כבד, מרה ולבלבתוכן ענינים

2...................................................................................................................... הגישה לחולה כבד62.................................................................................................. הגישה לחולה במחלות כבד6.18............................................................................................ פרמקולוגיה במחלת כבד כרונית6.29.......................................................................................................... אי-ספיקת כבד חריפה6.312..................................................................................................................... השתלות כבד6.4

14............................................................................................................................... דלקות כבד714.............................................................................................................. דלקת כבד חריפה7.119........................................................................................................... נגיפים הפטוטרופים7.2

7.3HBV 24..................................................................................................................... כרונית7.4 HCV28..................................................................................................................... כרונית33........................................................................................................ דלקת כבד - פתולוגיה7.5

38............................................................................................................................... מחלות כבד838................................................................................................ מחלות וסקולריות של הכבד8.140............................................................................. הפרעות וסקולריות של הכבד - פתולוגיה8.241..........................................................................................(AIH דלקת כבד אוטואימונית )8.344........................................(ASH( ומחלת כבד אלכוהולית )NASH כבד שומני לא אלכוהולי )8.48.5 DILI – drug induced Liver injury..................................................................................4850........................................................................................................ מחלת כבד כולסטטית8.655...................................................................................... מחלות כבד מטאבוליות תורשתיות8.758............................................................................................................. מחלות כבד בהריון8.859......................................................................................................... גידולי כבד - פתולוגיה8.9

65..................................................................................................................................... שחמת965....................................................................................................... שחמת הכבד וסיבוכים9.168...................................................................................................... שחמת כבד – פתולוגיה9.273.................................................................................... הגישה לדימום על רקע י.ל.ד. שערי9.3

76....................................................................................................................................... מרה1076.................................................................................................. מטבוליזם של מלחי מרה10.178.......................................................................................................... הדמיית מרה ולבלב10.279................................................... קליניקה של המערכת הביליארית ) כיס מרה ודרכי מרה(10.383..................................................................................... כיס מרה ודרכי המרה – פתולוגיה10.4

88........................................................................................................................... מחלות לבלב1188.................................................................................................................... מחלות לבלב11.195................................................................................................... מחלות לבלב - פתולוגיה11.2

97..................................................................................................................... פרפרטים – כבד12

1

הגישה לחולה כבד6

2.1.2008 –ברוך הגישה לחולה במחלות כבד 6.1 – ומכאן החשיבות של בדיקות המעבדה. למעשה הם מהחולים הפונים לייעוץ אין שום תלונה95%ל-

מגיעים לאחר קבלת תוצאות של בדיקות דם.קצת אנטומיה:

: בבדיקה גופנית סימנים שונים למחלת כבד מתקדמת יכולה להיות בדיקה גופנית תקינה.–אם ישנם ממצאים, המחלה מתקדמת. בשלבים יותר מוקדמים 2.5 בילירובין מעל , בלחמיות. צהבת .כבד מוגדל, טחול מוגדל מחלה בדרכי מרה–סימן מרפי Spider hemangiomaניתן לראות בשתיינים בשלב מוקדם. זה לא ימצא –

הצבע נעלם בלחיצה. .upper trunkברוב החולים – אנו נחפש ב-:סימנים בכפות הידיים

oPalmar erythemaoקשריות דופויטרן )קשריות של הגידים עקב תהליך דלקתי דגנרטיבי בגידים( – מאוד שכיח אצל

אלכוהוליסטיםoClubbingo במחלה מאד מתקדמת, בדרך כלל עם היפואלבומינמיה.סירוגין לרוחב הצפורן פסים לבנים -

גניקומסטיהאלופציה בחזההיפרפיגמנטציה בכתמים– סטריות סמן פרוגנוסטי רע– מיימת הרניה אומביליקליתCaput medussa)ורידים פריאומביליקלים )ורידים רחבים – xanthomaמשטחים של כולסטרול בחולות עם כולסטזיס עם סימני גרד קשים -

סיווג הבדיקות:)מדדים לנזק הפטוצלולרי )נזק של הרקמה

2

מדדים לכולסטזיס - זרימת מרה לא טובה)מדדים ליכולת סינטטית של הכבד )אלבומין, גורמי קרישה)מדדים לטרנספורט של אניונים אורגנים )בילירוביןמדדים ליכולת מטבוליתמדדים ספציפיים למחלות

מדדים לנזק הפטוצלולריALT-ו AST– אלו הן טרנסאמינזות, כלומר אנזימים תוך תאיים המשחלפים קבוצה אמינית בין חומצת

התאים נהרסים והאנזימים–מדדים למחלה פרנכימטית של הכבד עם מוות תאים אמינו לחומצת קטו. נשפכים לדם.

קצת יותר גבוה( :ALT, 1:1. עלייה ברמתם )לרוב ביחס בערך 40 עד –ערכים תקינים o5 פי עד - הקלoסדר גודל של מאות. 5-15פי – תבינוני ,

דלקות כבד, שחמת, שינוי שומני, אלכוהוליזם, איסכמיה.–אטיולוגיות o סדר גודל של אלפים.15קשה – יותר מפי ,

תרופות, רעלנים, דלקת חריפה, אבן בצינור מרה. –אטיולוגיות o.אין קשר בין רמת העלייה לחומרת המחלה

הם. ימעניינת אותנו הרמה שלהם והיחס בינAST.'בניית– עלייה פיזיולוגית מצוי בהרבה איברים וביניהם בעיקר בכבד, שריר לב שלד, כליה וכו

שריר. o בכבד נמצא במיטו' ובציטוזול. יעלה יותר מאשרALT,כאשר יש פגיעה במיטוכונדריות

לכן יעלה יותר במחלות אלכוהוליות, כבד שומני ושחמת )פגיעות מיטוכונדריאליות(. o שם קודם– SGOT.

ALT מצוי בעיקר בכבד ולפיכך מהווה מדד ספציפי יותר לנמק הפטוצלולרי מאשר AST. o .נמצא רק בציטוזולo שם קודם– SGPT.o נמוך באי ספיקת כליות.–מושפע מתפקודי כלייה

: הערות ב-% ניכר של החולים האנזימים נשארים גבוהים במעקבדורש בירור ונמצאים גבוהים אצליש לזכור שהאנזימים עולים גם אצל חולים עם בעיות באיברים אחרים ,

כשליש מהאוכלוסייה. אנזים נוסף שאפשר לבדוק– LDH.אולם אינו ספציפי ,

מדדים לכולסטזיסALP/ALKP - alkaline phosphatase

ALPיכולה לסמן בעיה בכל אחת, עלייה ובדרכי המרהפן קנליקולרי של הפטוציטים מקורו ב ייצורו עולה כתגובה לגירוי התאים )לא משוחרר ביתר עקב מוות(. זמן מחציתמרקמות אלו.

ימים.3 –חיים מקורות נוספים לALP

o גבוה אצל צעירים בגלל גדילה.–רקמת עצם oשלייה בטרימסטר שלישי

שלילת עלייתALP ע"י עלייה– ממקור לא כבדי/מרתי GGT – גמא גלוטמיל טרנספרז, יותר ספציפי לכבד.

GGT – .ימים, ארוך.7-10 – זמן מחצית חיים האנזים הרגיש ביותר למחלות כבד :אטיולוגיות לעלייה

יחד עםALP. - אינדוקציה לייצור

3

oסטרואידים, ברביטורטים, קרבמזפין, סימטידין, פניטואין תרופות - oסמן הכי טוב לצריכת - )שעות לאחר השתייה רמות האנזים עולות(. אלכוהול

אלכוהול. סכרת, - מצבים נוספים RA ,היפרתירואידיזם ,COPD.אוטם שריר הלב ,

תפקודי כבד בדיקת יש להסתכל גם על יכולת הכבד)הפטוצלולרי/מרה( פרט לאנזימים המבטאים תהליך דלקתי או נזק

לתפקד. היכולת מתבטאת ב:oיכולת להיפטר מבילירוביןoיכולת סינטוז חלבוני קרישה – פרוטרומבין .oסינטזת אלבומין

.אוניית הכבד מחולקת לאזורים, ובאזורים שונים של הכבד מסונתזים חומרים שונים:ההבדלים בין אלבומין לפקטורי קרישה כמדדים לתפקודי כבד

יום(, ואילו לפקטורי קרישה יש זמן מחצית חיים של15-20לאלבומין יש זמן מחצית חיים ארוך )דקות – לכן הם מסייעים למעקב מהיר אחרי המחלה.

PT!הינו המדד לתפקוד כבד

מדדים לטרנספורט של אניונים אורגניים - בילירובין וצהבת:הקדמהלמרות שמקשרים מחלות כבד לצהבת, לרוב חולים מגיעים למרפאת כבד בגלל שבבדיקה

כלשהי ראו אנזימי כבד מוגברים – כלומר המחלה לרוב אסימפטומטית.צהבת מאבחנים ע"י הופעת צבע צהוב )בילירובין( בלחמית של העין. שם רואים את זה הכי

. במעבדה רואים עלייה בבילירובין בשלב יותר מוקדם. מג2.5% בילירובין כולל מעל – טובo מ"ג % )בילירובין ישיר הוא בערך שליש מזה(. 1ערך תקין הוא עד

:צהבת כשלעצמה לא מקדמת הרבה, צריך לעשות מספר בדיקות שמבדילות ביןoשבהן ההפטוציטים עצמם פגומים; בדיקות אנזימי הכבד בעיות בכבד( AST, ALT)oלרוב דרכי מרה – ואז נראה עלייה ב-בעיות חוץ כבדיות( alkaline phosphatase-ו

GGT.)o ,כולל ביופסיה( אח"כ עושים מבחנים נוספיםUS, ERCPכדי לאבחן את הבעיה )ועוד

בדיוק.

: הפרעות של בילירובין:בילירובין

. hemeבילירובין הוא תוצר פירוק של .1 הבילירובין נוצר בתאים.2

הרטיקלואנדוטליאלים ובעיקר בכבד ובטחול. הבילירובין הנוצר אינו מסיס במים )בילירובין בלתי ישיר( ומובל בפלסמה קשור לאלבומין. תרופות הנקשרות לאלבומין כגון סליצילטים

ירובין מאלבומיןליכולים לדחוק בי בילירובין הקשור מובל לסינוסואידים של.3

הכבד ונקלט בתאי הכבד דרך נשא בממברנה ושם מתרחשERהסינוסואידלית. עובר ל

תהליך הצמדה )קוניוגציה( לחומצה גלוקורונית במהלכו נוצרים בילירובין מונו ודי

גלוקורוניד. בילירובין שעבר צימוד לחומצה גלוקורונית.4

הוא בילירובין מסיס )בילירובין ישיר( בכבד הוא עובר גלוקורוניזציה )חיבור לקבוצה גלוקורונית( ואז הוא מופרש באופן אקטיבי )ע"י.5

4

(. הבילירובין מגיע לכיס מרה ומשם מופרש למע' העיכול. MDR2משאבת ( מופרש בצואה. היתר נספג מהמעי, נקלט ע"י הכבד ומופרש שוב80-90%רוב הבילירובין ).6

)מחזור אנטרוהפטי( אם האורובילינוגן נעלם מהשתן הדבר מעיד, בצורת אורובילינוגן.חלק זעיר מופרש דרך הכליה.7

, ואז נראה בילירובין ישיר בשתן.על הפסקת המחזור האנטרוהפטי )כולסטזיס(יש להבדיל האם הבילירובין הוא ישיר או מצומד..8 בילירובין ישיר מוגבר מרמז על בעיות שאינן קשורות בגלוקורוניזציה – יש בעיה בהפרשה או.9

שהבילירובין חוזר בגלל חסימה.

DDשל היפרבילירובינמיה בעיה בודדת במטבוליזם בילירובין.(1ירידה בתפקוד כבד, חריפה/כרונית(2bile ductsחסימת (3

בעיות מבודדות של מטבוליזם מוגבר )רק בילירובין מוגבר, כל שאר הבדיקות תקינות(:( 1מעבדהסיבות אפשריותהבעיה

יצירת בילירוביןמוגברת

, אריתרופואזה לא תקינה, מתןRBCהמוליזה של מנת דם )בגלל שאורך חיי כד”א ממנות דם הוא

יותר קצר(, ספיגה של המטומות.

נראה בילירובין.1לא-ישיר גבוה

רטיקולוציטים.2.מוגברים

פינוי הפטי פגום: . בעיה בספיגה1

וגלוקורוניזציה שלבילירובין בכבד

ירידה– – אין צימוד אפקטיביסינדרום גילברט.1 שכיחותחלקית באנזים גלוקורוניל טרנספרז.

מהאוכלוסיה – חשוב3%התסמונת היא להכיר את זה, בגלל שכל מצב שמחליש את

( יגרום לעלייה בבילירובין, מתחהגוף )כולל צום . שאר אנזימיוזה יכול לגרום לטעות באבחנה(

כבד תקינים. )צורה קיצונית יתרcrigler-najjarתסמונת .2

glucoronylשל גילברט – חסר יותר רציני של transferaseלחולים אלו יש להם סיכוי גבוה ;

.לפתח אי-ספיקת כבד בגיל צעיר( יותר חמורה, יותר נדירה.– Iטייפ שפירה יותר.– IIטייפ

תרופות )למשל, ריפמפין(.3צהבת פיזיולוגית של העובר.4

עלייה בבילירובין לא-ישיר, ואין כמעט

בילירובין ישיר

. בעיה בהפרשת2הבילירובין

– פגם במשאבהdubin-johnsonסינדרום )המחלה נפוצה בחולי פרס(2MDRהאקטיבית

.בביופסיה רואים כבד שחור בגלל הצטברות פיגמנט. – ללא פיגמנטים בכבדרוטורסינדרום

גבוהישירבילירובין

: חריפות/כרוניות מחלות כבד ( 2.ALT ו-ASTנראה הגברה של .1, אבל לא בצורה דומיננטית כמו האחרים. GGT ו-ALPתהיה הגברה מסויימת של .2 – אין פגיעה בגלוקורוניזציה בגלל שיש לכבד רזרבות גדולותבילירובין ישירנראה פה הרבה .3

מהכבד בשביל לעמוד בעומס של הבילירובין(, אבל יש חסר בדרכי מרה ותאים15-20%)מספיק להפריש את הבילירובין.

למעשה נראה עלייה של גם הישיר וגם הבלתי-ישיר..4

5

:דוגמאות למחלות כבד , הפטיטיס ויראלי, הפטוטוקסיניםfulminant hepatitisמחלה אקוטית )או תת-אקוטית( – .1

(,reye's syndrome(, תרופות, מחלות מטבוליות )וילסון, acetaminophen, amanita)אלכוהול, מחלות קשורות להריון.

.מחלות אלו יכולות להתבטא תוך מספר שעות – ימים מחלה כרונית – מחלות שיכולות להמשך עשרות שנים – הפטיטיס ויראלי כרוני, הפטוטוקסינים.2

(, מחלות אוטואימוניות, מחלות מטבוליות )וילסון,A, ויטמין vinyl chloride)אלכוהול, )מחלת כבדNASH – non-alcohol steato hepatitis אנטיטריפסין, α1המוכרומטוזיס, חסר ב-

שנגרמת בגלל התסמונת המטבולית(.הביטוי הקליני שלהם יורגש לאחר מספר חודשים - שנים

חסימה או פגיעה של דרכי המרה ( 3ALP ו-GGTנראה עלייה בעיקר ב-.1. ALT ו-ASTפחות של .2נראה בעיקר בילירובין ישיר מוגבר..3

:דוגמאות למחלות של דרכי המרה1.Choledocholithiasis.אבנים בדרכי המרה – כולל אבני כולסטרול ואבני פיגמנט – 2.cholestasis , כמותרפיה של הכבד,AIDS, כולנגיופתיה של primary sclerosing cholangitisזיהומי/דלקתי – .3

הצרויות פוסט-ניתוחיות, תרופות.גידולים.4לחץ חיצוני על דרכי המרה – גידול בלבלב ועוד..5

תרופות פגיעה בכבד עקב תמונה בעיקר של פגיעה בדרכי

המרהתמונה משולבתתמונה בעיקר של פגיעה בכבד

.azathioprine, captopril, chlorpomazine,

erythtomycine, parentral nutrition, nitrofurantine,

sulpha, hypoglycemic agents.

b.acetylsalicylate, allopurinol, amiodarone, amoxicillin, halothane, ketoconazole,

methyldopa, paracetamol, quinidine, sodium valporate.

barbiturates, vitamin K, oleandomycin, NSAIDS,

sulphamides

אלגוריתם לאבחנת סיבה לצהבת: מחלת כבד,–עלייה באנזימים הפטוצלולריים

ביצוע מבחנים ספציפיים וביופסיה. דימות דרכי מרה –אנזימים כולסטטים – US.

oללא ממצא - מחלת כבד, ביצוע מבחנים ספציפיים וביופסיה.

o דימות יותר רצינית, –הרחבה ERCP .MRCPאו

מדדים ליכולת מטבולית של הכבדבשימוש מחקרי/לאחר פעולות כירורגיות, לא סטנדרטי.

מדדים למחלת כבד ספציפית

6

AFP –ל HCC.סרולוגיה להפטיטיס

נוגדנים במחלות אוטואימוניותצרולופלסמין בוילסון.

אנמנזה לחולה כבד:הרגלים – אלכוהול, תרופות.1 ביקור במקומות לא הגיינים, חשיפה לחולי צהבת.2 קבלת מנות דם.3 שימוש במזרקים.4 אשפוזים קודמים.5 להפטיטיס הוא מוצא )בארה"ב זה שימוש בסמים( – יש אחוז מאוד 1מספר מוצא – גורם סיכון .6

גבוה של נשאות להפטיטיס ויראלי בין העולים מברה"מ לשעבר

:סיבות לעליית אנזימי כבדסיבות תוך כבדיות

אלכוהול(1תרופות(23)NASH כרוניםC ו-Bהפטיטיס (4הפטיטיס אוטו-אימוני(5המכרומטוזיס(6מחלת וילסון(7 אנטי-טריפסיןα1חסר (8

סיבות חוץ כבדיותautoimmune hepatitisצליאק – כנראה משום שקיים במקביל .1מחלות מולדות של מטבוליזם בשריר.2מחלות שריר נרכשות.3מאמץ גופני קשה.4

.CPK וmyoglobin ולכן ישנה עליה ב rhabdomyolisis גורמות ל- 2-4 סיבות

להכיר, שאלה!!!! – ( child's score קלאסיפיקציה לחומרת מחלת כבד )

נק'3 נק'12נק' קריטריון

1-23-4אין( אנצפלופתיה )דרגה(1

בינוניקצתאין( מיימת2

( בילירובין )כמה הכבד3(BRיכול להיפטר מ

3מעל 22-3פחות מ-

Primaryבילירובין ב-biliary cirrhosis

10יותר מ- 44-10פחות מ-

2.8פחות מ- 3.52.8-3.5יותר מ- ( אלבומין4

שנ'10יותר מ- PT1-44-10( הארכת 5

5-67-910-15סה"כ

childABCדרגה לפי

Pugh לפי שרידותלשנה)באחוזים(

846242

7

.PT אנצפלופתיה, מיימת, בילירובין, אלבומין, –קריטריונים -קבוצות ומעריך את חומרת המחלה.3מקבלים ניקוד מסוים המחלק את החולים ל .עפ"י הציון ניתן לקבוע פרוגנוזה והדבר משמש אותנו בהשתלות כבד,האנזימים לא מהווים מדד פרוגנוסטי לכשעצמם - כיוון שהם לא מבטאים כמה כבד פעיל נותר

אלא רק מצביעים על תהליכים בכבד.

3.1.2008 –קריבוי מחלת כבד כרונית ב פרמקולוגיה 6.2

עם ירידת כמות היחידות הפועלות בכבד, מינון התרופה שעובר עיבוד–בעיה עיקרית )הפעלה/פירוק( בכבד משתנה.

עקרונות בביודיסטריבוציה של תרופה: 4יא מתחילה להיספג ולהתפרק. הספיגה תלויה ב-נמצאת בגוף הספיגה – כאשר התרופה

גורמים: o– פרמקוקינטיקה של התרופהליפופילי/הידרופילי, שחרור מהיר/איטי, ציפוי.פורמולציה

)משקל, גודל זמן מחצית חיים וכו'(.oמאפייני החולה – חולה שעבר כריתת קיבה ערבוב התרופה מצטמצם והתרופה פחות

מתפוררת, בחולה שעבר כריתת מעי תהיה פגיעה בספיגה. בחולים המרותקים למיטהתהיה ירידה בתנועתיות המעי וירידה בספיגה.

o( נוכחות חומרים נוספים במעי – קילטורים שוניםchlesteramineמגנזיום וקלציום יעלו ,) או H2את הקישור של ברזל, חסמי PPIיורידו את הספיגה של חומרים אשר צורכים

סביבה חומצית לצורך ספיגתם, כגון אנטיביוטיקות שונות. – תלוי במסיסות התרופה בשומן/מים, בכמות האלבומין בדםמתבצע תוך כדי הספיגה. פיזור

. – מופרש בתהליכים דלקתיים וסופח אליו תרופות רבות, כגון חסמי 1glycoproteinוב- אלבומיןלתגרום לירידה בקישור תרופות )אופייני למחלות כבד( חולה עם היפואלבומינמיה

השפעה בעודף.תרופה תהיה חופשית וריכוזה בסביבת הקולטן יעלהיותר בדם, לכן ,מטבוליזם – המטבוליזם מתרחש בעיקר בכבד. מולקולות ליפופיליות עוברות מטבוליזם בכבד

דבר הגורם לשינוי במולקולה. מולקולות הידרופילית עוברת דרך הכליה ובד"כ לא עוברותשינויים אלא מופרשות. בכבד יש ביוטרנספורמציה משני סוגים:

oPhase I ת ובעלת מטען חיובי, דברוהופכת להיות בעלת יותר פולרימסיסה – תרופה שלרוב מנטרל את התרופה. זהו תהליך דהטוקסיפיקציה המתרחש במיקרוזומים ע"י

. רדוקטז, דורש אנרגיהCYP ו450Pציטוכרום CYP – 450 ציטוכרוםPמקבל אלקטרונים מ .CYP.רדוקטז

oPhase II – מודיפיקציה לתרופה לא מסיסה/לתוצר של שלבIאינאקטיבציה תהיה בשלב , מאוחר יותר.

מולקולות פולריות בכליה, מולקולות לא פולריות מהכבד.–הפרשה

חשובה מאוד, כי אחראית על דטוקסיפיקציה. מכילה מולקולת הם,– 450Pמשפחת ציטוכרום משפחות, העיקריות:12שמורה אבולוציונית. קיימות

o1CYPoCYP2 ,מתוכה .CYP2A4 מהתרופות.30% אחראי על ביו-טרנספורמציה של oCYP3 .

.)CYP2C19/9 )10% מהתרופותCYP2D6( 20% ,) –עוד חלבונים מרכזיים ע"י למורפין הופך הקודאין לכבד. הגיע לשיעול אשר )אופיאט( קודאין לקח חולה – דוגמא

CYP2D6או כאשר יש אי וחלקו הופך למטבוליט לא פעיל. כאשר התהליך האנזימטי מהיר מידי , מינון פעיל יהיה גבוה מדי. לכן תרופה שאסורה בנשים בהריון ובילדים.–ספיקת כליות

8

ביוטרנספורמציה של תרופות:שנים גורמים הממוריד יעילות פירוק– גיל אסטרוגנים, משקל נמוך, הריון.–נשים מינון פיזיולוגי מול מינון ניתן. חשוב לזכור גם אי ספיקת כבד.– מחלות כבד כרוניות סביבהמעלה מטבוליזם.– עשירה בחלבונים דיאטה אינדוקציה של אנזימים. מוביל גם פירוק גלוטטיון, ולכך מסוכן בשילוב עם– אלכוהול

אין מי שיתמודד עם מטבוליט רעיל. שילוב מסוכן!–אקמול -מע' הCYP

השפעת מחלות כבד על טיפול תרופתיAcute hepatitisתהליך דלקתי, אשר לא מצריך שינוי במשטר או מינון התרופות אותן -

קיימת השפעה מינימלית על המטבוליזם.נוטל החולה, כולל חומרי הרדמה. Chronic hepatitis בתהליכי מסויימת הפרעה יש - Phase I ,אין צירוזיס ללא אך

להזהר במיוחד בלידוקאין, הוכחות לצורך בהורדת מינון )אפשר אם רוצים להיות זהירים(.קפאין, וחולי לוקמיות.

Chronic liver diseaseיש יר - ברמה של CYP3Aדה בפעילות של י ולכן30-50% , מורידים את המינון של תרופות שעוברות לידוקאין. ןתהיה השפעה על פירוק תרופות, כגו

1st passב מטבוליזם ע"י 33% עיבוד עובר נפגע. 1A2. קפאין שגם פגיעה יש בנוסף היה בעבר מקור לבעיות אצל חולי איידס.בגלוקורונידציה,

Cholestasis ,בצהבת חסימתית – PBCירידה–, גידול בלבלב , אבן בכיס המרה .בייצור/זרימה של מרה

. דבר זה מצריך הקטנה של מינוןMDR1, MDR3, ABC יש בעיה בטרנספורטרים של . דוגמא קינולונים, פוסיד– התרופות שעוברות טרנספורט באמצעות מע' אלו

דבר הגורם להצטברות של סטרואידים )CYP3Aבנוסף יש ירידה בפעילות של Budesonideלדוגמא, שהוא בעצמו טיפול ל ,PBC.ותרופות שעוברות הפרשה במרה ,)

וחומצות מרה גם עוברים דרךהבילירובין הכללי , ירידה בעיבוד קפאין. 1A2ירידה ב , אך ללא חישובCYP בקורלציה לרמת הפעילות של מע' ה-יםנמצאהטרנספורטרים, ו

. מדויק )בניגוד לחישובים שאפשר לעשות במחלות כליה ע"פ קלירנס( צריך לשנות מינונים.–בגדול

: לטיפול בחולי כבדguidelines – מסקנות כרוניתכבדמחלת צירוטי/בחולה – יש להוריד בחצי את ריכוז התרופות/כולסטזיס

אנצפלופתיה, )מיימת, דה-קומפנסציה סימני נראים אם החולה. אחרי ולעקוב , אפשר להתחיל במינון אפילו יותר נמוך.היפואלבומינמיה(

בחולה עםTIPS )transjugular intrahepatic portosystemic shunt(– או שנט אחר לא יהיה קיים, ולכן יש להוריד מינון של תרופות, לא-first pass metabolismיתכן וה

ידוע בכמה.

אינטראקציות בין תרופות: גלולות מפורקות ע"יCYP3A4 ואילו Rifampin גורם לאינדוקציה של CYP3A4דבר ,

הגברת תכנס להריון!–יגרום לכשלון טיפולי הפוגע ביעילות הגלולות.

6.1.2007 –ברוך אי-ספיקת כבד חריפה 6.3

אירוע שבו הכבד מפסיק לעבוד תוך שעות.

9

סימפטומים:( זהו הסימן הראשון שמופיע (, אךpresenting symptomלחולים אלה תמיד תהיה צהבת.

. HEצהבת אינה בהכרח מעידה על .החולה בדר"כ ידווח על פרודרום של תלונות כמו שפעת, אולי נטל תרופה כל שהיא.סימפטומים שמזכירים הפטיטיס חריפה

ההבדל מהפטיטיס חריפה – אנצפלופתיה, ירידה/שינוי בהכרה. מכאן ההגדרה של אי ספיקת כבד חריפה – ירידה בהכרה תוך ימים מהופעת צהבת וסימני פגיעה בכבד.

שנה.30אנצפלופתיה בחולה צירוטי – תוך קומהדקורטיקציהצויות, חוסר יציבות אישונים, ברדיקרדיה.וובצקת מוחית – אי יציבות המודינמית, התכמיימת

סימנים נוספים.הכבד נמס ונעלם בתוך שעות – חשוב מדידת גודל הכבד ומעקב.נטייה לדמם – פטכיות. ירידה בפקטורי קרישה

דרגות בהתפתחות המחלה: 3יש פרוגנוזה טובה )פרדוקסלי(. ימים7היפר-אקוטי – עד . יום7-28אקוטי – בין שבועות.4סב-אקוטי – מעל

בריאה, סופש באילת. מגיעה בשבת בערב לבי"ח, עם צהבת חום, מרגישה לא40סיפור מקרה – בת . מוטסת להשתלת כבד בצרפת,INR 3, 15טוב, מקיאה. יום ראשון בבוקר – קומה, לא מגיבה, בילירובין

שעות מסימפטום ראשוני עד טיסה להשתלה.24מתאוששת לחלוטין. לוח זמנים –

Hepatic Encephalopathy:פתוגנזה:

למוח. גורמת לבצקת ולחוסר תפקוד אסטרוציטים וגליות )שחשוביםBBBהצטברות אמוניה, ומעבר false )אמוניה מתפקדת כ(. יש שינוי במאזן אקסיטציה אינהיביציה במוחBBBלתפקוד

neurotrasmiter)– וסה"כ עלייה באינהיביציה. אולי קשורים מטבוליטים אחרים שלא מטופלים בכבד , לדוגמא חומצות שומן. אמוניה המרכזי לירידה בהכרה.

ןאמוניה נוצרת ע"י חיידקי המעי מפורקת בכבד לאוריאה במעגל האוריאה. במחלת כבד מתקדמת איעלייה בזמינות סיסטמית של אמוניה. לכן ישנה פירוק זה, ו

:HEדירוג Grade 0 – subclinicaGrade I - minimal hepatic encephalopathy,שינויים בהתנהגות, שינויים בדפוסי השינה -

. שינויי מצב רוח (, אפרקסיה, ירידה בקואורדינציה,wrist )בידיים באקסטנציה של Tremor בלבול, עצבנות,

ירידה בזכרון. יתבטא בסיטואציות של לחץ – לדוגמא נהיגה, לימוד. אצל חולים כרוניים -

Grade II - איטית, ומחשבה דיבור גוברת, עייפות אפתיות(, )איטיות, לטרגיות דיסאוריינטציה, ירידה בהחזרים, דיסארתריה

Grade III - Stupor,רב בקושי החולה את להעיר ,ניתן קומה דמוית שינה מצב של – ם, סימן בבינסקי חיוביידיסאוריינטציה, ריגידיות שרירים, החזרים ער

Grade IV – Coma.מגיב/לא לכאב .

)מצבstuporבמצב האקוטי יש מעבר מהיר בין השלבים - מהתחלה של שינוי בהתנהגות ועד מצב של )מגיב\לא מגיב לכאב(, בשלב זה הפרוגנוזה כבר גרועה. יש חלון הזדמנויות קצרcomaפרה-קומה( ו -

להשתלה, שמתחיל מהופעת סימפטומים נוירולוגיים.

10

–פתופיזיולוגיה .אסטרוציטים מתנפחים, נוצרת בצקת ציטוטוקסית ווזוגנית.שינויים מטבוליים, הפרעות נוירוטרנסמיטורים.הפרעה באנדותל, חדירות יתר והיפרמיהנוירוטוקסיות של אמוניה

o.מפריעה למעבר חומצות אמינו, מים ואלקטרוליטים בין תאי תמיכה לנוירוניםo בגלוטמין ירידה בנוירונים. ומטבוליזם אנרגטי –מפריעה למטבוליזם חומצות אמינו

שהוא הפוך לאמוניה.o.מדכאת פו"פ

טיפול: עם אנצפלופתיה מינימלית– בחולה כרוני

טיפול בגורמי הסיכון לאנצפלופתיה, שהם גורמי סיכון לפגיעה בכבד/כליה, או לייצור מוגבר של אמוניה.

oעומס חלבוניםoע"י החלבון אוראז( - אנטיביוטיקהזיהום בחיידקים שמייצרים אמוניה( o ,עודף חיידקים – עצירותblind loopsoדימום מדליותo .תרופות שמפריעות לכלייה, ולכן ירידה בהפרשת אוראה ואמוניהHRS.

4תזונה יותר צמחית, אמוניה תהיה בצורתNH3. בבשר – )ולכן פחות נספג בעיכול( שפחות דיפוזיNHיותר עובר דיפוזיה. לא מגבילים בחלבונים, כי התזונה גם ככה גרועה בגלל המחלה. אוכלים ,

אם כן חלבונים מהצומח ולא מהחי.4ניה לולקטולוז – רב סוכר שמתפרק ע"י חיידקי מעי לייצור סביבה חומצית במעי, הופך אמNH.

ייצור אמוניה ע"י חיידקים מסיבה לא ברורה. מפחית בנוסף יכול לשמש גם כמשלשל, אך יקר לצורך זה.

טוב ולכן לא צריכה לעבורבפרקטיקה – לקטולוז, לעתים אנטיביוטיקה )מטרונידזול, לא נספגת – תרופות נוספות (. לפרק זמן קצר – אולי הגבלת חלבונים., ריפמפיןלא פוגעת בכליההפרשה -

הפעלת מעגל האוראה להורדת אמוניה.

גורמים לאי ספיקת כבד חריפה: תרופותהרעלת.

הרעלת פאראצטמול – מינון יתר של אקמול )המצב השכיח ביותר באנגליה,המרכזית ביותר - טבליות( יכולות להכניס לאי ספיקת כבד20-40 גרם פרצטמול )10-20אין סטטיטיקה בארץ(.

במינונים נמוכיםאפילו יכול להיות , חריפה. אם יש רקע מחלתי – איסכמיה לבבית, הפטיטיס .יותר )אפילו במינונים נורמטיביים(

Viral hepatitis בעיקר זיהום של – HCV מהמקרים(, אך גם 16.2% )מהווה HAV-ו HBVיש . מדינות שבהן יותר שכיח מאשר הרעלת אקמול.

halothane.שונות – כולל מחלת וילסון חריפה, אידיופתי

אטיולוגיות ושכיחותן משתנות גיאוגרפית.

– תוך שעות: אי ספיקת כבד חריפה סיבוכיפנומוניה, פריטוניטיס, – חולים אלה חשופים מאד לזיהומיםזיהומים( UTI)זה גורם, ספסיס ,

המוות העיקרי. הכבד הוא אחד האיברים החשובים ביותר לטיפול בזיהומים – דה טוקסיפיקציה של רעלנים, מסנן חיידקים שנמצאים בסינוסואידים ע"י פאגוציטוזה של תאי קופפר, יצור חלבוני מע'

)ליינים( יש יותר סיכוי לזיהומים.המשלים וכו'. בנוסף – עקב טיפול רפואי הבצקת עקב אמוניה וטוקסינים, וזוגנית וציטוטוקסית – מלווה בירידה במצב הכרהבצקת מוחית .

קוריה. ו והרניאציה. אבחנת הרניאציה – אנאיזEICPשמגדילים זרימת דם, גםקטטר שמודד לחץ תוך-מוחי, מנסים ICP deviceע"י , ICPאם מועמד להשתלה - צריך למדוד

–בשל הירידה בפקטורי קרישה, הפעולה יכולה גם ליצור דימום במידת האפשר. את הלחץ להוריד

11

היא סימפטום, לא–אנצפלופתיה .לא מכניסים קטטר אם לא מועמד להשתלה. ICPשיעלה עוד הבעיה עצמה.

משמעותי לפרוגנוזה!בצקת מוחית היא גורם כתוצאה מירידה בפקטורי קרישה,דימומים במע' העיכול - stress ulcersיחמיר את מצב הכבד .

והכליה. עקב הפרשת לקטט ומטבוליזם – , הפרעות אלקטרוליטריותהפרעה במאזן חומצה- בסיס

אנאירובי.– עקב טרומבוציטופניה DIC.ומחלת הכבד משני ל –אי ספיקה כליתיתHRS.

פרוגנוזה:. היא תלויה בגורם:70%סה"כ ההשרדות היא בערך

– פרוגנוזה הכי טובה. גורמים לפרוגנוזה גרועה בהרעלת אקמול:הרעלת אצטמינופןo7.3אצידוזיס מתחת ל PHoPTשניות או100 גדול מ

3.4קראטינין גדול מ באמצע, כנראה ש–הפטיטיסים HAV.הפרוגנוזה הכי טובה מבין ההפטיטיסים, אבל לא משמעותי .וילסון תרופות, גרועה- הכי השתלהפרוגנוזה לבצע חשוב לכן קטנה, ההתערבותית היכולת

במהירות

: , באטיולוגיה שאינה הרעלת אקמול סמנים לפרוגנוזה גרועהPT.מדד לתפקוד קרישה – PT > 100 שניות או INR > 6.7גרועה. מעיד על פרוגנוזה3:מתוך

oמהלך חריף/תת חריףopH -7.3 – נמוך מoPT קיימים מספרים שונים בפרוטוקולים שונים.– מוארך o 2.3בילירובין – מעלmg/dL.קיימים מספרים שונים בפרוטוקולים שונים .o -40 או מעל 10גיל – מתחת ל.

ברמב"ם – מספיק סמן פרוגנוסטי רע אחד כדי להעביר למרכז להשתלות.

טיפול:תרופתי – מגוון רחב של מרכיבים, בהתאם למגוון הסיבוכים והאטיולוגיות. בגדול טיפול תומך..1

נותניםN-Acetyl- Cysteinמשחררת גלוטטיון לדטוקסיפיקציה. לא רק לפרצטמול, אלא לכל , אי ספיקה.

הפטיטיסB.)חריפה – אנאלוגים לנוקלאוטידים, לא אינטרפרון )שיגמור את הכבד הפטיטיסA.אין טיפול ספציפי – .אוטואימוני – סטרואידי טיפול באי שקט – למנועEICP.מקל על הטיפול. סדטיבים – פרופופול ,!לא מתים מהאנצפלופתיה, אלא מתים מהבצקת המוחית שהיא מייצגת.פרסורים לשמור על לחץ דם .טיפול בבצקת מוחית – היפרונטילציה, מניטול 3מטפלים בשילוב היפוקלמיה ואלקלוזיס, כי דוחף אמוניה לצורתNHהמצב האידאלי הוא .

היפרקלמיה ואצידוזיס.כירורגי – .2

.השתלת כבד שעות לפני שהגיע הכבד24הוצאת כבד – כיוון שהכבד החולה תורם לבצקת המוחית, אפילו

שיושתל..השתלת תאי כבד לתוך הטחול, הצליחו להרוויח כמה ימים

היא רק שהחולה ישרודאך לא מוכח במחקרים. המטרה קיים, מכשור שמבוסס על כבד חלופי – .3 כמה ימים, עד רגנרציה אנדוגנית. מיועד לאנשים שלא מיועדים להשתלה, ועדיין צריך לתת להם

12

אינו משנה את הפרוגנוזה.–פתרון רפואי כל שהוא לוחיות שעליהן יש כבד של חזיר/אדם – דמוי דיאליזה, כדי שיסננו. נכנסו לשימוש מכשירים

, קיים בבתיMARSשעושים דיאליזה ע"י אלבומין שמועבר בסמוך לדם החולה. שם המכשיר – חולים במרכז.

פלסמה פרזיס – לניקוי טוקסינים מסוימים, עושה רושם שלא עוזר. בעיתיות – הוצאת פקטורי – נקשה על הכבד לעבור רגנרציה.HepatocyteGFגדילה, אם נסנן לדוגמא

9.1.2008 –ברוך השתלות כבד 6.4

ההשתלת כבד הראשונה.–מור פורץ הדרך, הראשון שהצליח, אחראי לרוב מרכזי ההשתלות כיום.–סטרזל

מהפכה, ציקלוספורין,– 80 טיפול אימונוסופרסיבי היה סטרואידים ואימורן. משנות ה-80עד שנות ה-הרבה יותר יעיל.

