Citotoxicidad dependiente de Ac

No implica la fijación del complemento sino que exige la cooperación de leucocitos (monocitos, neutrófilos, eosinófilos y células Naturales Killer). Estas células se unen por sus receptores para la Fc de la Ig G que se halla fijada en la célula diana y producen la lisis celular sin fagocitosis.

Reacciones dependientes del complemento

Puede producir lisis directa cuando el Ac Ig M o G reacciona con el Ag presente en la superficie celular y activa al complemento, o bien las células se hacen sensibles a ser fagocitadas por la fijación del Ac o del fragmento C3 a la superficie celular. Muchos medicamentos inducen este tipo de hipersensibilidad, provocando Ac dirigidos contra receptores o sobre la superficie da la plaquetas.

Reacción de hipersensibilidad antirreceptor

Los Ac son dirigidos contra los receptores de la superficie celular pudiendo alterar o modificar su función.

Cabe destacar que este tipo de hipersensibilidad se halla implicado en la patogenia de numerosas enfermedades autoinmunitarias, donde los Ac son dirigidos contra Ag propios atacando o destruyendo diferentes tejidos.

Hipersensibilidad Tipo III

Los IC se forman por la unión del Ac al Ag, ya sea en la circulación o en localizaciones extravasculares en donde se localizó primero el Ag.

Los IC serán patógenos de acuerdo a sus características físico- químicas. Dependerá de la carga (aniónica o catiónica), de la valencia del Ag, de la avidez del Ac, de la afinidad del Ag por distintos componentes tisulares y de diversos factores hemodinámicos, también son determinantes el estado funcional del sistema mononuclear fagocítico y del tamaño del IC, si son pequeños serán eliminados por la orina, si son de gran tamaño serán captados por los fagocitos, pero si son de tamaño intermedio circularán por sangre y podrán depositarse en diferentes tejidos provocando lesiones. Los IC activan al complemento poniendo en marcha una secuencia de reacciones que llevan a la migración de células

polimorfonucleares y la liberación en los tejidos de enzimas proteolíticas lisosomales y factores de permeabilidad responsables de la inflamación aguda.

Las enfermedades pueden ser generalizadas cuando los complejos se forman en la circulación y se depositan en muchos tejidos, como ser arterias de pequeño calibre, glomérulos renales, membrana sinovial de articulaciones, por lo que las manifestaciones clínicas corresponderán a procesos vasculíticos, nefríticos y artríticos; o pueden ser localizadas cuando el depósito se realiza en un tejido determinado.

La Reacción de Arthus es una reacción localizada que se define como un área localizada de necrosis tisular debida a una vasculitis aguda por IC. Experimentalmente se produce mediante la inyección intracutánea de un Ag en un animal hiperinmunizado que contiene Ac circulantes contra ese Ag. De esta forma se producen grandes IC que se depositan y provocan reacción inflamatoria local al cabo de algunas horas con una máxima intensidad a las 4 a 10 horas. Se forma un área de edema con intensa hemorragia y a veces ulceración.

Hipersensibilidad Tipo IV

Es un proceso de hipersensibilidad tardía mediada por los linfocitos T y sus productos solubles; se trata de un reclutamiento de linfocitos T específicamente sensibilizados e inducidos a producir citoquinas que mediarán la inflamación local. La fase de sensibilización comienza cuando el alergeno ingresa a la piel por primera vez, es procesado y presentado a los linfocitos T que reconocen al Ag junto con las moléculas de clase II del MHC en una célula presentadora de Ag, esto induce a la diferenciación de las células T hacia células Th1 quienes liberan citoquinas importantes para el desarrollo de la hipersensibilidad(11). Este período dura de 1 a 2 semanas. A medida que trascurre la respuesta inmune, el Ag es eliminado, sin embargo quedan las células T memorias específicas capaces de reconocer a su Ag al ser reestimuladas por él, de diferenciarse y proliferar como células efectoras(12). Por lo tanto, tras un segundo contacto con el Ag los linfocitos T memoria específicos lo reconocerán y en una rápida acción determinarán la cascada de eventos que dará lugar a una respuesta inflamatoria típica de la sensibilidad tardía. Para este segundo período requieren unas 24 horas para que la reacción se haga evidente y el máximo se produce entre 48 y 72 horas. La inflamación generada en este caso se caracteriza por una gran infiltración de células mononucleares, con predominio de induración sobre el edema

Para la hipersensibilidad retardada se describen 4 criterios:

1. Son imprescindibles las células T.2. Las células T se observan en la misma lesión.3. Es imposible la sensibilización en individuos con aplasia tímica.4. Las sensibilizaciones previas se bloquean mediante tratamiento con suero

antilinfocítico.

Este patrón de respuesta inmunitaria es fundamental frente a diversos patógenos intracelulares, virus, hongos, protozoos y parásitos. Sin embargo en determinadas circunstancias se puede producir daño hístico dando lugar a los siguientes eventos clínicos:

Dermatitis por contacto: Se ha demostrado cerca de 3000 sustancias químicas que son alergenos por contacto, representando un 80% sobre 20% que representan las reacciones alérgicas(14), las sustancias más comúnmente implicadas son: níquel, cobalto, mercurio, relojes, botones y hebillas de metal, cuero(15), así como los componentes que se añaden al látex en su fabricación, aceleradores, antooxidantes, derivados del tiurán, carbamatos, derivados de la tiourea, fenoles y los derivados aminos: