临床调脂治疗的若干进展

厦门大学附属第一医院厦门市心血管病研究所

李卫华

• 2011 年欧洲血脂异常处理指南明确指出，降低LDL-C 是调脂治疗的首要靶标。

• 对缺血性 CVD、 DM、 CKD 患者， LDL-C应＜ 1.8mmol/L ，但达标率低。

• 家族性高胆固醇血症患者需更严格 LDL-C 目标值，但大剂量强效他汀亦难达标。

• 大剂量他汀的副作用

• 生理学研究提示： LDL-C为 0.52～ 0.78mmol/L已能保证人体代谢需要。

• Meta 分析表明，高危心血管病患者 LDL-C 水平降至 0.78mmol/L ，仍可减少心血管终点事件。

• 期待更加安全和强效地降低 LDL-C 的药物。

前蛋白转化酶枯草溶菌素 9

（ PCSK9 ）抑制剂

PCSK9 是一种由甾醇调控结合蛋白(SREBP) 转录控制的分泌型丝氨酸蛋白酶，作为裙蛋白，与肝细胞上 LDL 受体（ LDL-R ）的表皮生长因子 A 胞外结构域相互作用，强力调控 LDL-C 水平。

家系研究表明， PCSK9 基因增益突变可导致 LDL-C 大幅度升高和冠心病死亡；而PCSK9 基因无效突变 LDL-C 降低 28%， 15 年心血管死亡和心肌梗死风险降低 88%。 ( 非洲裔美国人突变概率为 2%)

治疗剂量下他汀类药物抑制HMG CoA 还原酶后，通过甾醇调控结合蛋白上调 PSK9 ，从而限制了他汀剂量依赖的调脂作用。显然，抑制PCSK9 是降低 LDL-C 的合理靶点。

现有研究显示，抗 PCSK9 单克隆抗体的调脂疗效非常显著，可大幅度提高 LDL-C 达标率。 II 期临床研究表明， PCSK9 抑制剂短期治疗的安全性良好。然而，该类药物长期治疗的安全性和临床心血管获益如何，尚需大规模临床研究加以验证。

• AMG145• SAR236553• RN316

• AMG145 是人 IgG2 单克隆抗体，能与PCSK9 特异性结合，调控 LDL-R 的功能。

• 系列 II 期临床研究： MENDEL 研究 LAPLACE-TIMI57 研究 GAUSS 研究 RUTHERRORD 研究

• MENDEL 研究 国际多中心随机分组、双盲、安慰剂和依折麦布

双对照研究 411 例未接受调脂药物治疗的高 TC 患者，评估不

同剂量 AMG145 和给药间期的调脂作用 结果：治疗 12 周 安慰剂组（每 2或 4 周皮下注射 1次） LDL-C 水

平分别降低 3.7% 或升高 4.5%;

依折麦布组 (10mg/d): LDL-C 降低 14.7% ;

AMG145(每 2 周皮下注射 1次）组 : 剂量 70mg 105mg 140mg LDL-C 下降 41.0% 43.9% 50.9%

AMG145(每 4 周皮下注射 1次）组 : 剂量 280mg 350mg 420mg LDL-C 下降 39.0% 43.2% 48.0%

各组不良反应发生率相似，无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。

• LAPLACE-TIMI57 研究 国际多中心随机分组、双盲、安慰

剂对照 II 期临床研究 631 例高 TC 患者，评价在他汀药物

治疗的基础上，不同剂量 AMG145 的调脂疗效。

• 结果：治疗 12 周，与安慰剂组相比 AMG145(每 2 周皮下注射 1次）组 : 剂量 70mg 105mg 140mg

LDL-C 下降 41.8% 60.2% 66.1%

AMG145(每 4 周皮下注射 1次）组 : 剂量 280mg 350mg 420mg

LDL-C 下降 41.8% 50.0% 50.3%

• 对 284 例高危患者的数据分析表明，高剂量 AMG145 可使 90% 患者的 LDL-C 水平降至 1.82mmol/L 。

• 性别、年龄、体质指数、基线 LDL-C 水平以及他汀药物治疗的强度均不影响AMG145 的调脂效果。

• 安全性数据分析显示，所有 AMG145不同剂量组的所有不良反应发生率与安慰剂组相似，无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应报告。

• GAUSS 研究 多中心随机分组、双盲、安慰剂和依折麦布

双对照研究 160 例不能耐受他汀药物治疗的高 TC 患者，

评价 AMG145 的调脂疗效。 结果：治疗 12 周 依折麦布组 (10mg/d): LDL-C 降低 14.8% ;

AMG145(每 4 周皮下注射 1次）组 : 剂量 280mg 350mg 420mg

LDL-C 下降 40.8% 42.6% 52.7%

依折麦布 +AMG145(450mg) ： LDL-C 下降 63%

• RUTHERRORD 研究 多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照

研究 168 例杂合子家族性高 TC 患者，评价

AMG145 的调脂疗效。 结果：在他汀治疗（＞ 90% ）和（或）依

折麦布治疗（＞ 65% ）基础上治疗 12 周；

AMG145(每 4 周皮下注射 1次） :