בשנה.120 השתלות בשנה, צריך כ-50 השתלות בבילינסון, הדסה, איכילוב. כ-–בארץ

התוויות להשתלה - אי ספיקת כבד חריפה/כרונית. ע"פ אטיולוגיותHCVבמקום הראשון .אלכוהול. בעבר לא השתילו, היום מסתפקים בכחצי שנה גמילה

HCV מההשתלות.50% כ-– ואלכוהול ביחד הדירוג להשתלה–דירוג החומרה של חולה

קלסיפיקציה שלchild/pugh מרכיבים .– INR ,אלבומין ,PT מיימת, אנצפלופתיה. בדירוג ,C, לא– גרועה, אבל היה הטיפול הקלאסי. מספיק לפרוגנוזה בטווח קצר – TIPSפרוגנוזה של

שנים רבות. צריך סיווג יותר מדויק ויותר ניבואי ע"מ לבחור מועמד טוב להשתלה.MELD –מאיו קליניק ליבר דיזיז. סקור מתמטי לחומרת המחלה. בניגוד ל child –יצא אלבומין

ניתן לשינוי טיפולי(, נכנס קריאטינין )לכליה חשיבות עצומה במחלת הכבד(.–)לא מדד טוב .MELDמדברים היום על הכנסת נתרן ל

נוח וקל.– עיני הרופא. יתרונות –חסרונות נמצא יותר טוב מצ'יילד במחקרים בינתיים.

כי– הייתה התלהבות בהתחלה, ואז שיעורי ההצלחה החלו לרדת. חזק ביפן – adult livingהשתלות אין תרומת איברים בשל הדת.

. 5, חולה צירוטי פשוט יקבל 5-15 להכיר צ'יילד. –שאלה להתחיל לדבר עם חולה על השתלה זה קשה, דומה לבשורה על מחלה ממארת. התהליך מתחיל

במיימת רפרקטורית.פרוגנוזה להשתלות כבד ע"פ משתנים

ALDפחות טוב מ PBCגרועה– 2.7אלבומין נמוך מ לשנתיים. אחרי השתלה50% – לשנה. מיימת רפרקטורית 50% שרידות –מיימת רפרקטורית

שנים.5 ל80% כ-– גרועה, יש מדיניות של לא להשתיל.– 65מעל גיל גרוע.–בילירובין גבוה במחלות כולסטטיות ואלכוהול ס"מ. מעבר לזה3 גידולים עד 3 ס"מ או עד 5 אפשר לבצע אם יש גידול בודד עד –בגידול כבד

וניתוח.downstaging – הגידול יכול לחזור, לא יבצעו השתלה. פתרון אפשרי –.יתרון לכבד מושתל מאדם צעירMEGX – פרוגנוזה– הזרקת לידוקאין ומדידת כמה עובר מטבוליזם, מודד תפקוד כבד. נמוך

גרועה. נמצא קשר בין יכולת הכבד ליצורIGF כתגובה לגירוי GH ודרגת CHILDופרוגנוזה של

השתלה. נעשה ברמב"ם, בפרסום.

13

הגוף מוצא דרכים להוריד את הטולרנס שלו, בכל מנגנון אימונוסופרסיבי.–בעייה בהשתלה . HLA תאים אנדותליאלים, בשל ביטוי גבוה של –איבר עיקרי שנדחה

)מונוציטים נודדים, תאי קופפר(. הלימפוציטיםAPC לימפוציטים עוברים בכבד המושתל, –תהליך מופעלים, נודדים, מפרישים ציטוקינים. תאי האנדותל מתחילים לבטא סלקטינים ועוד וביטוי יתר של

HLA ופגיעה באנדותל, בדרכי המרה וברקמה. –, קריאה ללימפוציטים נוספים עלייה באנזימים. לא אמור להיות אם השתלנו עכשיו כבד תקין. הדחייה יכולה להיות–סימן לדחייה

כרונית/אקוטית. ובילירובין גבוהים, אבחנה כולסטטית באמצעות ביופסיה. לא נפוץ.ALKP לרוב –דחייה כרונית

בד"כ ניתן להשתלט באמצעות טיפול. לרוב לא קטלני.–אקוטים מוות מזיהומים.–בשלבים ראשונים

ע"פ שלבי התהליך החיסוני–תרופות מדכאות חיסון קישורAPC לתאי T קורטיקוסטרואידים.–, ייצור נוגדנים קורטיקואידים, ציקלוספורין, טקרולימוס.–סיגנל לשגשוג לימפוציטים סטרואידים, אימורן.–שגשוג

יעילים במצב חריף, לא ספציפי.–קורטיקואידים

קלצינוירינים: מופק מפטריות. כמובן–ציקלוספורין

שהתגלה בטעות. /טקרולימוסFK –.יפני, גם מפטרייה

יותר יעילה מציקלוספורין. התרופות הכי טובות - יותר ספציפיות–

, ולכן בשגשוג2ILפוגעות בסינטזה של . מדכא את הדחייה, אבל לא מונעTתאי

ולכן יחסית מעט–בכלל תגובה חיסונית זיהומים.

דלקות כבד7

2.1.2008 –ויצמן דלקת כבד חריפה 7.1

– היכולת של הכבד לתפקד ולסנתז אנזימים מסויימים. אין קשרתפקוד סינטטי של הכבדהערה - לרמות אנזימי הכבד – יתכן שהאנזימים יהיו תקינים ואילו התפקוד הסינטטי יהיו ירוד.

– פירוק אמוניה, מאזן גלוקוז ואנרגיה, פירוק טוקסינים, ייצור חלבוני הדם )כולל חלבוניתפקידי הכבדניתן למדוד את תפקוד הכבד על פי: הקרישה(, תגובה חיסונית.

אלבומיןגורמי קרישהנטרול רעלנים ועוד

(. במרכז יש וריד מרכזי ובפינה של כל אונית )הבנויה בצורתlobule - הכבד בנוי מאוניות )מבנה הכבדמשושה( יש טריאדה פורטלית – עורק הפטי, וריד פורטלי וצינורית מרה.

דלקת חריפה – דלקת בעלת משך של ימים עד שבועות. דלקת כבד חריפה נגרמת מגורמים רבים. הדלקת יכולה להיות סימפטומטית עם כל ההתייצגות

הקלינית, אסימפטומטית )רוב החולים( או מחלה קלה עם ביטויים קליניים לא ברורים או לא חמורים.

14

גורמים לדלקת כבד חריפה:הסיבה השכיחה ביותר. ישנם וירוסים הפטוטרופיים היכולים להימצא גם באיבריםויראלי –

אחרים. הוירוסים נקשרים להפטוציטים עצמם. .חיידקי.טוקסי – תרופותazoles אמפוטריצין ,B...ועוד .אלכוהולי.אוטואימוני.קשור למחלות מטבוליות – למשל, מחלת וילסון.איסכמי...סמים – אמפתמינים )אקסטזי( ועוד

אנמנזה: – דרך הופעת הסימפטומיםPattern of onset..אזורים שבהם החולה טייל לאחרונה.תרופותאנטרלית.הטיפולים רפואיים ובעיקר הזנה פר-.קבלת עירוי דם – כיום המנות נבדקות אך עדיין יש לכך משמעות.נטיות מיניות והיסטוריה מינית.שימוש בסמים ואלכוהול.היסטוריה משפחתית - קיימות מחלות מטבוליות שונות הקיימות באבחנה מבדלת למחלה.היסטוריה תעסוקתית – חשיפה לחומרים טוקסיים

בדיקה גופנית: צהבת– אחד הסימנים שבגללם באים לרופא.הגדלה ורגישות של הכבד.הגדלת הטחולlymphadenopathy.מפושטת .נגעים בעור – בעיקר פריחה - סימנים של מחלת כבד כרוניתClubbingציפורניים לבנות, פאלמאר אריתמה, קשריות ,

דופויטרןמעבדה:

עלייתALT-ו AST .מצביעה על נזק להפטוציטים -יכולה להיות עלייה בALP-ו GGT.אבל הרבה פחות ,בילירובין, – תפקודי כבד יכולים להיות אבנורמלים PT.אלבומין ,.לויקופניה קלהאנמיה קלה – פחות אופייני.אגרנולוציטוזיס – נדיר – סרולוגיהanti-HAV IgM, HBsAg, AntiHBc IgM, Anti-HCV, HCV-RNAבמחלה .

!!!IgMאקוטית, אנחנו תמיד נחפש EBV, CMV-נכנס ל – DDparvovirus, herpesvirus-נכנס ל – DD

וירוסים אלה הם לא הפטוטרופים אלא שהפגיעה בכבד היא משנית בפעילותם.

דלקת כבד נגיפית חריפה

( וכל אחד עם נפיצותA, B, C, D, Eדלקת כבד נגיפית חריפה נגרמת ע"י וירוסים שונים )הפטיטיס שונה, דרך העברה שונה ועוד.

תמונה כללית על הפטיטיס ויראלית פקו אוראלית דרך הדבקה– A, E. A.נמצא בשכיחות יורדת

15

o דם ונוזלי גוף– B, C, D . מחלה כרוניתהדבקה פקו-אוראלית לא יוצרת.

o ב-10-15% מחלה כרונית של –הדבקה ע"י דם B-וב C 80% עד.-הרכב גנום - כל הוירוסים הם רנ"א פרט לB.)דנ"א(

HAV

:שכיחות1.HAVהינה השכיחה ביותר מבין הדלקות הנגיפיות, אולם כיום קיימת ירידה בשכיחות המחלה

בעקבות שיפור תנאים סניטריים ברחבי העולם ובמיוחד בגלל השימוש בחיסון. ישראל הינה מקום עם שכיחות גבוהה יחסית של המחלה, לעומת ארה"ב שבה השכיחות יחסית.2

(.100,000 ל- 5נמוכה )פחות מ-

: פתוגנזה ← - הוירוס נכנס להפטוציט הדבקה פקו-אורלית

מתרבה ← מדביק←עובר אינטגרציה בתא ומופרש לדרכיתאים נוספים ← משתחרר

המרה. HAV-שונה מ HBV-ו HCVבכך שהוא פוגע

פגיעה ישירה ציטופטיתבתאי הכבד ע"י )שברים, סינציטיום(. זאת בניגוד לפגיעה ע"י

( הפועלתimmune-mediatedמערכת החיסון ) כך שהוירוס נקשר לממב' וגורם לתא להוות

מטרה למע' החיסון.

מהלך המחלה: – ם תסמינים קליני(.15-50 ן יום )בי30 – תקופת דגירה.1 )סימניםתקופת פרודרוםלאחר ההדבקה יש .2

מקדימים לא ספציפיים( – חולשה שמופיעה בבת אחת, בחילה, חוסר תאבון,

הקאות. שלבלמי שיש פרודרום לרוב יעבור ל.3

, למרות שאז הוא ירגיש קצת יותרהצהבת טוב. הצהבת יכולה להמשך שבוע עד

מספר שבועות. המחלה היא יותר סימפטומטית עם העלייה.4

בגיל סימני הפרודרום והשיפור בתחושה עם.5

HAVהופעת הצהבת הם יותר ברורים ב-.HBVלעומת

תלויה בגיל ההדבקה:צהבתהופעת .6 הם עם צהבת.10% – פחות מ- 6עד גיל 6-14 – 40-50%.עם צהבת 70-80% – 14מעל גיל.

החולה עצמו מגיע לרופא כאשר הוא נהיה צהוב. : סיבוכים.7

16

–Acute liver failure )Fulminant hepatitis(הפטיטיס קשה מאוד עם פגיעה קשה – מהחולים.1%בתפקוד סינתטי של הכבד. זהו סיבוך נדיר – בערך

–cholestatic hepatitis-צורה של הפטיטיס שיש בה עליה חדה ב – ALP-ו GGTוכן בילירובין - נשארים גבוה לאורך זמן.

–Relapsing hepatitis – .יש התקפים חוזרים של הפטיטיס וצהבת שיש להם מחלה כרונית(HBV, HCVאין למחלה שלב כרוני!!! )לעומת .8: טבלת סיכום הסימפטומים ושכיחותם.9

שכיחות )%(סימפטום

40-80צהבת

68-94 שתן כהה

52-58צואה בהירה

52-94חולשה

42-96אנורקסיה

26-68כאבי בטן

26-87בחילות/הקאות

, סימפטומים )בילדים(יכולים להיות גם חום, כאבי ראש, כאבי מפרקים, כאבי שרירים, שלשול צהבת, הפטוספלנומגליה.– ממצאים נשימתיים וכאבי גרון. )חשוב(:אינדיקציות לאישפוז

– סכנת התייבשות ויש צורך לתת נוזלים.הקאות מרובות.1 , כיוון שהכבד מבצע באופן תקיןhepatic encephalopathy – שינוי במצב ההכרה.2

קציה של אמוניה ושל חומרים נוספים. החולה הופך לישנוני.פיטוקסידה-כאשר אחרי שלב הצהבת מופיע שוב חום.3 )אי-ספיקת כבד חריפה(: עלייה באנזימי כבד ופגיעה בתפקוד הסינטטידינמיקה - .4

נמדדת ע"י אלבומין – בפועל לא עוזר כי לאלבומין ישT1/2 שבועות - לכן במצב החריף3 של הוא לא יעזור

– נמדדת ע"י פקטורי קרישהPT הנמדד ע"י( INR .)

:סרולוגיה בשלב של הסימפטומים )בעיקר, צהבת( –.1

ALT בשבועות הראשונים של המחלה - )מספר אלפים( - מאוד גבוהיםASTו-

לאחר מכן יש ירידה הדרגתית. כמו כןקיימת נוכחות של הוירוס בצואה

-antiבו זמנית רואים עלייה של נוגדנים .2HAV )IgM(והם יורדים אחרי כמה

שבועות-חודשים. total anti-HAVתוך כדי יש עלייה של .3

)IgG(וכך יש חיסון לכל החיים – נוכחותו מרמזת על מחלה בעבר.

:טיפול, הטיפול הוא סימפטומתי לחלוטין:HAVאין טיפול אנטי-ויראלי ב-

– נוזלים, דיאליזה, מנוחה )במקרים של פרודרום קשה ועוד(תמיכתי.1 במקרים קיצונייםהשתלות כבד.2

17

:חיסוניםקיים גם חיסון פסיבי וגם אקטיבי

.הזריקה הראשונה כבר מתחילה בפעילות הגנתית כנגד הוירוסהיגיינהסניטציה – מקורות מים נקיים ועוד לילדים. לפני הכנסת החיסון ישראל הייתה אנדמית360 למבוגרים ו1440 הבריקס, –חיסון פעיל

.HAVל ע"י( חיסון פסיבי immune-globulin –)

oכאשר ניסע לארצות אנדמיות חיסון לפני חשיפה :o יום – אחרי זה, אין טעם(.14נותנים כאשר מישהו היה במגע עם חולה צהבת )תוך

המרצה ממליצה לחסן בחיסון אקטיבי בנוסף לכך.

מניעה.חיסון – הזריקה הראשונה כבר מתחילה בפעילות הגנתית כנגד הוירוסהיגיינהסניטציה – מקורות מים נקיים ועודשבועיים לאחר המחלה ניתן לתת חיסון פסיבי )אימונגלובולינים( למניעת הסימפטומים

HEV. HAV היא כמו של HEVהאפידימיולוגיה של .1

אזורים עם שכיחות גבוהה שלHEV.כוללים בעיקר את הודו בארץ הוא כמעט ולא קיים

.fulminant hepatitis לפתח 40%זה חשוב לנשים בהריון כי יש להן סיכוי של .2 הם שליליים HAV, HBV, HCVכאשר למישהו יש תמונה של הפטיטיס נגיפי ומרקרים של .3

.HEVצריך לחשוב על

HBV

1. Hepadnavirus- זהו וירוס DNA )dsDNA( בניגוד לשאר הוירוס שהם וירוסי – RNAהפיזור האפידימיולוגי שלו שונה – אזורים אנדמיים: סין, טאיוון, הונג-קונג, אפריקה..2

יש עדיין אזורים אנדמיים בגליל, בחלק מי-ם, בכפרים ערביים. שגורם להרס התאים ישירות( –HAVלוירוס זה יש מעט אפקט ציטופתי אבל הוא נדיר )לעומת .3

. הם אלו שיפגעו בהפטוציטיםTתאי ה- בדר"כ התמונה הקלינית לא לגמרי ברורה.4(. 1992 )החל מ- HBVבארץ נותנים חיסון ל-.5ההדבקות החשובות ביותר הן באמצעות יחסי מין והדבקה וורטיקלית..6ים לב לרקע של פרוצדורות רפואיות.שיש ל.7

יום(.180 יום )אפילו עד 60-90 – תקופת דגירה:צהבת

10% – פחות מ- 5עד גיל .130-50% – 5מעל גיל .2

– במקרה זה הסיפור הקליני מעורפל – החולהHAV, אבל פחות בולטת מאשר ב-פרודרוםיש תקופת לא יודע מתי החלה המחלה.

1%( – עד fulminant hepatitisתמותה ):ניתן לעבור לשלב כרוני

מחולים30-90% – 5עד גיל .12-10% – 5מעל גיל .2

18

:אבחנהALT ו-ASTעלייה ב-.1GGT ו-ALPעלייה קלה ב-.2עלייה בבילירובין בסרום ובשתן.3 )פגיעה בתפקוד סינתטי(PTלפעמים הארכת .4

:סרולוגיה

1.HBsAgאנטיגן של פני השטח, זה האנטיגן – זהו האנטיגן בו הראשון שניתן לאתר אותו בסרום.

בד"כ משתמשים על מנת לאבחן את המחלה. רואיםאותו במחלה חריפה.

2.HBcAg – core Ag.מופיע בכבד עצמו ולא בדם .3.HBeAgמופיע במחלה חריפה. מעיד על –

, אלארפליקציה פעילה של הוירוס. לא מופיע בדם כאשר ערך זה גבוה החולהעל הוירוסים עצמם.

מדבק מאוד.4.anti-HBsעולה אחרי המחלה החריפה - אחרי ש –

HBsAgיורד. קיים גם באנשים שחלו, וגם באנשים שקיבלו חיסון .5.anti-HBc מופיע בדם פריפרי בצורת – IgM & IgG( IgG)קיים רק באנשים מופיע מאוחר יותר .

שחלו/החלימו.6.HBV-DNA.המרקר הכי בטוח לרפליקציה ויראלית. לא משמש כלל במחלה חריפה –

: הערהa." מצב בותקופת חלוןלעיתים יכולה להיות – "

. antiHBs או HBsלא נמצא b.במצב זה נוכל לאתר בסרום antiHBc שהוא

IgMלמעשה 7.IgM anti-HBcאפשר למצוא אותו בתקופת החלון –

חודשים6וכך אפשר לאבחן הפטיטיס חריפה. לאחר - מדובר על אנשיםIgG anti-HBcמוצאים רק

שהבריאו או שנמצאים במצב כרוני.8.total-antiHBc אין במחוסנים, להם יש רק – anti-

HBs9.anti-HBe

.anti-HBc IgM ו-HbsAgלשם אבחון מחלה חריפה, נצטרך לבדוק .10

HCVהסיבה הנפוצה ביותר למחלת כבד כרונית. .1אין כמעט מחלה אקוטית. .2 מהמקרים הופכים לכרוניים. המחלה האקוטית, אם80%לרוב השלב האקוטי הוא שקט, אבל .3

, אבל עם התחלה פחות ברורה.HAVקיימת, דומה ל-טרוגנית. יההדבקה היא לרוב .4

.HBV לHAV חודש-חודשיים, אמצע בין –התפתחות המחלה )וירוס פעיל(.PCR ע"פ סרולוגיה וע"פ –אבחנה סיכום:

ABCDEרוס --<ויסוג ה

צואהדם ונוזלי גוףדם ונוזלי גוףדם ונוזלי גוףצואהמאגר

פקו-אוראלי /Percutaneous/ Percutaneous/ Percutaneousפקו-אוראלידרך העברה

19

ABCDEרוס --<ויסוג ה

permucosalpermucosalpermucosal

לאכןכןכןלאשלב כרוני

סקירת דם בבנקחיסוןחיסוןמניעההדם

חיסון ושינוי התנהגות לא

בריאה

שמירה על שתיית מים

נקיים

RNADNARNARNARNAסוג וירוס

2.1.2008קרא-עוז - גיפים הפטוטרופים נ7.2

:הקדמה –C. 70 – בשנות ה- B ו-Aהוירוסים ההפטוטרופים הם וירוסים שהתגלו בשלב מאוחר יחסית. .1

.80בסוף שנות ה- בדלקת כבד נגיפית יש סימפטומים די דומים בכל הוירוסים..2, הרס תאי הכבד הוא כתוצאה מהתגובה החיסונית. cytopathic effectהוירוסים לא גורמים ל- .3אבחנה של הגורם הספציפי היא ע"י בדיקות מעבדה. הרבה הדבקויות הן אסימפטומטיות..4

גורל ההדבקהמבדילים בין וירוסים המובילים להדבקה כרונית למצבים בהם יש ניקוי של הגוף.

החלוקה היא בין:מחלה אקוטית סימפטומטית או א-סימפטומטית – עם חיסון טבעי לכל החיים

o סוגAo סוגE

מחלה כרונית – אחוז מסוים מהחולים נותר עם המחלה הכרוניתo סוגCo סוגBתינוקות וילדים, שמשנה את יעילות מערכת החיסון – הגורם המרכזי הוא גיל .

.10%סובלים יותר מהדבקות כרוניות. ובמבוגרים רק o סוגDoרוב הנשאים – בריאים מבחינה קלינית. בחלק מהנשאים ניתן לראות דלקת כבד פעילה

.אשר יכולה להגיע לשחמת או לגידול

דרכי הדבקהסוג פקו אוראלי – A & Eהעברה. הכניסה לגוף היא דרך הפה והיציאה היא דרך הצואה. ה

להיות במגע ידיים ועוד.היכול המקור של המסות הגדולות של הוירוס בצואה היא תוצאה של התרבות בכבד וחזרה לדרכי

אין הדבקה כרונית, הוירוס מסולק ונשאר חיסון לכל החיים.העיכול דרך המרה.HBVהוירוס הוא מאוד מדבק ביחס לשאר הוירוסים ההפטוטרופים, לכן כמות קטנה של דם –

מספיקה להדביק במחלה. oHBV -יכול להיות מוגדר בנוסף כ sexually transmitted disease - STDבגלל סיכויי

שעובר במגע מיני אך בשכיחות הרבהHCVההדבקה הגבוהים ע"י מגע מיני )בניגוד ל- יותר נמוכה(.

o - )דרכי הדבקה: 3 הדבקה פאראנטרלית )דם ומוצרי דם נדיר, מבוצעות היום סריקות. יותר נפוץ -– מנת דם. חשיפה לדם ומוצריו

. אצל נרקומניםשימוש במחטים

20

משמעותית יותר לעומת( יחסי מיןHCV).)מאם לתינוק )הדבקה ורטיקאלית – בעיקר בסוף ההריון ובלידה, וגם בהנקה

.HIVסיכוי מוגבר בקו-אינפקציה עם o האנשים שמפתחים מחלה כרונית לאחר הדבקה הוא שונה לעומת %HCVגבוה %(

(. ההבדל נובע מיכולת הגוף לסלק וירוסים בהדבקה ראשונית.HCVיותר ב-HCV -די דומה ל – HBV .הוא פשוט הרבה פחות מדבק ,

דרכי הדבקה:לכן נפוץ בנרקומנים( מועבר בעיקר ע"י חשיפה לדם( יחסי מין והדבקה ורטיקאלית במידה מועטה יותר – הסיכוי להדבקה ורטיקלית עולה אם

.HIVלאם יש

:תקופת דגירה1.HAV -שבועות.2-6 – כ 2.HBV חודשים.5 – חודש עד 3.HCV -שבועות.6-8 – כ

: HAV מאפייני .Enteroviruses. בעבר היה שייך למשפחת haptovirus, ממשפחת ה-picornavirusמקבוצת ה-.1ללא מעטפת., וקפסיד איקוזוהדרליאנוקל.23.ssRNA.)+( זהו החלק בגנום אשר בנוי מבסיסים שונים אשר יכוליםORF – אחת( ORFמסגרת קריאה ).4

ליצור חלבון.

: HBV מאפייני . הנציג היחיד ממשפחה זו שמדביק בני-אדם.hepadnavirusממשפחת ה- .1בעל מעטפת., נוקלוקפסיד איקוזוהדרלי.2 (. הגנום קטן, אבל יש הרבה חלבוניםssDNA )אבל לא כולו, יש גם dsDNAגנום מעגלי שרובו .3

בגלל שמסגרות הקריאה של הגנים חופפות. אנטיגנים של המעטפת היושבים על אותו גן3יש

.S, preS1, preS2 – מנקודות התחלה שונות – קיים גן לקפסידcore המורכב משני חלבונים C & E . חלבוןXעושה אקטיבציה לחלבונים ויראלים ותאיים

והוא כנראה גורם בסוף לסרטן הכבד. Sניתן למצוא בדם של חולים צורות שונות שמורכבות מחלבון .4

-בצורה קצרה שמופרש מהתא בעודף בעת רפליקציהHBSagהוא משמש לזיהוי המחלה בשלב מוקדם לאחר .

ההדבקה, ובנוסף ככה"נ יש לו חשיבות לעמידות הוירוס בפני מע' החיסון בכך שהוא משמש כ"מלכודת" לנוגדנים כנגד

)נוגדנים מנטרלים(.Sחלבוני (. S, M, Lממעטפת הויריון בולטים חלבוני השטח ).5 החלקיק. המעגליDNA )הקפסיד( שבתוכם מצוי הCמתחת למעטפת השומנית נמצאים חלבוני .6

.DNA מעטפת, נוקלאוקפסיד, – המדביק הנקרא חלקיק דייל : reverse-transcriptase צורת השכפול של הוירוס היא מיוחדת כי מערבת שלב של .7

הוירוס נכנס להפטוציט הגנום משתחרר מהמעטפת השומנית והחלבונית ונכנס לגרעין

הד.נ.א← DNA polymerase המעגלי לדו-סיבי שלם ע"י האנזים DNAיש השלמה של ה- וזוהיcccDNA – covalently closed circular DNA שנקראת supercoiledמתקפל לצורה של

הצורה ממנה נעשית הרפלקציה - מאוד יציבה ולא ניתנת להריסה עם אף תרופה – ניתן להרוס .רק ע"י הרס התא

הרפליקציה:

21

)הדבר מאפשר בקרה נפרדת על שניmRNA צורות של 3( נוצרות cccDNAמהגנום הויראלי ):RNA polymeraseהתהליכים הללו( ע"י

שתי צורות קצרות ליצירת חלבוןS ניתן ליצור חלבוני – Sגם ללא רפליקציה של הוירוס – צורה ארוכהpregenome:בעלת שני שימושים וכן פולימרז וליגאז. pregenomic mRNA ובתוכם C, Eממנה נוצרים חלבוני .1 DNA לאחר סינתוז חלבוני הקפסיד הוירוס צריך ליצור ←תבנית לשכפול הגנום של התא .2

שלבים:3 )בתוך חלקיקי הקפסיד( – הדבר נעשה ע"י RNAמה- o יצירת ד.נ.א )-( מתבניתRNA ע”י( reverse transcription נוצר דופלקס של – )RNA-

cDNAo-הסרת הRNAo יצירת ד.נ.א )+( משלים מתבניתDNA .o הקפסידים יכולים לעבור חזרה לגרעין אוoלהתעטף במעטפת שומנית של הER.ולצאת לדם על מנת להדביק תאים שונים

. הגישה הטיפולית דומה לזוreverse transcriptase( מכוון ל-lamivudineהטיפול התרופתי ).8.RT עקב השימוש המשותף באנזים HIVהמכוונת כנגד

: HCV מאפייני .flavivirusממשפחת ה-.1בעל מעטפת שומנית., נוקלוקפסיד איקוזוהדרלי.2 ככה"נ יש לו חשיבות בתהליכי סינטזה של שומנים בתא..3-ל ונכנס דרך הקולטן LDLשלבים שונים של פעילות הוירוס קשורה לשומן. הוירוס נעטף ב-.4

LDL.5. ssRNA .)+( מהמעטפת בולטים שני.6

.E2 ו-E1גליקופרוטאינים – הוא עובר השתנות מאוד.

גנוטיפים.6כיום ידועים .7 בוירוס קיים אזור יש הרבההיפר-ווריאבילי מאוד תת-זנים )

quasispieces )אצל כל אדם רואים השתנות של

הוירוס לאחר שנים והנוגדנים שנוצרו בהתחלה לא טובים נגד הוירוס הנוכחי.הוירוס זוהה רק בצורה מולקולרית, הוא לא בודד בתרבית ולא נצפה במיקרוסקופ אלקטרוני. .8 )חלבון קפסיד( – אזור הקשירה לריבוזום core' של הגנום יש את ה-5בקצה .9

שבינהם נמצא האזור ההיפר-ווריאביליE1, E2אח"כ .10(: NS2-5חלבונים לא מבניים ).11

הליקאז הפרוטאז הואNS3 אחראי על ביקוע הפולי-פרוטאין(. אחראי על פירוק( polyproteinפרה(

קורסור ארוך לכל חלבוני הוירוס( בשלבים מאוחרים. השלבים הראשונים מתבצעים באמצעותפרוטאזות תאיות.

הפרוטאזה הויראלית משמשת מטרה לטיפול. הפולימראז הואNS5 .

( ורק אז מפורק לחלבונים:polyproteinכל הגנום עובר תרגום לחלבון גדול )פירוק ראשוני ע"י פרוטאזה תאית פירוק סופי ע"יNS3 – )יעד לטיפול. הבעיה היא ההשתנותאהוש )פרוטאזה ויראלית

המהירה של הוירוס ויצירת מוטנטים עמידים בקצב מוגבר. כנראה יש תפקיד בתהליך הסרטני.Cלחלבון .12

אבחנה מעבדתית:

22

בדיקות המעבדה מתבססות על סמנים בסרום:נוגדניםאנטיגנים ויראלייםחומצות גרעין ויראליות

הסימפטומים של הדבקה חריפה בכל הוירוסים האלו דומה ולכן האבחנה היא

בעיקר מעבדתית.1.HAV אין סרולוגית בלבד – האבחנה היא(

אפשרות לבודד וירוס במעבדה רגילה –הגדילה בתרבית היא מאוד איטית(.

אבחנה אקוטית )בזמן anti-HAVהסימפטומים( היא ע"י

IgM .שעולה יחד עם אנזימי הכבד יש מבחן לנוגדנים כלליים כדי

.IgG אין מבחן ספציפי ל– לזהות חיסון/הדבקה בעבר חיובי כאשר כבר יש סימפטומים, אבל יש מקרים שבהם יש סימפטומים לפני הופעת נוגדניםIgMלרוב

יכולה להתקבל בדגימה מוקדמתfalse negativeבדם, ואז כדאי לשלוח שוב לאחר שבוע. )תשובה מאד(

2.HBV:יש להבדיל בין מס' מצבים – החלמה, כרונית, אקוטיתהדבקה

.ונוגדנים עקב חיסון לשם אבחנה משתמשים

(S, Eאנטיגנים בחלבונים ויראלים )(.anti-S/E/Cונוגדנים לחלבונים )

a.:הדבקה ראשונית HBs Ag החלבון –

הראשון שעולה )כחודש , עודלאחר ההידבקות (. לאחרלפני סימפטומים

הדבקה אקוטית יש עלייה ואח"כ רמתוSשל אנטיגן

יורדת.Anti HBc IgM אחרי אנטיגן - S מופיע ,Anti-HBc IgM ואח"כ רמתו יורדת total anti-HBc מכיל( סמן לכל מי שנדבק בעבר - IgG.)Anti-HBs לאחר החלמה מופיע - anti-HBs,)אבל לוקח לו זמן רב )יותר מחצי שנה ,

.antiHBc בה נבדוק – Anti-HBsל- שנעלם HBsולפעמים יש תקופת חלון בין

b. :הדבקה כרונית רמה קבועה של HBs )הוא לא יורד( אין anti-HBs לא נוצרים , ישtotal anti-HBcכאשר רמות(

IgMיורדות זמן קצר לאחר ההדבקה, כמו באקוטי(.

c.עם בהחלמה – Anti-HBsd. חיסון – antiHBS ללא antiHBc

antiHBc.אומר שהיה את הוירוס עצמו, ולא חיסון

23

antiHBs.אומר שיש זכרון חיסוני, אם מחיסון ואם מהדבקה והחלמה HBsAG ללא antiHBs.אומר שלא הצלחנו לעשות זכרון חיסוני, ולכן הייתה מחלה ללא החלמה

חיסוןהדבקה בעברHBVנשאות ל- הדבקה אקוטיתסמן

HBcAg++--

Anti-HBs--++

HBs Ag-/++--

Anti-HBc+++-

Anti HBc IgM+---

HBeAg+/-+/---

Anti-HBe+/-+/-+/--

HBV DNA++/---

:החיסון ל-הערות HBV מכיל רק את החלבון HBsולכן הסמן היחיד שיכול להצביע לנו על בן . Anti-HBsאדם מחוסן הוא

אנטיגן E אך כיום יותר משתמשים ב- מסמן רפליקציה אקטיבית ,PCR )HBV DNA(כדי לבדוק את האקטיביות של המחלה )יותר מדוייק וכן יש אנשים שלהם יש וירוסים

(.Eעם מוטציה ב-

3.HCVרוב המודבקים נהפכים לנשאים – כרוניים ולכן הימצאות נוגדנים משמשת

הדבר מראה כמעטלהראות הדבקה בוודאות על נשאות.

אבחנה: הבדיקה היא שלanti-HCV .

יש פחות צורך לזהות הדבקה אקוטית – כיHCVב- רובן ללא סימפטומים. אחרי ההדבקה הראשונית –

רוב האנשים הופכים לנשאים כרוניים.-בדיקה מולקולרית לcRNAחיובית ברפליקציה אקטיבית של הוירוס. בנשאים קיים מצב גלי –

ולכן יש לבצע מספר דגימות.

: בכל הוירוסים– אבחנה מולקולרית – לבדיקה הכמותית יש משמעות במעקב אחרי יעילותכמותית או איכותיתהבדיקה יכולה להיות

הטיפול. – הבדיקה הינה איכותית להראות הדבקה, וגם יכולהPCRבדיקות מולקולריות הן לרוב ע"י .1

כמותית להראות את העומס הנגיפי בשביל לבדוק האם לטפל והאם הטיפול יעיל. הבדיקההמולקולרית חיובית בעת רפליקציה של הוירוס.

)שהופכות אותו לעמיד לטיפול תרופתי( HBV מוטציות ב-הבדיקות משמשות גם כדי להראות .2(.1b )בארץ נפוץ הגנוטיפ HCV בדיקת הגנוטיפ של ה-.3 viral load כמות.4

: HBV מוטציות ב-

24

Y כש-YMDD החומצות אמינו 4 שמכיל את RT – באתר הפעיל של חלבון YMDDפולימראז .1 עמיד ל-RT נוצר ( isoleucine או valine ב- methionineיכול להפוך למשהו אחר )חילוף של

lamivudineהדבר מתרחש גם ב .HIV.2.Pre-core יש רפליקציה, יש – HBV-DNA אבל אין HBeAg-בגלל החלפת קודון שגורמת ל(

stop codon.) – מאפשרות התחמקות של הוירוס מהחיסון. Sמוטציות ב-.3

: HCV מוטציות ב- מוטציות נוצרות כל הזמן והמוטציות ה"מוצלחות" נבחרות ע"י התחמקות מנוגדנים )ברירה טבעית(.

הבעיה היא שאין קומבינציות של תרופות שניתן לתת.

מניעת הדבקה:1.HBV-ו HAVע"י חיסון )אקטיבי ופאסיבי(. כיום בארץ כל הילדים מקבלים חיסונים לשני –

וירוסים אלה.a. :)חיסון אקטיבי )מורכב ממספר זריקות

HAV.וירוס שעבר הרס כימי - HBV תרכיב רקומביננטי שמכיל רק את חלבון – S.

b.ה של מגבלת זמן או חשד לחשיפה.חיסון פאסיבי – מתן חד פעמי של נוגדנים. ניתן במקר ואין טיפול מונע טוב – בחשש להדבקה אפשר רק לעקוב.HCVאין חיסון ל-.2

2.1.2008 –ברוך 7.3 HBV כרונית

סיפור מקרה ממוצא ערבי נשא 40בן (HBsag )א-סימפטומטי חיוביאירוע של עליה של אנזימים ולאחר מכן חזרה למצב א-סימפטומטיבבדיקה גופנית אין סימנים חודשים 3לפני ALT 120 – flare וחזרה למצב תקין.2 מוגדר כעליה באנזימים לפחות פי -40כיום האנזימים ברמה תקינה – מתחת ל-חיובי לHBs-חיובי לanti-HBe ושלילי לאנטיגן HBePCRל DNA.חיובי, עומס נגיפי נמוך

אפידמיולוגיה באתיופים ובערביי ישראל )לעיתים עד5%מדינת ישראל אנדמית למחלה זו. הנפיצות הגבוהה היא של

בכפרים מסוימים(.20% באוכלוסיות שונות – הדבר מהווה גורם סיכון.HBVבארץ יש הבדל בשכיחות

שאלות:כיצד נדבק, מתי ובאיזה וירוסהאם הוא מדביקהאם הוא סובל ממחלה כרוניתמהי חומרת המחלה והפרוגנוזה ביום הבדיקההאם יש צורך בטיפול ומהו

: למחלה גורמי סיכוןהזרקת– מחלות המועברות באמצעות דם

סמים

25

גורם אידיופטי )העברה בזיעה, ברוק( – כתלות בריכוז הוירוס( יותר מאיידס ו30%הוא עובר הרבה ביחסי מין – )HCV.

דרכי הדבקה:)הדבקה פרינטלית )מהאםבילדות - מילדים אחרים)בעת ההתבגרות )סיכוי קטן יותר עקב החיסון

הדיווח על המחלה יורד עם הגיל ועם החיסון.הוירוס נמצא בכל נוזלי הגוף בריכוזים שונים.

מאפיינים קלינייםשכיחות הדבקה סאב קלינית )ללא תסמינים( גבוהה יותר מאשר בוירוסים האחרים. ברוב

.(5%עלול להתפתח מצב כרוני )החולים אין ארוע אקוטי אלא .הוירוס מצוי כמעט בכל נוזלי הגוף – הוירוס נמצא בריכוז הגבוה ביותר בדם

מהלך המחלה:המהלך הוא תלוי גיל:

אם מדובר בתינוק בן שנתיים:ככה"נ המקור הוא מהאם בתעלת הלידה )כיוון שהוירוס לא עובר את השליה(. במיוחד כשהמעבר

לוירוס – מע' החיסון לא מזהה את הוירוס כגורם מזיק ומאפשרת לו toleranceהוא פרי-נטלי – ישלפעול בשקט.

לא ברור מדוע ישtolerance יש - דרך השליה, והואHBeהפרשה של

עושה אימונומודלוציה של המע' האימונית: כאשר הוא נכנס לתא הוא

המע' על מעטפת התא HBcמייצר האימונית לא מזהה את התאים

אינו וירוסHBVכמודבקים. יש לזכור שציטוליטי.

