沈卫峰上海心脏中心

上海第二医科大学附属瑞金医院

2006 年 2 月 25 日 上海

急性冠脉综合征的抗栓治疗

前言• 血栓栓塞疾病是人类的主要死亡原因• 急性冠脉综合征血栓形成发生率常被低估• 建立全面的抗凝防治概念十分重要

ACS 的病理生理学

Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46

脂质池

巨噬细胞

内部 张力

外部切变力 Mural 血栓( 不稳定性心绞痛 / 非 Q 波性心肌梗死 )

阻塞性血栓(Q 波性心肌梗死 )斑块 破裂 血栓

动脉粥样硬化血栓形成

女， 57 岁， CABG7年后， ACS

M, 50y, Inf MI

急性期

抗凝一周

支架术后

M,75y, ant MI

A: 黄斑块伴撕裂； B: 黄斑块伴白血栓；

C: 红白混合血栓； D: 红血栓

血栓并发症高危需 48h 内造影• 反复休息时心绞痛• 动态 ST 改变： ST 压低 >0.1mV 或一过性（ <

30min)ST 抬高 >0.1mV• Tn I, Tn T 或 CK-MB 增高• 观察期血液动力学不稳定• 严重心律失常（室速、室颤）• 梗塞后不稳定心绞痛• 糖尿病

ESC NSTE-ACS Guidelines

ACS 的现代治疗• 危险分层（检出高危患者）• 强化内科药物治疗 抗心绞痛 抗血小板和抗凝 他汀类• 冠脉介入治疗 FRISC II ， TACTIC-TIMI 18 ， RITA-3 • 远期二级预防

抗血小板药物作用部位 胶原，凝血酶， ADP 剪切应力 R

ADP AA TXA2 P2Y1 P2Y12 Activation TP-R

GPIIb/IIIa

纤维蛋白结合血小板聚集Clopidogrel

Abciximab,Fibanes

Aspirin

ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) Study (Circulation 2005;111:2099-2106)

抑制血小板呈剂量依赖 （ Gurbel: Circulation 2005;111:1153 ）

600mg Pravix 的时间依赖性

2 小时后达到充分抗血小板；他汀类药物并不干扰该剂量时血小板抑制 （ Circulation 2005 ； 111 ： 2560-4 ）

•Pravix resistant: 4.8 – 11.4%

semi-responder 9.5-25.7%

GP IIb/IIIa Inhibitor in NSTE ACS

Boersma: 6 trial meta-analysis. Lancet 2002;359:189

10.8% vs 11.8%

GP IIb/IIIa Inhibitor in NSTE ACS

Boersma E: Lancet 2002; 359:189

ACS 抗凝治疗药物 作用机制 时间 副作用 途径普通肝素 依赖 ATIII 数分钟 HIT IV/S

C

LMWH 依赖 ATIII 数分钟 HIT SC

Hirulog 不依赖 ATIII 数分钟 过敏 IV

Coumadin Vit K 拮抗剂 数天 出血 PO

ACS 抗凝治疗

Theroux et al 88

RISC Group 90

Cohen et al 90

ATACS 94

Holdright et al 94

Gurfinkel et al 95

合并结果

n = 243 0.50 0.18-2.66

n = 399 0.39 0.18-1.47

n = 69 0.29 0.06-6.87

n = 214 0.46 0.24-1.45

n = 285 0.89 0.66-1.29

n = 143 0.60 0.29-1.95

n = 1353 0.67 0.44-1.02

1.0 100.1

RR

UFH + ASA 较好 ASA 单用 较好

95%CI

Oler et al, JAMA 1996;276:811-5

死亡或 MI

低分子肝素治疗 UAP （ TIMI IIB + ESSENCE ）

死亡 /MI UFH （ 3521 ） ENOX （ 3560 ） D1 62 (1.8) 50 (1.4) 0.24

D8 188(5.3) 147(4.1) 0.02

D14 230(6.5) 185(5.2) 0.02

D43 303(8.5) 254(7.1) 0.02

死亡 /MI/ 急症血运重建 D1 223(6.3) 176(4.9) 0.012

D8 474(13.8) 390(11.0) 0.001

D14 552(15.7) 454(12.8) 0.0005

D43 661(18.8) 557(15.6) 0.0005

低分子肝素改善 NSTEMI 预后病例数 30 天死亡

率1 年死亡率

无肝素 + 无 PCI

30213 15.6% 29.9%

UFH+ 无 PCI 4049 11.9% 20.7%

LMWH+ 无PCI

26619 8.7% 19.2%

无肝素 +PCI 5441 3.6% 6.0%

UFH+PCI 1952 4.1% 6.5%

LMWH+PCI 9819 2.2% 4.3% Stenestrand: JACC 2005(ACC):17A (Sweden)