剂量 350mg 420mg

LDL-C 下降 42.7% 55.2%

LDL-C （＜ 2.60mmol/L) 达标率 :

70% 90%

LDL-C （＜ 1.82mmol/L) 达标率 :

44% 65%

• AMG145• SAR236553• RN316

SAR236553 是另一种 PCSK9 单克隆抗体。 一项多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究： 92 例服用阿托伐他汀（ 10mg/d） 7 周后

LDL-C 水平 ＞ 2.60mmol/L 冠心病或冠心病等危症患者，评价 SAR236553 （每 2周 1次皮下注射150mg ）联合阿托伐他汀 10mg或 80mg 治疗与单用阿托伐他汀 80mg 的调脂差异。

结果：治疗 12 周 分组 阿托伐他汀 SAR+ SAR+

80mg 阿托伐他汀 10mg 阿托伐他汀 80mg

LDL-C 下降 17.3% 66.2.2% 73.2%

LDL-C （＜ 2.60mmol/L) 达标率 :

52% 100% 100%

LDL-C （＜ 1.82mmol/L) 达标率 :

17% 90% 90%

• REGN727/SAR236553 单克隆抗体用于原发性高胆固醇血症患者的安全性与疗效的随机、双盲、安慰剂对照试验

JamesMcKenney    [ACC2012]

ODYSSEY 研究 近期启动，拟纳入 1.8万例 ACS且

LDL-C 未达标患者，评价在最大剂量他汀治疗基础上，每 2周 1次皮下注射SAR236553 75mg 的安全性和降低心血管事件的有效性。

• AMG145• SAR236553• RN316

RN316 是另一种 PCSK9 抑制剂。 一项多中心、随机分组、双盲、安慰

剂对照研究： 在使用最大剂量他汀治疗的高胆

固醇血症患者中，评价 RN316 的调脂疗效。

• 结果： 与安慰剂组相比，每 4周 1次静脉注射

RN316 （ 3mg/kg或 6mg/kg ）治疗 12周， LDL-C 水平降低 46% ~56% ，升高HDL-C达 7% ~10% ， RN316 治疗组的不良反应与安慰剂组相似。

HDL-C

即使在他汀有效治疗下，冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险，尤其是血浆 HDL-C 水平低下的糖尿病、代谢综合征等患者。流行病学也提示， HDL-C 水平正常或高的人群，心血管风险明显下降 (HDL-C每升高 1mg/dl ，心血管风险下降 2%～ 3%) 。因此，研发升高 HDL-C 的药物被认为是他汀时代预防心血管病的突破点。

• 胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂• 烟酸

胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂

CETP 抑制剂

Torcetrapib

Dalcetrapib

Evacetrapib

Anacetrapib

CETP 作用

CETP 作用

CETP 抑制剂可大幅度升高 HDL-C 水平达 30%-150%

ILLUMINATE 研究

Torcetrapib ：• Ⅲ期临床试验 • 入选 15000余例心血管疾病高危患者• 入组前应用阿托伐他汀治疗使低密度脂蛋白胆

固醇 (LDL—C)<100 mg／ dl• 随机分入 Torcetrapib 组 (60mg+阿托伐他汀 )与对照组 (安慰剂 + 阿托伐他汀 )

• 研究终止时，中位随访时间仅 550天。尽管 Torcetrapib 组血脂情况有明显改善(HDL-C 升高 72.1％， LDL—C 降低24.9％ ) ，但主要心血管事件升高 25％，心血管原因死亡增加 400% 。

ILLUMINATE 研究

• ILLUMINATE 研究表明：升高 HDL 的新药—Torcetrapib并不能减缓冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块的进展。同时由于该药还会增加患者死亡和不良心血管事件的风险。

• 分析认为主要心血管事件和心原性死亡增加与Torcetrapib 升高血压和醛固酮水平相关，这些不良作用与其分子结构有关，而与 CETP 抑制剂的作用机制无关。其他的 CETP 抑制剂并没有升高血压的作用。

dal-OUTCOMES 研究

• 第二代 CETP 抑制剂 Dalcetrapib 600mg

• 纳入 15871 例≥ 45岁的近期发病的急性冠脉综合征患者患者

• 接受优化的心血管治疗

• 随机分组 双盲 安慰剂对照

N Engl J Med.2012,367:2089

结果

• 31个月后提前终止（ 2012.5)• 与安慰剂组相比 Dalcetrapib 治疗后 LDL-C

水平无显著变化，而 HDL-C 水平升高达 30%• Dalcetrapib 治疗并未降低主要联合终点（心

血管死亡，非致死性心肌梗死，缺血性卒中，因不稳定心绞痛住院和复苏成功的心脏骤停）。 Dalcetrapib 组事件发生率 8.3% ，而安慰剂组为 8.0% 。

• 将受试者按随机分组时的基线 HDL-C 水平五等分后进一步分析，亦未见 HDL-C 基线水平高低以及 Dalcetrapib 治疗后 HDL-C 升高幅度对主要联合终点事件有显著影响