בעתtolerance יש פחות דלקת, אין אנזימים, אך יש הימצאות של הוירוס

שיכול ליצור דלקת.בתינוקות שנדבקים ההתפתחות של

המחלה היא איטית מאוד.לא מחלימים מהוירוסילדיםרוב ה

בהשוואה למבוגר שנדבק במחלה, אלאמפתחים מחלה כרונית:

o10-70%הבראה o30-90% לא מבריאים ומפתחים מחלה כרונית

ת או לגידולים.מלאורך זמן הוירוס נותר בגוף האדם ועלול להוביל לאורך זמן לשח

אם מדובר במבוגר: ביתר.HBs(, כאשר בשלב זה רואים אנטיגן 95% תתפתח מחלה כרונית )רב החולים מבריאים 5%ב-

קיימים מספר מצבים:oנשאים - חלקם יעברו למצב של

inactive carrier state)לא יפתחו מחלה( oחולים ברמות שונות כאשר

flaresהביטוי יכול להיות דלקת מתמשכת ו-o20%יפתחו מחלה שתבוא לידי

ביטוי עד כדי צירוזיס וסיבוכי שחמת )

26

HCC.)

ביתר. קיימים מספר מצבים:HBsבשלב המחלה הכרונית אנו רואים אנטיגן נשאים – שלא מפתחים מחלהחולים ברמות שונות – הביטוי יכול להיות

oדלקת מתמשכתoFlares

מהחולים.20%ניתן להגיע בסופו של דבר לשחמת הכבד –

HBV מבחנים סרולוגיים ל-Anti-HBc IgGמצביע על הדבקה בעבר - IgM anti HBcהדבקה אקוטית או רה-אקטיבציה - Anti-HBsיכול גם להצביע על חיסון / על הדבקה בעבר - IgG anti HBe .מצביע גם על הדבקה בעבר / על נוכחות של מוטנט -

. E מופיע במחלה פעילה, אך ישנם וירוסים מוטנטים שלא מייצרים את HBeagבאופן נורמלי יש מחלה פעילה, אין –flare מופיע בחולה עם כאשר אך ,anti-HBeבשלבים של החלמה מופיע

HBe ניתן להסיק שהחולה מודבק בוירוס נוסף – וירוס זה הוא מוטנטי ולא מייצר HBeולרוב( ? HBe. מה מקור ה-יותר וירולנטי(

o-ה( יתכן שהאנשים מודבקים בשני וירוסיםWTאך המע' האימונית מצליחה – )והמוטנטי .(HBe )המייצר wildtypeלהיפטר יותר בקלות מה-

o-אתר בwildtype שעובר מוטציה לעתים קרובות יצירת הזן המוטנטי HBeAg – ongoing viral replicationHBcלא נמצא מחוץ לתאים אלא רק על התא. משתמשים בו כדי לראות אם התאים מודבקים -

ואם יש רפליקציה של הוירוס דנ"א שלHBV.ניתן לבדוק בכבד ובדם –

כרוני HBV ספקטרום המחלה של HBeAg – positive CHB.החולה הקלאסי, עם רפליקציה של הוירוס ומחלה - HBeAG – negative CHBמודבק בוירוס המוטנטי – HBsAg inactive carriersמצב בין טולרנטיות אימונית למחלה או מחלה כלל לא פעילה – Occult infection :

o-יש חולה שמוגדר כpost-infection )anti HBc status( .יש הרבה חולים שכאלה – האם פירושו שאין וירוסים? לא – יכולה להיות לאנשים אלה רה-אקטיבציה ולפתח מחלה כרונית. אנשים אלה מזוהים כאנשים בריאים ומחוסנים, אך הדבר למעשה לא כך. הדבר

יכול לבוא לידי ביטוי בחולים אימונוסופרסיביים לדוג' בעת השתלת כבד, או הפעלת כימותרפיה על חולות סרטן שד במצב זה המאפשרת צמיחה אדירה של הוירוס. עם

התאוששות המערכת החיסונית יש פגיעה חמורה ביותר בכבד המודבק – עד כשל כבד. Occult HBV infection.הבדיקות תקינות לחלוטין אבל האנשים הם חולים בפועל –

בדיקות מעבדה חיובי – ככל שרמתו גבוהה יותר, יש יותר מחלה בכבד.HBV DNAלחולה המתואר בסיפור המקרה יש

חלקיקים של הוירוס מוגדרת כגבול בין מחלה פעילה ללא פעילה – אך הדבר אינו1000כיום כמות של מוחלט. למעשה בכל מצב יש להיזהר ולעקוב.

חומרת המחלה גם לאחר שיודעים את מספר הוירוסים, ורמות האנזימים תקינות )כמו

בסיפור המקרה( יש צורך לראות את הכבד עצמו – ביופסיה: ניתן לראותballooning של תאים מודבקים וכן ground-glass –'ציטו

.(ERאאזנופילית מגורגרת עדינה )נובע משגשוג -בצביעה ניתן לראות את הHBc .בגרעין

27

בהגדלה קטנה ניתן לראות בכבד מעין פס ארוך המורכב מתאי דלקת, עם אלמנטים של פיברוזיס )קולגן(.

כלומר – אצל האיש התפתחה מחלת כבד כרונית אסימפטומטית.

פרוגנוזה בחולים שכאלה קשה לקבוע את הפרוגנוזה – אם הוא אסימפטומטי כפי שתואר, יש לעשות הערכת

מצב לאחר תקופת זמן מסויימת על מנת לראות כיצד הוא התקדם )כולל ביופסיה(. השרידות מאוד יורדת.אם יש מצב של חוסר פיצוי – מיימת, סימפטומים קשים

טיפול.לפי רמת האנזימים והוירוס ניתן לקבוע אם לטפל בו או לא חולה שיראה רמות גבוהות של פיברוזיס.טיפול אנטי-ויראלי תרופת הבחירה היאINF למעשה זה חומר שמיוצר ע"י הגוף אך אנו מספקים אותו– אינטרפרון(

לטור של מע' החיסון. ובכמויות גדולות( – מוד

INF - :פעולותיוo על הוירוס כאנטי-פרוליפרטיבי ישירהפעילות o ע"י סינטזה של אימונו מודולציהעושה HLA הנמצא על התאים המזוהמים ומתייצג מול תאי T

-למעשה ה INF גורם לכך שהרבה יותר תאים מודבקים יוצגו לתאי T ציטוטוקסיים הרס של התאים המודבקים.

o.לתרופה זו יש הרבה תופעות לוואיo אסור לתתINFלחולים עם שחמת כבד מתקדמת כיוון שמע' החיסון מביאה להרס מוגבר של

התאים )מלכתחילה במצב זה אין הרבה תאים פעילים(.Lamivudin שם מסחרי( zeffix .אנלוג של נוקלאוטיד – )

o-גורמת לפגיעה בפרוליפרציה של הוירוס עקב השימוש בreverse transcriptase ניתן לתת ולה עם צירוזיס.לחאותה

o חסרון - התפתחות מוטנטית(YMDDוחוסר תגובה ב )שנים.4 לאחר 70% o .כאשר מפסיקים את הטיפול הוירוס חוזר מיידo אנו רואים כי אין העלמות שלS.אנטיגן בניגוד לאינטרפרון o.תרופה זו מאוד טובה לרה-אקטיבציה

3.1.2008צוקרמן – 7.4 HCV כרונית

לדעת מהלך מחלה, אבחנה, גנוטיפים וטיפול ע"פ גנוטיפים. אחוזי הצלחה.נתונים חשובים:

זהו נגיף שהרבה ידוע עליו, אך טרם נצפה במיקרוסקופ אלקטרוני. .1 הכיCמחלת הכבד הכרונית הכי שכיחה בעולם היא מחלת הכבד השומני, אך מבין הויראליות .2

שכיחה.. שולטBזו הסיבה השכיחה ביותר למחלת כבד סופנית בעולם המערבי. במזרח הפטיטיס .3 מקרי מוות בשנה.10000 אלף מקרים חדשים בשנה, ו-28 שכיחות בארה"ב. 4.1.8%. הזיהום חוזר בכל החולים.HCV מהשתלות הכבד הן בגלל 40-50%כ-.5

פיזור עולמי וקבוצות סיכון: מהאוכלוסיה הכללית. הדבקה ע"י טיפולי בילהרציה30%-20%במצרים השכיחות היא .1

.IV בזריקות )סכיסטוזומה( . מי1991 החלה ב-C אלף נשאים. הסקירה ל60-80. קשה להעריך נתונים. 0.7-1.5%בארץ – .2

שקיבל דם ומוצריו לפני זה אינו יכול להיות בטוח שלא נדבק בשוגג מהנגיף. מספר המטופלים

28

הטיפול אלף נשאים(. 60-70 בלבד )מתוך 500-800 הוא 10%השנתי בטיפול נמוך-רק . + ריבוויריןIFNαהמשולב ב-האידאלי -

לשעבר. סיבה שימוש באמצעים לא סטריליים לפניעולים מברה"מ הכי גבוה – קבוצות הסיכון.3 שנה, אפילו אשפוז בבית חולים או ניתוח.30

דרכי ההעברה של הוירוס:(.60%משתמשים בסמים ).1 - רק כאשר מדובר על התנהגות מינית מופקרת, לא באופן רגיל( לפי15%העברה מינית ).2

.2%השקפים הבאים נראה שביחסים עם בני זוג קבועים זה יורד ל ( לפני שהתחיל הסקרינינג.10%עירוי דם ).3(.4%) חשיפה סביבתית– עובדי בריאות.4 נוזוקומיאלי, יטרוגני– (1%אחרים ).5 ( – על אף האנמנזה המפורטת, לא מקבלים רמז למקור. יש אוכלוסיות שהחלק10%לא ידוע ).6

מגיע ליותר )זה תלוי גם באסרטיביות של השואל(. unknownהזה של ה-

גורמי סיכון: העברה וורטיקלית מאם לילוד:.1

אם אין גם הדבקה של לא שכיח, בסיכון נמוך יותרHIV – 2-5% .קורה בעיקר פרי נטלי. אין צורך בניתוח קיסרי. לא מונעים מהאם להכנס להריון וסיכוי ההדבקה נמוך.

.קורה בעיקר כשהעומס הויראלי גבוה .כיוון שהסיכון נמוך לא עושים לזה סקירה אם שהיאHCV-חיובית, לא בודקים את הילוד בחצי שנה הראשונה-שנה, כי ה IgG

של הילוד עד גיל שנה יהיו של האם. : 2-5% העברה מינית נמוכה – .2

נדיר אם המעביר לא מודבק גם בHIV. העברה שלHCV היא ביחסי מין קונבנציונאלים. ברגע שיש פציעה של ריריות

.2-5%יכולה להיות הדבקה, בין בני זוג קבועים, אין צורך להשתמש באמצעי מניעה כיום, כי סיכוי ההדבקה מאד

נמוך. ההדבקה ממחטים נדירה יחסית בעובדי בריאות:.3

.אם נדבקים, אין סרום אימוני במהירות שניתן לתת וימנע את ההדבקה בודקים את הסרולוגיה ואנזימי כבד כדי שיהיהbase lineכדי לראות שזה מהתאונה

., וע"מ לבדוק את התקדמות המחלה אם תהיהולא הביא מהבית RNA שבועות ב4 חיובי כבר בימים הראשונים לאחר ההדבקה. בודקים אותו לאחר

PCR ,אחרי חצי שנה. חוזרים על סרולוגיה ואנזימים. אם שלילי – כנראה אין הדבקה חודשים, ולכן אם זה היה חיובי – בודקים שוב3הוירוס יכול להעלם ספונטנית תוך

חודשים – נותנים טיפול אנטי ויראלי כמו3 חודשים. אם זה עדיין קיים אחרי 3לאחר acute HCV טיפול ב PEG בעבר100% איטרפרון למשך חצי שנה והחלמה היא .

היו מחכים חצי שנה, ואז היו מפספסים את המומנטום של החלמה מהירה. הסיבה חודשים, היא שמדד לפרוגנוזה טובה הוא זמן מחלה3שההבראה כל כך טובה לאחר

קצר. קבוצות של חולים בסיכון:

.לא לשכח את העולים מבריה"מ שמופיעים למעלה 91עירוי דם לפני..)חולי דיאליזה )מעבר הנגיף לא ע"י הצנרת של המכונה אלא ע"י הצוות הרפואי.המופיליה.אלכוהוליסטים.צרכני בסמים.מושתלי איברים.)צוות רפואי, פרוצדורות רפואיות )רופאים שעלולים להדביק אין המלצה להפסיק את המקצוע

29

.התנהגות מינית מופקרת25-45% .ללא גורם סיכון ידוע גם אחרי אנמנזה מפורטת

וירוסים1012הוירוס משתמש באברוני התא כדי לייצר את הפרוטאינים שלו. כל יום משתחררים חדשים.

.HBVלזה רנא וירוס. מונע ממנו לעבור אינטגרציה לתוך גנום התא, בניגוד שלו מקדד לקבוצתRNA. ה-ssRNAזהו

:, ע"פ סדר הקידוד במגרת הקריאהפרוטאינים-פרוטאינים מבניים – חלבוני הcore

envelopeוה-)נוקלאוקפסיד( אנזימים. אלה פרוטאזות שחיוניות

לרפליקציית הנגיף. הטיפול כיום הוא לכיוון של מעכבי פרוטאזות. למשל,

.סרין פרוטאז - NS3מנסים לעכב את הוירוס משתנה במהירות ע"י מוטציות ← שורד

.HIVיותר טוב מבחינה אימונולוגית אפילו מ מונע חיסון וטיפול.

חלוקה גנוטיפית של וירוס: שמורים יחסית )בניגוד לאיזורים העוברים–באיזורים הומולוגיים ע"י השוני בין הגנוטיפים .1

מוטציות(. (. הטיפול הוא לפיquasi-species. בתוכם יש תת סוגים )1-6ממספרים את הגנוטיפים מ-.2

הגנוטיפים. – הכי שכיח, מגיב פחות לטיפול, דורש זמן טיפול ארוך, ויוצר מחלה קשה יותר –1גנוטיפ .3

שכיח בעיקר באפריקה, מגיבים טוב4, וחלק קטן – 3 ו-2. מגיב פחות לטיפול. כל השאר – 75%לטיפול.

הוא הפטוטרופי אך גם לימפוטרופי: HCV ה- . זה משמש גם מאגרT ו-Bלכן הוא מעורר את מערכת החיסון באופן מוגזם. יושב בלימפוציטים

, אך הנגיף עדיין בלימפוציטיםHCVלהדבקה חוזרת. למשל – אם מוציאים את הכבד של אדם חולה ב-– הוא ידביק גם את הכבד החדש.

מניפסטציות חוץ כבדיות – לעיתים יותר קשה מהמחלה עצמה: ,ANA, ASMA, RF יצירת ויצירת קומפלקסים אימוניים )סיורגן( תופעות אוטואימוניות .1

APLA, ANCA . בוסקוליטיס.יצירת פורפורה נון טרומבוציטופנית .23.mixed cryoglobulinemia - – משקע של קומפלקסים נמצא בבדיקת דם,משקע קריאוגלובולין

– וזה גורם לתופעות של דלקת שוקעים בכלי דם ורקמות.אימונים המכילים את הוירוס לעתים מחלות אלה קשות יותר מהמחלהמפרקים, פגיעה כלייתית )גלומרולונפריטיס(

הכבדית. נון הודג'קין לימפומה.4בגדול, שפע של התייצגויות חוץ הפטיות..5

HCV חודשים. יכול לגרום למחלה חריפה וריפוי ספונטני4 שבועות ל-4 הוא בעל זמן דגירה של בין ויכול להתקדם למחלה כרונית.

רוב החולים א-סימפטומטים. לפעמים רק עייפות של מחלה כרונית או כאבי פרקים. לרוב החוליםמגיעים לאחר שבמקרה גילו בבדיקת דם לסיבה אחרת, תרומת דם או נמצאים בקבוצת סיכון.

לפי: אבחנה )לא ספציפייים( ← עייפות, תשישות, חולשה, אי נוחות או כאב בבטן ימנית סימפטומים.1

עליונה, הפרעות במצב הרוח, כאבי פרקים, כאבי שרירים. .ALT AST אנזימיםאבנורמליות של .2

30

: סרולוגיה.3 אחרי שבוע מהדבקה יופיע רנ"א בPCRנוגדנים יופיעו אחרי לאחר שבועיים עד .

ולאחר מכן נוגדנים.PCRשלושה חודשים. לכן גילוי מוקדם ,אקוטי ← אחרי החלמה ספונטנית RNA-שלילי ו antiHCV.חיובי כרוני ← ברוב המקרים זה השלב בו נתקלים בחולים – רואים אנזימים גבוהים )לא

חיובי, והחולה לא סימפטומטי.PCRאלפים כמו קודם(, 4.HCV-RNA )PCR(.גנוטיפ ,)כימות )עומס נגיפי , של הכבד )היסטולוגיה: פעילות, פיברוזיס(: ביופסיה.5

את האבחנה )אבל לא נעשה ביופסיה רק לשם כך(.מאשרת מבחינת פיברוזיס ודלקת(:חומרת המחלהלקבוע את(

אדם ששותה הרבה אלכוהול ויש לו הפטיטיסCעו נעשה ביופסיה כדי לקב חומרה.

בתמונה מביופסיה – רואים שבכבד יש רווחים פורטליים, ויש הגבלה של Interface – זה סוג של הפטיטיס מוגבלת. limiting plateהדלקת ע"י ה-

hepatitis .פלישה של הדלקת מחוץ לגבולות האונה – .בצביעת קולגן – רואים פיברוזיס. פרוגנוזה קשה יותר

או לא. טיפולעוזרת להחליט אם החולה צריך למשל חולה סכרתי ושמן עם טראנסאמינאזותפוסלת או מאשרת מחלות אחרות .

או גם כבד שומני?C. האם מדובר בכרוני 200 קיימות אופציות לא חודרניות לבירור הפיברוזיס– fibrotest, fibroscan.

סימפטומים/אנזימים, אנמנזה.–טריגר לבירור , ההערכה והבירור ע"פ סימפטומים, אנזימי כבד וביופסיה.PCRהאבחנה בעצם ע"פ סרולוגיה ו

כרונית: C בהפטיטיס אנזימי כבד AST ו ALTזימים - אנrelapsing-remittingחולים שהם .1

לרוב ביןיורדים. האנזימים מוגברים עם תנודות – עולים/עליה קלה עד בינונית.(. 40 – )תקין 50-200

אנזימים בתנודות קלות – תמיד גבוהים מאד..2 מהחולים – מגיעים25%אנזימים תקינים לכל אורך הדרך. .3

להבדק כי בקבוצת סיכון. יש להם מחלה קלה בכבד. תהייהAST, בעוד עלייה של ALTלרוב האנזים שיעלה ראשון הוא

עם הגעה לשחמת.–יותר מאוחרת

מהלך המחלהמהלך אקוטי:

ממי שבא במגע עם הנגיף יפתח מחלה25%פחות מ-קשה אקוטית.

50%)מהם יחלימו ספונטנית )יפטרו מהנגיף לחלוטין , . PCRירידה באנזימים, אין נגיף ב

אבל עדיין לאיותר קשה מבחינה קלינית המחלה( צהבת, בחילה, חוסר תיאבון.–מחלה רצינית מדי(

פגיעה בזרוע האימונית, עקב סיכוי ההחלמה יותר טוב את הוירוסולא ציטופתית. הכרה של מע' חיסון

מביאה לפרוגנוזה טובה יותר. כרוני: מהלך

מפתחים מחלה תת קלינית. 75% סרולוגיה חיובית ללא . 20-25%אחוז החלמה ספונטנית נמוךPCR.80% חלק גדול מהם סובל ממחלה לא קשה, שלא מתקדמת הרבה במהלך, כאשר כרוניהפטיטיס

השנים.

31

20%מפתחים צירוזיס משמעותי, עם הסיבוכים של חולים הכרונים מה HCCאי ספיקת כבד וצורך , שנה. מה מאיץ את20 שנים בין שלב של פיברוזיס לצירוזיס. שניהם יחד 8-10בהשתלה. לוקח

המהלך? אלכוהול, זכרים, שמנים, עודף.HBV או HIVמשקל, קואינפקציה עם

לפיברוזיס יש דרגות :0/1F - פיברוזיס רק ברווחים

/ללאהפורטלים2F - יצירת ספטות3F - Bridgingבין הרווחים

central veinsהפורטלים ל-4F - .צירוזיס – הכל מוקף בפיברוזיס

בגבר שמן ששותה ונדבק בגיל מבוגר – עשוי שנים בלבד.10להתקדם לצירוזיס במשך

40לעומתו, אישה רזה שנדבקה בגיל צעיר ואינה שותה – המחלה שלה יכולה להיות יציבה יותר מ-שנה. זה עוזר להחליט על הטיפול.

לא מטפלים.1 ו 0 ומעלה מטפלים. F 2למה חשוב? כי מדרגה

מטרות הטיפול:תגובה וירולוגית ממושכת. , SVR = sustained virological responseמנסים להשיג –

בתחילת הטיפול נראה:האנזימים יורדים ונשארים תקינים.12.RNAהופך לשלילי

SVR - RNA מוגדר כהחלמה חודשים לאחר סיום הטיפול.6בבדיקה חוזרת אנזימים תקינים ו שלילי , הסיכוי שהוירוס ידביק שוב אפסי.

ה החלמ בשיפור באיכות חייםביוכימית )אנזימים תקינים שוב(החלמה – למעשה יש הפיכות של הפיברוזיס – המרכיב ירידה בדרגת הפיברוזיס.שיפור היסטולוגי

הפיברוטי בתוך הצירוזיס הפיך-חשוב מאוד שם על זה דגש רב בהרצאה.הטיפול עצמו:

. הוא מגביר אתIFNα = immune modulator-כיוון שהמחלה מתווכת חיסונית, הטיפול הראשון הוא ה היכולת של מערכת החיסון לתקוף את התא הנגוע בוירוס. יש לו גם פעילות אנטי ויראלית, ולא רק

. בתאRNA עיכוב תרגום ופירוק – באופן עקיף דרך מע' החיסון ניתן בזריקות תת עוריות. זו תרופה עם הרבה מאד תופעות לוואי )סימפטומים דמויי שפעת –IFNה-

חולשה, עייפות, כאבי שרירים, שיעול ממושך, נשירת שיער, תגובה אלרגית עם פריחה וגרד, לויקופניה, טרומבוציטופניה, הפרעות בבלוטות התריס, תופעות אוטואימוניות, תופעות פסיכיאטריות – הפרעות

ז, שינה, מצב רוח(. אם לא חיביים לתת את הטיפול נמנעים בגלל תופעות הלוואי.ובריכ-עם הIFNלבד, ההצלחות היו קטנות יחסית. היו מטפלים בזריקה תת עורית – והיתה הצלחה

בטיפול במשך שנה.. 6-10%רק של עם פעילות אנטי ויראלית ישירה, והיא גםאנאלוג של נוקלאוטיד, – Ribavirinאח"כ שילבו גם

immuno modulator כדורים ליום במשך כל תקופת4-6. כלומר לא פועלות ישירות על הוירוס. ניתנים אינה יעילה. יש לה אפקט סינרגיסטי עם ה-הטיפול. התרופה בפני עצמה אם נותנים אותה לבד

IFN .. קונטרה אינדיקציה בהריון–, טרטוגניות תופעות לוואי שלה – אנמיה ותפרחת

השילוב שלIFN וריבאווירין 40% הצלחה של .PEG inf –פוליאתילן גליקול. מולקולה גדולה הקשורה ל INF בכך מושג–, ומונעת את הפרשתה מהגוף

זריקה שמשאירה רמה קבועה בדם לשבוע.–זמן מחצית חיים ארוך, וטיפול יותר פשוט יעילותPEGinf-40% כ.

.HCC עם ריבוירין. מוריד גם פיברוזיס ומקטין סיכון לPEGinfα –כיום הטיפול הוא הטיפול המשולב הצלחה.50% טיפול לשנה, כ-– 1גנוטיפ

32

הצלחה.75% טיפול לחצי שנה, כ– 2/3גנוטיפ הצלחה.60%סה"כ כ

early - ניתן להעריך את יעילות הטיפול ע"פ 1בגנוטיפ viral response( מבצעים בדיקות הערכה .PCRחודש )

לאחר תחילת הטיפול. תגובה מוגדרת כירידה של פי שלילי(, אם איןPCR בעומס הויראלי )או לחילופין 100

. אם יש97% של NPV –תגובה - אז הטיפול ייכשל EVR –-הצלחה לטיפול.60% כ

לא מבצעים, אלא ישר מטפלים חצי– 2/3בגנוטיפים שנה.

מי מתאים לטיפול 70עד גיל.)מחלת כבד לא מאוד מתקדמת, סימפטומים בעיקר חוץ-כבדיים )כאבי פרקים קשים לדוגמאPCRחיובי ללא קונטרה-אנדיקציות

קונטרה אינדיקציות 70מעל גיל.)מחלת כבד מתקדמת )סימפטומטיתירידה בספירות דםמחלה פסיכיאטרית לא מאוזנתאלרגיהמחלת רקע משמעותית.אלכוהול, סמים, חשש לקומפליינס נמוךנשים בהריון

סיפורי מקרה אסימפטומטי, 34גבר בן ,ALT-136, AST-94 2, נמצא גנוטיפaבביופסיה נקבעה דרגת פיברוזיס .

. זהו חולה עם מחלה בינונית, גנוטיפ עם סיכויי הצלחה גבוהים, ולכן יש לטפל בו. 1-2של 52גבר בן ,AST ALT תקינים, אלבומים מוארך.PT, ספלנומגלי, 112,000, טרומבוציטים – 3.8

ולכן יש לטפל בו בזהירות.50%. הסיכוי שהוא יגיב הוא 4, צרוזיס, פיברוזיס דרגה 1bנמצא גנוטיפ 1, עייפות, כאבי פרקים, אנזימי כבד תקינים, גנוטיפ 56אישה בתbבמקרה זה ניתן לעשות ביופסיה .

( ניתן לדחות את הטיפולF0-1כדי לראות את דרגת הפיברוזיס. אם בביופסיה המחלה מינימאלית ) במספר שנים תוך מעקב, כי יתכן שהמחלה תישאר בדרגה זו וחבל לחשוף את החולה לתופעות

הלוואי הקשות של הטיפול. אם בביופסיה הפיברוזיס נרחב יש לטפל בחולה.

מעכבי פרוטאזות ופולימראזות, ייכנסו לשימוש תוך–כיום מפותחות תרופות שהן ספציפיות לוירוס מספר שנים לחולים אשר אינם מגיבים/מועמדים לטיפול המשולב.

3.1.2008 –גרויסמן דלקת כבד - פתולוגיה 7.5

כבד תקין:

33

ק"ג.1.5 – פני שטח חלקים. אונה ימנית גדולה, שמאלית קטנה. צבע חום. משקל מאקרוסקופית בצורת משושה שמכילה:(lobule – היחידה הפונקציונאלית היא אונית )מיקרוסקופית

– וריד מרכזי central vein/terminal hepatic venule ימין למעלה.– . בתמונה הוריד מרכזי( מוקף טרבקולותhepatic cordsשל הפטוציטים וביניהם סינוסואידים בהם זורם )

נו. הדם לכיוויש/רווחבמרווח האונית שבזויות הפורטאלי

)גדול(ענף של וריד פורטאליטריאדה - , צינור )קטנים(מרה וענף של עורק הפטי –בתמונה .

למטה. שמאל ליד טריאדה.–מרווח פורטאלי

איזורי האונית ותכונותיהם מתאימים למרחק מהעורק.Periportal zone העורק איזור בתמונה,1 –

עשיר בנוטריאנטים וחמצן.Midzonal – 2.בתמונה, פחות עשיר Centrilobular/perivenular zone – 3,בתמונה

. דל בחמצן ונוטריאנטים, רגיש יותר לאיסכמיה וטוקסיות תאי כבד מסודרים רדיאלית. – hepatic cordsטרבקולות/

רווחים ביניהם.–סינוסואידים הסינוסואידים מצופים אנדותל ותאי קופפר

הקטנים, הם אנדותל תאי )מקרופאגים(. תאי קופפר הם הגדולים.

כפול רווח שכבת–יש בין רווח גם יש , מכילspace of disseהתאים להפטוציטים,

.ITOתאי ויטמין – ITOתאי אוגרים לווין, תאי A,

דלקתי בתהליך קולגן תורם–מפרישים לפיברוזיס ושחמת.

- bile בין תאי הכבד עצמם canaliculi, שבטריאדה.bile ductמכאן מגיעה במרה ל

Hepatitis:ויראלית –וירוסים סיסטמיים

CMVבילודים ומדוכאי חיסון EBVבמחלת הנשיקה .קדחת צהובה בארצות טרופיות אדנו, אדמת, הרפס, אנטרו וירוסים.–יותר נדירים

.HAV, HBV,HCV,HDV,HEV( – hepatotrophicפוגעים ספציפית בכבד )וירוסים הפטוטרופיים - בהם נדון.

המחלה יכולה להתבטא בכמה תסמונות:.נשאותחריפה להיותהפטיטיס יכולה בסרולוגיה. רק מאובחנת – החלמה עם אסימפטומטית או

החלמה עם .סימפטומטית (.icteric/anictericהמחלה יכולה להיות עם או בלי צהבת )

.הפטיטיס כרונית – יכולה לעבור לשחמת - הפטיטיס סוערתfulminant hepatitisגורם לנזק תת-מאסיבי או מאסיבי בכבד. זו הצורה –

הנדירה ביותר. A-ו E ,גורמים רק למחלה אקוטית ולא למצב של נשאות

HCVהאחרים יכולים לגרום למחלה אקוטית )בשכיחות משתנה( אבל גם לנשאות ומחלה כרונית. כמעט לא גורם למחלה סוערת. האבחנה במחלה אקוטית היא כמעט תמיד ע"י סרולוגיה בלבד, לעומת

34

יכולים לגרום לכל הצורות של ביופסיה. תרופות או רעלים מחלה כרונית שבה כמעט תמיד יעשו הפטיטיס, ולתת תמונה דומה קלינית להפטיטיס ויראלי, לכן חשוב לעשות בדיקות סרולוגיות.

– יש שני סוגים: נשאמעביר את הוא אבל סימפטומים, שום אין – אסימפטומטי

– Trueהמחלה carrierלמעט היסטולוגיים, שינויים כמעט אין . רואים Bהפטיטיס שבו ground-glass hepatocytesשהם

. בתאים האלו הגרעין דחוק לצדSהפטוציטים שמציגים את אנטיגן Surfaceוהציטופלסמה אחידה, ורודה בהירה. אפשר להדגים את ה-

antigenגורם אשר אימונוהיסטוכימית, צביעה ע"י הוירוס של או היברידיזציה.PCRניתן למצוא את הוירוס בלדחיקת הגרעין לצד.

זהו למעשה לכבד. ונזק סימפטומים יש קצת – סימפטומטי . "אסימפטומטי"חולה הפטיטיס כרוני

Acute viral hepatitis: במחלה הסימפטומטית יש ארבעה. HCVכל הוירוסים יכולים לעשות מחלה חריפה, אך מאוד נדיר ב

שלבים:דגירה.1preicteric - סימפטומים ללא צהבת.2הסימפטומים עם צהבת – לא תמיד מופיע.3convalescence - החלמה.4

הכבד מוגדל וירקרק, בגלל הצטברות מרה. מאקרוסקופית מיקרוסקופית

balloning degenerationשל התנפחות עם התנוונות – הגודל הציטופלסמה. של התבהרות המראים ההפטוציטים לאי-סדר. גורם תא כל של השונה

נגרםlobular disarrayבמבנה אי-סדר יש – של האוניות.טרבוקולות )קורדים(ה

:נמקיים בהפטוציטיםשינויים 1.hepatocyte dropout necrosis/cytolysis יש נמק של קבוצות –

קטנות של הפטוציטים ע"י תאי דלקת. רואים מוקדים קטנים שלבאוניות. ודלקת לידי נמק להתקדם יכול הנקרוזיס bridging

necrosis – .מוצג בהמשך

35

Councilman/acidophil/apoptotic bodiesאפופטוזיס של הפטוציטים. רואים מבנים עגולים גדולים – עם ציטופלסמה אדומה מאוד )אאוזינופילית( עם או בלי גרעין )פיקנוטי(. הציטופלסמה בסוף נשפכת

סואידים.ולסינ

רואים כתגובה, היפרטרופיה והיפרפלסיה של תאי קופפר. תאי קופפר הם יותר

אדומים עם גרעין לא הומוגני וקטן יחסית. דלקת ונמק באוניותפורטלים, אזוריםבדלקת

הציטופלסמה אאוזינופילית )לובולי(.מגורגרת כמו בהפטוציטים. ואחידה, ולא

Chronic viral hepatitis:(. HEV, HAV חודשים )לא קיים ב- 6הגדרה: עדות למחלה כבדית במשך יותר מ-

של הפטיטיס כרונית וירלית יכולה להיות פתולוגית תמונה ( מחלות מטבוליותWilson's disease)α1 antitrypsine deficiencyאלכוהוליזם כרוני( תרופותisoniazid, alpha metyldopa, metotrexate) .מחלות אוטואימוניות

החלוקה של הפטיטיס כרוני היא לפי אתיולוגיה - הפטיטיס וירלית, הפטיטיס אוטואימונית, הפטיטיסעל רקע תרופתי וכו'.

המורפולוגיה בביופסיה של הכבד חשובה: : משקף את שלב המחלה - עד כמהgradingעל מנת לקבוע את דרגת הפעילות של הדלקת - .1

המחלה פעילה.( של המחלה.stagingעל מנת לקבוע את דרגת הפיברוזיס ).2כמו כן הביופסיה מביאה לפעמים לגילוי האתיולוגיה של המחלה. .3

שמביאים קשים עד מקלים להיות יכולים הממצאים - מורפולוגיה השינויים והשלב. הדרגה לקביעת חשובה הביופסיה ולכן לשחמת, ופחות באוניות. אפשר למצוא 4מתרחשים בעיקר ברווחים פורטליים

ממצאים:1.Portal inflammationדלקת לימפוציטרית מונונוקלארית ברווחים –

הפורטלים. במחלה קשה הדלקת חודרת לתוך האוניות.

2.Piecemeal necrosisהממצא האופייני של הפטיטיס כרונית. יש חדירה – להיות עם לימפוציטים מהמרווחים הפורטלים לתוך האוניות שיכול של

lobular necrosisמוקדים של נמק באוניות. הגבול בין הרווח הפורטלי - לימפוציטים של פלישה יש הזמן כל - לגמרי מטושטש הוא לאונית לפרנכימה עם הרס ונמק. מצב זה מלווה בהרס הפטוציטים בתוך האוניות.

36

גורמת ל:המחלה התקדמות –Bridging necrosisכתוצאה מהתהליך הדלקתי נוצרים גשרי נמק –

של חיבור portal-portalcentral-centralportal-central

piecemeal necrosis( נקבעת לפי grading = activityפעילות המחלה )and bridging necrosis. - דרגות Mild, moderate or severe.

–Fibrosis .כתוצאה מנמק ודלקת יש פיברוזיס – בהתחלה רואים הרחבה פיברוטית של הרווחים הפורטלים( אחר כך יש גישור בין רווחים ובין ורידים מרכזייםbridging fibrosis)( לבסוף יש גישור עם יצירת קשרים רגנרטיבייםCirrhosis .)

האזורים הפיברוטיים נצבעים בצביעה מיוחדת לקולגן.

ידי על אתיולוגיה לשער אפשר לפעמים - אתיולוגיה לפי נוספים שינויים ממצאים מיוחדים שרואים בביופסיה:

HCV - שינוי שומני steatosisוקואולות של שומן, צברים לימפאטיים - עגולים ברווחים הפורטלים שמלווה בנזק של אפיתל צינור מרה ברווחים

הפורטאליים )וגם פרוליפרציה של צינורות מרה(. HBV יש ground glass hepatosytes .כמו בנשא ,autoimmune hepatitits.כמות גדולה של תאי פלסמה בתסנין הדלקתי –

Autoimmune hepatitis: סוג של הפטיטיס כרוני המופיע בעיקר בנשים צעירות. המורפולוגיה דומה

יותר עם אך ויראלי, הפטיטיס של plasmaלזו cells.בדלקתי בתסנין סוגי נוגדנים, לגרעין/שריר, כבד/כליה. 3קיימים המהלך יכול להיות מקל

ואסימפטומטי עד קשה ומתקדם עם צירוזיס. אימונוסופרסיביות בתרופות הוא טובה ,הטיפול תגובה )בניגודעם

להפטיטיס ויראלי( והשתלות כבד. מהמקרים החולות סובלות ממחלות אוטואימוניות נוספות – )למשל,60%ב

Sjorgen, RA .) רואים נוכחות של תאי פלסמה, תא בצורת משולש עם גרעין אקסצנטרי

וציטופלסמה כחולה. Autoimmune cholangitis –.צורה שונה, תוקף דרכי מרה

הבדלים בין הפטיטיס חריפה וכרוניתכרוניתחריפה

תסנין דלקתי כרוני, איזור פורטאלי ואוניות.תסנין דלקתי מונונוקלארי באיזור פורטאליHCV –אגרגטים לימפואידים באיזור פורטאלי

Dropout necrosis.ממוקם באוניות Piece meal necrosis –חודר מאיזור פורטאלי לאוניות.

bridgingפיברוזיס ונקרוזיס שעושה ballooning –אפופטוזיס degeneration, lobular

disarray הפטוציטים אפופטוטיים .– councilman.HCV –שינוי שומני

HBV – ground glassHCV –שינוי שומני

HBV – ground glass תאי פלסמה–אוטואימוני

37

Fulminant hepatitis - massive hepatic necrosis, fulminant hepatic failure: מחלה נדירה וקשה הגורמת להידרדרות מהירה )שבועיים עד חודשיים(, הופעת אי ספיקת כבד קשה,

קומה ומוות. במקרים הקשים הטיפול היחיד הוא השתלת כבד.אתיולוגיה –

.HAV ו-HBV מהמקרים האתיולוגיה היא של וירוסים הפטוטרופיים – בעיקר 12%ב.1 Isoniazid, Halothane, Methyldopa, MAO מהמקרים מדובר בתרופות או חומרים כימיים: 52%ב.2

Antidepressants, Acetaminophen )high doses(, Amanita phalloidesסיבות נדירות יותר – .3

Willson's disease-שינוי שומני דיפוזי מיקרווזיקולרי בכבד- כמו בReye's syndrome, acute fatty liver of

pregnancy – מחלות וסקולריות בכבדIschemia, Budd-Chiari, Venooculsive disease

מהמקרים הסיבה לא ידועה. 18%ב- .4

הפרנכימה של מסיבי נמק יש הבסיסי בתהליך האתיולוגיות. בכל כמעט דומה המורפולוגיה )הפטוציטים( והתמוטטות של הכבד.

ק"ג. בחיתוך הכבד רואים צבעים שונים0.5 ק"ג ל- 1.5 – משקל הכבד יכול לרדת מ- מאקרוסקופיתבגלל הנמק - אזורים נמקיים אדומים או צהובים רכים ומוקדים ירוקים המכילים מרה.

- נמק נרחב שיכול לתפוס את כל האוניות או לפסוח על אזורים פריפורטליים שהם פחותמיקרוסקופית של הכבד. התגובה הדלקתיתcollapseפגיעים לנזק. בנוסף רואים הצטופפות של רווחים פורטלים עקב

באופן מפתיע היא קלה מאוד. רק בשלב ההתאוששות מגיעים תאי דלקת "לנקות" את הנמק. אםשתי צורות – , ב הפעילות הרגנרטיביתההחולה חי מעבר לשבוע מתחיל

-zonalנמק תת מסיבי/.1 ( הנמק חל באזורים מרכזים centrilobular),אזורים הפריפורטליים "ניצלו", יש רגנרציה מסודרת והכבד חוזר לקדמותו.