SYNERGY 研究• 6138 例 consistent antithrombin therapy

2440 例随机前无治疗 3698 例随机前后抗凝治疗相同• 主要终点（ 30 天 死亡、心肌梗死） 13.3% vs 15.9% (enox vs UFH) (RRR=16.4%; p=0.

0039)

• TIMI 严重出血（ 9.3% vs 7.9%, p=0.05)

Cohen M et al . JACC 2005;45(suppl A):202A; 231A

CRUSADE 研究 LMWH UFH LMWH+UFH OR*

例数 14817 20987 2797**

所有患者 13.8% 15.2% 17.0% 0.81

No-CABG 7.1% 8.5% 8.7% 0.77

合并治疗PCI 36.8% 49.1% 51.2%

氯吡格雷 <24h 42% 47% 53%

GP IIb/IIIa 32% 45% 49% ** 所有患者均为高危非 ST 段抬高 ACS

* LMWH vs UFH

(Singh KP, et al. JACC 2005;45(suppl A):233A)

• UFH 在抗血小板治疗基础上短期 UFH优于不用肝

素 (1A) 根据体重调整 UFH 剂量， aPTT 维持在 50s-

75s (1C+)

NSTE ACS 治疗建议

• LMWH

急性期 ,LMWHs优于 UFH (1B) LMWHs 治疗不需常规监测 (1C) 应用 GP IIb/IIIa受体拮抗剂者， LMWH安

全性优于 UFH (2B) 如果冠脉干预延迟，可考虑延长 LMWH 治疗

作为血运重建的“桥梁”

NSTE ACS 治疗建议

ACCP对 ACS 治疗的推荐• 对中、高危非 ST 抬高 ACS 的早期治疗 ,推荐

在应用阿斯匹林和肝素时 ,加用 Eptifibatide 或Tirofiban (1A)

在应用氯吡格雷时 , 加用 Eptifibatide 或 Tirofiban (2A)

• 对非 ST 抬高 ACS 不推荐早期阿昔单抗治疗 ,除非已明确冠脉解剖并于 24h行 PCI (1A)

ISAR-COOL研究 *

Medical cooling Immediate PCI

Cath time 86h 2.4h

Primary endpoint(30d Death, MI)

11.6% 5.9%

p=0.04

* high-risk NSTE ACS

（ Neuman: JAMA 2003;290:1593)

NSTE-ACS

ASA/Pravix/UFH

nitrates, betablocker

High-risk Low-risk

Initial planned PCI Initial planned conservative

<2.5h angio planned: <48h angio planned

GPI can be postponed upstream GPI early stress testing

PCI + Reopro PCI + continuing

(or Eptifibatide) Tirofiban or Eptif. PCI + medical

provisional

Reopro or EptifESC guidelines (Eur Heart J 2005;26:804)

PCI 后抗栓治疗

• PCI 后，阿司匹林 + 氯吡格雷（ 75mg/d ）至少 9-12个月（ 1A ）

• 血栓风险低的患者，如孤立性冠状动脉病变 金属裸支架后应用氯吡格雷至少 2 周 (1A) 雷帕霉素洗脱支架术后应用 2-3 月（ 1C+ ） 紫杉醇洗脱支架术后 6个月（ 1C ）

抗血小板治疗疗程：

男， 57 岁， SAP

吸烟， ASA

抗凝，抗血小板 2 周后

Death/MI/RI: Day 9

Days

Cu

mu

lativ

e H

aza

rd

0.0

0.0

10

.02

0.0

30

.04

0.0

50

.06

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Enoxaparin

Fondaparinux

HR 1.01 95% CI 0.90-1.13

Major Bleeding: 9 Days

Days

Cu

mu

lati

ve H

azar

d

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HR 0.53 95% CI 0.45-0.62 p<<0.000

01

Enoxaparin

Fondaparinux

Death or MI: 6 Months

Days

Cu

mu

lati

ve H

azar

d

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

HR 0.9195% CI 0.84-0.99

p=0.036

Enoxaparin

Fondaparinux

Death at 6 Months

Days

Cu

mu

lati

ve H

azar

d0.