- נמק קשה, הרגנרציה אינה מסודרת ומופיעים מבנים קשריים מופרדים עלנמק חריף/מסיבי .2 (. ניתן לראות את צינורPostnecrotic cirrhosisידי צלקות פיברוטיות )

בצורה הפטוציטיםבולטת. המרה לראות ניתן ושמורים, ניתן לראות שינוי שומני. נמקיים

מחלות כבד8

3.1.2008 –ברוך מחלות וסקולריות של הכבד 8.1

אספקת דם לכבד:וריד ספלני מצטרף לוריד מזנטרי תחתון..1שניהם מצטרפים לוריד מזנטרי עליון. .2

טלי.ריוצרים יחד את הוריד הפו הוריד הפורטלי מנקז טחול, לבלב, קיבה, מעי דק,.3

מהדם לכבד, בלחץ נמוך.65% מביא מעי גס..IVCניקוז ורידי כבד ← הפטיק ווין ל .4

38

מהדם לכבד, בלחץ35% אספקה עורקית ← מצליאק טרנק. לפעמים מהסופריור מזנטרי..5גבוה.

: zones of rappoport לפי ה 3 אוניות הכבד מחולקות ל 1.zone 1 - ליד הרווח הפורטלי. עשיראיזור פרי פורטלי

כלמגיעים אספקת דם ונוטריאנטים. לשם בביותר )מוריד פורטלי(,המטבוליטים וכל החומרים הרעילים

מעורק הפטי.– חמצן .IVCומשם להפטיק ויין ו 2.zone 2 - פחות חמצן ודם.איזור ביניים .3.zone 3 - .סנטרלאיזור סביב ההפטיקאיזור פרי ונולרי/

ויין. עני מאוד בחמצן ונוטריאנטים ולכן הכי רגיש הם חמצן מועט,1לשינויים. ההבדלים העיקריים מאיזור

אחרי פנוברביטול, ייצור CYP450 של 4אינדוקציה פי מלחי מרה שאינם תלויים במרה.

- ממנו התחלנו את הדיון בסינדרום: 1 מקרה מזה חודשיים, כאבים בצד ימין וצהבת ,ה לחדר מיון עם התנפחות בטן גוברתהגיע ש24אישה בת

.PE אירועים חוזרים של הפלות לפני הריון זה, לאב בעבר החלה חודש לאחר הריון.בבדיקה מיימת צהבת ורגישות רבה באיזור הכבד. זהו סינדרום בד קיארי.

כמו מה זה נראה? חסימה של ההפטיק ווין. סינדרום של חסימה, יכול לנבוע מאטיולוגיות רבות.– באד קיארי

הטריאדה המאפיינת:כאב בטן כללי ימין עליון..1ת של הכבד.והגדלה ורגיש.2מיימת וצהבת..3

. נמוךPT, *תסמינים אפשריים נוספים: בצקת פריפריתממה נגרם?

חסימה של ורידים החל ממוצא הסינוסואיד באונית ועד למוצא לב ימין. איזור החסימה ← חומרת החסימה ← חומרת התסמינים:

חסימה אחרי הכבד ← מיימת קשה..1חסימה של וריד הפטי ← מיימת מסיבית..2חסימה של וריד פורטלי ← מיימת מינימלית..3

.IVC האם כוללת –פרוגנוזה תלויה במהירות החסימה )האם היה זמן לאדפטציה?( וחומרתה לחסימה של ורידים? יכול לגרום מה

.17% וגלולות 30%, צורות אידיופטיות הן 40%הגורמים ההמטולוגיים הם השכיחים ביותר מצבים נפוצים:

בכלים הגורם לחסימה שלהם בגילweb של כלי הדם, בהם יש הווצרות קונגניטליקיים מצב .1(. 17צעיר )סביבות גיל

טראומה..2טרומבוזיס. .3 תלת לשד עצם. לא נראה את הפגיעה בכלישופות או אחרי הראנדותליטיס ← נגרמת לרב מת.4

דיפוזית )לכן בעיה באבחון וטיפול(.בד"כדם גדולים והפגיעה ליידן, מוטציות5, מוטציות בפקטור S, פרוטאין C, פרוטאין 3גנטי ← תסמונות אנטי טרומבין .5

בפרוטרומבין. נרכש ← תסמונות מיאלופרוליפרטיביות, פרוקסיזמל נוקטורנל המוגלובינוריה, סינדרום.6

, אידיופטי.IBDאנטיפוספוליפיד, ממאירות, הריון, שימוש בגלולות, טראומה, מצבים פחות נפוצים:

ממאירות שחדרה..1

39

2.HCC.3.RCC.קרצינומה באדרנל..4אספרגילוזיס..5בחצ'ט..6.IVC ב webהווצרות .7

*לשים לב למצבים פרוקואגולטיביים כמו הריון, ניתוחים, זיהומים, ממאירויות )בבטן בקולוןובפנקריאס(.

למה החסימה גורמת? ונולרי( סובל בגלל איסכמיה ולחץ גבוה ← נקרוזיס הפטוציטים ←- )פרי3חוסר אספקת דם ← איזור

בת, מיימת וירידה ביכולת סינטטית של הכבד. גורמים אלו גם יעידו על טיפול אפקטיבי )ירידההצבמיימת וצהבת(.

.(IVC )היוצאים מהכבד ל הורידים ההפטיים הגדולים3 דופלר לזרימה ב US מהי בדיקת הבחירה?.USמהיר, תווך מימי שמאפשר

1.CT,עם חומר ניגוד לראות את כלי הדם. מה נראה? תמונה בהתאם למספר הכלים שנחסמו הרגיש ביותר לאיסכמיה ונקרוזיס. אפשרי סריקה של כבד,3פאטצ'ית, ובעיקר סביב איזור

טחול. תאושר ע"י אנגיו בפגיעה בכלי דם או ביופסיה במקרה של אנדותליטיס. אבחנה סופית.2

מצבים אנדוגניים:יתכן נסיון ייצור קולטרלים לחסימה בכבד ומחוצה לו. אם קיימים – טיפול חיצוני קל יותר..1יתכן מצב )נדיר( של היפוך זרם ← דם יזרום מהסינוסואיד למרווח הפורטלי. מכני..2 : טיפול

צים גם להרוויחוקשה לטפל בחסימה ורידית וגם לרב נסתם שוב. אבל בסופו של דבר זה מה שעושים ורזמן להתפתחות קולטרלים. צריך למנוע מצב כרוני ושחמת.

)נדיר( ← ניתן להזליף אנטי קואגולנטים, אואקוטי.1 שאפשר להוריד אספקת דם לכבד וכך מורידים גודש

שגורם לחלק מהנזק. או כל שנט שיורידTIPS ← אפשר לנסות לעשותכרוני.2

)וריד מרכזי(.CVפרפוזיה לכבד, ויקטין גודש לנזק ל- הבעיה בשנט היא שאין דטוקסיפקציה וניקוי של הדם

בכבד אלא יותר מאוחר )דם יגיע לכבד באיחור בגלל השנט( ואז דם "מזוהם" מסתובב במערכת הסיסטמית

)יכול להגיע עד אנצפלופטיה כבדית( אבל לפחות מונעיםנזק כבדי הורדת לחץ וזמן לקולטרלים.אם שנט לא עובד עוברים להשתלה.

ניתן בדרך לנסות גם אנגיופלסטיה וטיפול טרומבוליטי.

: לדיון 2 מקרה הגיע אחרי טיסה ארוכה עם כאבי בטן יחסית קשים עם בדיקה גופנית תקינה.,סי טי45בן

חסימה של הפורטל ויין. נמצאה עורק הפטי מפצה על הירידה בזרימת הדם ההשפעה על הכבד לא גדולה. -בדיקה גופנית תקינה

מעקפים. אצל ילדים נראה הרבה קולטרלים. מתפתחים אח"כ מהוריד הפורטלי, מתנהג כשחמת, י.ל.ד.פ., עליית לחץ רטרוגרדית, היפרספלניזם. יכול להיות אסימפטומטי.–הבעייה

אידיופתי, ניתוח בבטן, ספסיס, טרומבופיליה– דומות לחסימות ורידים אחרות, עיקריות –אטיולוגיות )יתר קרישיות(.

: לדיון 3 מקרה

40

.INR 3 מאוד. כבד גבוהים עם ספטיק שוק. אנזימי70בן איסכמיק הפטיטיס. אבחנה -

אטיולוגיות כאן, הלם ספטי–תת ל.ד. סיסטמית יש וריד פורטלי.–. אם נחסם, אפשר לחיות 35% –חסימת כלי דם. אספקת דם מעורק הפטי

קטלני. יכול להיות מטרומבוזות/בעיות בכלי דם, הכי נפוץ אחרי–אם גם וריד פורטלי נחסם השתלת כבד. עדיף שיהיה מצב כרוני ולא טרומבוזה חריפה.

הכבד עובר נמק אבל יכול לעשות רגנרציה. כאב קשה )בטן, חזה או לא ספציפי(, חום, צהבת, עלייה מהירה באנזימים.–תסמינים

7.1.2008 –גרויסמן - פתולוגיה הפרעות וסקולריות של הכבד 8.2

peliosis hepatis – ללא סיבה ידועה. הרחבה ראשונית של הסינוסואידים :ההפרעה קשורה ל

o חשיפה לתרופות מסויימות כדוגמתDanazolo גלולות נגד הריוןoסטרואידים אנאבוליים

.המחלה אינה משנית לגודשהצטברות של דם בסינוסואידים ולדימום חריף לחלל הבטןהדבר גורם ל ..הממצא נעלם לאחר הפסקת נטילת התרופות

Budd-chiari syndrome/hepatic vein thrombosis – .נטייה לקרישיות יתר

התייצגויות: 2 שגורם לרוב למוות מיידימקרה חריף.1 הגורם להפטומגלי, מיימת וכאבי בטן. מקרה כרוני.2

:גורמים לחסימה, מחלות מיילופרוליפרטיביות, הריוןPolycetemia – יכולה להופיע ב:קרישיות יתר.1 מחלות של השורה הלבנה.2 HCC, renal carcinoma – חסימת הורידים ע"י גידולים.3 מהמקרים(10% )אידיופאתי.4

- הכבד מוגדל, גדוש, עם קופסית מתוחה. מאקרוסקופית

– מיקרוסקופיתענפי הוריד ההפטי או ה-יש פקקים בIVC .מרכז האוניתהפגיעה היא בעיקר ב( centi-

lobular)יש גודש ניכר באזורים המרכזיים, דימום, נמק

ותרומבוזיס בורידים.האזורים הבהירים הם פריפורטליים. הצטברות

הדם באזורים צנטרילובולריים.

Veno-occlusive disease –

41

תואר לראשונה בג'מאיקה בעקבות שתיית תה שהכילpyrrolizidine . בחולים לאחר השתלת מח עצםכיום זה מופיע בעיקר .:סימפטומים

הגדלת כבד.1מיימת .2צהבת.3

-מהמקרים. 30-50%גורם למוות ב שלאורך זמן גורמת לחסימת הוריד. ריבוי רקמת חיבור בורידיםיש ומסביב גודש, דימום ונמק של הפטוציטים. התעבות פיברוטית של הורידבכבד נראה האבחנה היא קשה כי לא ניתן לבצע ביופסיה לחולה לאחר השתלת מח עצם, בשל חשש מדימום

לטאלי.

6.1.2008 –צוקרמן ( AIH דלקת כבד אוטואימונית ) 8.3

סיפור מקרה לאמה. NIDDM. השימוטו טירואידיטיס )אוטואימוני בעברה(, 36נקבה, בת

עייפות, בצקת. –תלונות ספיידר אנגיומה, פלמר אריטמה, הפטוספלנומגליה.–בבדיקה ,ALT 234, AST 220, ALKP 146, GGT 80, ALBUMIN 3, GLOBULIN 5.9, TB 1.3 –מעבדה

PLT 110000, INR 1.5 . ניתן להניחוטרומבוציטופניה )י.ל.ד.פ.( , טחול גדול )פגיעה ביכולת סינטטית(אלבומין נמוךע"פ

צירוזיס.שלחולה ישANA,SMוהתגלו נוגדנים עצמיים ))שלילית( C ול-Bהבירור הסרולוגי בחולה כלל סרולוגיה להפטיטיס

A ,)IgG מהתקין.4 פי

: AIH המאפיינים הקלאסיים של נשיםבעיקר ב.12.ANA-ו SMAבדר"כ גבוהים .AMA.שלילי (IgGשל )גאמא-גלובולין עליה בטיטר של .3 יהיו שלילייםHCV ול-HBVמרקרים סרולוגים ל.4שלילת אלכוהול או סמים.5שלילת גורם תרופתי.6מחלה אוטואימונית מתלווה.7HLA DR3 / DR4 רקע גנטי – .8, תרופותHCVשלילת מחלות עם תופעות דומות – .9AIH –,)מחלת כבד כרונית מאטיולוגיה לא ברורה, עם נוגדנים אוטואימונים )שסוגם מגדיר את הטייפ

קשר למחלות אוטואימוניות נוספות וטיטר נוגדנים גבוה. בנשים. לרוב מתקדמת במשך זמן ממושך, עדהופעת הרגשה כללית רעה וצהבת. כרבע מהמקרים מופיעים בהפטיטיס חריפה.

תצוגה קלינית:עייפותחוסר תאבוןצהבתהגדלת כבד וטחולירידה בפוריות.– אמנוריאה חוםאחרותות אוטואמוניותתסמונ .

–מחלות שלא מתאימות

42

o מתאימות ל–סיורגן, סקלרודרמה PBCoIBD –מתאימות ל PSC

סוגי המחלה:Type 1 -

( 71%שכיח בנשים) .מסך 80% AIH. 30-40גילANA-ו SMA( 70-80% חיוביים) מהמקרים )כגון הפטיטיס ויראלית(25-40%מחלה חריפה ב-תצוגה של תיתכן מחלהAIבנוסף למחלה זו HLAמתאים, אך לא נבדק באופן רגיל -כמעט חצי מהחולות יגיעו לצירוזיס.. יש כבר פיברוזיס מתקדם / צירוזיס מהחולות 1/4-1/3לתגובה לא רעה לטיפול אימונוסופרסיבי הכולל אימוראן וטיפול סטרואידי

Type 2 בעייתי לטיפול בגלל תופעות הלוואי של הסטרואידים(2-14ילדות / נערות )גיל – נוגדנים עצמייםanti-LKM1 בעל – cross reation עם CYT-P450 2D6רובן מתקדמות לצירוזיס בגיל מוקדםיכול להגיע לאי-ספיקה כבדיתהתגובה לסטרואידים פחות טובההמחלה עצמה יותר קשה

Type 3קיים ויכוח אם קיים סוג כזה בכלל( 90%נשים) שהוזכרו קודם לכןאין אף אחד מהנוגדנים העצמייםבמקרים רבים הם נקראים במקרים רביםsero-negative AI hepatitis מוצאיםanti-SLA אשר לא נבדק בדר"כ לכן לא נחשבים לחיוביים לנוגדנים

פתוגנזה:לא ברורה, מניחים שמדובר בשילוב מספר גורמים:

כלשהו, אפילו זיהוםטריגר מספיק שיהיה במשפחה ולא רק בחולה עצמהנטייה גנטית – Molecular mimicry 450 של אנטיגן זר ויצירת קרוס-ראקציה. האנטיגן שמוכר הואCYPב AIH

.IIטייפ )אין צורך לזכור את הניקוד(.scoring systemאבחון יהיה ע"פ ולא במחלה ולכן בתסמונתמדובר

)אין צורך לזכור באופן מלא(:משתניםאישהיותר אנזימים הפטוצלולרים מכולסטטיםטיטר גלובולינים גבוה נוגדנים( עצמיים שהם לא אנטי-מיטוכונדריאלייםAMAמחלות אוטואימוניות נוספות ,)סרולוגיה שליליתשימוש משמעותי באלכוהול או תרופות – מפחיתהיסטולוגיה מתאימהHLA 3/4 – מתאיםDRאו תגובה ותגובה לסטרואידים ,relapseלעיתים יש לטפל לצורך אישוש אבחנה – .

לפני טיפול בסטרואידיםscoring – לא תמיד ניתן לקבוע חשיבות לתגובה לסטרואידיםיש

:פירוט המשתניםהפרופיל הביוכימי

במקרים הכרוניים( – 10יש יותר עליה של אנזימים הפטו-צלולריים )עד פי ALT, AST

43

-יש גם חשיבות לעלייה בIgG

דברים שיש לשלול:הפטיטיס ויראלי אלכוהוליזםASHשימוש בסמים תרופות ספציפיות שהבולטת בהן היאmacrodantin.)תרופה לזיהומים כרוניים בדרכי השתן( עדות לזיהום

היסטולוגיה בעתצירוטיות מהחולים הן 1/3 – יש לזכור שכ- ללא ביופסיהAIHכמעט ולא ניתן לעשות אבחנה של

האבחנה.מוני.ואין משהו שהוא פתוגנ

מאפיינים:Interface hepatitis )piecemeal necrosis (פלישה של התסנין לתוך האוניות - תאי פלסמהתסנין לימפו-פלסמטי – יותר . לובולר הפטיטיס.–יכול לערב לובולי דלקת קשה

יש לכך חשיבות בטיפול.AIH הביופסיה מאששת באופן מוחלט

H LA 3/4DR מאפיינים AIHל( PSC, PBC HLAכאשר אפשר גם להגיד ש ,)3 אחריםDRמאופיין במחלה

יותר קשה וסוערת.

מטרות הטיפולהמטרה שלא יהיו בכלל., שיפור בסימפטומים.140-50 לרמת הנורמה )או כמעט לנורמה( – סביב ירידה באנזימים.2 תקין(IgG בטיפול )1300 עד IgGירידה ב- – רמיסיה אימונולוגית.3 – הפיברוזיס הוא הפיך אך לא נראה זאת מיד. באופן מיידי נראה השפעהרמיסיה היסטולוגית.4

inactive cirrhosisעל המרכיב הדלקתי –

לא מטפלים בחולה אסימפטומטית! נורמלי!ASTלא מטפלים כאשר

תקין. במצב זה פשוט עוקבים!IgGלא מטפלים בשחמת לא פעילה – אנזימים תקינים ונה יחסית!ילא מטפלים כאשר התמונה ההיסטולוגית תק

טיפול מ"ג ליום( יחד עם אימוראן30-40פרדניסון ).1 חודשים ממשיכים עם3-6 לאחר כ IgG תוך מעקב אחרי האנזימים יחד עם סטרואידיםנתינת .2

אזותיאפרין שנים2-3טיפול במשך לפני סוף הטיפול עושים ביופסיה כדי לראות אם יש רמיסיה היסטולוגית אם יש רמיסיה

הפסקת הטיפול80%לטיפול מהחולות מגיבות השגת רמיסיה.היפוך של הפיברוזיס במשך השנים העוקבות לסיום הטיפול בחלק גדול מהחולות עם רמיסיה ישrelapse(60-70% ) לאחר סיום הטיפולטיפול לכל החיים גם חולות עם רמיסיה יכולות לפתח צירוזיס השתלהגם לאחר השתלה תיתכן חזרה של המחלה הAI

44

: 1 בחולות שלא מגיבות לתרופות קו – התרופה הנמצאת יותר בשימוש לעומת השארציקלוספורין.12.FK506מיקופנולאט.3

7.1.2008 –צוקרמן ( ASH ( ומחלת כבד אלכוהולית ) NASH כבד שומני לא אלכוהולי )8.4

NAFLD - non alcoholic fatty liver diseaseמחלת כבד כרונית הכי שכיחה בעולם המערבי, אפילו . מצירוזיס קריפטוגני בביופסיה שמבוצעת עקב2/3 מהאוכלוסייה. המקור ל30% כ– HCVיותר מ

מחולק לשניים: למרות שלא בהכרח מוצאים את השומן בשלב הצירוטי. –טרנסאמינזות גבוהות NAFL.רק כבד שומני. סימפל סטאטזיס ← NASHלא רק שומן אלא גם דלקת. מלווה בנזק3-8%, ← נון אלכוהוליק סטאטוהפטיטיס .

תאי, לא רק בהשמנה.NASH – :הגדרהגרם ליום40צריכת אלכוהול פחות מ מההפטוציטים.5%שומן מאקרווסיקולרי ביותר מ Ballooningשל הפטוציטים .תסנין נויטרופיליפיברוזיס בzone 3 איסכמיה או רדיקלים חופשיים. זה קורה, בין אם יש לנזק חימצוני רג3. זון

כבד שומני וכבד אלכוהולי.,בתרופות

אפידמיולוגיה: מחלות כבד בעיקר הפטיטיס.–בדרום אמריקה, אסיה, אפריקה

בעיקר אלכוהול.–באירופה ( בעיקר30 מעל BMI ) באוכלוסייה של אובסיטי25%מעל ואובסיטי. NASH בעיקר –בצפון אמריקה במזרח ארה"ב.

המדדאי אפשר להפריד בין כבד שומני ואובסיטי. מתורגם, שintra-abdominal fatהחשוב הוא

להיקף המותניים. למה חשוב? אנשים רזים עם כבדשומני כי יש להם אינטרא גבוה.

הדמיה: ב, רואים בבטןשומןבחולה שמן וסכרתי מצטבר

CT.

יותר משליש עם מטבוליק סינדרום ←NAFLב , יל"ד, מ"ג %TG>( 160)אובסיטי מרכזי, היפר

)עמידות לאינסולין(.( וסכרת50 נמוכות )<HDLרמות עם משקל תקין.20%ם הללו שמנים אבל ירוב החול

יש–עמידות לאינסולין . פריפרייםת שריר ושומןוברקמ יש משהו מעבר להשמנה ← עמידות לאינסולין טריגר לבנייה(.–פירוק חומצות שומן )אינסולין

ברקמת השומן יש פעילות הורמונלית

45

TNFαיוצר דלקת ואפופטוזיס ←תנגודת לאינסולין, מופרש כשיש י ש ציטוקין אינפלמטור בעצמו מגביר את האינסולין רזיס'. שפיברוזיס

.לפטין קשור בהחמרה של פיברוזיסקשור בהקטנה של הפיברוזיס. רוצים הרבה ממנו., טוב הורמון– פונקטיןיאד

נמצאות בעודף בדם בשל. TG שם כ ותמצטבר ששלב ראשון של המחלה זה כניסה של ח. שומן לכבדins. resistance- .למה הח. שומן מצטברות בכבד - אמורות לעבור חמצון בזה נרצה לטפלβאבל(

)אבל מעוכב ע"י אינסולין(, מיוצרות בעודף )בגללVLDLמעוכב בגלל אינסולין(, אמורות ליצור אינסולין( ונמצאות בעודף בדם )בגלל עמידות פריפרית לאינסולין(.

:NASH או NAFLאטיולוגיות ל סכרת, עודף משקל, היפרליפידמיה.–מצבים מטבוליים כרונים קורטיקואידים, טמוקסיפן, אמיודרון.–תרופות סינדרומים מטאבוליים תת חריפים– TPNהזנה דרך הוריד(, קיצור מעי, ירידה מהירה(

במשקל.פגמים אנזימטיים במנגנונים של חמצון ח. שומן. בבטא אוקסידציה. - מחלות מטבוליות

:two hit theory – שלבי המחלההפרעה ראשונית שגורמת לזרימת ח. שומן לכבד ללא נזק לכבד ← סימפל סטאטזיס..1 מת ללחץ אוקסידטיבי על חומצות שומן בשילוב עם ציטוקיניםהפרעה שניה שגור.2

קת ופיברוזיס. כולל נזק תאי עד אפופטוזיס. כל זה מוביל לצירוזיס. לדאינפלמטוריים, וכך ל השלבים היתה נכונה עד לפני מספר שנים.2התאוריה של

מסתבר היום שחולים עם סימפל סטאטזיס מעט עוברים למחלת כבד משמעותית גם אחרי שנים רבות שלבים לא תמיד נכונה.2לכן התאוריה של

שאריות של תאים אפופטוטיים. נראה בשלב המאוחר. אאזנופילים, גופיפי מאלורי ←

קליניקה:ב החולים אסיפטומטיים.ורלעיתים אי נוחות בRUQ.75% מטבוליק סינדרום. לפחות מרכיב אחד של – מהחולים ממצא הכי שכיח., בפלוקצואציות(200 )עד 5עליה בטראנסאמינזות עד פי . לפעמים עליה קלה )אם בכלל( בAP. .רמת ברזל גבוהה. פריטיןAcute phase reactants . נוגדנים עצמיים בחלק מהחולים– ANA/ASMA.:NAFLDת אבחנרמזים לNAFL.מבחינת תסמונת מטבולית סיבות אחרות למחלות כבד. שלילתגולד סטנדרט.–לכבד שומני לוגית וקה היסטיבד

NASHאבחנת עליית אנזימים, סמני מטבוליק סינדרום.–חשד ללא אלכוהול, שלילת מחלות כבד אחרות.–קליניקה דלקת, פיברוזיס, שומן וסיקולרי, בלונינג.–ביופסיה

הדמיה:US - ותו צבע.א יותר לבן. בד"כ כבד וכליה צריכים להיות ב,כבד אקוגני ותר לבן ← זה מספיק כדי להגיד כבד שומני. אבל כדיהכבד יאם

שומן של הכבד. תת אבחנה30%לראות את זה צריך הסננה של יותר מ למי שפחות.

CT – .איזורים שומניים בכבד יהיו יותר כהים מהטחול

46

NAFLיכולה להתקדם ל NASH( 20 ב1% ולצירוזיס )תוך פחות מ-יתקדמו לצירוזיס NASH של 20%שנה(.

שנים(.10 end, מתפתח להפטומות ולכל דברהצירוזיס הוא צירוזיס

stage liver disease.

טיפול::הורדת תנגודת לאינסולין

o דקות בשבוע. ריצה והליכה משנה פיזור שומן180התעמלות לפחות והורדת משקל משנה ביופסיה תוך שנה. ודיאטה דלת פחמימות. ,מתוך הבטן

oBariatric surgery מעל BMI 40 –.קיצור קיבה או מעקף קיבה למעי o.אפשרי גם הורדה במשקל פרמקולוגית. קסניקל. בשילוב עם דיאטה והתעמלות

חודשים.3 ← מעכב רצפטור של קנבינואידים. גם מוריד משקל. חדש מלפני רימונבנטo – טיפול תרופתי לאינסוליןinsulin sensitizing agents

מטפורמין )גלוקופראג( משפרת רגישות לאינסולין. בכבד שומני בחולים לא סכרתיים. בארץ לאירוזיגליטזון )אבנדיה(. שיפור היסטולוג

קיימת כיום אינדיקציה לטיפול כזה.טיפול בהיפרטריגליצירידמיה.טיפול ציטופרוטקטיבי לא נמצא היום כיעילאנטיאוקסידנטים

: ASH / ALD – מחלות כבד אלכוהוליותהגדרות:

גרם אלכוהול ליום.80שתיה של שנה לפתח.10-15משך זמן .חשוב שתיה רציפה.חסר תזונתימאיץ את ההתפתחותחשוב-אם קיימת מחלת כבד קודמת ,..נשים יותר רגישות

, רדיקל חופשי הפטוטוקסי )עושהאלכוהול הופך לאצטאלדהיד(, CYPבמטבוליזם בכבד )ע"י לעשות לו דטוקסיפיקציה.( קושר את אצטלדהיד ע"מ GSHגלוטטיון ). פרוקסידציה של ליפידים(

, והרבה מולקולות נשארות חופשיות וגורמות לנזק אוקסידטיבי.בזבוז של גלוטטיוןיש בשתיה רציפה לכן השילוב קטלני כל כך.–פרצטמול פוגע בכבד באותו מנגנון

TNFגורםבנזק אוקסידטיבי בכמות גבוהה באלכוהוליסטים. , נמצא הוא ציטוקין חשוב כאן רדיקלים חופשיים, ובכך מגביר את הנזק.למיטוכונדריה לסנתז

:ASH של היסטולוגיה נקרוזיס, אפופטוזיס, בלונינג, גופיפי מלורי–נזק תאי .נויטרופילים – דלקת אקוטיתונולרי בגלל האוקסידטיב סטרס. -פיברוזיס פרישינויים שומנייםכולסטזיסמשקעי ברזל

מעבדה: .רמזים למחלת כבד אלכוהוליתAST>ALT –פגיעה יותר מיטוכונדריאלית . AST 350 עד.

47

GGT.גבוה. אם תקין כנראה לא אלכוהולי MCVהכדורית משתנה בגלל שינויים בדם - גבוה בגלל דיסליפידמיות שלא תמיד ממברנת

רואים בבדיקות קונבנציונליות. סוגים קליניים עיקריים:3

רוב החולים.–כבד שומני הכי גבוהים.ASTהפיך, תפקודי כבד תקינים, ללא י.ל.ד.פ. יש הפטומגליה.

צירוזיס אלכוהוליירידה בתפקוד סינטטי, י.ל.ד.פ. אנזימים עולים קצת.

- )הפטיטיס אלכוהולי חריף )יש נויטרופילים, לא קצר בזמןAAHחומרה משתנה, יכול להיות הפיך ויכול להיות קטלני. ירידה בתפקודי כבד, יכול להיות י.ל.ד.פ.

.upper GI חולשה, ירידה בתיאבון, איבוד משקל, כאבי בטן, בחילות והקאות, דימום –קליניקה הפטומגליה, צהבת, מיימת ובצקות פריפריות, פלמר אריטמה. חום,–בדיקה גופנית

אנצפלופתיה, ספלנומגליה. שינוי בלויקוציטים, עלייה– גבוה. בשכיחות נמוכה יותר PT גבוה, ALP אנמיה, –מעבדה

.300 עד AST, 2 גבוה מ-ALT לASTבגלוקוז ועמילז, אזוטמיה, יחס מחלה חמורה.– 32 ובילירובין. מעל PT, תלוי בMADDREY ציון –חומרת המחלה

סטרואידים, פנטוקסיפילין )מעכב– מניעת שתייה, תוספי מזון. טיפול במחלה חמורה –טיפול (. מטיונין לשחזור גלוטטיון.TNF(, אינפליקסימב )מעכב TNFייצור

השתלת כבד.–טיפול סופי יכולים להיות שילובים.

7.1.2008צוקרמן – 8.5 DILI – drug induced Liver injury

ממקרי ההפטיטיס הפולמיננטי25% נגרמים מתרופות. 50 ממקרי ההפטיטיס מעל גיל 40%יותר מ- מהאשפוזים בבי"ח הם בעקבות תרופות. 2-6%נגרמים מתרופות )בעיקר פארצטמול(.

גורמים שמשפיעים על רגישות החולה לתרופה:גורמים גנטיים – פירוק מהיר/איטימין – נשים נפגעות יותר מאסטרוגנים או אלכוהולגיל – איזוניאזיד )לטיפול בשחפת( גורם נזק יותר במבוגרים, חומצה ולפרואית משפיעה על ילדים בעיקר אלכוהוליסטים( יש רמות( מצב תזונתי – בחולים בתת-תזונהGSHתוך תאיות )גלוטטיון(

נמוכות יותרמנת התרופה-דרך השימוש – טטרהציקלין גורם נזק רק בIV)ולכך לא נותנים אותו יותר כך( השמנה – יצירתtissue reservoirלדוגמא הלוטן ,אינטראקציה בין תרופות – ריפמפין ואיזוניאזיד עושים אפקט סינרגיסטי -אינדוקציה של אנזימים - אלכוהול עושה אינדוקציה לCYP450.שמפרק אקמול למטבוליט טוקסי

(.3 גם כן )בעיקר בזון הפנוברביטול עושה אינדוקציתפקודי כלייה מחלת רקע - חוליRA נוטים יותר לפתח פגיעה כבדית ממטוטרקסאט או NSAIDS . מחלות כבד - למשל חולה צירוטי עם שחפת צריך לקבלINHאשר טוקסי לכבד. ניתן לתת לו את ,

התרופה אבל במינונים מתאימים. נזק כבדי לא מונע מחולה לקבל תרופות עם פוטנציאל טוקסי,אבל צריך מעקב צמוד.

שיוצרת גם מטבוליטים1תרופות נספגות במעי בצורה לא פולרית. בציטוכרום עוברות פאזה הרוב רל אותם. דוגמה – פאראצטמול.טריאקטיביים טוקסיים שיוצרים סטרס אוקסידטיבי. גלוטטיון מנסה לנ

אלכוהול משרה את פעילות מערכת ציטוכרום ולכן נוצר הרבה יותר מטבוליטים מפאראצטמול.

48

פאזה שניה- צימוד לקבוצות אחרות- קוניוגציה וסולפורינציה. זה מכין את החומרים להיות מופרשיםבמרה.

יש שתי צורות עיקריות של נזק: DILD ב- . מסלול שתלוי במנה של תרופה . הנזק צפוי וידוע מתיט. אפקט טוקסי ישיר של תרופה או מטבולי1

הוא יהיה. דוגמה – אצטמינופן. מנגנוני הטוקסיות – קשירה קוולנטית למקרומולקולות בכבד, רדיקלים. . טוקסיות כתוצאה מתגובה אימונית . מטבוליט התרופה יוצרת קשר לחלבון ) אנטיגן( ונוצר אנטיגן2

ויוצרים נזק בכבד. המנגנון הזה יותר שכיח. התגובה לא תלויה במנהTחדש שנגדו מגיבים תאי )אידיוסינקרטית(, לא צפויה )חלק יפתחו וחלק לא( - זה רגישות יתר לתרופה.

. יכולים להיות תופעות אלרגיות- אאוזינופיליה, תופעות עוריות , חום )לא כל התרופותINHדוגמה – שבועות משימוש , חשוב מאוד אם יש חשיפה קודמת- זה5עושות את כל התופעות הללו(. נזק תוך

מזרז את התלקחות הנזק לכבד.

מדדים לניתוח פגיעה בכבד: – מיטוכונדריאליים. העלייה יכולה להיותAST, ALT, LDH. AST, LDHאנזימים הפטוצלולריים – .1

במספר מופעים:(a).אדפטציה – האנזימים ירדו עם הזמן, למרות מתן התרופה(b)אי ספיקה פולמיננטית - בילירובין עולה(c) מהנורמה.5מחלת כבד כרונית – עלייה בערך לפי

ובילירובין, צהבת, גרדGGT, ALPאנזימים כולסטטיים – .2 PTתפקוד סינתטי – אלבומין ו-.3 רמות גלובולינים – סמן למחלה כרונית.4 לראות שיש אכן קשר של זמן הגיוני..5 לראות שאכן הנזק הולך ונסוג עם הפסקת התרופה..6 .rechallengeאם מחדשים את התרופה – האם יש חזרה של התופעה = .7

ישנן צורות רבות של נזק: – פארצטמול ופטריות מסויימותfulminant hepatitisנקרוזיס הפטוצלולרי – יכול להגיע ל-.1 )אידנטוין -phenytoinהפטיטיס אקוטי – איזוניאזיד )סינרגיסטי עם ריפמפין(, דיקלופן, .2

NSAIDSאנטי-אפילפטית(, כולסטאזיס – גלולות, אריתרומיצין, .3 כבד שומני – אמיאדורון )פרוקור(, ח. ולפרואית.4 5.microvasicular steatosisטטרהציקלין – DOPA(, מתיל-UTIהפטיטיס כרוני – ניטרופורונטאין )מאקרודנטין – משמשת ל-.6 )ניתנת במחלות ראומטיות ועוד(methotrexateפיברוזיס/שחמת – .7 8.veno-occlusive diseaseבעיקר במושתלי מח עצם. ציקלופוספאמיד ותרופת כמותרפיות אחרות – תגובה גרנולומטוטית – פניטואין, דילטיאזם.9 נזק איסכמי – קוקאין.10

טרנסאמיניטיס – תרופות לשחפת, אפילפסיה או סטטינים. עליית אנזימים ללא נזק. משמעותפרוגנוסטית – רק אם בילירובין עולה.

סיפורי מקרה וכולסטרול גבוהים. טיפול – סטטינים.TG, אסימפטומטי, כבד שומני, מחלת לב אסכמית. 61 – בן 1

סטטינים יכולים ליצור טרנסאמיניטיס )שכיח( – הפרעה בטרנסאמינזות בתחילת טיפול בתרופות מסוימות )שחפת אפילפסיה, סטטינים(. יש להבדיל בין נזק טוקסי לבין טרנסאמיניטיס, כשנזק אמיתי

קורה רק בשיעור קטן מאוד. ( אם הוא לא עולה ואין2העליה באנזימים מסטטינים הוא תלוי מנה. מה שחשוב זה בילירובין ) מעל

צהבת לא נפסיק. אם יש צהבת ובילירובין גבוה- זה בהכרח מצביע על נזק ולכן יש להפסיק אתהתרופות.

שעות – כאב בטן,24גר' )'ניסיון התאבדות'(. לאחר 6, אלכוהוליסטית, לקחה פארצטמול 28 - בת 2

49

ימים – צהבת וחולשה. 4בחילה והקאה. לאחר

AST 7500, ALT 2400, LDH 5200, ALP 110 bilirubin 14, P.T 26%, INR 2.6.AST נמצא במיטוכונדריה. כאשר יש AST-ו LDHגבוהים מאוד, זה בגלל אקמול או נזק איסכמי, בגלל

, עודף ייצור מטבוליט טוקסי.CYPשהמיטוכונדריה רגישה מאוד לאיסכמיה. אלכוהול – אינדוקציה ל

Fulminant hepatic failure בתא. השתלת כבד.GSH, מחדש את רמות IV – ב-N-acetyl cysteinטיפול -

שבועות –3. לאחר )במסגרת טיפול משולש, יחד עם ריפמפין(, קיבל איזוניאזיד נגד שחפת54 - בן 3 ימים – צהבת ושתן כהה.5חולשה ובחילה. לאחר

AST 1200, ALT 1300, LDH 420, bilirubin 9, P.T 45%, INR 1.4, ALP 124.בביופסיה - תמונה הפטוצלולרית אקוטית. הסננה לימפוציטארית מסיבית, הרבה תאים אפופטוטים.

Acute hepatitis – אינטראקציה בין ריפמפין ואיזוניאזידמפסיקים תרופה ומקווים לטוב.

, מקבלת טיפול הורמונלי )אסטרוגן( מזה חודשיים. מתלוננת על צהבת, שתן כהה וגרד מזה59 - בת 4חודשיים.

ALT 46, AST, 39, LDH 250, P.T 100%, bilirubin 6 ALP 325ביופסיה – יש תמונה כולסטטית, פקקי מרה, הפטוציטים קצת צהבהבים.

כולסטאזיסהפסקת התרופה מביאה לשיפור הסימפטומים.

חודשים. אסימפטומטית. הופנתה בעקבות11 חוזרים, מקבלת ניטרופורנטואין מזה UTI, 48 - בת 5תפקודי כבד לא תקינים.

ALT 270, AST 225, LDH 250, P.T 85%, albumin 4, bilirubin 0.5, ALP 130, GGT 67 ,גלובולין 4.8 .Ab: ANA+, RF.+

תמונה של נזק הפטוצלולרי כרוני. תוצאות דומות להפטיטיס אוטואימוני. הפסקת התרופה מביאה להטבה לפעמים עם סטרואידים. התרופה ידועה כנותנת תמונה דומה

.interface hepatitisלהפטיטיס אוטואימונית –

שנים באופן לא רציף.3 מזה NSAIDS שנים. לוקחת 6, מקבלת מתוטרקסט RF, יש לה 48- בת 6אסמפטומטית, כבד גדול ונוקשה.

ALT 160, AST 115, LDH 250, P.T 63%, INR 1, albumin 3.5, bilirubin 0.5. ALP 120, GGT 48 גר'.2בצביעה לקולגן רואים הרבה פיברוזיס, מצב מתקדם. התרופה הזאת גורמת לנזק במינון של מעל

מפסיקים תרופה, אבל לא תמיד הנזק הוא הפיך.

ימים10, עברה השתלת מח עצם. לקראת ההשתלה קיבלה טיפול כמותרפי בכמות גדולה. 37 - בת 7 ק"ג.13לאחר השתלה יש הגדלת כבד, צהבת, מיימת וירידה במשקל של

ALT 153, AST 120, LDH 300, PT 35%, INR 1.8, albumin 2.9, bilirubin 17, ALP 160אין הרבה נזק הפטוצלולרי, אבל יש נזק סינתטי.

יש חסימה של הורידים המרכזיים לא ע"י קריש אלא ע"י תאי רקמת חיבור. יש גודש ונמק מסביבלוריד. הלחץ הגדול בסינוסים גורם למיימת.

.veno occlusive disease – לא תמיד יש החלמה ואז הוריד המרכזי נשאר סתום ע"י רקמת חיבור

- מטופלת שמקבלת תרופה פניטואין נגד אפילפסיה.8ALP 430, GGT 300, ALT/AST – normal

גרנולומות מלאות בכבד.לא צריך להפסיק את התרופות.

– חולשה, תחושה רעה, בחילה, צהבת.4, משתמש בסמים )קוקאין(. ביום 27 – בן 9 ALP 240, CPK, 12, בילירובין AST 3400, ALT 2300, LDH 5300, PT 45%, INR 1.4מעבדה –

50

.3.1, אי ספיקה כליתית – קראטינין 350קוקאין – נזק איסכמי, נמק נרחב בביופסיה.

8.1.2008 –ברוך מחלת כבד כולסטטית 8.6

אי יכולת של מיץ המרה( – intrahepatic cholestasis דלקת כבד אשר גורמת לכולסטזיס )=:הגדרה.לזרום אל התריסריון

.GGT, עם/ללא עלייה ב בבילירובין עם/ללא עלייהALPעלייה במאופיין בהמחלה יכולה להיות אקוטית / כרונית.

עלייה באנזימים הכולסטטיים מופיעה במחלות ביליאריות.

DD:)לדלקת כבד כרונית אקטיבית )הצורה הכולסטטית כולסטזיס )הפרעה לזרימת המרה( יכולה לנבוע מחסימה בדרכי המרה או מהפרעה פונקציונלית

הנובעת משיבוש בפעילות של אחד או יותר מן המנגנונים המשתתפים בתעבורה תקינה של המרה. הגורמים לכך רבים ועשויים להיות תוך

כבדיים או חוץ כבדיים. רשימה של גורמי שיכולים לגרוםאינם דלקת כבדיתש

לכולסטזיס: גלולות, סטרואידים,– תרופות.1

תרופות נגד דכאון, אנטיביוטיקה,מדכאי חיסון.

חסימה כרונית של דרכי המרה.2 הסננת )אינפילטרציה( הכבד .3

ככה"נ עקבALPגירוי לייצור של ,לחץ מכני על צינוריות מרה קטנות

לא מספיק משמעותי כדי למנוע –הפרשת בילירובין. גורמים

.TBלימפומה, סרקואידוזיס, כולסטזיס אינטרא-הפטי שפיר חוזר.4אדנוקרצינומה מטסטטית.5היעלמות אידיופטית של דרכי המרה.67.PSC –.כולנגיטיס, דלקת בדרכי המרה 8.Primary biliary cirrhosis )PBC( – .צירוזיסחסימה בדרכי המרה.9

ויראלית, אוטואימונית.–גורמים שהם כן דלקת כבדית כי יש החמרה לחולות עם מחלות אוטואימוניותINFאסור לתת כיוון שה,חשובשלילת הפטיטיס גם

.של התגובה האוטואימוניתPBCו PSC – PSC –קשור ל UC.בגברים, יש ממצא בהדמייה ,PBC –קשור למחלות אוטואימוניות אחרות )סיורגן, סקלרודרמה(, בנשים, אין ממצא

בהדמייה.

:סוגי כולסטזיס1.Intrahepatic cholestasis.חסימת דרכי המרה בתוך הכבד – 2.Extrahepatic cholestasis.חסימת דרכי המרה מחוץ לכבד – לא נפרט בסיכום זה –

: ( intrahepatic cholestasis גורמים לכולסטזיס תוך-כבדי ) ← חסימת זרימת המרה( - bile canaliculi לחץ על ← ballooning of hepatocytesדלקת כבד ).1

51

a. - נגיפיתA, B, C, EBV, CMV.b..אלכוהוליתc....תרופות – לדוגמא סטרואידים )טסטוסטרון(, אוגמנטיןd..אוטואימוניתe.Vanishing bile duct syndrome.f. לדוגמא( רעליםCCl4חומרי ניגוד ,)

2.Liver infiltrations/storage disorders – a.Lymphoma.b.Idiopathic hypereosinophilic syndrome.c.Systemic mastocytosis.d.Amyloidosis.e.Sickle cell crises.f.Wilson’s disease.g.Haemochromatosis.h.Protoporphyria.

3.Systemic infection– בגלל הזיהום ← פגיעה במשאבות ↑ אנדוטוקסינים בדם NA/Kבצינורות ( ← כולסטזיס.bile canaliculiהמרה הקטנים בכבד )

4.Sepsis – a.פגיעה ע"י האנדוטוקסינים )זהה לסעיף הקודם של זיהום סיסטמי(. שחרור האנדוטוקסינים

הינו מוגבר בגלל דליפה של אנדוטוקסינים דרך מחסום המעי שבד"כ נפרץ בספסיס.b. יכולות להיות טוקסיות לכבד.←חולי ספסיס בד"כ מקבלים הרבה תרופות c. טוקסיות לכבד.←לחולי ספסיס בד"כ מבצעים בדיקות הכרוכות בהזרקת חומרי ניגוד d. לבקטריות יש אנזיםglucoronidase ←מפרק חומצה גלוקורונית ← יש פחות תהליכי

מרה סמיכה← לא מסיס BR יש יותר ← מסיס במרה BR פחות גלוקורונציה בכבד ←יותר ← חסימת הצינורות ← כולסטזיס.

5.PBC -ו PSC. ( – בגלל פגיעה בטרנספורטריםbenign intrahepatic cholestasis of pregnancyהריון )=.6

שאחראים על הפרשת המרה – מחלה די נפוצה ושפירה. ,benign recurrent intrahepatic cholestasis, Zelweger syndromeמחלות תורשתיות נדירות – .7

Byler disease...

:מנגנונים לפגיעה בדרכי המרה.שינוי בפלואידיות של הממברנה פגיעה במשאבתNa/K ATPase.ומשאבות אחרות .פגיעה בשלד התאי.פגיעה בשלמות הקנליקולות.חסימת דרכי המרה

:סימנים נפוצים בדלקת כבד כולסטטית תוצאה של הצטברות מרכיבי מרה – סימנים ראשוניים

1.Xanthomas( שקיעת שומן וכולסטרול בעור, בייחוד בעפעפיים - Xanthelasma.).צהבת.23.Pruritusבמקומות שונים בגוף. – גרד צואה בהירה ושתן כהה..45.Clubbing.הגדלת כבד.6 היפר-פיגמנטציה באזורים של טראומה )לחץ של בגד, גרד( – ככה"נ כי יש מרכיב במרה המכיל.7

מלניןכאבי עצמות.8אוסטאופרוזיס.9

52

מאיץ פיברוזיסעלייה בנחושת .10עליה באנזימי כבד.11

* בכל המחלות הכולסטטיות, בלי קשר לגובה הפגיעה בדרכי המרה, תהיה תמונה קלינית דומה.

בשל העדר מרה במעי – סימנים שניוניים החולים מפתחים תמונה של תת-ספיגה:

ירידה במשקל.1 אוסטאופרוזיסD – חסר בויטמין חסר של ויטמינים הנספגים בשומן.2

בדיקות מעבדה1.ALP ↑↑, GGT ↑.2.AMA-מהחולות95% – נוגדן כנגד מרכיב ממב' מיטוכונדריאלי – מופיע ב 3.IgM-מהחולות80% גבוה ב טרנסאמינזות – תקינות-מעט גבוהות.4 גבוהבילירובין.56.ANA, SMA יכולים להופיע אבל פחות ספציפייים – יוצרים DD עם AIH אבל שם(

(., ללא תמונה כולסטטיתהטרנסאמינזות יהיו גבוהות7.IgGגבוה

PBC )primary biliary cirrhosis(סיפור מקרה

בגבולALT מוגבר באופן קל, ALP שנים - 10, תלונות על הפרעה בתפקודי כבד, במשך 42אישה בת . נראה שלאישה זו יש בעיה כרונית.170 הוא ALPהעליון הנורמלי. כיום היא אסימפטומטית אבל ה

האם צריך ברור נוסף?בבדיקה –

רבדים של שקיעה של כולסטרול מסביב לעיניים – הדבר נראה בחולים עםקסנטומות – היפר-כולסטרולמיה

של הציפורניים – בולטהתאלות מגרדת בעיקר בלילה, כיוון שאז אין גורמים מסיחים אחרים סימני גרד – הדבר פוגע באיכות

השינה. בלילה הכבד ממשיך להפריש מרה הנאגרת בכיס המרה.דרכי אבחנה -

ניתן לעשותUS הרס צינורות תוך כבדי.– מראה שאין הרחבה של דרכי מרה השלב הבא – מבחנים ספציפיים + ביופסיית כבד

אבחנה – הצטברות כולסטרול. ת מרה בעיה בהפרשPBC לחולה יש

הרס צינורות המרה התוך-כבדיים אשר מאופיינת ע"י אוטואימונית – מחלה דלקתית כרונית הגדרה בעת יצירתם, אשר עלולה להסתיים בשחמת הכבד ואי ספיקת כבד.הקטנים

:מאפייניםמחלה אידיופטית.1קשר למשפחה.2שכיחה יותר באזורים צפוניים.3(.10:1 )יחס גברים: נשים הוא אישה צעירההחולה האופיינית היא .4 שנים(.10-20 )לעיתים אף במשך מתפתחת באיטיותהמחלה .56.PBCהיא מחלה אוטואימונית שבה יש הרס של דרכי המרה )הצינורות הקטנים* - שהם גם

graft-vs.-host או השתלת מח עצםallograft rejectionהצינורות שנפגעים לאחר השתלת כבד – disease - .)

. שם המחלה השתנה לאחרונה ל-שחמת ופיברוזיסבשלב משני יש הרס של תאי הכבד ובסוף יש .7Autoimmune cholangiopathy.

53

לעיתים מופיעה ביחד עם מחלות אוטואימוניות אחרות. .8 הפטומגליה, גרד, צהבת, ספלנומגליה, קסנטומות.–ממצאי בדיקה גופנית נפוצים .9

, היפרגלובולינמיה.AMA בילירובין, –, טרנסאמינזות. פחות נפוצים GGT, ALKP –מעבדה .10

.biliary atresia* ישנה מחלה שבה יש חסר מולד של צינורות אלו – )נדירהidiopathic adult ductopenia** ישנה מחלה בבוגר שבה יש העלמות של דרכי המרה –

מאוד, כנראה אוטואימונית, ייתכן וקשורה לתרופות(.

: PBC סימנים נפוצים ב-הגדלה של הכבד..1גרד..2צהבת..34.Xanthelasma.חוץ מהבעיה הקוסמטית, זה יכול גם לשקוע על עצבים ולגרום לשיתוק – היפר פיגמנטציה..5הגדלת טחול..6בצקת בבטן..7כאבי בטן..8שטפי דם מדליות..9

.D*כאבי עצמות )בגלל אוסטאופורוזיס( בעקבות בעיה בספיגת ויטמין .10אנצפלופתיה..11 (, וכלADEK, כמו בכל מחלה כולסטטית, יש בעיה בספיגת כל הויטמינים המסיסים בשומן )PBC* ב-

, הפרעותAהחוסר בויטמין הספציפי יכולים להופיע )עיוורון לילה – הסימפטומים הרלוונטיים של . אולם, הסימפטומים אשר נגרמים מחוסריD), מחלות עצם – E, הפרעות נוירולוגיות – Kקרישה –

. חסר הויטמינים מראה על חומרת המחלה. Dהויטמינים הם בד"כ רק הסימפטומים של חסר ויטמין נטפל בעזרת מתן ויטמינים )כאשר נותנים רמות גבוהות של ויטמינים, חלק נספג, למרות חסר של

מרה(.

:מעבדה1.ALP, GGT.גבוהים מאוד 2.ALT, AST.גבוהים בילירובין גבוה..3 94% - נוגדן אנטי-מיטוכונדריאלי )AMAנוגדנים – הנוגדן שמסמן את המחלה הכי טוב זה .4

מהחולים(. ( – פחות ספציפיים20% בחלק מהחולים )בערך ANA, SMAאפשר לראות גם .5

אסור לתת קורטיזול כי זה מחמיר את מצב PBC ל-, כי AIH ל-PBCחשוב מאוד להבחין בין אוANA ו-AMA )המצב שבו יש overlap syndrome. יש כיום מחלה חדשה שקוראים לה העצםSMA יש מחשבה שחולים אלו הם יותר – )PBC מאשר AIH.

(IgMאימונוגלובולינים גבוהים )בעיקר .6* אין קורלציה בין רמות/נוכחות נוגדנים לפרוגנוזה של החולים.

– PBC תמותה ב- יש3< בילירובין שנים(. כאשר10 ב- 50%תמותה של חולים סימפטומטים הרבה יותר גדולה )בערך

השתלה במהירות תמותה לשנתיים 90% חולים אסימפטומטים שבמקרה גילוALP מוגבר עם AMA -שנים(.10 ב- 20% )פחות מ

– PBC אבחנת , נוגדנים(. בילירוביןבדיקות מעבדה ) אנזימים,.12.Ultrasound. )בהתאם להרחבה או אי הרחבת צינורות המרה(.ERCP/MRCPביופסיה או .3

54

טיפול המחלה היאAIהבעיה היא שהם מחמירים אתסטרואידים ולכן הטיפול צפוי להיות ב –

נותנים סטרואידים במקרים קשים בלבד. (D )הנובע מירידה בויטמין האוסטאופרוזיסUDCAתרופה חדשה( – מלח מרה שהוא הרבה פחות ליפופילי – מפרק ממב' ומפרק שומנים(

הרבה פחות.יש סטזיס של מרה בכבד ואנו מעדיפים שזו תהיה מרה שתביא לכמה שפחות נזק.

הופך להיות מלח המרהUDCA ה- מתחרה עם מלחי המרה הפרימארים על האגירה UDCAה-(.70%המרכזי ) : UDCA יתרונות

יוצר פחות נזק בכבד – מקטין את הדלקת והפיברוזיסמגן על התאים מאפופטוזיסגיים מועיליםועושה שינויים אימונולמקטין את מס' החולות המופנות להשתלהתרופה בניגנית בלי כמעט תופעות לוואי – ניתן לתת אותה למשך עשרות שנים ללא חשש

(Primary sclerosing cholangitis )PSCסיפור מקרה

1.7 עד בילירובין, לאחרונה יש עלייה בALT 90, ALP 210, עלייה באנזימים mild pancolitisחולה עם PSC יש UC מחולי 4%ל-UC יש PSC מחולי 70%ל-

אשר עלולההרס צינורות המרה החוץ-כבדיים, מחלה כרונית דלקתית אשר מאופיינת ע"י – הגדרה.שחמת הכבד ואי ספיקת כבדלהסתיים ב

כולסטזיס יצירת פיברוזיס ל.ד.פ. שחמת כבד + י.מהפפילה ע"ש וואטר ועד צינורות מרה לאצינורות מרה יותר גדוליםהמחלה היא חוץ כבדית ב –

המופיע בצינורות קטנים יותר(.PBCקטנים )בניגוד ל-

:מאפייניםהסימפטומים קשורים לכולסטזיס שמתפתחת עם הזמן:

)ישנן עדיין חילוקי דעות לגבי עובדה זו( של העץ הביליארי.מחלה אוטואימונית.1.UC יש גם PSC מחולי 70%( – ל- UC )בעיקר IBDחולים עם מופיעה בשכיחות גבוהה אצל .2(.2:1 )גבריםשכיחה יותר ב.3

: PSC סימנים נפוצים ב- צהבת..1גרד. .2ירידה במשקל..3.RUQכאב ב- .4

- מעבדה בבדיקת דם רואיםALPבשלבים מוקדמים מוגבר חולה עם IBD שמראה על ALP

.DD במקום ראשון ב-PSCגבוה – עלייה בבילירוביןבשלבים מאוחרים רואים גם .

מסביב לדרכי המרהonion skin - נוצרים פתולוגיה

– PSC אבחנת הדמיה ישירה של דרכי המרה - רואים הצרויות והתרחבויות .1, נוגדנים(.BRבדיקות מעבדה ) אנזימים, .2

55

3.Ultrasound. )בהתאם להרחבה או אי הרחבת צינורות המרה(.ERCP/MRCPביופסיה או .4

ERCPמראה שינויים אופיינים - ניתן לראות צורות שונות העץ הביליארי. במקום עץ – (, הצרויות כלליות"beading"מחרוזות )שהולך ונעשה צר בצורה הדרגתית, רואים

.והצרויות מוקדיות

: ( PBC, PSC, AIH מחלות ) 3 השוואת ערכי מעבדה בין

AIHPBCPSC

AST60080100

ALP25015001300

534בילירובין

γ3.21.21.2-גלובולינים

IgM 410620230

נחושת בשתן )לרוב מופרש במרה – אם מרה

נחסמת – יצא בשתן(

מוגברמוגברתקין

* הערכים לא חשובים מאפיין גברים. PSC מאפיין נשים, PBC יהיה גבוה, אבל PSC - ALP ו-PBCב-

בנוסף יש סמנים נוספים שמבדילים.

AIH – ANA, SMA, IgG.PBC – AMA, IgM.

. זה מלח מרה שלPBC במינונים גבוהים יותר לעומת ב-)UDCA )ursodeoxycholic acid - טיפולדובים – נותנים אותם כדי להחליף את מלחי המרה של הגוף ואז יש פחות נזק לכבד.

הטיפול הוא לכל החיים.

8.1.2008 –ברוך מחלות כבד מטאבוליות תורשתיות 8.7

מחלת וילסון , חייל. אירוע של שלשולים, פונה למיון ומאושפז עקב הפרעה באנזימי כבד. ביופסיה18 בן –מקרה

)הפטיטיס אוטואימונית(. שוחרר, טיפול סטרואידים ואימורן,AIH אבחנה של –במסגרת הבירור בגברים.AIH זה גבר, לא קיים בארץ –( fishyממשיך מעקב. משהו קצת דגי )

הפרעת התנהגות, אירוע נוסף חודשיים לאחר–עקב אירוע של התנהגות חרידה, אושפז במזרע אבחנה בהסתכלות בעיניים, טבעות קייזר פליישר.–השחרור. ייעוץ נוירולוגי

–מסקנות אבחנה קשה )אופייני למחלות מטבוליות, שהן לא שכיחות(. .1 של אבחנה כאשר החולה נמשך למעקב.revisionלעשות .2 תמונה אופיינית של מחלות כבד.–ביופסיה לא אבחנתית בוילסון .3

סימפטומים עצביים(, אך האבחון הגנטי קיים רק בשנים– 1912המחלה מוכרת כבר הרבה זמן ).13 ישראלי, מצא את הלינקג' לכרומוזום –האחרונות. פרידמן

,13 קשורה למטבוליזם נחושת, היה גן מוכר. חיפשו את המרכיבים המוכרים בכרומוזום –מחלת מנקה loss of טרנספורטר, בעייה אוטוזומלית רצסיבית )–מצאו גן קשור, ורק אז מצאו את הבעיה הגנטית

function.)

56

אין הפרשה של נחושת, מצטברת בכבד. באיברים–טרנספורטר שמעביר נחושת לקנליקולי. במחלה מצטברת גם במוח, ולכן תצוגה נוירולוגית )שהיא אפילו יותר נפוצה מתצוגה כבדית(.–נוספים

צרולופלזמין נמוך בדם, כנראה סינטזה נמוכה כתגובה לרמת נחושת נמוכה בדם )כל הנחושת בכבד(.

– יקר. בארץ – sequencing המון מוטציות ולכן צריך לעשות –גנטיקה בעייתית ואבחון גנטי קשה איש במחלקות כבד.50 מאובחנים לפחות –חולים ממוצא מרוקאי, רוסי ודרוזי, נפוץ בצפון

התייצגות שינויי התנהגות, רעד, דיסטוניה, היפוקינזיות. דיבור דיסארטרי.–נוירולוגיות

o-20%ההתייצגות הכי נפוצה, כ.oנראה ב( שקיעה בגרעיני בסיס, לעתים נוצרות ציסטותMRI.)בלתי הפיך ,

כבד שומני )קשור לפגיעה מיטוכונדריאלית ובעיות בחמצון(, יכול להגיע לשחמת–הפטיות נוצר קולגן כתגובה לנחושת, ללא דלקת.–ולאי ספיקת כבד חריפה. שחמת

אבל יכול30 עם הפרעה באנזימי כבד. לרוב יהיו אסימפטומטיים עד גיל –אסימפטומטיים , .RBCלהיות גם אחר כך. יכול להיות בילירובין מעט מוגבר עקב המוליזה שעושה הנחושת ל

חייבים לשלול וילסון גם בכל הפרעה קטנה של תפקודי כבד, גם אם יש סבירות להפטיטיס כי יכול להיות מאחורה מחלת וילסון, בעיקר אם באיזור אנדמי.–ויראלית

קרדיומיופתיה, המוליזה, אוסטאופניה, מחלת כליות.–סימפטומים נוספים אבחנה פס כהה דק בין האיריס ללחמית, בבדיקה ע"י –טבעות קייזר פליישר slit lampקודם באיזורים .

, אבל יותר גבוהה אם יש התייצגות נוירולוגית.40% כ-– ואז בצדדים. רגישות –גבוהים ונמוכים שחמת, –ביופסיה piecemeal necrosis.ניתן לצבוע לנחושת .

כי הנחושת תקועה בכבד.–יכול להיות נזק מנחושת בכל מצב שבו יש הפרעה להפרשת מרה אחבנה מעבדתית

,נחושת נמוכה בדם. אפשר לעשות בירור יותר מסובך לרמה חופשית של נחושת )תהיה גבוהה כי צרולופלזמין נמוך(.

אנו מודדים רמה נמוכה, אבל הנחושת שיש בדם: לדוגמא במוח–א. שוקעת ברקמות

ב. מופרשת בשתן הנחושת לא יוצאת למרה, אז חלק יוצא לדם. חלק יופרש בשתן.–נחושת גבוהה בשתן .צרולופלזמין נמוך בדם מהנורמה. מבדיל מאגירת נחושת20 רמת נחושת בכבד )מדגימת רקמה(, פי –גולד סטנדרט

הרמה תהיה הרבה יותר נמוכה. הבדיקה נשלחת לארה"ב.–בגלל בעיות מרה הביופסיה עצמה נועדה גם להעריך את חומרת מחלת הכבד.

מקרים נוספיםחולה צעירה מרוסיה, מעט בילירובין, המוליזה והיפרספלניזם. בירור למחלה המטולוגית, החלה

, לא שולל לחלוטין.95% –הפרעה קלה בתפקודי כבד, אבל צרולופלזמין תקין. רגישות הבדיקה צירוזיס, רמה אדירה של נחושת.– נראה קייזר פליישר. בביופסיה –בבדיקת עיניים כמעט ללא צירוזיס, מחלה הפיכה.– שנות טיפול 7ביופסיה לאחר

סיפור של 10 בן –מקרה ,EBVעם הפטוספלנומגליה, נשאר ספלנומגליה ואנזימים גבוהים . החלים והתפתח בסדר גמור עם הטיפול.10 שחמת כבד בגיל –לאחר ההחלמה. בביופסיה

טיפול גורם לבעיות– דה-פניצילאמין, קלטור של נחושת שיוצא עם הנחושת בשתן. טוקסי –קלטורים

אוטואימוניות, גודפסטור, מיוזיטיס, בעיות בכליות. שיטה חדשה לטיפול. מגדיל את סינטזת מטאלופרוטאינים, ויש ספיחה של נחושת עוד–אבץ

מעט כאבי בטן. לא טיפול–במערכת העיכול, לפני הספיגה לדם. כמעט ללא תופעות לוואי בלעדי, אבל יכול להיות טיפול מונע אם מתגלה מהילדות.

.לבדוק את המשפחה

57

המוכרומטוזיס תורשתית המחלה הגנטית הכי שכיחה, בעיקר בחצי הכדור הצפוני.–נדיר מאוד בארץ, נפוץ בגזע הקלטי. בעולם

שכיחה מאוד באוסטרליה. הצטברות מסיבית של ברזל בכבד. מגיע לשיקוע קולגן ושחמת, ללא דלקת.–מהות המחלה

סיבות של עודף ברזל בכבדPrimary hemochromatosis – - החלבון במחלה HFEטרנספורטר של ברזל במעי, לכיוון .

הפרשה..אנמיות עם טיפול בברזל, טלסמיה גורמים לשמירה של ברזל, פגיעה ברגולציה.–מצבי דלקת בכבד שלא קשורות לגן של המוכרומטוזיס.–הפרעות גנטיות אחרות .שונות

התגלו לאחרונה מולקולות חדשות ששינו את–מטבוליזם ברזל ההבנה.

בתאים בוילוס.–קריפטה בתריסריון, עם וילוס. קליטת ברזל בתאים בקריפטה. –הפרשת ברזל

נקשר לצרולופלזמין,+FE2 ספיגה של הברזל, הופך ל–בוילוס מגיע לדם.

רגולציה ע"י הפסידין בעיקר. –בכבד חלבון ממברנלי בתא בקריפטה, קשור–הגן הקשור למחלה

אחראי להפרשת הברזל מהקריפטה. –לבקרה התאית בגן יש שתי מוטציות שכיחות, תלוי במיקום בגן.

קשורים לשיקוע ברזל–סימפטומים מחלה סיסטמית–רקמות אנדוקריניות, לב, עור, לבלב היפרפיגמנטציה, סכרת.–קלאסי כף יד מכווצת,–שיקוע בעצם, קונטרקטורות של טרוסו

the iron salute. אבחנה 2רמות ברזל גבוהות, עד פי. 100% תקין גבוה עד –רווית טרנספרין. 1000. פריטין מעל 20 הפקטור העיקרי לאבחנה. גבוה מהנורמה, יכול להגיע עד פי –פריטין

מאוד חשוד להמוכרומטוזיס מתקדמת. –טיפול 8-10, המוגלובין 500 פריטין מתחת ל–הקזות דם שבועיות. חצי מנה עד מנה בשבוע. מטרה. קלטור. היה בשימוש בעבר, אבל טוקסי.–דספרקוסמין .לבדוק את המשפחה

9.1.2.008 –ברוך מחלות כבד בהריון 8.8

שינויים פיזיולוגיים בהריון: עלייתALKPמלחי מרה , ,ירידת אלבומיןGGT

–התנהגות מחלות כבד בהריון הריונות מוכרים ונסבלים היטב.–מחלת וילסון

58

AIH – נסבל היטב.– לרוב ירידה בפוריות. אם ישנו הריון עקב טיפולי הפריה מעלה סיכון לעובר.–צירוזיס הריון מחמיר צהבת.–דובין ג'ונסון הריון הוא גורם סיכון להן, עקב שינויים בהרכב המרה. בירור - –אבני מרה US. טטרציקלין גורם לכבד שומני בהריון.–תרופות הריון יכול לגרום לדימומים–גידולים בכבד

ולקרע, יכול להעלות תמותה. לאחר הלידה.–באד קיארי

פיזור מחלות כבד ע"פ טרימסטרים אבנים בדרכי מרה, הפטיטיס–לכל אורך ההריון

ויראלית.

מחלות ספציפיות להריון:

פגיעה באנדותל, יכול להביא –פרהאקלמפסיה לאיסכמיה ואוטם בכבד. מתבטא סיסטמית בי.ל.ד.

, קרעHELLP, liver dysfunction –סינדרומים מלווים של הכבד.

HELLP – ( המוליזה, אנזימי כבד, טרומבוציטופניהHemolysis, Elevated Liver protins, Low Platelets.)

, בחילות והקאות. הירידה בהמוגלובין יכולה להיות חריפה, תוך שעות, ולהכריחRUQהמוליזה, כאבים בליילד את העובר מיד. בעיקר בטרימסטר שלישי. אם לא, יכול להגיע לאי ספיקת כבד חריפה.

מוארך, טרומבוציטופניה, ספירהPT, עלייה בטרנסאמינזות, LDH עלייה בבילירובין, עלייה ב–מעבדה נמוכה.

Acute Fatty Liver of Pregnancy – מחלה קשה, מתקדם מעלייה באנזימי כבד למחלה פולימננטית (. עקב רקע גנטי, שינויים הורמונליים גורמים להצטברות שומן בכבד. טרמיסטר20% עד –)תמותה

הפסקת הריון.– היסטוריה משפחתית. טיפול –שלישי, אבל יכול להתפרץ בלידה/אחריה. גורם סיכון .CNS אנורקסיה, בחילות והקאות, כאבי בטן, כאבי ראש, צהבת, הפרעות –קליניקה

, עלייה בטרנסאמינזות,RUQ שוק, כאבי – מרעלת/אדנומה כבדית. קליניקה – קרע של הכבדקואגלופתיה.

Hyperemesis Gravidarum – .בחילות והקאות מסיביות בטרימסטר ראשון, יכול להגיע לדהידרציה

DILI –.טטרציקלין גורם לפגיעה בכבד ספציפית בהריון

LCHAD-deficiency mutation in the fetus – לעובר חסר LCHADולכן חומצות שומן , בדיקה גנטית.–הפטוטוקסיות עוברות את השליה לכבד האם. בירור

Intra-Heptaic Cholestasis of Pregnancy – לרוב בשליש אחרון, עם סיפור משפחתי והריון מרובה צהבת, עלייה באנזימי כבד, עלה–עוברים. ריקון כיס מרה מואט, ייצור מרה מוגבר בכבד. סימנים

בחומצות מרה בסרום.

7.1.2008 –גרויסמן ידולי כבד - פתולוגיה ג8.9

59

סוגי גידולים: – הם הגידולים האופייניים בכבדגידולים אפיתליאלים.1

nodular hyperplasiaגידול שפיר – adenomaגידול שפיר – Carcinomaגידול ממאיר – גרורות

גידולים מזנכימאלים.2

גידולים שפירים:nodular hyperplasia:

סוגים:2. קיימים גידול המופיע עקב היפרפלסיה של תאי הכבד – אין לו סכנת ממאירות 1.focal nodular hyperplasia -

FNH –.מוכר גם כצירוזיס פוקאלי המחקה גידול. שפירמצב 20-40 בגילאי מופיע (.2:1 )בנשיםיותר - בגודל שלתחום היטבגוש מאקרו

צלקת ס"מ. במרכז יש 15עד פיברוטית לבנה שממנה יוצאים

.פסים פיברוטים בצורה רדיאלית בין הפסים הפיברוטיים יש קשריות

של רקמת כבד. מיקרוסקופית –

o )עם דופן מעובה ולכן חלל מוצרוהרבה כלי-דםרואים צלקת )המרכז )כלי דם בלתי תקינים(.

o הפטוציטיםיש שלוחות פיברוטיות ובינהן נודולים של רקמת כבד עם תקינים.

o לימפוציטים עם הסננה של יש ריבוי דרכי מרהבפסים הפיברוטיים .

2.nodular transformation )nodular regenerative hyperplasia(- NRH –

o פיברוטיותספטות– ללא ללא פיברוזיס, אבל לגושים נודולרים, שבו כל הכבד הופך נדירמצב המפרידות בין הנודולים )האופייני לשחמת(.

אבל גם בילדים. גברים/נשים שווהביחס 40-60מופיע בגילאי , בניגוד ל( יכול לגרום ליתר לחץ דם פורטליFNH.שאיננו ממקור שחמתי ) ס"מ4מ"מ עד כל קשרית היא בגודל ושמנים ובפריפריה יש מספר שכבות/מרובעים - בכל קשרית יהיו הפטוציטים עגולים מיקרוסקופית

הפטוציטים שטוחים ואטרופים – בפריפריה יש השטחה של התאים.

adenoma:זהו גידול נאופלסטי שפיר.

מביניהם הוא היש שתי אדנומות, כאשר החשוב(Hepatocellular )liver adenoma - HCA – -בנשים בגיל הפוריות מהמקרים מופיעים 95%כ .( יש קשר לנטילת גלולות נגד הריון במשך מספר שנים

מהמקרים(. 90% - מאוד וסקולרימאפיין חשוב של הגידול - סיבוך

דימום מסיבי. הבעיה העיקרית של הגידול - בגלל שהגידול הוא בתוך

60

. הדימום יכול להגיע לחלל הבטן ולגרום למוותהקפסולה של הכבד ס"מ. 30 עם או בלי קופסית ויכול להגיע לגדלים של עד מוגבל היטבהגידול יכולה להיות קפסולה פיברוטית, אבל יכול להיות שלא תהיה קפסולה ואז הגבול בנוי ממספר שכבות

של הפטוציטים אטרופים )בגלל הלחץ של הגידול(. הגידול בדר"כ מאוד קרוב לפני השטחמיקרוסקופית –

o הפטוציטים תקינים, אבל ללאקוריות של רווחים פורטלים

oריבוי כלי דם גדולים .ניתוח. טיפול –

Bile duct adenoma – שפירנדירגידול ,מוגבל היטבאסימפטומטילרוב מתגלה במקרה בניתוח או בניתוח לאחר מוות ס”מ. 1-2גודלו עד :הגידול מורכב מ

oצינוריות מרה רבות, לרוב קטנות, מוקפות רקמת חיבור .oבגלל שהפרשת מרה היא מההפטוציטים והצינורות מנותקות מה בתוך הגידול אין מרה ,

biliary tree.

גידולים ממאירים:Carcinoma:

- Hepatocellular carcinoma – HCCהגידול החשוב ביותר הוא 40% מהגידולים הממאירים הראשוניים בכבד, ועד 90% ומהווה הגידול הכבדי השכיח ביותרזהו

מהגידולים הממאירים הראשוניים בילדים.HCC רקע של שחמת או דלקת כבד זיהומית מתפתח כמעט תמיד על( HBV,)HCV. -(, אבל באפריקה, טיוואן וסין זה0.5-2%זהו לא גידול שכיח מתוך סך הגידולים בעולם המערבי )כ

מהמקרים, 20-40%מגיע ל- 20-40( בגילאי 3:1 )בגבריםיותר שכיח .-במדינות אנדמיות ל HBV -הנחשב לגורם טרום סרטני ל( HCCאין לחצי מהחולים במדינות אלו ,)

היא כבר בלידה. HBVרקע של צירוזיס. ההידבקות במהמקרים(,90% )כדוגמת ישראל( הגידול מופיע בדר"כ עם שחמת ברקע ) באזורים לא אנדמיים

ומעלה. 60ומופיע בגילאי יש עלייה בשכיחותHCC בארה"ב ובמערב בגלל עלייה בשכיחות HCV . באונה הימניתממוקם בדר"כ

:גורמים1.HBV, HCV – בעיקר ויראלית, אלכוהולית והמוכרומטוזיסצירוזיסרקע של .2

הבאים הרבה יותר נדירים:3.hereditary tyrosinosis4.alfatoxinטוקסין שמופרש למזון ע"י פטריות – עד שבשלב מסויים נוצרות מספיק מוטציותמוות ורה-גנרציה של תאי כבדבכל הגורמים הנ"ל יש

להתפתחות סרטן. -עלייה ב- מהמקרים יש 60-70%בα-fetoprotein.חלבון עוברי(, אבל זה לא ממצא ספציפי(

הינו גידול ממאיר השכיח בחולי צירוזיס אך נדיר מאוד בכבד לא צירוטי.HCCיש לזכור כי

61

: מספר מצבים – מאקרוסקופית 1.unifocalגוש גדול, בעיקר באונה ימנית – . 2.multifocal .הרבה גושים המפוזרים בכבד – DD -

גרורות 3.diffuse.שטח הכבד מסונן באופן דיפוזי –

( 2-3הכבד הוא גדול )ורך. ק"ג ,זהואיזורים ירוקים של שפיכת מרה. איזורי דימום ובחתך של הגידול יש צבעים שונים בגלל נמק

. לבין גרורותHCCלהבדיל בין - נוכחות מרה בגידול מאפשר הגידול היחיד שמייצר מרה.בדרך כלל נראה שחמת סביבו מאפיין חשוב נוסף של הגידול )וגם שלrenal cell

carcinoma חדירה לורידים – ( הואvein invasion הגידול IVC ולגבול לאורך ה- hepatic veinיכול להתפשט דרך ה-

Budd-Chiari Syndrome. חסימתו תגרום ל-

- מיקרוסקופית( הגידולים נעים מרמת התמיינות גבוהה עד חוסר התמיינות

aplastic .) ברמות התמיינות גבוהה אפשר לזהות תאים שנראים כמו תאי כבד, רק

צורות2אין סדר של התאים והגרעינים גדולים ולא במרכז התא. יש לסידור התאים:

2 יותר מ-– עבות )כמו בסידור המקורי, אבל הטרבקולות הן טרבקולות.1 .תאים, נראה יותר כמו גושים(

2.acinar / pseudoglandular (. בלי הפרשת ריר )בצורת בלוטות, אבל-בHCC הסיבים שמהווים את השלד של הכבד התקיןאין סיבי רטיקולין -

התוצאה היא כבד רך.ומחזיק את הקוריות התקינות. זה חשוב לאבחנה, כי צביעת רטיקולין יכולה לעזור להבדיל בין גידול

שדומה מאוד לכבד תקין. אבל יש כלי דםבנוסף אין אזורים פורטאליים ,. .זהו גידול רך, ללא רקמה חיבורית גסהוכוייצור והפרשת מרה – אגירת שומן, גליקוגן, תאי הגידול יכולים להתנהג כתאי כבד תקינים

.cholangiocarcinoma מגידולים אחרים כגון גרורות או HCC נוכחות מרה בגידול מבדיל כמו בכבד אלכוהולי גופיפי מאלוריבתוך הגידול אפשר לראות( alcoholic hepatitis, alcoholic

cirrhosis, Wilson, hemochromatosis- .)

HCC:

: מהלך ופרוגנוזה ותומ, השרידות היא מאוד נמוכה, אך אין שליחת גרורות עד לשלב מאוחרלמרות הפלישה לורידים,

בטווח חצי שנה מהאבחון.

62

יש בעיה לנתח כי לרוב הכבד כבר שחמתי ללא רזרבות. – הטיפול

, בעיקר במדינות אנדמיותHBV – חיסון ל- פרופילקטיכיום הוא בעיקר

Fibrolamellar HCC וריאנט ספציפי של –HCC . גידול נדיר יותר( בשכיחות גברים-נשים שווה. 20-40מופיע בגילאים צעירים )הגידול מופיע בכבד תקין ללא נוכחות וירוסים או

. קשר לצירוזיס שנים5 השרדות ל- 60% יותר טובה – הפרוגנוזה

לאחר טיפול כירורגי. - הגידול הוא קשה ופיברוטי, ולרובמאקרוסקופית

הרגיל המופיעHCC )לעומת אונה השמאליתנמצא בבדר"כ באונה הימנית(.

התמיינות גבוהה - הגידול הוא ברמת מיקרוסקופיתומורכב משני מרכיבים:

הפטוציטים אאוזינופילים ופוליגונלים –.1 הפטוציטים בצורה פוליגונלית עם ציטופלסמה אאוזינופילית רחבה.