00.

020.

040.

06

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

HR 0.8995% CI 0.79-0.99

p=0.037

Enoxaparin

Fondaparinux

Death, MI, RI or Major Bleeding at 6 Months

Days

Cu

mu

lati

ve H

azar

d0.

00.

050.

100.

15

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Enoxaparin

Fondaparinux

HR 0.8795% CI 0.81-0.93

p<<0.00001

PCI During Study Treatment Period Procedural Complications

Events at 30 days Enox(%)

Fonda(%)

HR (95% CI) P value

No. Rand. 3089 3118

Any UFH during PCI 53.8 18.8

Coronary--Any Complicatn 8.6 9.6 1.11 (0.95-1.30) 0.18

Abrupt Closure 1.1 1.5 1.33 (0.86-2.06) 0.20

Vasc. Access Site 8.1 3.3 0.40 (0.32-0.50) <<0.0001

Pseudo-aneurysm 1.6 1.0 0.63 (0.40-0.98) 0.039

Large Hematoma 4.4 1.6 0.35 (0.26-0.49) <<0.0001

Catheter thrombus* 0.5 1.3* 2.76 (1.50-5.07) 0.001*

*Following institution of routine UFH prior to PCI, only one case of cath thrombus in 330 patients given fonda.

PCI During Study Treatment Period: Major Events at Day 30

Post PCI Events Enox(%)

Fonda(%)

HR (95% CI) P value

No. Rand. 3089 3118

Death 1.2 1.2 0.97 (0.62-1.51) 0.87

MI 5.0 5.2 1.05(0.85-1.30) 0.66

Death/MI 5.8 6.2 1.07 (0.88-1.30) 0.51

Major Bleeds 5.1 2.3 0.45 (0.34-0.59) <0.0001

Death/MI/Maj Bleed 10.1 8.1 0.80 (0.69-0.94) <0.001

Early Intervention:PCI Performed in First 24 hours

Post PCI Events

at Day 30

Enox(%)

Fonda(%)

HR (95% CI) P value

No. Rand. 867 865

Death 2.2 2.1 0.95 (0.50-1.81) 0.88

Death/MI/RI 8.1 7.1 0.87 (0.62-1.23) 0.43

Major Bleeds 4.7 2.9 0.61 (0.37-1.00 0.048

Death/MI/Maj Bleed 11.6 9.5 0.80 (0.60-1.08) 0.14

Conclusions1. Fondaparinux is “non-inferior” compared with enoxaparin at

9 days, with substantially lower rates of important bleeds. The net benefit-risk balance clearly favors fondaparinux.

2. Bleeding increases the risk of death significantly. 3. At one month and at 6 months there is a significant reducti

on in mortality with fondaparinux.4. Strokes are also significantly reduced by fondaparinux, so th

at there is a clear reduction in death, MI, and strokes5. Consistent results are observed in those undergoing PCI

(including early PCI) and in every other subgroup examined.

Clinical Implications Treating 1000 ACS patients with fondaparinux instead of enoxaparin prevents:

- 10 deaths or MI

- 4 strokes

- 25 major bleeds

THE OASIS 5 TRIAL CLEARLY DEMONSTRATES THAT FONDAPARINUX IS THE PREFERRED

ANTICOAGULANT FOR TREATMENT OF ACS.

ACS 抗栓治疗策略• 抗栓（抗血小板和抗凝）是 ACS 的重要、关键治疗

• 对中高危 ACS 患者，抗栓保护下早期介入治疗有助于改善症状和预后

• 二级预防（抗血小板和他汀干预）提高远期疗效

• 谢 谢