התאים ממוינים למדי. רקמת חיבור פיברוטית בצורתבין ההפטוציטים רואים שורות .2

( המפרידות בין התאים. אגב עקב מראה זה קיבלlamella )שכבות.fibrolamellarהגידול את שמו

Cholangiocarcinoma – תוך או חוץ כבדים, גידול ממאיר של אפיתל צינוריות מרה . אין קשר ל- גידול נדירזהו( המופיע בד"כ ללא גורם ידוע ,HBV, HCVב .)80-90%, או שחמת

מהמקרים לא ידוע גורם סיכון.אין עליה ב-אין מרה בגידול , α-fetoprotein. -מהמקרים )גורמי סיכון(:10-20%יש מספר ממצאים שנמצאים ב

oבצינוריות המרה בתוך הכבדציסטות מולדות oכמו נזק כרוני בצינוריות המרה – Primary Sclerosing Cholangitisאו תולעים המתיישבות

בצינורות המרה )נפוץ בדר'-מז' אסיה(oעם הפרזיט זיהום כרוני בדרכי מרה Clonorsis/Opistorchis sinesiso-שימוש בthorotrast)חומר ניגוד שכבר לא משתמשים בו היום( .

בשכיחות שווה בין המינים.50-70הגידול מופיע בגילאי הגידול לרב מתגלה בשלבים מאוחרים לאחר שכבר שלח גרורות לבלוטות לימפה ולאברים

מרוחקים ורק במקרים מעטים ניתן לנתח.. גרורות בשלבים מוקדמים. מדובר בגידול אגרסיבי השולח שנה1 שנה – 1/2 – הפרוגנוזה

כל הקרצינומות בכבד אגרסיביות, אם בגלל גרורות ואם בגלל היעדר רזרבה רקמתית.

– מאקרוסקופית לו נטייהאין, מאוד מוצק, אך קשהזהו גוש גדול בודד, לחדירה לורידים.

– מיקרוסקופיתמדובר באדנוקרצינומה עם מבנים בלוטיים )דומה

לאדנוקרצינומה של הקולון, הקיבה והלבלב(. המפרישיםתאים בלוטיים מצופים תאים אפיתליאלים

)אין הפרשת מרה(ריר

63

ניתן לאבחן בעזרת צביעות למוצין או מוציקרמין(. הגידול מפריש ריר( ממצא אופייני של הגידול הואdesmoplasia )sclerosis(יצירת כמויות גדולות של רקמת חיבור –

פיברוטית בתוך הגידול. התגובה הפיברובלסטית מסבירה את המציקות הקשה של הגידול במאקרו.

אי-אפשר לדעת מתמונה מיקרוסקופית האם זוהי אדנוקרצינומה ראשונית של האבחנה נעשית רק ע"י שלילת גידול ראשוניהכבד או גרורה מגידול אחר ולכן

, שלילת גרורה )שכיחות הממאירויות השונות( .אחר במקרים נדירים ניתן למצוא גידול עם תכונות מעורבות שלcholangio and

hepatocellular carcinoma.

Hepatoblastoma – (. 2:1 )זכרים, יותר ב3. מופיע מלידה ועד גיל הגידול הכבדי השכיח ביותר בילדיםזהו תלונה על בטן תפוחההגידול בד"כ מתגלה לאחר . -כמו בHCC רמות , גם פהα-fetoprotein80% )מיוצר ע"י ההפטוציטים( ב- מאד גבוהות בדם

מהמקרים.מהגידולים מוצאים הפעלה של 80%ב Wnt/Beta catenin signaling pathway הגורם

לקרצינוגנזיס. הצטברות בתאי הגידול ישbeta-catenin .שגורם למוטציות שגורמות לגידול ס"מ. 20הגידול יכול להיות בגודל של עד .אין לו נטייה לחדור לורידים

:מאקרוסקופית ( 3-20גוש באונה ימנית)ס"מ אין נטיה לחדור לורידים שכיח לראות נמק במרכז הגרורה עם יצירתumbilication

מיקרוסקופית יש שתי וריאנטים: – מורכב רק מתאים אפיתליאליים אפיתליאלי.1

o תאים יותר קטנים ופרימיטיבים )גרעין גדול ומעטתאי כבד אמבריונאלייםהתאים נראים כמו ציטופסלמה(

oאו fetal subtypeשמזכירים הפטוציטים של העובר )שיותר קרובים מורפולוגית לתאי כבד מפותחים(.

תאי כבד אמבריונלייםיים )ניתן לזיהוי כרקמת כבד(תאים פטאל 2.Mixed מרכיבים מזנכימלים – בנוסף לתאי אפיתל רואים גם:

כמו סחוס, עצם, שריר שלד, רקמה מזנכימלית פרימיטיביתרואים אוסטאואיד )חומר ורוד הומוגני( ועוד.

)עם כריתה וכמותרפיה( –HCC - הרבה יותר טובה מ- הפרוגנוזה שנים.5 ל- 50%

Metastatic liver גרורות -

64

20%, בכבד שחמתי גרורות מהוות בערך מהגידולים הממאירים בכבד לא שחמתי הם גרורות98%כ- . HCC ממקרים של 80%לעומת

מקור הגרורות נע לפי שכיחות סוגי הסרטן האחרים. המקומות השכיחים הם: אדנוקרצינומה של הקולון, ריאה, שד, לבלב

, אלא אם מאתרים את זה בשלב של גרורה אחת או שתיים. המוותסימן פרוגנוסטי גרועגרורות הן .בדרך כלל בטווח של שנה

– מאקרוסקופית בגודל שונה, מפושטיםרבים, רואים גושים. -קילו. 4-5הכבד גדל ויכול להגיע ל

שקע )מתחת לגרורות, במרכזן אפשר לראות umbilication) .בגלל נמק במרכז הגרורה ,

מהכבד תפוס בגרורות הכבד מתפקד בצורה80%גם אם מספקת.

–מיקרוסקופית בלי לדעת את המקור,התמונה היא לפי המקור של הגידול

אי-אפשר לגלות את זה מתמונה היסטולוגית ראשונית. יש לזכור כי לוקמיות ולימפומות יכולות גם הן לערב את הכבד )בהן לא

CRC. גרורה של דוגמא - מדברים על גרורות(.

גידולים מזנכימאליים:יש סוגים רבים, הגידולים הכי נפוצים הם גידולים וסקולרים.

cavernous hemangioma – מהאוכלוסיה(.1% ) הגידול הכי שכיח בכבד שכיח מאד. גידול שפירזהו ,לרב אסימפטומטי בנשים מבוגרות.שכיח ס"מ. 1-4זהו גוש בודד בגודל

חללים וסקולרים גדולים מצופים אנדותל - הוא מורכב מהיסטולוגית )דופן דקה( שפיר

.החללים הוסקולרים מלאים בדם בחולים אלה, ניקור כבד יכול לגרום לדמם ולמוות של החולה

ול מעין זה לא מבצעים בדרך כלל ביופסיה.דיגולכן ב רואים חללים וסקולרים גדולים מלאי דם, עם פסים פיברוטים

דקים בינהם

Angiosarcoma – אך הוא הנפוץ ביותר מבין גידולי הסרקומות. גידול ממאיר די נדיר , בגברים, בעיקר 50-70הגידול מופיע בגילאי .

:גורמי סיכון

65

1.Thorotrast.חומר ניגוד שהיה בשימוש בעבר, אשר מצטבר בתאי קופפר – ויניל-כלוריד – בתעשיית הפלסטיק..2 ארסניק – משמש בתעשיית נפט ובמכרות..3

– רוב החולים מתים תוך שנה. פרוגנוזה גרועה - זהו גידול ממאיר עם פרוגנוזה למבנים שכנים. וחדירה עם גבולות לא ברוריםזהו גידול גדול

מאקרו:גושים דמיים גדולים ורבים בתוך כל הכבד.

ישורייםכ)מהחוברת: מצופים תאים אנדותל ממאיר חללים וסקולרים מצופים - יש היסטולוגיתאנפלסטיים מעורבים בקוריות של הפטוציטים(.

.יש חדירה לרקמת הכבד השכנה ולכן רואים קוריות של כבד בין החללים

שחמת9

6.1.2007 –ברוך שחמת הכבד וסיבוכים 9.1

מבחינה קלינית התבטאות שחמת הכבד הינה זהה, בלי תלות במחלה הראשונית שגרמה לה.מדובר בפגיעה מערכתית החלה בעקבות הפגיעה הראשונית בכבד.

התפתחות שחמת: בשחמת יש שקיעת קולגן בסינוסואידים של הכבד בכמויות גדולות כך שנוצר קישור פיברוטי בין האוניות

(.bridging fibrosisשל הכבד – בין האזורים הפורטלים לוריד המרכזי ) . בנוסף אליו, גםDisse( המצוי במרווח stellate cellהתא שאחראי על יצירת הקולגן הוא תא איטו )

Aלפיברובלסטים שנמצאים באזור הפורטלי יש תפקיד בהפרשת קולגן. תאי איטו מכילים ויטמין – תא רקמת חיבור שהואmyofibroblastבוזיקולות בתוך הציטוזול. כאשר הם מופעלים הם הופכים ל-

גורמת לסתימת המרווחים בין תאי האנדותל ואיןDisseגם בעל יכולת תנועה. הפרשת הקולגן למרווח מעבר יעיל של חומרים מהסינוסואידים להפטוציטים. ההפרעה בדיפוזיה ביחד עם אובדן הפטוציטים

בגלל התהליך הראשוני גורמים לתמונה הקלינית שאנו רואים בשחמת. לאורך זמן הכבד נעשה קטן יותר, הוא מצטלק ופני השטח שלו הם נודולרים )ולא חלקים כבכבד רגיל(.

פעמים רבות הוא יהיה מוקף נוזל – מיימת. גורמים לטחול מוגדל )היפרספלניזם( שאוגר כדוריותportal hyperthensionהשינויים במבנה הכבד וה-

. זה מתבטא בבדיקת דם בפאן-ציטופניה - ומהווה אחת הסיבות להפניה לבדיקותHBאדומות, לבנות ו- תפקודי כבד.

תמונה קלינית:,)ראש – אנצפלופתיה )שינויים קוגניטיביים ושינויים במצב ההכרה בעקבות חומרים טוקסיים

צהבת בלחמיות. :ידייםClubbing, Palmar erythema.דופויטרן , ,עור - פטכיות, וסקוליטיסSpider angioma,hypostatic dermatitisרגליים נפוחות וכהות(

בגלל שקיעת ברזל לאחר דימומים(, היפרפיגמנטציהמיימת, הגדלת הטחולCaput medusa ,ורידים גדולים על דופן הבטן ,umbilical herniaכיוון הזרימה בורידים האלה .

הוא כלפי מעלה. בודקים את זה ע"י לחיצה על הוריד וריקון שלו לכיוונים שונים. דליותשינויים אנדוקריניים - אטרופיה של האשכים, ירידה בתשעורת, גניקומסטיה. התופעות נובעות

מירידה בפירוק אסטרוגן בכבד. בנשים לרוב יש ירידה בפוריות ואמנוראה כבר בשלב מוקדם שלהמחלה. עמידות לאינסולין וסכרת.

66

תאיBAR.בחולה צירוטי אלכוהולי –

COמצב המודינמי של חולי שחמת – הסבר לחלק מהסיבוכים. מאפיין בולט – ל.ד. סיסטמי נמוך, ולכן . hyperdynamic circulationגבוה )כל עוד הלב מתפקד(. השילוב )שמזכיר אנמיה, טירוטוקסיקוזיס( –

. נסתכל בשני מקומות – מרווח דיס וכלי הדם בכבד, וכלי הדםNOהסבר קשור למטבוליזם של השמזינים את הכבד ופריפריים. מאפיין שחמת בשלבים מוקדמים.

בעצם סינוסואידו-קונסטריקציה( מצטרף לגורם המכני של פיברוזיס )שקיעתוזוקונ' בכבד שחמתי( . עליית בהתנגדות אינטרה-הפטית לזרימה–קולגן(

NO – עקב רדיקלים ודלקת(, וירידה בתגובת האנדותל )תאי( ירידה בייצור stellate.)בכבד .וטרומבוקסןעלייה בחסימה בגלל וזוקונ' בתיווך רנין אנגיוטנסין, נוראדרנלין,

– )בפריפריה – מצב הפוך )גפיים ומערכת ספלנכניתo ייצור וזודילטורים בעודף עקבshear stress.שנובע מי.ל.ד.פ o ,חומרים שמפעילים אנדותלNO –וזודילטציה מסיבית o רטנשן בכליה, העלאת נפח דם–הפעלה סימפטטית, מערכת רנין o יתר נפח ו–התוצאה hyperdynamic circulation - הלב כפיצוי מנסה להעלותCO .

, אולם פיזור שונה – פחות נפח דם מרכזי )בלב ובריאות(. נובע גלובליבחולה הצירוטי, יש יותר נפח דםמוזודילטציה פריפרית. יש מערכת קולטרלים למערכת הפורטלית.

מיימת לא סיבוך שיכול לגרום למוות )בנגוד לדימום מדליות(. בד"כ מתפתחת לאט, אך מציינת החמרה –

50%תוצאה של עלייה בלחץ פורטלי, מהווה סמן פרוגנוסטי. אם לא מצליחים לטפל בגורם למיימת, מהחולים ימותו תוך שנתיים. מציינת התחלה של תהליך לכיוון השתלת כבד, כיוון שהמחלה היא מחלה

מתקדמת שמתקרבת לדקומפנסציה.תאוריות לגבי יצירת מיימת

מסורתית– underfillingכתוצאה מי.ל.ד.פ. נוצרות חסימות לימפטיות בכבד, והכבד "מזיע" עקב . סינוסואיד. מים זולגים לפריטונאום, נוצרת–לחץ סינוסואידלי גבוה. אורגנלה כבדית מעורבת

רטנשן של מים ונתרן. –היפוולמיה, תגובה כלייתית Overflow theory –יש קשר בין התנהגות הכליה למחלה בכבד, אך הבעייה היא של רטנשן

בכלייה. הסיגנל לכלייה לא ידוע. רנין אנגיוטנסין ועירור מערכת סימפטטית. הכל דוחף להקטנת –גורמים נוספים שמעורבים GFR

ותיקון מצב דהידרציה.הכלייה מרגישה ל.ד. נמוך, כביכול ירידה בפרפוזיה.

יש פחותspace of disseבמיימת הנוזל הוא עם חלבון נמוך. אם הרקע הוא שחמת, כבר מראש ב מובילהcentral veinנוזל עשיר בחלבונים )אקסודט(, סגירת – חלבונים, עקב הפיברוזיס. באד קיארי

לרגורגיטציה של נוזל עם חלבונים מהסינוסואידים.

השפעות המיימת על הגוף:ירידה באיכות חייםמצריך–. אם כלוא יצירת בקע בטבור

ניתוח.הפרעה לפעילות איברים בבטןסכנה לזיהומיםקשיי נשימה – בעקבות לחץ על

הריאותלחץ על ורידי הכליה והחמרת המצב

הכלייתי. אי נוחות באכילה.–הדרדרות תזונתית

67

הגדרת מיימת אפשר להיעזר בכליה– ללא סיבוכים )בעיקר כלייתים(, קריאטינין שמור. משמעות –פשוטה

כדי לטפל במיימת. 2, אלבומין נמוך, קריאטינין מעל 130 עם סיבוכים, הכלייה כבר סובלת. נתרן נמוך מ–מורכבת.

טיפול במיימתאו לפחות לא להעלות את כמות המלח(.הטיפול הראשוני הוא בעיקר דיאטה דלת מלח(

,גר' ביום 1-2הגבלה של , לרוב לא לוחצים על החולים. כלל אצבע - 10% בערך –קומפליינס מדידת הפרשת מלח בשתן וצריכה פחות מזה. –שיטה מדויקת

, כנראה שגם לא מבוצע.135 אם נתרן מתחת ל– ליטר ביום 1.5הגבלת נוזלים ל 70% משתנים, תגובה בערך ב–טיפול אחר .

-100 –מהחולים. מינון 60%, יעילות באלדקטון )אנטגוניסט לאלדוסטרון(תרופת הבחירה - מג ליום. 200

עלול להחמיר את מצב הדהידרציה, יש גבול ל– פוסיד. סכנה –אם ללא שיפור GFRויכולות חצי קילו ליום, לא פתרון מיידי להשטחת בטן ענקית. –הכלייה. יעילות מקסימלית

ניקוז( נוזל paracentesis) –.חשוב להחזיר עם הקלה מיידית ושיפור מידי באיכות החיים תא גר' לליטר נוזל שהוצאנו( כדי לשמור על נפח נוזל אפקטיבי, אחרת תהיה יצי5-10אלבומין )

נוזל, ירידת ל”ד ופגיעה בכליה.TIPS – porto-caval shuntבין וריד פורטלי להפטי, נכנסים(

מהוריד הג'וגולרי ודוקרים את הכבד(. מוריד לחץ פורטלי,מעלה זרימת דם לכליה )והיא משפרת תפקוד(.

עומס על הלב )צריך להיות בריא לגמרי(,–חסרונות ירידה בפרפוזיה. החולים–אנצפלופתיה. פגיעה בכבד

שבהם י.ל.ד.פ. משמעותי יחסית יותר מאי–המתאימים ספיקת הכבד. בחירת החולים מאוד משמעותית.

פתרון זמני אם יש מחלה פרוגרסיבית! מהווה גשר להשתלה. השתלת כבד.–טיפול בסוף הדרך

בפרהצנטזיס יש פחות היפונתרמיה )שמגדיר מיימת מסובכת(, פחות אנצפלופתיה.– GINESמחקר טיפול עדיף בשלבים מוקדמים. יתרון של שמירה על הכלייה, ורווח בטווח הארוך.

סיבות , זיהום בנוזל המיימת.SBP – spontaneous bacterial peritonitisסיבוך שכיח של מיימת – אפשריות:

חיידקים מהמעי לנוזל בפריטונאום. )טרנסלוקציה( של יש זיהום של נוזל המיימת בגלל מעבר ירידה בייצור גלובולינים ומשלים, חלבוניacute phase.)ההגנה ע"י תאי קופפר )שהם מערכת אימונית שמסננת את מה שנכנס ממערכת העיכול

יורדת. אין סינון של חיידקים ואנדוטוקסינים. אנצפלופתיה, חום, כאבי בטן. פקטורים–זה אירוע לא חריף, אלא ארוך טווח ובעצימות נמוכה. תלונות

–רעילים )אנדוטוקסינים( פוגעים בכלייה, ויכולים להביא לדקומפנסציה, נראה ירידה בתפקוד. אבחנה למ"ל זה אבחנתי לPMN 250 קולי עם תרבית שלילית, לכן מעל Eאך ורק ע"י ניקור ותרבית, לרוב

SBP .!לזכורSecondary bacterial peritonitis –,לאחר חבלה/ניתוח. אירוע הרבה יותר חריף וקל לאבחן. בטן קשה

חום.

hepato-renal syndrome – HRS: /החמרה במחלה יש ירידה נוספת בתפקוד הכליה, והיא מפסיקהCOכיום סבורים שעקב ירידה של

., למרות שהכליה בריאה עד כדי שאפשר להשתיל אותהגורם לתמותה רבהלתפקד )עד כדי אנוריה(. :יש שני סוגים פיזיולוגית, אין איזון בין וזוקונ' וזודילטצ'. –הבעיה type 1עם 2, יכול להיות טייפ – אקוטי insult.פתאומי נוסף. גורם לכשל כלייתי וכבדי type 2'גורם למיימת. – כרוני, בגלל זיהומים לא מאובחנים, ניקוז נוזלים לא טוב וכו .

68

רק לאחר שלילת דהידרציה )ע"י מתן נוזלים ואלבומין(. אם לא מגיב אז מאובחן,hepatorenalמוגדר כמעלים מעט לחץ דם, מנגנון לא ברור. יכול–(. וזופרסורים ADHניתן לטפל ע"י אלבומין ווזופרסין )

לקנות זמן עד השתלת כבד.

Hepatopulmonary synrome – HPS: אין פתולוגיה בריאות או בלב, ולכן כנראה. וציאנוזיסהגורם להיפוקסמיהמתקדמים סיבוך בחולי שחמת

אינן צמודות לדופן הנימיםRBC וזודילטציה מסיבית של עורקי ונימיות הריאה. –שיש שאנט פיזיולוגי בריאה כיוון שהנימים וכלי הדם מורחבים כל כך.

–אבחנה .חמצן בלחץ אינו מעלה לחץ חמצן בדם. לא בשימוש אשר עוברים את הריאות ומגיעים למוח. שלילת שאנט ללב.–מאקרו אגרגטים במיפוי

פרוגנוזה גרועה.

3.1.2008 –גרויסמן שחמת כבד – פתולוגיה 9.2

( במחיצותcirrhosisשחמת כבד. המבנה התקין של הכבד מוחלף היא השלב הסופי של מחלות ) המכילים תאי כבד. בשביל להגדיר שחמת, )נודולים(פיברוטיות ובין המחיצות יש קשרים רה-גנרטיביים

כל הכבד צריך להיות מעורב – אין שחמת ממוקדת. הפיברוזיס מתחיל מפסים עדינים שהופכים לצלקות גסות ועבות במשך הזמן. בין הפסים יש קשרים

הנודולים נוצרים מהאיזון בין פיברוזיס ורגנרציה.עגולים של הפטוציטים רה-גנרטיביים. – יותרmacronodular מ"מ, 3 – פחות מ- micronodularלפי גודל הנודולים מגדירים את הפיברוזיס –

מ"מ. אבל לפעמים שניהם קיימים בכבד, וכן יכול להיות מיקרו שיהפוך למאקרו במשך הזמן.3מ- ויש למחלה הראשוני הגורם עצירת ע"י הפיברוזיס את לעצור אפשר פרוגרסיבי. הוא הפיברוזיס טיפולים תרופתיים שיכולים לשפר את מצב הכבד – הפיברוזיס הוא הפיך. בתהליך הפיברוזיס נוצרות

.AV-anastamosesאנסטמוזות בין עורקים לורידים –

גורמים:אלכוהול – הסיבה השכיחה בארה"בהפטיטיס ויראלי – הסיבה השכיחה בארץמחלות ביליאריות כרוניותהמטוכרומטוזיס, נדיר בארץ.– מחלות מטאבוליות קונגניטליות טיפול ממושך בתרופות מסויימות-מחלה אידיופתית – כיום ידוע שחלק נכבד מהחולים חולים בNAFLD – non alcoholic fatty

liver disease וילסון, חסר בסיפיליס –נדירים יותר ,α1AT.גלקטוזמיה, טירוזינמיה ,

:סיבות למוות משחמתאי-ספיקת כבד פרוגרסיביתדימום מדליות– סיבוכי יל"ד פורטלי – סרטן כבדHCC )hepatocellular carcinoma(ספסיסHepatorenal syndrome – HRSכשל כלייתי וריאתי

- תאי איטו )פתוגנזה ito/stellate cells של ( אשר נמצאים במרווחDISSE הם אלו שמפרישים את . /חומרים טוקסייםכתגובה לתהליך דלקתי כרוני, וזאת הקולגן וממנו נוצר הפיברוזיס

הפיברוזיס יכול להיותPerivenularPeriportal

69

Perisinusoidal . נוצרתזמן הפיברוזיס מתגבר על הרה-גנרציההבמשך הנזק מעודד רגנרציה )קשריות רגנרטיביות(, אך

הפרעה מכנית לזרימת הדם ולכן: גודש ורידי חוזר דרך –היפרספלניזם splenic veinלטחול .עם מעקפים ורידיים. המעקפים יכולים לדמם, ובנוסף יש ירידה בזרימת דם לכבד –י.ל.ד.פ –

ירידה בפרפוזיה וירידה בסינון.

מחלת כבד אלכוהולית: מחלות:3ישנן

liver steatosis/fatty liver –שינוי שומני alcoholic hepatitisדלקת - alcoholic cirrhosis

, שיכול גם להיות-alcoholic cirrhosisשתי הראשונות לא תלויות אחת בשנייה ושתיהן יכולות לגרום ל. ראשוני בעצמו

Liver steatosis: שומני–שלב ראשוני

בהתחלה – הפטוציטים בתוך שומן וקואולות רואים ( לגרעין מסביב קטנות microvasicularוקואולות

steatosis)– הגרעין את שדוחקת גדולה וזיקולה אח"כ

macrovasicular steatosisהאופיינית התמונה וזאת , לכבד אלכוהולי )נראה כמו רקמת שומן(.

( האונית -peri-venular/centiהפגיעה מתחילה ממרכז lobular .ולאט לאט מתקדמת לאזורים פורטאליים )

במשך הזמן יש פיברוזיס, פיברוטי, שלב בלתי הפיך. –שלב שני – תמונה או הסינוסואידים של האזור המרכזי הוריד המרכזי כן מתחיל במרכז האונית סביב שגם

ק"ג. הפסקה4-6 ושומני ויכול להגיע ל- , צהובאופיינית לפגיעה אלכוהולית. מאקרוסקופית הכבד גדולבשתיית אלכוהול יכול לגרום לנסיגה וירידה בשומן.

Alcoholic hepatitis: דלקת בכבד הנגרמת משתייה רבה של אלכוהול בטווח זמן קצר. התקפים חוזרים יכולים לגרום לשחמת

מהמקרים. הפסקת השתייה יכולה לעצור את הנזק,1/3ב- אבל לפעמים הוא ימשיך גם אחרי הפסקת השתייה.

בשחמת אפשר לראות את השינויים של כבד שומני וגם שלהפטיטיס אלכוהולי.

שינויים מורפולוגיים:4יש התנפחות תאי כבד ונמק – כמו בהפטיטיס ויראלי

בעיקר ונמק, אקוטי. התנפחות של הציטופסלמה במרכזי האוניות.

נוכחותmallory/alcoholic hyaline bodies– גופיפים אאוזינופילים מגורגרים בתוך

שינויי הציטופלסמה של ההפטוציטים. אופייני, אבל לא ספציפי – יכול להופיע גם

HCC, PBC )primary biliaryבמחלת וילסון, cirrhosis(.

.הסננה נויטרופילית – לא קיים במחלה ויראלית

70

שיכול להמשיך לצירוזיס.פיברוזיס

. alcoholic steato-hepatitisבאלכוהוליסטים אפשר לראות מחלה משולבת – אלא באסימפטומטים עם תפקודי כבדיש גם מחלה עם אותם שינויים, אבל לא בחולים אלכוהוליסטים

מהחולים ללא טיפול זה יתקדם לשחמת. ניתן לראות את10-30% – ב- )NASH )NAFLD מופרעים. אותם שינויים כמו במחלה אלכוהולית, אך הרקע אינו אלכוהולי, אלא קשור להפרעות מטבוליות:

סכרת, השמנת יתר, היפרליפידמיה.

Alcoholic cirrhosis:ב- רק יתפתח השחמת(. מקרי רוב )כמו ושקט איטי באופן שמתקדמת 10-15%שחמת

יהמורפולוג, יותר בנשים. מהאלכוהוליסטים גדולבהתחלה אלכוהולי( 2) כבד שומני כבד כמו לא ק"ג, קטנים נודולים עם ושומני

מ"מ(. 3 על פני שטח הכבד )פחות מ- )מיקרונודולים(בשלב מתקדם יש ירידה בכמות השומן ועלייה בכמות רקמת חיבור. הכבד יהיה קטן ומכווץ

)יותר מ- גדולים והנודולים יהיו מ"מ( והכבד דומה3)פחות מק"ג( לכבד שחמתי פוסט-נקרוטי.

המיקרוסקופי רגנרטיביים,–)מיקרונודולים, בתמונה( בהתחלה יהיו נודולים קטנים

פסים פיברוטים עדינים )מתחיל כ-עם שומן וגופיפי מאלורי. ביניהם central-central).

עם הזמן, הפיברוזיס גדל, חלק מהנודולים משנים את גודלם )נוצרים מאקרונודולים(, השומן דומה בכל פרמטר ל–נעלם. בשלב סופי post necrotic

cirrhosis. Post-necrotic cirrhosis:

מופיע לאחר נקרוזיס בכבד, בעיקר בהפטיטיס כרונית. שחמת שמראה

,ות. ללא שומן.מאוד גדוליש קשריות בגדלים שוניםע"י צלקות פיברוטיות גסותותמופרד – bridging fibrosis.

כגשר המחיצות.portal-portalמתחיל סוגי לכל הופך , צביעת קולגן בכחול.–בתמונה

ק"ג1 כ-–כבד קטן ומכווץ בד"כ זה נגרם בחולי הפטיטיס כרוני. כמו כן, זה יכול להיגרם גם

, בכבדNASHמחלה אוטואימונית, אידיופתית, שימוש בתרופות, של נדירים ובמקרים מתקדם בשלב fulminantאלכוהולי

hepatitis. דלקת.– activityלעתים ניתן לראות

, מעט סטיאטוזיס )בעיגול( ניתן לראות אגרגטים לימפתייםHCVב-נזק בעיגול(וצינוריות מרה עם )גדולים, רואים בתוך המחיצות .

הממצאים את גם רואים כולסטאזיס. עם מרה צינוריות ריבוי וכו'(.HBV ב-ground-glassהאופיינים לגורם האתיולוגי )מראה

Biliary cirrhosis: מחלות:3מתפתח בעקבות מחלות כרוניות של דרכי המרה. כולל

1.SBC secondary/obstructive biliary cirrhosis2.PBC primary biliary cirrhosis3.PSC primary sclerosing cholangitis

71

SBCזוהי מחלה אובסטריקטיבית, בה יש חסימה ממושכת בדרכי המרה )מחוץ לכבד( החסימה – גורמת לכולסטזיס אשר גורם לנזק לצינוריות המרה ולתגובה דלקתית כרונית, שיגרום לפיברוזיס ואח"כ

לצירוזיס. גורמים:

באבנים common bile ductגידולי צינורות המרה או ראש הלבלביטרוגני – ניתוח קודם שגרם לחסימה בצינור המרהExtraheptaic biliary atresia מום מולד – CFיש מרה מאוד סמיכה –

– הכבד לכיוון שמתקדם זיהום הוא שכיח סיבוך Ascending choleangitis.

הכבד נראה ירוק, מיקורנודולרי וקשה. מאקרו - - לראותמיקרו ניתן השחמת הופעת סימנילפני קופפר–כולסטזיס תאי כבד, בתאי מרה הצטברות

וצינורות מרה: פרוליפרציה שלBile ducts)בעיגול( ( פקקי מרהBile plugging))במרובע( foamy/feathery degenerationעם לפעמים נפוחים, הפטוציטים –

מרה. פיגמנט . billiary cirrhosisשינויים אלו יראו גם בסוגים הנוספים של

, ונמצאים( שגורמים לאיסכמיהbile lakes – אגמי מרה )SBCממצא אופייני רק ל-.bile infarct – באזורי נמק של הפוטוציטים

על בסיס כולסטזיס:מיקרו-נודולרית שחמת מתפתחת – פאזל של חלקים כמו נראות אלא עגולות, לא Puzzle-likeהקשריות

nodulesבמחיצות הפיברוטיות רואים צינוריות מורחבות עם מרה בתוכן .ריבוי של צינוריות מרה – ריבוי תגובתי. הצינוריות הן פתולוגיות – קטנות ולא פונקציונאליותבצקת

PBC ופרוגרסיבית המתאפיינת בהרס צינוריות מרה – מחלה אוטואימונית כרונית הכבד ע"יבתוך . בהמשך יש פיברוזיס ושחמת, אשר מופיעה רק בשלב הסופי של, ברווחים פורטלייםדלקת כרונית

בשלב רק מתקבלת והשחמת שנים עשרות במשך שקטה בצורה מתקדמת המחלה המחלה. גם לפני הופעת שחמת(. במחלה יש תאי PBCמתקדם/סופי )אבל המחלה נקראת Tשהורסים את

אפיתל המרה, ונוגדנים שתוקפים את התאים. )יחס יותר בנשים זוהי מחלה ששכיחה ומעלה )השיא הוא20(. המחלה מופיעה מגיל 6:1קלינית

.anti-mitochondrial Ab(. ממצא אופייני הוא נוכחות 40-50בגילאי כמו כן, יש מחלות אוטואימוניות נוספות שמלוות את המחלה.

שלבים:4מורפולוגית יש 1.florid duct lesionיש תסנין לימפוציטרי צפוף שהורס את -

צינוריות המרה, וגורם בסופו של דבר להיעלמותם. יש גםתאי פלסמה, נויטרופילים וגרנולומות.

2.Ductular proliferation w/ periportal hepatitisריבוי – ברווחים פורטלים - יש עצירת מרה ורואים את סימני)בלתי תקינים( תגובתי של צינוריות מרה

Piecemeal necrosis הכולסטאזיס שראינו מקודם. בנוסף יש הפטיטיס פרי-פורטלי )דומה ל-בהפטיטיס כרוני( – הרס הפטוציטים באזורים פריפורטאליים.

72

bridgingפיברוזיס – בתהחלה באזורים פריפורטאליים, אח"כ .3.SBCשחמת מסוג ביליארי – כמו שהוסבר ב-.4

אפשר לראות גופיפי מאלורי, אבל בעיקר באזורים פורטלים )בהפטיטיס אלכוהולי זהPBCב-(. בהפטיטיס אלכוהולי יש נויטרופילים, כאן אין–, הבדל נוספים בעיקר במרכז האוניות

ניתן לראות שלבים שונים בחלקים שונים של הכבד.מאקרוסקופית הכבד הוא ירוק, קשה ומיקרונודולרי.

PSC )פגיעה )סקלרוזינג יש שבה אוטואימונית כרונית מחלה כרוניתסגמנטלית– דלקת ע"י כבדיות. הדלקת והפיברוזיס יגרמו להופעת שחמת מסוגתוך וחוץ ופרוגרסיבית ופיברוזיס בצינוריות מרה

)בדיקה רנטגנית( רואים אזורי הרחבהERCPביליארי. האבחנה היא ע"י והצרות בעץ המרה – אזור פגוע הוא מוצר, ומעליו יהיה אזור מורחב. יש

4-5%, ל- UC יש PSC מחולי 70%. ל- UC, בעיקר ל-IBD ל-PSCקשר בין -20(, נפוצה בגילאי 2:1. המחלה יותר שכיחה בגברים )PSC יש UCמחולי

50. .onion-skin fibrosisבמחלה יש פיברוזיס קונצרטי סביב צינוריות מרה –

לרוב יש גם דלקת ובסוף, לאחר העלמות צינור המרה, יישאר מוקד של צלקת פיברוטית עגולה. בהמשך.bile plugging יש כולסטזיס קשה – מאקרוסקופית רואים

PBCPSC

כל הגדלים, תוך- וחוץ-כבדיותקטנות, תוך-כבדיותצינורות המרה שנהרסות

ERCPביופסיהאבחנה

-AMAמבחן סרולוגי

UC, בעיקר IBDמחלות אוטו-אימוניותמחלות קשורות

-נפוץגרנולומות

הטיפול הוא לרוב בהשתלת כבד.

צירוזיס עקב מחלות תורשתיות מטבוליות:

Hereditary primary hemochromatosis:שבה יש הצטברות ברזל בתאי הגוף, בעיקר בכבד, בלבלב ובעורARמחלה תורשתית, , במקור עקב

. קלינית רואים טריאדה של המחלה:ספיגה מוגזמת במעיים )לגוף יש יכולת מוגבלת להפטר מברזל(bronze diabettes w/ cirrhosisיש עור שחום בגלל הצטברות ברזל ומלנין – ברזל בלבלב גורם להרס תאים והתפתחות פיברוזיס עם סכרת. שקיעת ברזל בהפטוציטים, תאי קופפר, צינורותשחמת מיקרונודולרית בכבד הנגרמת בגלל

אין תגובה דלקתית, יש הרס וישר פיברוזיס ושחמת.מרה.בלוטות אשכים, פרקים, בלב, ברזל הצטברות יש בנוסף

אנדוקריניות.אובדן דם בוסת ולידות(,–יותר שכיחה בגברים )נשים מוגנות

.HLA A3. קשור ל40גילאי מיקרוסקופית רואים שקיעת ברזל כבד בצבע ברונזה. –מאקרו

– גרנולות חומות – בהפטוציטים, תאי קופר ועוד. בצביעת ברזל(prussian blue( רואים אותו צבוע בכחול )חשוב לאבחנה בין

ברזל לליפופוסקין(.

73

6.1.2008סגול - שערי י.ל.ד. מום על רקע י הגישה לד 9.3

סיפור מקרה –קרישי דם . HCV, מתלונן על קיא דמי מאסיבי, לא יציב המודינמית, אלכוהוליסט וחיובי ל-58בן

"הקיא חתיכת כבד".–נראים כמו כבד עוף, התלונה של החולה חולה כזה יוגדר כחולה קשה בגלל מחלה כרונית, דימום משמעותי וחוסר יציבות המודינמית.

hepatic 3 )לכיוון למעלה(, אליו מתנקזיםIVCמאחורי הכבד נמצא ה-veins )left, right, middle( .

נוצר ממיזוג portal veinה-Superior mesenteric veininferior mesenteric veinsplenic vein .

המע' הפורטלית היא מערכת עם תנגודת נמוכה והענות גבוהה, אשר. 30%יכולה להכיל נפח דם גדול. אחרי ארוחה זרימת הדם עולה ב-

(.25%( ומהמע' העורקית )75%אספקת הדם לכבד היא ממע' השער ) ,NE, אנדותלין, NOמתווכים שונים שולטים במחזור הדם הכבדי –

חשובים כיוון שאנו יודעים להתערב בהם. וכו'. PGאנגיוטנסין, הלחץ במערכת הפורטלית הוא פונקציה של הזרימה ושל ההתנגדות.

יש עליה בשניהםי.ל.ד.פ. התנגדות. כמעט בכל מצבי הXלחץ = זרימה יותר נפח דם. התנגדות עולה–זרימה עולה (. osler-weber-rendu )ב-AVM, למעט )זרימה והתנגדות(

מי – דופק גבוה במנוחה ועליה בזרימה. בנוסף יש ליקוי מבני בכבדנבצירוזיס יש מצב היפרדי פיברוזיס. –י.ל.ויצירת רקמת חיבור שמשבשת את זרימת הדם וגורמת לעליה בהתנגדות. הסיבה השכיחה ביותר ל

הוא צירוזיס בכבד )צמקת הכבד(, המאופיינת ע"י עליה בהתנגדות, אובדן הענות, דבר הגורם לכךד.פ. וסקולרי ממרכיב נובעת ההתנגדות בלחץ. ניכרת לעליה מתורגם בזרימה קטן שינוי )דינמי(שכל

. אלא ע"י שאנט(– )שינויים פיברוטיים, בלתי ניתן לשינוי ניכוממרכיב מ שמור להמוכרומטוזיס, ונמצא בגזע הקלטי. בקושי נראה בארץ.–שחמת

סיבות נוספות לחסימה בורידים הפטייםבאד קיאריבילהרציה - סכיסטוזומה

גדול מהלחץ הבעיה, היא נפתחיםמתהפכת הזרימה והסיסטמי הורידי כאשר הלחץ בורידי השער : )שיירים עובריים לרוב(מעקפים אשר בד"כ סגורים

– רקטוםInf. Mesenteric v. int. pudendal vein.טחורים גדולים וגדושים . – אזור הטבורUmbilical vein into Lt. portal vein.קאפוט מדוזה . – רטרופריטונאוםOvarian v. into Iliac vein.יכול להקשות על ניתוח קיסרי .כ–. תמותה מפגש ושט –קיבה – דליות בושט בשנה ראשונה, יותר מ50% MIוממאירויות

אגרסיביות.

מ"מ 10הביטוי הקליני הוא בד"כ הדליות בושט. כדי שייווצרו דליות יש צורך בעליה של מעל מ"מ כספית מהלחץ הסיסטמי. 12 דימום יופיע בעליה של מעל כספית מעל הלחץ הסיסטמי. חוק

. T=PXR/Wלהפלאס - Tלחץ בדופן – Pפער לחץ בין הדליה לסביבה – Rרדיוס הדליה – W .עובי דופן הדליה –

, וזאת לרוב ע"י הורדת לחץ פורטלי.Pהפרמטר היחיד שניתן להשפיע עליו באופן קליני הוא

74

אבחון דליות: - אנדוסקופיה

o שנים. 2-3אם בחולה שחמת ידוע אין דליות יש לחזור על הבדיקה כעבור o .אם הדליות קטנות יש לחזור על הבדיקה כעבור שנהoאם מוצאים דליות גדולות יש לטפל באופן תרופתי או אנדוסקופי.

US-ניתן לראות שנטים, כיווני זרימה, קוטר ה – portal veinCTEso PillCamהגלולה של – קפסולה המכילה מצלמה ,given. ע"מ להאט את קצב– בשכיבה

הירידה. שיטות שונות שלEUS – USאנדוסקופי יורד בהתאמה לגדילת הטחול, שנובע מהגודש הפורטלי וגודששיטות קליניות – מספר טסיות(

, רמת אלבומין, מיפויבוריד הטחול(

: הערכת הדליותגודל

oIקטנות וישרות – oIIמפותלות וממלאות< שליש דופן – oIIIמפותלות וממלאות < שליש דופן -

צבע: לבנות, כחלחלות – סימנים אדומיםWale sign, Cherry red spots, Hematocystic spots,

diffuse redness !נקודות אדומות הן סימן רע, שצריך לטפל .באנדוסקופיה ניתן לראות ממש שפריצים של דם.

. )כי הן המדממות( במפגש ושט קיבהנוכחות דליותהמדד החשוב ביותר הוא גודל הדליות ו בחולה עם מחלת כבד מתקדמת, דליות גדולות וסימנים אדומים, יש סיכון גבוה לדימום מדליות תוך

פול מקדים. י, והוא זקוק לט בשנה(50% )עם שרידות של שנה

טיפול:מטרות:וזופרסין – הפורטאלית במע' הזרימה את )וזוקונ'(להוריד ,Sandostatin חסמי , לא

בגלל ירידה בזרימה ללב ולמוח. CVAסלקטיביים. הסיכון בטיפולים אלו הם אירוע קורונרי ו- אפשר ע"י לחץ יתד, לא מבוצע. מסתפקים– דרלין, נדולול. הערכה – לא סלקטיביים βחסמי

בדופק. טיפול שקשה לסבול אותו.25%בירידה של להוריד התנגדות בכבד – ניטרטים, חסמי1 פרזוסין(, חסמי( ATגורם לתת ל"ד –)לוסרטן(

היפוסטטי, ולתת ל"ד כללי. אם אפשר–חסימה מכאנית של הדליה

בעץ הספלנכני. הוא מורידסלקטיבית – אנלוג חצי סינטטי של וזופרסין, בעל פעילות יתר טרליפרסיןPV .צ"ל סיסטמיות מיעוט וביעילות, עם במהירות היחידה שהוכחה שמשפרת את זוהי התרופה

, הניתן כמנת העמסה עם מנות אחזקה. משךגליפרסיןשרידות החולים עם אירועי דמם. בארץ ניתן לזכור, שאלה בבחינה.– ימים3הטיפול הוא עד

קולטנים. זמן מחצית החיים הוא דקות ספורות. הוא5 ח.אמינו ובעל 14 הוא חלבון הבנוי מ-סנדוסטאטיןמוריד את הזרימה ומבטל את העליה בזרימה לאחר ארוחה.

ח.א, אשר יש לו זמן מחצית חיים ארוך יותר. גם בו ניתנת מנת8תחליף סינטטי של אוקטראוטיד - העמסה ומנות אחזקה. השימוש העיקרי הוא בשילוב עם טיפול אנדוסקופי.

טיפול אנדוסקופילמניעת דימום ראשוןלעצירה ושליטה של דימום חריףלמניעת דימום חוזר ונשנה

75

טכניקותניתן באזור. פיברוזיס תיצור לדלקת אשר גורם )אתאנול-אמין(, אשר חומר מטרש הוספת

להזריק עת החומר לתוך הדליה עצמה או לתוך רקמת הושט. תופעות לוואי – כאב, הזרקהלמקומות סמוכים והצרות של הושט.

כיום השיטה הנפוצה היא קשירה הדליה ע"י גומיות. הגומיות "חונקות" את בבסיסה )מהחלק התחתון(הדליה ולאחר מס' ימים הדליה נושרת ונוצרת

יש מכשיר שמלביש גומיותצלקת קטנה. הסכנה לפיברוזיס והצרות קטנה. על האנדוסקופ, שואבים את הדליה לאנדוסקופ ומלבישים את הגומייה.

משפרות אלא הכבד. במחלת מטפלות ולא שרידות משנות לא הטכניקות סימפטומים.

TIPS – )Trans Jugular IntraHepatic Portosystemic Shunt(יצירת המעקף אשר מבטל את ההתנגדות לזרימה.

מצבים מיוחדיםאנדוסקופידליות בקיבה – נמצאות באזור הקרדיה ולכן מקשות על טיפול .

( super glueהטיפול נעשה ע"י הזרקת ציאנו-אקרילאט )Portal hypertensive gastropathy– ,שינויים בקיבה שיכולים לדמם כרוני

תוצאה של קשירת דליות בושט.Gastric antral vascular estasia

, כניסה נזאלית. מנפחים בלון בקיבה, blackmore tube ב אם אין שליטה על הדימום ניתן להשתמש מנפחים את הבלון הושטי ללחץ בין עורקי–מושכים אותו למעלה בלחץ של קילו וחצי. אם עדיין מדמם

וורידי.

ובחזרה לחולה.... עירוי נוזלים ליינים גדולים, ל.ד., המוגלובין, קרישה, תפקודי כבד, דם להצלבה, 2ייצוב המודינמי – .1

.. מעל לכך צמיגות הדם עולה והתנגודת תעלה(8ודם )עד להגעה להמוגלובין . אמנםהכנסת זונדה – בכדי לנקז את הדם ולמנוע את הפעלת מע' העיכול, והעלאת הל"ד הפורטאלי.2

קיימת סכנה של דימום מהדליות, אך עדיין חיוני.במקרה שלנו, הסבירות שזה דימום מדליות היא מאוד גבוהה טיפול תרופתי –.3 ולכן אפשר לתת–

( למרות שאין הוכחה אנדוסקופית.סנדוסטאטין וגליפרסיןטיפול ספציפי ) . טיפול בוקר, ולאחר ייצובטיפול אנדוסקופי – לחיפוש מקור הדימום )יתכן שהדימום הוא מכיב(.4

המודינמי. ע"י חומר מטרש או קשירה.5.blackmore!אם עדיין מדמם.שאלה שאלה!כיסוי אנטיביוטי רחב טווח ע"י קווינולונים, לטיפול בפריטוניטיס בקטריאלי. .6

מרה10

6.1.2008קוניקוף – מטבוליזם של מלחי מרה 10.1

היא ההפרשה האקסוקרינית של הכבד, בתפקודו כבלוטה. –המרה הכבד בנוי משתי מערכות

76

מערכת כלי דם ממע' העיכול, מתנקזת לוריד פורטלי מערכת ביליארית. –מערכת בכיוון הפוך

המבנה האנטומי של הכבד בנוי בשביל שתי המערכות האלה. מבנה ספוגי, עם סינוסואידים קטניםנועד למקסם שטח פנים בין הדם ותאי הכבד. אותה מערכת מאפשרת–שמאפשרים זרימת מרה

. מתאחד עםRt, Lt hepatic ductsפתיחת חללים קטנים )קנליקולי( וזרימת המרה החוצה, מתאחדים לcysticה duct ליצירת הפוכה( זרימה בו יש לרוב )מכיס המרה, common hepatic ductל הופך ,

Common bile duct –.זרימה להתאחד עם הלבלב, יצירה בפפילה ע"ש ווטר לתריסריון מרכיבים שונים4למערכת המרה

נוצר בין תאי הכבד, בהם נוצרת המרה.–קנליקולי צנרת מההפטוציטים אל הצינוריות הגדולות. מודיפיקציה - שינוי הרכב המרה לצרכי–דוקטולי

הגוף. ריכוז ואגירה של המרה לצורכים פיזיולוגיים.–כיס מרה מפקח על כל המערכת ועל המעבר למערכת העיכול.–ספינקטר של אודי

תפקוד המרה חיוני לחומרים שומניים, תורם לסידן וברזל.–חיונית לספיגה .1 כולסטרול(–הפרשה החוצה מהגוף של חומרים ליפופיליים. חומרים אנדוגניים )עיקרי .2

ואקסוגניים. כולסטרול חיוני לחיים )מקשיח ממברנות(. חשוב להמוסטזיס שלכולסטרול.

בילירובין, חומרים מהמזון, מינרלים, קומפלקסים של אנטיגן נוגדן,–חומרים נוספים למערכת עיכול.IGAהפרשת

פסולת מסיסה במים.–כליות קנליקולי, קצה אפיקלי. קצה עם זרימת–אפשר לראות הפטוציטים כתאים פולריים. בין שני תאים כבד

סינוסואידים, קצה בזולטרלי. העברת החומרים ע"י טרנספורטרים.–דם הרוב חלבוני,– רובה ליפידית, חלק קטן חלבוני. בשאר ההפרשות –הבדל בין מרה להפרשות אחרות

ריכוז לכדי– מומסים. בכיס המרה 4%מיעוט שומני. המרה שיוצאת מהכבד מורכבת בעיקר ממים, כ- מומסים. 10%

המומסים: ראשוניים ושניוניים.2/3 כ–מלחי מרה . בעיקר לציטין/פוספטידיל כולין.18%פוספוליפידים . בצורה חופשית, ללא אסטר.8%כולסטרול .

)כולסטרול:פוספוליפידים:מלחי מרה(.9:3:1. יחס 90% כ-–סהכ שומנים אם כן אלקטרוליטים, בילירובין, חלבונים

המרהשני איזורים תפקודיים

הפרשה.מודיפיקציה

מלחי המרה נכנסים לקנליקולי, וסוחבים איתם את המומסים המשניים.–הפרשה ספיגה של מומסים משניים, הפרשה של ביקרבונט, איזון אוסמוטי מול הדם.–בזמן הזרימה בדוקטולי

– הידרוקסיל. השילוב – זנבות פולריים 3/4 טבעות - מאוד הידרופובי, אולם יש 4מלח מרה מורכב מ- מולקולה אמפיפילית, פעיל שטח - סורפקטנט. מסתדר עם סביבה מימית ועם סביבה שומנית, מעין

סבון.

. ox bile – לכתמים שומניים כדאי להשתמש בסבונים ממרה של שור –חשוב לדעת

בריכוז הולך ועולה יורד מתח שטח הפנים עד נקודה מסוימת )–מאפיין של חומרים אלה CMC – critical micelar conc.אגרגציה זה מתרחשת בשלב להתמוסס. בשביל מדי גבוהה צפיפות עד ,)

למיצלות, עם שימור מתח פנים. עקרון זה הוא הבסיס להמסת כמות עצומה של שומנים במרה, שהיא מים(. 90%סה"כ מימית )

77

מיקרוגרם/ליטר. כולסטרול במרה 20 –כולסטרול במים גרם לליטר, פי 40 – מיליון. בזכות מלחי2 פולריים היותם השומנים הכי בזכותם )מבין השומנים במרה( המרה! מלחי מרה הכי אמפיפיליים

במרה. סוגים של אגרגטים3נוצרים רק מלחי מרה, ללא חלל פנימי. כולסטרול בליבה.–מיצלות פשוטות עם קצת פוספוליפידים, יכול להכיל יותר כולסטרול.–מיצלות מעורבות דמוי ממברנה כפולה. יכולת הכי גבוהה להכיל כולסטרול בדפנות.–וזיקולות

קשר בין כולסטרול למלחי מרה.מהווים "טרנספורטר" בדרך החוצה - 7מהווים תוצר של כולסטרול. שלב מגביל מהירותα .הידרוקסילציה

כולסטרול יכול להפוך ל:oCholic acid ,3 - טריהידרוקסי OH.o 2 –קנודאוקסיקוליק אסיד - דיהידרוקסיOH.

גליצין/טאורין לפני–שתיהן חומצות מרה ראשוניות, נוצרות בכבד. עוברות קוניוגציה השחרור. הרוב לגליצין, רוב חומצות המרה הן ראשוניות.

oמחוץ לכבד, במגע עם חיידקים, מלחי מרה ראשוניים יכולים להפוך לשניוניים/שלישוניים. יכול להיות מונו/די הידרוקסי. אורסו-דהאוקסיקוליק אסיד

UDCA –איזומר של קנודאוקסיקוליק אסיד, עיקרי בדובים, בשימוש למחלות כולסטטיות.

enterohepatic –נתיבי חומצות המרה circulation

,נוצרים בכבד, מופרשים למרה מופרשים למעי דק.

אין שימוש–בסוף מעי דק –לחומצות מרה. מנגנון חסכון

ספיגה אקטיבית בטרמינל איליום, חזרה לכבד דרך מערכת פורטלית,

סיבובים ליום. 10כ- רצפטורים–הספיגה באיליום

IBAT שומר על95%, ביעילות של . pool.של מלחי מרה, למנוע בזבוז

גרם ליום, שווה0.4 כ-–איבוד יומי לכמות שצריך לייצר ביום.

נוצרים מלחי מרה שניוניים. נעשים פחות מסיסים במים, ולכן פחות–מה שמגיע למעי הגס אלא יוצאים.–נספגים

הפטוציט סופג מלחי מרה מהדם ע"י שני רצפטורים– NTCP, OATPאלו שכבר לא מצומדים . (ATP – ABC, atp binding cassete )צורך BSEPעוברים צימוד. מופרשים שוב ע"י

.ABC כולם –לקנליקולי. יש טרנספורטר ספציפי לכל חומר שומני מההפטוציט לקלנליקולי , פקטורי שעתוק שמווסתים את פעילות הטרנספורטריםnuclear receptor –בקרה מולקולרית

(, עם בקרה בפידבק שלילי. שני רצפטורים נוקלאריים חשוביםresponse element)ע"י קישור ל

78

oLXR – liver X receptor יש הרבה כולסטרול. מעכב– אוקסיסטרול, מטבוליט של כולסטרול. אם קיים –הליגנד

(.CYP7Aייצור כולסטרול, מעודד יצירת מלחי מרה )ע"י oFXR –הליגנד הוא מלחי מרה, מקטין הפיכת כולסטרול למלחי מרה, מקטין את

הספיגה בחזרה של מלחי מרה.המרה–המרה שמופרשת למעיים צריבה להיות מותאמת לעיכול המזון. באופן נורמלי, ללא אוכל

והמרה עוברת ריכוז.–זורמת, ספינקטר אודי סגור, כיס המרה מתמלא. עקב עליית הלחץ יוצאים מים באכילה, תוצרי מזון מגיעים לאנטרוציטים, מופרש כולציסטוקינין, גורם ל:

כיווץ כיס מרההרפיית ספינקטר אודי

המרה זורמת לתריסריון ומתערבבת עם האוכל. –התוצאה

9.1.2008 –פישר הדמיית מרה ולבלב 10.2

Modalities:של דימות מרה ולבלב ERCP –מכניסים אנדוסקופ דרך הפפילה של ווטר, מזריקים חומר ניגוד ומדגימים את דרכי

הכבד בפלואורוסקופיה. יכול לגרום לפנקראטיטיס. PTC –.כשלא מצליחים להכנס, אפשר להכנס דרך הכבד

MRCP – אותו דבר, אבל מבצעים MRI לא ניתן לבצע פעולות טיפוליות )הוצאת–. חסרון אבנים( או אבחנתיות )ביופסיה(.

US –.הכלי האבחנתי לאבנים בכיס מרה, ללא קרינה CT –.לא מאוד יעיל לאבנים )אלא אם יש בהן סיד ושומן(, ויש קרינה

cholangio CT – הפרשת חומר הניגוד למרה מהכבד.– לא פולשני, אבל צריך בילירובין תקין לא עושים היום.

MRI – יש לו superior soft tissue resolution.מדגים האם גידול חודר לאיבר או משיק לו ,PET/CT –.לגרורות

רוחבי, קדמי לאאורטה.–מיקום הלבלב בדימות פנקראטיטיס

CT – oחריפה - זנב עכור, מוקף בשומן. יכול להגיע למצב שלא

מזהים בכלל לבלב.o יכול להיות בשל –טחול מוגדל necrotizing pancreatitis.o סיבוך, צריך לנקז אם סימפטומטי.–פסודוציסט o שרשרת הסתיידויות. –כרונית

US –.ראש לבלב בצקתי

מחלות כיס מרהאבנים, דלקת, גידולים.

אבנים: .צילום רגיל יראה רק אבנים מסוידות

היא בדיקת הבחירהUSב ,US נוצר צל אקוסטי מאחורי האבן – פתוגנומוני.

79

HYDE – כולציסטיטיס.– מיפוי. אם הכיס לא מודגם

יכולה לנבוע מרמת התא או מרמת הצינורות. אם–צהבת חסימתית נראה– מרמת התא. פתולוגיות בהדמייה –הדמייה תקינה

התרחבות, מחפשים עד לאן מגיעה:ERCP –הזרקת חומר ניגוד בדרכי המרה. גידול בראש

התרחבות פרוקסימלית )עץ המרה בכבד(, היצרות–הלבלב דיסטלית.

באמפולה של ווטר. גם צינור הלבלב–קרצינומה אמפולרית double duct sign. –יהיה מורחב

רואים היצרות, לא–כולנגיוקרצינומה

(.MRIרואים גוש )אולי רק ב אבנים, יגרמו–חסימה לא גידולית

לפגמי מילוי..CBD ניתן למדוד גודל כיס מרה ולראות התרחבות ב– USב

9.1.2008 –סויסה של המערכת הביליארית ) כיס מרה ודרכי מרה( קליניקה 10.3

תסמינים שכיחים ביותר:השכיח ביותר.– כאבים חוםצהבתהפרעות בתפקודי כבד- לפעמים מתגלים באפן מקריממצא בבדיקת הדמיה- במיוחד בחולים אסימפטומטיים

בירור הכאב:מיקום) הקרנה- לאן ואיך ) חגורה, חדירה'סוג הכאב – שורף, קוליקי וכואופן הופעה- פתאומי, פרוגרסיביסימנים מתלווים – חום, בחילות הקאות שלשול'תדירות- כל יום, שעות מסויימות וכו,גורמים מחמירים ומקלים – אוכל מסויים, תרופות, מאמץ

תנוחות , חום מקומי, יציאה.

כוליליטיאזיס, "חצצת המרירה" – אבנים בכיס מרה הפתולוגיה השכיחה ביותר בכיס המרה.

- היו סימפטומים קשורים20%לרוב אסימפטומטי, כאב דיספפטי -לרוב היו כאבים אטיפיים . .כאבים יותר ספציפיים- ביליארי קוליק

דיספפסיה ואבני מרה. רגישות למאכלים, נפיחות בטן, עודף גזים, שובע מוקדם, בחילה לא ספציפית, צרבת – צריבה לאחר

אוכל. לא ברור מה הקשר ביניהם לאבני מרה. יכול להיות שהתופעות ימשיכו לאחר הסרת האבנים.

80

לרוב הכאבים הדיספפטיים הם היו בגלל דיספפסיה -הפרעה בלתי ספציפית . ולכן ברוב המקרים הם אכן ממשיכים לאחר ניתוח.

יכול להיות שאבני מרה היו אצל אנשים אסימפטומטיים על רקע דיספפסיה.

ביליארי קוליק. כאב התקפי פתאומיRUQולפעמים באזור אפיגסטריום לרוב אחרי אוכל שומני, ולעיתים קרובות באמצע הלילה דק'60 – 15נמשך קורנים לכתף ימין או גב , בצורת חגורהמלווים בהקאותהפרש בין התקפים יכול להיות חודשים רבים

DD:לביליארי קוליק כיב בתריסריון יכול לדמות ביליארי קוליק- אך לא מקרין, אין הפסקות גדולות בין התקפים

ומוקל מאוכל. GERDכאב אפיגסטרי – אוטם – גם נותן כאב אפיגסטריפנקריאטיטיס – יכול להיות סיבוך אבני מרה -דיספפסיה וIBS .יוצר כאבים דומים מאוד –

– סממן לתהליך דלקתי. RUQ פיזיקלית לרוב תקינה- אולי רגישות ב- דיקהב לגילוי אבנים בכיס מרה, בדרכי מרה יעילות נמוכה יותר. 95%. יעילות USאבחנה-

ACUTE CHOLECYSTITIS .דלקת חריפה של כיס מרה = התקף חריף של ביליארי קוליקממושך יותר ( ללא צמרמורת39-38לרוב מלווה בחום ,) יש רגישות באזורRUQ .עם סימן מרפי – סימן אופייני לכיס המרה .צהבת קלה

DD -פיזיקלית תקינה ללאדיקה- הקרנה לרוב דיפוזית לשני הצדים, ללא חום לרוב, ב דלקת בלבלב

רגישות בבטן. ריסריון ת כיב דלקת בתוספתן -RLQ לפעמים יכול להיות באמצע או , RUQומלווה באותם סימפטומים ) חום

בחילות( כמו כוליציסטיטיס. כאבים יותר במותן ובחלק אחורי של בטן ימין אך לפעמים הכאב יכול להתחיל אבנים בדרכי השתן -

מקדימה. דלקת ריאות בבסיס ימין .בעיקר אלכוהולית או ויראלית וטוקסית – חום רגישות במישוש, בחילות. הפטיטיס אקוטית US

עושה את ההבדלה. סיבוך של זיהום סיסטמי או אססנדינג כולנגיטיס . מורסה בכבד -

סיבוכים : נדיר. ,פריטוניטיסונקב כיס מרה .1 עם מורסה סביב כיס המרה. פריטוניטיס מקומיתלרוב נקב מקומי והגוף סוגר אותו – וזה .2 אנטרוביליארית. וזה הפיסטולריסריון או מעי גס ימין- נוצרת תנקב לעיתים נעשה סמוך ל.3

פתוגנומוני.מאובחן ע"י צילום בטן ריקה- אוויר בדרכי מרה וזה

81

4.Mirizzi’s syndromeאבן ב - cysticus- שלוחצת עלcommon bile ductויוצר צהבת מחבר כיס מרה לקומון בייל דאקט. ( cystic bile duct)חסימתית בגלל לחץ מבחוץ. ציסטיקוס

רואים כיס מרה תפוח . US בכיס מרה. תמונה ספטית. טיפול- ניקוז. רק ב- אמפיאמה.5

- כולדוכוליטיאטזיסאבנים בדרכי מרהיכולים להיפלט ספונטנית אך לרוב נתקעות באזור פפילה.

יכולים להיות אסימפטומטיות אך לא ברור באיזה אחוז. אבנים גדולות לא נוצרים תוך ימים אלא תוך שנים, הרחבה

משמעותית של דרכי מרה גם לוקחת שנים וזה מצביע על כך שאבניםיכולים להיות אסימפטומטיות.

סימפטומים: ביליארי קוליק. .1 צהבת – יותר מאפיינת אבן בדרכי מרה. בילירובין מצומד.2

עולה בדם. - טריאדה של שרקו:אסנדינג כולנגיטיססימפטום הקלאסי זה

כאב פתאומי לאחריו חום עם בלי צמרמורת . ולאחריו צהבת

. ERCPחולה כזה יעבור בירור - לפעמים יש רק עליה בבילירובין במעבדה ואנזימים כולסטטיים ותוך יום יומיים נעלמים ואין צהבת של

ממש. ( שעות – להתקף כאב. אם יש עליה בבילירובין ואנזימים כולסטטיים שנעלם24-48בדיקות דם סמוך )

לאחר שהתקף חולף- זה פתוגנומוני. אבן יכולה לחסום צינור לבלב- דלקת חריפה של לבלב. סיבה עיקרית לפנקריאטיטיס אקוטית בארץ זה

מרה. במערב זה בעיקר מאלכוהול. סיבה שניה בארץ זה תרופות ושלישית זה תרופות. דרכי אבני

איך התקף עובר- בצקת והרחבה של צינור מאפשר לאבן לחזור אחורהולפתוח את החסימה. מהלחץ האבן יכולה גם לצאת החוצה .

US-תשובה שלילית אינה שוללת. בדרכי מרה. 50% – מגלה אבני רק ב ממ הסיכוי לאבן גדול. 8 -7קוטר דרכי מרה- אם הקוטר מעל

EUSיותר מדויק בזיהוי אבני בדרכי מרה. כאן אין בעיה של אוויר, תדרים - גםה ממ. מגל2-3ריסריון. מגלה אבנים בגודל תיותר גבוהים. מכניסים עד

אבנים קטנות בכיס מרה שלא נראו באולטרסאונד רגיל.

גידולים פתולוגיה שניה בשכיחותה במע' ביליארית.

. , בכיס מרהיכול להיות מאזור פפילה )אמפולומה( , בדרכי מרה חוץ ותוך כבדיים ) כולנגיוקרצינומה(רוב הגידולים במערכת הנ"ל הם ממאירים.

שכיחות אבנים בכיס, כאשר מחולים עם אבנים הכיס מרה יפתחו קרצינומה בכיס מרה1%בכיס מרה- באוכלוסיה.25%- ה מרה גבוה

לרוב הגידול הזה יתגלה בניתוח רגיל. פרוגנוזה רעה. חסימה של דרכי מרה בשל גידול מעלה מרה לכיס מרה ומעלה בילירובין בדם- צהבת , נראית בדרך

כלל בלובן עין. זה אופייני לתהליך( - painless). אחר כך מופיעה צהבת ללא כאב , ירידה במשקלסימנים- חוסר תאבון

גידולי במערכת ביליארית או ראש לבלב. זה ללא חום וללא סימפטומים נוספים. מבלי סימני זיהום. 20נדיר שיפתחו אסנדינג כולנגיטיס. בילירובין יכול לעלות עד

צהבת יכולה להיות לחזור ולהעלם- אולי בגלל תהליכים נקרוטיים בגידול וזה יוצר פיסטולה שמנקזת אתהמרה עד שגידול גדל מספיק. בדרך כלל זה בגידול בפפילה.

82

יכולה גם להיות הפרעה באנזימים ובילירובין וללא צהבת. אם זה עולה באופן פתאומי יש לחשוד בגידול.

PSC – primary sclerozing cholangitis אוטואימונית של כל העץ הביליארי.קתדל 80% ממקרים זה בחולים עם UC יותר נדיר ,CD ..הצרויות והתרחבויות של דרכי מרה.דלקת חוזרת – התקפי חום, צהבת וכאב לסירוגין.יכול ליצור צהבת ממושכת ועולה.)יכולים להיות אך ורק הפרעות כולסטטיות ) אנזימים כולסטטיים הפרעה בתפקודי כבד- בשל מחלה ובשל תרופות נגדIBD .אבחנה – ERCPבדרך כלל יש הקטנת קוטר פרוגרסיבית ,

לפריפריה ואם יש פתאום התרחבות פריפרית זה פתולוגי.

סטנוסיס בניגנית של דרכי מרה. יותר לאחר לפרוסקופיה מאשר לאחר ניתוח פתוח )פי., תוח כריתת כיס מרהי בגלל נ90%מעל

2.).יכול להופיע אחרי שבועות וחודשים מניתוח.הפרעה הכי שכיחה זה בתפקודי כבד כולסטטייים ללא סימנים נוספים .לפעמים יש צהבת ואסנדינג כולנגיטיס.סיבוך קשה מאוד שעות מניתוח כיס מרה יש איסכמיה בכולדוקוס ואי אפשר לתקן וצריך לחבר ללולאת24לאחר

מעי. .תיקון כירורגי – הפטיקוג'ג'ונוסטומי

סיכום אסימפטומטי, דיספפסיה/ביליארי קוליק.–אבנים בכיס מרה ביליארי קוליק ארוך, עם חום צהבת וסימן מרפי.–כוליציסטיטיס ביליארי קוליק, צהבת.–אבנים בדרכי מרה

טריאדה של שרקו. התקף של כאב, חום, צהבת עם–יכול להופיע בצורת אסנדינג כולנגיטיס עליית אנזימים טרנזיינטית.

סימני ממאירות, צהבת –גידולים painless.לסירוגין, אנזימים לסירוגין PSC –כולנגיטיס )טריאדה של שרקו(. יכול להיות צהבת ממושכת, יכול להיות הפרעה

.UCכולסטטית. קשור ל לאחר ניתוח, הפרעה כולסטטית. יכול להיות צהבת ואסנדינג כולנגיטיס.–סטנוזיס בדרכי מרה

8.1.2008 –דהראן כיס מרה ודרכי המרה – פתולוגיה 10.4

83

כיס המרה יושב מתחת למיטת הכבד, תפקידו לאחסן את המרה שמופרשת. לעיתים מתכווץ ומשחרר שמאלי וימני. צינור המרה ההפטי מתחבר לצינור המרה מכיסhepatic ductמרה. לזכור כי מהכבד יש

,common bile duct CBD ויוצרים את צינור המרה המשותף –/ציסטיקוס( cystic bile duct)המרה (. vaterשעובר דרך ראש הלבלב, מתחבר לצינור הלבלב ונפתח לאמפולה של ואטר )

כיס המרה מורכב מפונדוס, גוף וצוואר.

כיס המרה מיקרוסקופית: שכבות3כיס מרה, שייך למערכת העיכול ומורכב מ

- אפיתל קובייתי, קצת עמודישכבת רירית.1 )שריר חלק ורקמת חיבור( שכבה פיברומסקולאריתמתחת - .2 )נסיובית( עם רקמת חיבור, לימפה וכלי דם סרוזהמתחת - .3

4 ולא שכבות3רק עם שנראה איבר חלול, אבל GIזהו המקום היחיד ב- , ולכן גם חסרה שכבת שרירכמו בשאר מע' העיכול )חסרה התת רירית

(.אחת

חלק נאגר בכיס מרה. יש שם גםהכבד מפריש מידי יום כליטר מרה מ"ל.50ספיגה של הנוזל וריכוז של המרה. כיס המרה מכיל כ-

ממצאים אופיינים לכיס מרה ללא חשיבות פתולוגית:Luschka's ducts מבנים – אזור הצוואר צמוד לרקמת הכבד, ובאזור זה רואים

אלה הן שאריות אמבריוניאליות של הצינורות. צינוריים המצופים אפיתל קובייתי אין להם חשיבות בתוך הדופן של הכיס מרה. האינטרהפטיים שנשארו לכודים

פתולוגית, קלינית או ניתוחית. חשוב לדעת כי קיים כדי לא לשייך את הממצא לשוםמחלה.

Rokitansky-aschoff sinuses שלוחות של – ברוב כיסי המרה רואים . המבנה של השלוחות הוא תקין, איןאפיתל כיס המרה לתוך הדופן

ממצאים פתולוגים. ככה"נ נוצרים בגלל דלקת ממושכת הגורמת להחלשות הדופן.

זהו לא ממצא פתולוגי. רואים כי התאים תקינים.

Cholesterolosis/papillomatosis.במרה יש הרבה חומרים שומניים - החומר השומני, בעיקר כולסטרול-אסטר, יכול לחדור מתחת לרירית

המקרופגים מסתדרים מתחת לרירית )ונקראיםמאקרופאגים בולעים אותו foam cells ) מראה מאקרוסקופי קטיפתי האפיתל מקבל( velvetנראה ,)

או: papillomatosisבליטות חלקות יפות ולכן קוראים לזה גם לזכור למבחן!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! strawberry gallbladderנקרא גם

זהו ממצא מקרי ללא חשיבות פתולוגית ופיזיולוגית.

Cholelithiasis:-אבנים בדרכי המרה( קשורות ל90%רוב המחלות )כ( lithiasis

– אבנים(. ,קשור אפידימיולוגית לנשים, באזור גיל ארבעים, שמנות

,female, forty, fat, fairבהירות עור ועם הרבה ילדים )

84

fertile .) ,יש נפוץ גם בהריוןhypo-motility.של כיס המרה – כיס המרה מתפקד פחות .יכולה להיות אבן אחד גדולה, הרבה אבנים קטנות, בצורת חול או גבישים מגבילות את תנועתיות כיס המרההאבנים.

מראה האבן תלוי במבנה שלה: לא חשוב לדעת את הסוגים השונים אלא מה רואים טוב יותר

בהדמייה: כולסטרול + מהמקרים הן מורכבות משילוב של 80%ב-

קלציום-קרבונט + בילירובין. הן טהורות - מורכבות מכולסטרול בלבד, קלציום-קרבונט או10%

קלציום-בילירובין בלבד. הן גרעין טהור ומעטפת מעורבת או להיפך.10%

ככל שיש יותר קלציום ,האבן יותר מובחנת בצילום רנטגן USלא ישאל על הרכב סוגים שונים של אבנים

גורמי סיכון: סוגי אבנים: אבן שמורכבת מכולסטרול, אבן שמורכבת מפיגמנט המרה2

אבני כולסטרול:דמוגרפיה – אירופה, אמריקהנטייה משפחתית השמנה – קשור להיפרליפידמיהדיאטה רבת קלוריות-שימוש בclofibrate-תרופה שהשתמשו בה ל( hyperlipidemia) מחלותGI ,קרוהן, כריתת מעיים – CFעם אי-ספיקה לבלבית )הורמוני המין הנשיים )אולי גם גלולות)גיל מתקדם )חוץ מהפוריות הכל עולה עם הגיל( ייתכן וגם – הריון, סכרת, לידות מרובות, ח.ש. לא-רוויותpolyunsaturated)

: , שחורות אבני פיגמנט )בילירובין/מלחי מרה(דמוגרפיה – יותר מזרח אסיה; יותר באזור כפרייםמחלות המוליטיות כרוניותalcohol cirrhosisזיהומים בדרכי המרהגיל מתקדם

( השומרים על המצב הנוזלי של המרה. 70%רוב המרה מורכבת ממלחי המרה )כמעט

האבנים נוצרות בשני מצבים: – הם ששומרים על המבנה הנוזלי של המרה )משמשים כדטרגנט(.ירידה במלחי המרה.1 במרה ע"י הכבד.הגברה בהפרשת כולסטרול.2

, ירידה במרה/עלייה במומס משמעותםsuper-saturationשני אלו גורמים למרה להיות בריוויון יתר ) יצירת גבישים - תהליך גרעון ) חוסר התרוקנות של כיס המרה ( עלייה ב"ריכוז"/רוויון

nucleation .על רקע ריווי היתר יש חוסר התרוקנות של כיס המרה ונוצרים גבישים .)על הגרעין יש שכבות של מלחי מרה וכולסטרול והתהליך מגביר עצמו ע"י:

.מלחי סידן-ביקרבונט .הריר של כיס המרה.סטאזיס מגביר את התהליך

תמונה קלינית:

85

.רוב האנשים הם אסימפטומטים.יכול להופיע כאב בבטן עליונה ובכתף. יכולה גם להופיע צהבתלרב אנשים סוחבים את האבן ואף אחד לא שם לב, הכאבים בבטן עליונה וכתף. במקרים מסויימים

של צהבת. אלו דברים שמראים שהסימנים קשורים למחלה זו. אירועיםיכולים להיות כמה

סיבוכים של האבן:1.Impaction ( אבן קטנה יכולה להתקע בצוואר של כיס המרה – -יכול להיכנס ל cystic duct)

- בטןקוליקי מצב חרום – יהיה קוליק ביליארי -כאב common bile duct כמו כן יכולה להכנס לחריפה, כאבים מאוד עזים.

2.acute hydrops כאשר יש בעיה בניקוז כיס המרה – ספיגה של רכיבי המרה כיס המרה יכול להתמלא בנוזל דליל. ניתן למשש את כיס המרה הבולט.

3.cholecystitisהמרה יכולה לגרום לדלקת – בין אם כרונית לא כ"כ סימפטומטית ובין אם – אקוטית

4.perforation בגלל יציאה של האבן דרך דופן כיס המרה – ( שפיכת מרה לחלל הבטן bile peritonitis!מצב מאוד מסוכן .)

5.pancreatitisאחת הסיבות השכיחות לפנקריאטיטיס היא אבני מרה. האבן יכולה להגיע לאזור – הפנקריאטיק דקט, הפרשות הלבלב ייתקעו וכו'...

6.cancer- כתוצאה מדלקת כרונית ממושכת )עקב אבני המרה( וגירוי כימי של מרכיבי המרה – הרירית חשופה לקרצינוגנים הנמצאים במלח המרה

דלקת בכיס מרה:acute cholecystitis -

-נוכחות של אבנים מהמקרים יש 90-95%ב( calculousשגרמו לסטאזיס ועל זה מתלבשים ) חיידקים.

נדיר - כאשר זה לא בגלל אבניםיכול להיות באנשים מדוכאי-חיסון או בגלל סלמונלה )זיהום

ראשוני של כיס המרה( רואים דימומים, אזורים עם התכייבותמאקרוסקופית

)בגלל האבן( ודופן עם בצקת. וסימני דלקתנויטרופילים רואים הרבה מיקרוסקופית

חריפה. בכיסempyemaיכול להיות כי נוזל בכיס מרה יזדהם ובהמשך תתקבל הפרשה מוגלתית ויש .1

המרה. מסתבך עם זיהום משני כתלות בחיידק - יש שפיכה של הטוקסיניםacute cholecystiitsכאשר .2

נמק גנגרינוזי ) יכולה להיווצר חסימה והרס איטי של כיס המרה של החיידק gangrenous cholecystitis).

סיבוכים:Ascending cholangitisדלקת שמגיעים לדרכי המרה ועולה לכבד – peritonitisלאחר פרפורציה או זיהום מאוד סוער – liver abscessבהמשך לדלקת שעלתה לכבד, יכולה להיווצר מורסה בכבד –

לפעמים המחלה היא תת-קלינית. חלק מהפעמים המחלה עוברת באופן ספונטני. לרוב ללא טיפול זהיעבור למחלה כרונית.

chronic cholecystitis – (, לרוב בגללacute on chronicמהלך המחלה הוא בדר"כ עם התקפים אקוטים על מחלה כרונית )

אבנים. . מונונוקלארים(, יש הצטלקותיש מראה של מחלה כרונית )בעיקר

86

-משקעי סידן, הסתיידות דיסטרופית בדופן )כיס המרה מקבלdystrophic calcificationלפעמים יש שאלה!. – הצטמקות, נוקשות עקב ההסתיידות, דופק דקה ונוקשהporcelain gallbladderמראה של

.סיכון מוגבר להתפתחות סרטן כיס המרהבמקרה זה יש

xanthogranulomtaous cholecystitis - תנן לרירית והם נאכלים ע"יסהשומנים יכולים לה

חלקם הופכיםfoam cells מאקרופאגים שנהפכים ל- )מרובי גרעינים(. יש קצת דלקת כרונית.giant cellsל-

הדופן הופכת להיות לא אחידה אלא עם גושים –.מאקרוסקופית זה יכול להראות כמו גידול

גידולים:

ממאירשפיר

אדנוקרצינומה – פפילרי אואדנומהאפיתלadenosquamous

Leiomyomaלא-אפיתלadenomyoma

LeiomyosarcomaRhabdomyosarcoma

carcinoidmalignant melanoma

תלונות קליניות של גידול כיס מרה:-כאב בRUQשמקרין לכתף בטן נפוחהצהבתבחילות והקאות

– אדנומה . הבלוטותבלוטותרירית תקינה שממנה בולטות גידול שפיר,

עם גרעינים תקינים. אין)תאים קטנים ומסודרים( מסודרות פלאומורפיזם.

– אדנוקרצינומהרב המקרים הם של אדנוקרצינומה.

. מעט מבנים בלוטייםאי סדר מוחלט של תאים, שנים5לא שכיח, אבל לרוב זה מתגלה בשלב מאוחר ולכן הישרדות ל-

.1%היא

יש שתי צורות התפשטות עיקריות: מאקרו - גם לדופן(.חודר )ובו זמנית הוא כרוביתבולט לחלל בצורה

diffuse infiltrative growthחודר לדופן בצורה מפושטת ולכן – מתגלה בשלב יותר מאוחר )הוא לא בולט לחלל ולכן יש

פחות סימפטומים(.

, שתי אפשרויות: היסטולוגית – מיקרו

87

)אצבעות )פפילרי גידולadenosquamous.)עם פניני קרן וכל המאפיינים של סרטן אפיתל קשקשי(

שולח גרורות: לתוך הכבד הגידול חודר דרך הדופן דרך קשריות הלימפה.1גרורות לכבד ולריאות.2

Cholestasis:

EXTRAHEPATIC BILIARY OBSTRUCTIONחסימה( חוץ כבדית( – בדר"כ טיפול כירורגי:

בילודים – extra-hepatic biliary atresia )לרוב( טיפול כירורגי תוך מס' שבועות, ציסטות

אבנים, גברים - קרצינומה בראשנשים - – במבוגרים הלבלב, גידולים בצינוריות אקסטרא-הפטיות, הצרות,

שאלה!. פרזיטים

חסימה תוך כבדית – טיפול לרוב לא כירורגי: ,הזנה תוך ורידיתלידה מוקדמתבילודים – ספסיס, הלם ,

(total parentral nutrition ,)חלותהפטיטיס נאונטלית, מ מטבוליות, תרופות

,במבוגרים – תרופות, הפטיטיס, ספסיסprimary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitisצהבת ,

שאלה!. לאחר ניתוח

– היסטולוגית הצטברות מרה בהפטוציטים, דרכי מרה ותאי קופררואים . בצורת גוש של פיגמנט חום/ירוק. פקקי מרהיש

ביחד עם הצטברות המרה יש שינוי בהפטוציטים )תאיfeathery/foamy degenerationהיווצרות

88

. (וציטופלסמה נעשית בועיתהכבד מתנפחים

bile infarct נמק הורסת את דופן הצינוריות וגורמת לבאזורים הפורטלים - מרה שמצטברת )נמק של ההפטוציטים(. באזור הפורטלי

Bile lakes .הצטברות מסיבית של מרה בצינור המרה –

מחלות לבלב11

7.1.2008פיירמן – מחלות לבלב 11.1

אנטומיה: לבלב אחורי לקיבה, רטרופריטונאלי, מונח על כלי הדם וחבוק

ע"י תריסריון.

רכיבים/תפקידים - אנדוקריני ואקסוקריני. 2ללבלב תפקיד אנדוקריני – אינסולין וגלוקגון, לא נדון בו.

רכיב אקסוקריני:אי אורגני- הפרשת מלחים )בעיקר ביקרבונט(, מוגברת

ע"י סקרטין. בעיקר מהדוקטולי.( גירוי –90%חלק אורגני- אנזימים, בעיקר פרוטאזות .)

CCK.בעיקר מהאצינוס – יחידת הבסיס בלבלב . באצינוס האנזימים פרוטאוליטיים נמצאים במצב לא פעיל

)זימוגנים(, הם משופעלים ע"י אנדוקינאזות/פפטידאזות עלbrush border .של אנטרוציטים

יציאת הלבלב לתריסריון – Pancreatic ductעם ספינקטר באותו מקום יוצאת גםcommon bile ductעם ספינקטר

משלה .שניהם יוצאים בפפילה של ווטר, כששניהם נסגרים ע"י הספינקטר של אודי

דלקת בלבלב – פנקראטיטיס, מסווגת כחריפה או כרונית.

Acute pancreatitis מקור המחלה – שפעול אנזימי הלבלב בתוך הלבלב

( מקל לכבד. stagesעצמו. יש מספר שלבים ) - התהליך הוא ברקמת לבלב- בצקת, דלקת ונמקIשלב

שומני. – פריפנקראטי, באיברים סמוכים – בצקתIIשלב

רטרופריטונאלית – החלל השלישי, פגיעה בניע.

89

- פגיעה רב מערכתית: שוק, הפרעות מטבוליות, אי ספיקות, ספסיס.IIIשלב

אטיולוגיה:תלוי בסוג המשקה(–. יש קשר לינארי בין צריכת האלכוהול )כמות, לא נפח אלכוהול – בעולם

לבין הסיכוי לפנקראטיטיס.אבני מרה - בארץ

שניהם המרכזיים, תלוי גם בגאוגרפיה.תאוריות לפתוגנזה:

שליש עליה רטרוגרדית , ובגלל שיש קשר בין הצינורות common bile duct. יש פקק שחוסם 1לבלב. הבצינור מרה

. חסימה יוצרת גודש בחלק רטרוגרדי בלבלב. 2 אידיופטי( אחרים- דברים נדירים: תרופות, יאטרוגני, זיהומים, אוטואימוני, מטבוליTG,וסקולרי ,)גבוהים

נאופלסטי, דלקתי.

פתוגנזה:ויש שחרור ואז יש דלקת הגורם הראשוני מתחיל תהליך שבו מופעלים האנזימים הפרוטאוליטיים

ציטוקינים שונים. משני לזה יש פגיעה באספקת דם ואיסכמיה ומשם התהליך ממשיך כפי שתואר.

תמונה קלינית: כאב בבטן עליונה, הכאב הוא חד, מתחיל באופן פתאומי )דקות עד שעות(, אין הקלה בשינוי תנוחה,

ונמשכים שעות., ללא קשר לאוכלולפעמים חייבים לתת נרקוטיקה לשם הקלה. הכאבים הם קבועים יהיו90% מהחולים יהיו ללא כאבים. ב-5-10%הכאב קורן לגב ויוצר צורת חגורה )במחצית מהחולים(.

בחילות והקאות )הגודש יוצר לחץ על הקיבה והתריסריון(.

– תוצאות הבדיקה תלויות בחומרת המחלה: בדיקה פיזיקאליתבמקרים קלים – רגישות בבטן עליונה עין כוויה כימית ברקמת הלבלב וברטרופריטונאוםמבמקרים חריפים – המטופל נראה "חולה", יש יהיהtenderness-ו guardingהפרעה אלקטרוליטית, איבוד נוזלים לרטרופריטונאוםזיהוםחולים בהלם )בעקבות איבוד הנוזלים( – ירידה בל"ד, טכיקרדיה, היפוקסמיה, חום נמוך .

משני יכול להוביל לחום גבוה ולויקוציטוזיס.צהבת בלחמיות – כאשר הגורם הוא אבנים בדרכי המרה. כאשר הלבלב בצקתי הוא לוחץ על צינור

המרה וגם זה גורם לצהבת – )הכאב גורם לקוצר נשימה.בעיקר בצד שמאל.נוזל פלאורלי )טרנסודט ( בהמשך יכולה להיות ירידה100-150כאשר יש זיהום בקטריאלי – חום, עליית דופק נוספת ,)'לדק

.בל"ד עקב ההלםרגישות – בטן עלתפיחותבדיקת לחץ יהיה קשים במקרים לפריטוניטיס(. )בדומה תנגודת

התריסריון ותהיה בעיה במעבר האוכל וסטאזיס בקיבה. לסטזיס לגרום יכולה אשר ודלקת(, ללבלב קרוב שהוא )בגלל רוחבי מעי לולאות הרחבת

בפריסטלטיקה המטומות במותן, עקב נקרוזיס של שומן. סימן –סימן טרנר cullen –.המטומה בטבור

הסימנים הדומיננטים הם כאבי בטן, בחילה והקאה וטכיקרדיה. אלו לא סימנים ספציפיים, אבל חשובשנשים לב לאזור הכאבים וצורתם ונשקול דלקת בלבלב באבחנה המבדלת.

בדיקות מעבדה:הסמן העיקר הוא עלייה בערכי עמילאז. הוא -עמילאז

ימים. הוא10עולה מהיום הראשון ונשאר גבוה עד ה- רמות )כאשר ספציפי מעל TGאינו הן 1000,

בבדיקות מעבדה; יהיה תקין גבוה הואTGעמילאז

90

גורם נדיר לפנקריאטיטיס(. אפשר לבדוק איזואנזימים כדי לראות שהעלייה אינה מעמילאזמבלוטות הרוק.

במיוחד ליפאז עולים גבוה הוא מאוד ספציפי. הערכים – סימן אמין. בשילוב עם עמילאז בפנקראטיטיס על רקע אלכוהול. נשאר גבוה יותר זמן מעמילאז, ולכן הוא יותר יעיל.

בגלל שחרור גלוקגון(, רמות גבוהות של היפרגליקמיה, לויקוציטוזיס( ALP, GGT ובצורה פחות – בעקבות חסימת דרכי מרה. ALT, ASTרצינית

מחלות נוספות שבהן עמילאז עולה:cholecystitisPUD – peptic ulcer diseaseהריון אקטופיחסימה, איסכמיה או פרפורציה במעיאבנים בכליות

דמיה: הדחיקה של הקיבה והמעי הרוחבי, תתכן חסימת מעי דק. צילום בטן ריק – הרמה של הסרעפת, תסנין ריאתי ונוזל פלאורלי, בעיקר משמאל צילום בית חזה – US אבנים בכיס מרה, אבנים והרחבת דרכי המרה. לעיתים באופן תקין הלבלב מוסתר ע"י –

שונה. אקוגניות יהיה עם הוא נראה כן הוא במעי. אם הרבים לא שוללUSהגזים תקין פנקריאטיטיס.

-אבנים בדרכי מרה אפשר לראות בCT, MRI-ו EUS .)אולטראסאונד אנדוסקופי( EUS .לא עוזר בשלב החריף, יעיל רק לבדיקת נוכחות אבנים – CT חשוב ב-, יכול להדגים שומן עכור/העדר לבלב - מדגים את מרקם הלבלב .DDהתנקבות(

או אוטם( ובמעקב אחרי התקדמות המחלה – תהליכים דלקתיים, בצקת, נקרוזיס, סיבוכיםנלווים.

ERCP .לא ברור עד כמה זה יעיל במצב זה – כאשר בטוחים שהמקור הוא אבני מרה ולא ואולי גם להוציא בו את האבן.ERCPאלכוהול, אפשר ביומיים הראשונים לבצע

MRCP .אופציה טובה שלא בשימוש –

פרוגנוזה:ללא וחולפת קלה היא המחלה החולים ברוב

סיבוכים. בשליש מהחולים המחלה תהיה חמורה. בחלק מהם תהיה תמותה בגלל כשלון איברים וזיהום

משני. מדדים לפרוגנוזה גרועה:

טכיקרדיה ותת-ל"דטכיקרדיה והיפוקסמיהHemoconcentrationמאיבוד כתוצאה ,

נוזליםמיעוט במתן שתןאנצפלופתיה

: )עמילאז לא נכלל בקריטריונים!!( Ranson מדדים לקביעת חומרת המחלה עפ"י בקבלה:

55גיל מעלWBC 16,000 מעל 200גלוקוז מעלLDH 350 מעל

91

AST 120 מעל שעות לאחר הקבלה:48 -10%המטוקריט ירד ביותר מ-עלייה בBUN 5 מעל -מ"ג ל-ד"ל )בגלל נמק שומני ואיבוד חלבון שנושא סידן(8סידן פחות מ -ממ"כ60חמצן מתחת ל -ליטר נוזלים6חסר של יותר מ -4חסר בסיסים בדם של יותר מ mEq/L

ימים כדי לעקוב אחר התקדמות המחלה. 2-3 בקבלה ולאחר CTחשוב לבצע

: תומך, אין ספציפי – טיפול .)מתן נוזלים ואלקטרוליטים )בעקבות אבדן נוזלים לחלל השלישי ובעקבות ההקאותהשגחה – סימנים חיוניים, מתן שתן, כאב, סטורציית חמצן תכשירים ספציפיים אשר לא גורמים לכיווץ הספינקטר ע"ש( טיפול בכאב – אנלגטיקהOddi)

ונוגדי הקאותצום – כדי למנוע הפרשה של מיצי הלבלב

טיפולים נוספים:נוגדי חומצה – הלחץ על התריסריון גורם לסטאזיס שגורם להפרשת חומצה ביתר. חומצה שמגיעה

לתריסריון משחררת הורמונים שמעודדים שחרור אנזימי לבלב( אפשר לרוקן את הקיבה עם זונדהNG tube)אנטיביוטיקה פרופילקטיתתמיכה תזונתית דרך הוריד, כדי למנוע הפעלה של הקיבהERCP שעות 72 תוך - דחוף להוריד את החסימה

שימוש באנטיביוטיקה בפנקריאטיטיס:ר ואחרים(טמניעתית – למנוע זיהומים ולמנוע סיבוכים )זיהומים בגלל קט

, זיהום בלבלבcholangitisטיפולי – בגלל

סיבוכים:מקומיים:

אגירת נוזליםנמקזיהומים ופריטוניטיסמיימת( שחיקהerosionשל מבנים קרובים )חסימת מעידימומיםציסטות

סיסטמיים-פגיעה מטבולית רב מערכתית:ריאתיכלייתיCNSכשל רב מערכתי

מטבולי:איבוד סידן היפרגליצמיה( סכרת בעקבות הרס של הלבלבtype III)

ציסטות

92

4אחד הסיבוכים זה יצירת ציסטות בלבלב המכילות תוכן נקרוטי של הלבלב. הציסטות מופיעות מעל בגלל שאין ציפוי אפיתליאלי, כמו בציסטה אמיתית.pseudocystשבועות אחרי האירוע. הן נקראות

האזור את צינור שמנקז הרס בגלל נגרמת מרההציסטה נוזל של ורגורגיטציה מרה לצינור ./קשר הציסטה יכולה לגרום ל:

כאב – גלל לחץ על איברים סמוכיםבחסימהזיהוםשחיקהדימום לתוך הציסטההציסטה יכולה להיקרע

חודשים,6-12אסימפטומטית לא עושים כלום ועוקבים. אם זה נשאר אחרי כאשר מזהים ציסטה .אפשר לנקז או לא, תלוי בגודל, מיקום והאם עלול לגרום לחסימה

ניקוז פנימי או חיצוני או בדרכים שונות– במקרים סימפטומטיים מנקזים. הטיפול בציסטה הוא ע"י וכו'(. CTאחרות )אנדוסקופי, תחת

פנקריאטיטיס כרוני:ויותר.10המחלה מופיע בצורות שונות. היא מתייצגת באופן שונה בשנים הראשונות ולאחר שנים

בשנים הראשונות הסימן העיקרי הוא כאב. יש גם הסתיידות ויצירת אבנים, בעיות ספיגה )בגלל פגיעה ( וסכרת, אבל אלו לא כ"כ בולטים. לאחר הרבה שנים הכאב יורד והסימניםה אקסוקריניתבהפרש

האחרים בולטים יותר.היסטולוגית ההסתיידות והשינוי במבנה הלבלב מאוד בולטים.

גורמים:אלכוהול הוא הגורם הכי בולטאידיופאתיCFמחלות מולדותTGגבוה אוטואימוני

ביטוי קליני:קבוע או לא קבוע בחומרה משתנה. כאבים ברום הבטן הקורנים כחגורה לגב כאב – בהמשך נראהsteatorrheaה,ו כסימן לבעיות ספיגה )בגלל חסר הפרשת אנזימים( – צואה בנפח גב

בהירה ועם ריח רע, שמנונית וצפה על המים להבדיל מפנקריאטיטיס אקוטי, פה התמונה לא סוערת כ"כ, אין עלייה )כמעט( של עמילאז, אין תלונות

חריפות וכו'.

פתוגנזה:ירידה בזרימת דםנזק פיברוטיפגיעה ישירהפגיעה בסינטזההסתיידות- הפרעה בזרימת דרכי מרהאלכוהול- ציטוטוקסי

חריפה )עם נקרוזיס(, ולאורך זמן מצטברשל פנקריאטיטיס מינימליים החולה עובר כל פעם אירועים פיברוזיס לבלב.

הדמייה: ל , יש הרחבה של צינור פנקריאטי בגלCTבצילום רגיל נראה קלציפיקציות – תמונת מחרוזת. כך גם ב-

ריסריון. תהפרעה של זרימת תוכן ל

93

ERCPבלי אבנים והצרויות./- צינור וירסונג רחב עם הרחבת צינורות משניים עם

טיפול:תזונה מתאימה עם מעט שומן נותנים באי-ספיקה הלבלבית. בעיקר תמיכתי הוא )בעיקרהטיפול

ליפאזות לשם ספיגה צריכות יותר קצרות שלא אנזימיםשרשראות שומניות גם תוספות נותנים .) להורדת חומצה, ובכךPPIוסידן. )מסיסים בשומן( אקסוגניים ביחד עם הארוחה, תוספות ויטמינים

.B12 שחשוב לספיגת R בגלל שהלבלב אמור להפריש חלבון B12חשוב לתת להוריד שפעול זימוגנים. החולים לרוב בתת משקל עם ירידה תזונתית בגלל הסבל.–התזונה חשובה

מורידים גם את צריכת האלכוהול, נותנים טיפול בכאב, מנקזים ציסטות שנוצרות ואפשר לנסות להקטיןניתן להסיר אבן אם בראש הלבלב וחוסמת זרימה.את התעלה.

אחת הבעיות זה כאבים בגלל התהליך הפיברוטי. אפשר לטפל ע"י חסימת העצב הרלוונטי או מתן נוגדיכאבים.

לפעמים הפיברוזיס או הציסטות יגרמו להצרות או חסימה של החלק התוך-לבלבי של צינור המרה המשותף ולפני כן תהיה הרחבה שיכולה להזדהם ולגרום לתמונה כולסטטית משנית. הטיפול הוא יצירת

מעקף בין דרכי המרה לתריסריון, או הנחת סטנט. כשתבנית כאבים ,(, רמזים להתפתחותו - 15בפנקראטיטיס כרוני יש עלייה בסיכון לסרטן הלבלב )פי

אופיים וצורתם משתנה, כשיש ירידה במשקל משמעותית למרות טיפול אנזימטי, כשיש תמונה צריך לשים לב לשינוי, דכאון, טרומבואמבולי.ריסריון וחוסםת חזקה. אולי תהליך חובק כולסטטית

. כי הקליניקה של שתי המחלות שונה– בחולה שנמצא במעקב .FNAביופסיה לא עושים בגלל סיכוי לגרום לפנקריאטיטיס בגלל פציעה של רקמה, עושים לכן רק

גידולי הלבלבשפיר

ציסטואדנומות:ממאיר

זה דוקטאל אדנומקרצינומה של לבלב. גורם רביעי שגורם לתמותה מסרטן והשני90%למעלה מ- 5%. ברגע שנקבעת אבחנה זה שווה למוות, פחות מ-6-7במוות מסרטני מע' עיכול. שיא בעשור

השרדות לחמש שנים. אין איך לאבחן מוקדם וכשיש סימנים זה כבר מחלה,האיבר הוא רטרופריטונאלי , אין סימנים מקדימים

מתקדמת ולכן שיעור תחלואה ותמותה זהים. יש עליה בשיעור הסרטן בעולם מתועש, יותר שכיחות עם עליה בגיל.

סיבות וגורמים שמעלים את סבירות:מחלות שפירות כמו כוליפנקריאטיטיס, עישון, תזונה, קב' קטנה- תורשתי משפחתי.

סימנים קליניים:צהבת כשהסרטן בראש לבלב. זה צהבת ללא כאבים בשונה מצהבת מאבני החולים במחצית -

מרה ) ביליארי קוליק( . courvoisier signבגלל סרטן כיס מרה תופח וגדל, ניתן למשש גוש אלסטי מתחת לשולי כבד -

וזה כיס מרה. כשיש אבני מרה, כיס מרה לא גדל למימדים כאלה והוא לא אלסטי. זה מכווןמאוד לאבחנה של סרטן , אך לא פתוגנמוני.

.כאבים בבטן עליונה כיוון שיש עירוב הגנגליונים זה כשהגידול בגוף הלבלבעייפות וחולשה., ירידה במשקל.דיכאון -בהחלט מחשידה לתהליך סרטני. 6-68%סכרת חדשה ,

בדיקות מעבדה:אין תבחין ייחודי ,כשיש חסימה יש עלייה בבילירוביןALP-ו GGT עלייה בסמניםCA19-9-ו CEA .אלו סמנים שאינם ייחודיים ללבלב .היפרגליקמיה

94

הדמיה.CT- staging –.גודל הגידול, מעורבות לימפה, מעורבות כלי דם USEUS עם FNA –.ביופסיה אבחנתית MRCP – וERCPכל זה בתנאי שתהליך חדר לוירסונג דאקט , לא נותן מידע על יתר ריקמת

מבוצע במקרה וחושדיםERCPלבלב. יש תהליך שחובק את הצינור , יש הרחבה פרוקסימלית. שלילי.CTבגידול, אבל

PETהרבה יותר קשה למצוא גידול לא בראש לבלב.

טיפול: -ס"מ, מבודד, ללא גרורות וללא4-5כאשר הגידול קטן מ

קליניות סה"כ( מחלות בריא whippleעושים )החולה procedure,דיסטאלי אנטרום מרה, כיס של כריתה –

מהחולים מתאימים20%כריתת התהליך גידולי. פחות מ- . זהו טיפול רדיקאלי. 5%לניתוח ויש אחוזי תמותה של

- החולים פליאטיביברוב רנטגני טיפול ניקוז או ERCP גם ודרכי מרה )אפשר בחולים עם חסימה של תריסריון לעקוף את כדי לתריסריון ישירות כיס המרה לחבר את

החסימה(בעיקר כימותרפיה – 5-FU-ו gemcitabineביניהן, ללא תרומה ממשית . ללא הבדל ממשי

לפרוגנוזה.כאשר התהליך חודר ל- הקרנה – celiac gangilionהקרנה מקלה על הכאבים,.Celiac block

אף טיפול לא משנה משמעותית את הפרוגנוזה.

ציסטות בלבלב:ציסטות נאופלסטיותציסטות לא-נאופלסטיותפסאודו-ציסטות, יופיעו בעיקר בחולה עם היסטוריה של פנקראטיטיס

סימנים לכך שהציסטה היא נאופלסטית:אחרת יכול להיות פסודוציסט(אם לא היה פנקריאטיטיס קודם( פנקריאטיטיס ללא הסבר שבועות ויותר4ציסטה שמופיעה כבר בקבלה בעקבות פנקריאטיטיס )פסאודו-ציסטה מופיעה רק

לאחר הדלקת( אנליזת הנוזל – הסימן הכי אמין הוא רמותCEAגבוהות. כאשר עמילאז מאוד גבוה, זה כנראה

פסאודו-ציסטה.אבחנה – ציטולוגיה של תוכן הנוזל.

.EUS, ERCP –הדמייה Serous cystadenomaזוהי ציסטה קטנה יותר, רב-אונתית )נראית כאילו מורכבת ממספר רב של –

ציסטות(. בכל מקרה חייבים לדגום את הציסטה ולבדוק את התוכן.Malignant cystic neoplasm .יותר ספטות, יותר נודולים, דופן יותר עבה. – המראה הוא שונה בהדמיה

7.1.2008 –גרויסמן מחלות לבלב - פתולוגיה 11.2

95

, ולפעמים יש צינור נוסף. ללבלב יש חלק אנדוקריניwirsungמראה תקין – ראש, גוף וזנב. צינור עיקרי - . החלק האנדוקריני מפוזר כאיים בתוךacinusוחלק אקסוקריני. החלק האקסוקריני מורכב מצינוריות ו-

., בעיגולהחלק האקסוקריני. האיים הם עם תאים שנראים דומים )מונוטוני( –איי לנגרהנס

דלקת חריפה של הלבלב:ב- נגרמת שכיחה – 80%מחלה בנשים שכיח )יותר מרה בדרכי אבנים בגלל מהמקרים 3:1)

מהמקרים זה אידיופתי. המורפולוגיה שנראה היא10%(. 6:1ואלכוהוליזם )שכיחות יותר גבוהה בגברים כתוצאה מהפעלת האנזימים בתוך הלבלב.

נמק ליפאזות( יש )בגלל אנזימתישומני ונזק של הלבלב. )פרוטאזות(

דליפה מכלי דם–בצקת .דלקת חריפה הרס פרוטאוליטי של דפנות כלי דם.–דימומים

– קלים acuteבמקרים interstitial pancreatitisנראה – בעיקר בצקת אינטר' ומוקדים מפוזרים של נמק שומני ביחד

עם הסתיידויות. – קשים acuteמקרים hemorrhagic necrotizing

pancreatitisנראה שינויים קשים יותר, נמק אנזימתי נרחב – דימומים עם דם לכלי ונזק אנדו/אקסוקרינית לפרנכימה

נרחבים. י ואזורים שלטמירים לבנים – נמק שומני, אזורים שחורים/אדומים – נמק פרנכורואים אזמאקרו -

ב- לראות אפשר נזק בנמקOmentumדימום. ומזנטריום. תת-עור , . שומן - ספוניפיקציהבתת-עור אפשר לראות גרגור לבן בגלל הסתיידות

בחלל הבטן יכול להצטבר נוזל מיימי עכור עם גלובולים של שומן. היסטולוגית – רואים גלובולים של שומן, יש התמזגות של תאים, קשה

. לראות גבולות ביניהם ויש אזורים אדומים של נמק פרנכימטי תגובה דלקתית היא לא כ"כ רצינית. יש הרס של דפנות כלי דם, אפשר

לראות דימומים.

סיבוכים:הופעת חיידקים – מורסות וספסיסכשל רב-מערכתיאי ספיקה ריאתית/כליתיתpseudocyst

דלקת כרונית של הלבלב: דלקת כרונית מלווה בפיברוזיס שגורמת להרס בעיקר של החלק האקסוקריני של הלבלב, בשלב יותר

. יופיע40-60מאוחר גם חלק אנדוקריני. סיבה עיקרית – אלכוהוליזם כרוני, ולכן מופיע יותר בגברים מהלבלב. /חלקבכל

96

מאפיינים: כרונית שמסננת דלקת סביבאת יש בעיקר כל האיבר,

צינוריות. הרחבת אטרופיה, פרנכימה, להרס שגורם פיברוזיס יש

הצינורות הפיברוזיס(, בעקבות חסימה )בגלל צינוריות להסתיידות גורם והסטאזיס סמיכה, הפרשה מכילות

והופעת אבנים. אטרופיה, היפרפלזיה או מטהפלזיה–באפיתל הצינורות

סקוומוטית. נעלמים,–בשלב מאוחר לנגרהנס איי פיברוזיס שחודר

לחלק האנדוקריני. מאקרוסקופית הלבלב הוא קשה ורואים צינורות מורחבים עם אבנים בתוכן.

וב- מהמקרים יש10%קלינית יש אי-ספיקה של הלבלב: תת-ספיגה, סכרת פסאודו-ציסטה.

Pseudocyst:והם מוקפים והפרשות של הלבלב שנוצרו בתהליכי דלקת נוזלים הצטברות לאחר גם אבל וכרונית, אקוטית דלקת של סיבוך זהו פיברוטית. ברקמה טראומה. זוהי פסאדוציסטה בגלל שאין ציפוי אפיתליאלי לציסטה. יכולה להיותהחשיבות לידו. או הלבלב, של בפריפריה הן ולרוב יותר או אחת ציסטה

הקלינית – באבחנה מבדלת יש גידול ולכן צריך לנתח ולהוציא.

גידולים: 60-80 ושד(, מופיע בגילאי CRCאדנוקרצינומה של הלבלב – הגידול הרביעי בשכיחותו )אחרי ריאות,

ב- המינים. בין שווה הפעלה של 90%בשכיחות יש מהמקרים K-RAS -וב יש95% מהמקרים . גורמי סיכון:P16אינאקטיבציה של

עישוןאלכוהוליזםדיאטה עתירת שומניםדלקת לבלב כרונית

)כמו מקדים נגע יש barrett'sלפעמים esophagus נקראים אלו נגעים .)pancreatic intra-ductal/epithelial neoplasiaשינוי זהו )בצינור(. במקום עדיין הוא באפיתל אבל שינוי יש –

י, כי אין אפשרות לעשות ביופסיות רוטיניות לגילוי.טאורית זה מפושט באבחון. לרוב20% זה בצוואר, ב- 5% זה בזנב, 15% מהמקרים הגידול זה בראש, ב- 60%ב-

(. הגידול הואacinusהגידול הוא מהצינורות )נדיר שזה מה-מאוד גבולות עם דסמופלסיה הרבה )בגלל קשה – לאיברים סמוכים והוא מסתנן מהר מאוד מטושטשים(

ולכן אין אפשרותIVCמאחורי הלבלב יש את האאורטה ו- הלבלב ראש של בגידולים לשם. שהגיעה גרורה להוציא נראה צהבת בגלל חסימת צינור המרה המשותף. גם כאן,חודר הגידול מאוחרים. בשלבים לרוב היא צהבת הופעת רוחבי קולון טחול, קיבה, תריסריון, – סמוכים לאיברים כבד, אזוריות, לימפה לבלוטות גרורות ושולח – ועמ"ש

ריאות ועצמות. הבלוטות בכל מיניאדנוקרצינומה עם דסמופלסיה. מיקרו -

בתוך הבלוטות אפשר לראות שונה מהרקמה האצינרית התקינה המסודרת. –גדלים, צורות מעוותות רקמת חיבור, דסמופלסיה. –מסביב לבלוטות גרעינים אטיפיים.

97

– עצבים עם הגידול שמקיף אותם –perineural invasionסימן אופייני – גורם לכאבים.

ניתן לכרות20%הפרוגנוזה גרועה – רק ב- וגם אז לא אפשר לכרות, שנים.5 השרדות ל- 5%בשלמותו.

, יותר בגוף וזנב, פחותות מהגידולים בלבלב הם ציסטים, מופיעים בנשים מבוגר5%גידולים ציסטים – בראש. Serus-cyst adenomaגידול שפיר, יש הרבה חללים שבתוכם נוזל, מצופים תאים קובייתים – .Mucinous-cyst neoplasmהמפרישים ריר. צריך לכרות אפיתל עמודי– הציסטה מצופה בתאי

אדנוקרצינומה(. יש גם גידולים שהם במצבציסטו-ולבדוק האם זה שפיר או ממאיר )ואז זה .borderline tumorביניים,

Solid-pseudopapillary tumorגידול שפיר אופייני לנשים צעירות. מכיל אזורים מוצקים – ואזורים ציסטים המכילים נוזל נמקי דמי עם מבנים פפילרים.

Islet cell tumor: רו-אנדוקרינים )קרצינואידים, גידולים מדולריםי מגידולי הלבלב(, שייך לגידולים הנו2%גידולים נדירים )

ועוד(. הגידול מפריש הורמונים ולכן יכול להיות ביטוי קליני. הגידול יכול להיות יחיד או מרובה שיכול גידול ממאיר יכול להראות תקיןקביעת ממאירות היא לא ע"י היסטולוגיה!להופיע בכל מקום בלבלב.

לאברים חדירה או גרורות ע"י נקבעת היסטולוגית. ממאירות שכנים או כלי דם.

Insulinomaהוא מפריש אינסולין ויכול לגרום להיפו-גליקמיה – (10%ואז זה יכול להתבטא בעלפון. הגידול יכול להיות ממאיר )

ס"מ, עם קופסית והצבע אפור. 2או שפיר. הגידול הוא עד קופסית מוקף גדול אי-לנגרהאנס רואים היסטולוגית מבחינה

בעיגול(פיברוטית נורמלי מאי גדול )במרובע, בגידול . התאים נראים כמו תאי לנגרהאנס תקינים – תאים מונוטונים ללא סימניאיזה לראות אפשר אימונוהיסטוכימית בצביעה ממאירות.

הורמון הוא מפריש )אינסולין, גלוקגון, גסטרין ועוד(.

Gastrinoma – עליית גסטרין תגרום להופעת כיבים פפטים – zollinger-ellison syndromeהגידולים . תריסריון(. )למשל, מסביב אחרות ברקמות גם אבל בלבלב, להיות הם50%יכולים מהמקרים

ממאירים, אבל אי-אפשר להבדיל בהיסטולוגיה.גידולים נוספים של האיים:

גידולי תאיα –.גלוקגונומה, סכרת קלה גידולי תאיδ –.סומטוסטטינומה. סכרת קלה, סטטוראה, כוליליטיאזיס שלשול.–ויפומה

כבד– פרפרטים 12

הפטיטיס פולמיננטיתהפטיטיס חריפההפטיטיס כרוניתבאד קיאריאסנדינג כולנגיטיס וכולסטזיסכולסטזיס אינטרה-הפטישחמת פוסט נקרוטית

98

)שחמת אלכוהולית )עם/בלי גופיפי מלורישחמת של המוכרומטוזיסHCCעם שחמת גרורות של אדנוקרצינומהכיס מרה

oכוליציסטיטיס כרוני וכולסטרולוזיסoאדנוקרצינומה של כיס מרה

לבלבoפנקראטיטיס חריפה המורגיתoאדנוקרצינומה של הלבלבoIslet cell tumor

תיאורפתולוגיהאיברמספרB372כבדMassive necrosis

)fulminat hepatitis( אאזנופילית, אין ארכיטקטורה של כבד.–( רקמה נמקית 1

( הפטוציטים אאזנופילים ללא גרעינים, שינוי שומני.2( מעט מאוד תאי דלקת.3

( כלים מורחבים.4( ארכיטקטורה שמורה של כבד.Acute viral hepatitis1כבד551

( בהגדלה בינונית יש אי-סדר וגודל לא אחיד של ההפטוציטים2(lobular disarray).

הפטו' נמקיים עם ציטו' ballooning( בהגדלה קטנה - יש 3בהירה, גופיפים אפופטוטיים.

. באוניות( יש מוקדי דלקת ברווחים הפורטלים ו4 אין פסים פיברוטים ונודולים פרוליפרטיבייםהבדלה משחמת:*

Chrocnic hepatitis withכבד1025mild activity

( גליל של רקמה, ארכיטקטורה שמורה.1, אין דיסאררי. ballooning( אין 2

בעיקר במרווחים \( הסננה דלקתית מונונוקלארית 3.הפורטליים

(piecemeal necrosis( יש פלישה לקוריות )4 Post necrotic cirrhosisכבד1106

)chronic hepatitis/most probably HCV(

מסביב bridging fibrosis –( מבנה של פסי רקמת חיבור 1לקשריות רגנרטיביות.

( ברקמת החיבור יש הסננה דלקתית בצברים וכן שגשוג 2צינוריות מרה.

.HCV מכון ל–( טיפות שומן 3371BכבדAlcoholic cirrhosis1.קשריות בהירות בתוך ספטות/פסים פיברוטיים )

. טיפות שומן( בתוך כל קשרית הרבה תאי כבד עם 2( במחיצות יש מעט תאי דלקת ופרוליפרציה של צינוריות 3

מרה.( שחמת, עם מעט שומן )יחסית לקודם(.Alcoholic cirrhosis1כבד951

גרגור אאזנופילי בהפטוציטים.–( גופיפי מלורי 2995 ,995F

E Secondaryכבד

hemochromatosis, pigment cirrhosis

קשריות ופיברוזיס.–( שחמת 1( המוסידרין בכל מקום.2

( שגשוג צינורות מרה בפיברוזיס. 3 הכל כחול.–בצביעה לברזל

Chronic cholecystitis andכיס מרה1144cholesterolosis

כיס מרה.( שלוש שכבות ולא ארבע, מבנה פפילרי 1 בשכבה הפיברומוסקולרית יש הסננה דלקתית.( 2

תאים עם ציטו' בהירה.–( תאי קצף 3 שכבות בקצה(, קצת 3( רירית עם ארכיטקטורה שמורה )adenocarcinoma1כיס מרה969

99

פפילות.( בלוטות אטיפיות באפתיל, יש חדירה של בלוטות לעומק 2

הרקמה, ומסביבן רקמת חיבור )דסמופלזיה(.393BכבדAscending cholangitis,

obstructive jaundice, cholangitic abcesses

( האוניות תקינות. 1( המרווחים הפורטלים מורחבים עם תאי דלקת, בין היתר גם 2

סביב צינוריות המרה. (.feathery degenration( רואים גם צללי תאים )3

Intrahepaticכבד792cholestasis צהבת/

חסימתית כתוצאה מתרופות

( הרקמה נראית תקינה לחלוטין. 1( רווחים פורטליים עם מעט מאוד דלקת. 2

רואים איזורים עם צללי תאים, פה ושם ( בהגדלה גדולה 3פקקי מרה )פיגמנט אאזנופילי(.

Hepatic vein thrombosisכבד397– Budd-Chiari syndrome

( וריד עם דופן מעובה וארוכה, בתוכו רואים אולי טרומבוס.1( איזורי גודש ולא גודש לסירוגין.2

באזורים ונולרים. –( גודש 3 Hepatocellular carcinomaכבד952

)w/ background of cirrhosis(

שחמת.– ספטות( רקמת כבד נודולרית עם 1 לא קורדים – נודול גדול כהה יותר. מבנה טרבקולרי –( גידול 2

עדינים. גרעינים גדולים בגידול.( גידול חודר לוריד. 3

Metastasis ofכבד1158adenocarcinoma in liver

הגידול.–( בלוטות אטיפיות עם דסמופלזיה 1 מעט רקמת כבד שמורה.–( בפינה 2

Acute necrotizingלבלב1123hemorrhagic pancreatitis

( רקמה תקינה: אצינים סגולים עם איים בהירים, חלוקה 1לאוניות, הרבה תאי שומן.

ממצא בולט(חורים של תאי שומן מטושטשים )( 2( רקמה נמקית בזופילית )סגולה(3

( אזורי דימום4( טרומבוס בורידים5

( הסתיידויות6( מסביב הרקמה תקינה, אצינים סגולים. Adenocarcinoma1לבלב1103

הצבע בהיר יותר ויש הרבה רקמת חיבור ( באזור הגידול 2 )דסמופלזיה(.פיברוטית

( גוש בהיר מוגבל במרכז שמחולק לאיים, ויש רקמה Islet cell tumor1לבלב1087פיברוטית בינו לבין שארית הרקמה )כהה יותר(.

, ורואים חומר אאוזינופילימחיצות קולגניות מאוד בהירות( יש 2)ורוד( בין התאים.

גידולHCC.חודר לורידים ..גרורות של אדנוקרצינומה

שחמת פוסט-נקרוטית, עקבHCV.מעט שינוי שומני, אגרגטים לימפטיים בפיברוזיס ..אלכוהולית. שינוי שומני מסיבי/גופיפי מלורי.המוכרומטוזיס. המוסידרין/צביעה לברזל

ארכיטקטורה מעוותת, גושים אאזנופיליםהפטיטיס פולמיננטית

דלקת פורטלית .בלונינג ועם דלקת באוניותהפטיטיס ויראלית חריפה ,lobular disarray, dropout necrosis

באוניות, גופיפים אפופטוטיים. .יש ללא דלקת באוניותהפטיטיס ויראלית כרונית ,piecemeal necrosis.

100

,אסנדינג כולנגיטיס. פיגמנט של פקקי מרה, שגשוג וריבוי צינורות מרהfeathery degeneration של הפטוציטים.

.אינטרה-הפטיק כולסטזיס. דלקת פורטלית מינימלית, ללא שגשוג צינורות. פיגמנט מרה בכבדגודש לסירוגין

.באד קיארי. וריד עם טרומבוס

101