思考

• 这类药物为什么没有对临床预后产生有益的影响？

• Dalcetrapib 组血压较安慰剂组平均升高 0.6mmHg ，这可能是导致该研究阴性结果的一个重要原因。另一个可能原因是，患者基线 LDL-C 已处于较低水平（ 1.82mmol/L ）。理论上，当 LDL-C 水平较低时， HDL将胆固醇从血管组织移送往肝细胞代谢清除的逆转运所带来的心血管保护作用将显著减弱。再一个可能原因为 CETP 抑制剂所升高的无功能或功能不全的 HDL ，并不能有效发挥胆固醇的逆转运作用。尽管 dal-OUTCOMES 研究未获得显著改善心血管预后的预期结果，但相对 ILLUMINATE 而言， Dalcetrapib并未增加死亡或心血管事件的风险。

其它 CETP 抑制剂的研究

现有 II 期临床研究显示， Evacetrapib 和Anacetrapib 对血压和 RAAS 无任何影响，在更大幅度升高 HDL 的同时，能够进一步降低LDL-C 以及 VLDL-C ，因而与 Dalcetrapib 有着相当大的差别 。

其它 CETP 抑制剂的研究

DEFINE 研究 Anacetrapib的 3 期临床试验、纳入 1625 例患者、使

HDL 升高 140% 、使 LDL 降低 40% ； REVEAL 研究 Anacetrapib的 3 期大型临床试验，拟纳入 30000 例

患者，预期 2017 年结束 ACCELERATE 研究 Evacetrapib的 3 期临床试验、纳入 1623 例已经接受

他汀类药物或其他调脂药物治疗且 LDL-C 水平已经达标的患者 ；

以上 3 个研究均为随机、双盲 、安慰剂对照

目前情况

• 已进行的大型临床试验中正在应用的anacetrapib和 evacetrapib ，并没有表现出增加心血管不良事件的痕迹

• 与单纯他汀类药物治疗组患者相比，接受anacetrapib 治疗的患者较少发生心血管事件

烟酸制剂

AIM-HIGH 研究

3414例 SAP 患者， HDL-C＜ 40mg/dl

辛伐他汀 40～ 80mg/d ，按需联合依折麦布(10mg/d ），使 LDL-C 水平维持在 1.04 ～ 2.08mmolg/L 。随机加用缓释烟酸 1.5 ～ 2.0g/d或安慰剂。

治疗 32个月，主要血脂指标明显改善，但研究主要终点未获益。

该研究提前 18个月中止。

HPS2-THRIVE 研究

• 来自英国、斯堪的纳维亚和中国的 25673名患者 (中国 10000例 )• 辛伐他汀 40mg+ 安慰剂 辛伐他汀 40mg+Tredaptive(缓释烟酸 2g +laropiprant40mg

随机、双盲、安慰剂对照• 长达 3.9 年随访

• 烟酸组 HDL-C 升高 6mg/dl ，较基线 44mg/dl升高 14% 。

• 基线 LDL-C 已低至 63mg/dl

• 未能进一步减少心血管事件 主要终点 :对照组 15.0% 烟酸组 14.5%

结果

• 将近 2/3 的患者可以耐受长期 Tredaptive 治疗• 在实验组肌病发生率为 0.5% ，这部分患者大多数来自于中国

• 导致非致死性严重不良事件显著增加• 烟酸组因不良反应退出率 25.4% ，对照组 16.6%• 3 周之后默克公司宣布 Tredaptive撤出全球市场

遗传学研究

• 最新研究提示：基因变异或多态性所致的 HDL-C水平改变并未与心血管病风险呈现明确负相关，流行病学评估值与基因变异评估值不匹配。

• 一项孟德尔随机分析（ Lancet.2012,380:572 ）使用 14个与 HDL-C 水平相关的常见 SNP 的基因评分作为工具，显示流行病学评估值与基因变异评估值不匹配。

• 一项基因学分析（ J Clin Endocrinol Metab.2012,97:E248 ） LCAT S208T 基因变异导致 HDL-C 水平降低，但并不升高心肌梗死风险．

DAL-OUTCOME

MESA 研究

• MESA 研究 探讨 HDL-C和 HDL 颗粒临床价值 研究表明： HDL 颗粒而非 HDL-C 水平与随

访期颈动脉 IMT 呈独立负相关，并且与新发冠心病风险确切相关。

J Am Coll Cardiol. 2012.7.11 在线版

• 抗动脉粥样硬化病变发生与进展的途径：

1. 降低血液中 LDL 浓度，减少 LDL 进入血管壁内；

2. 保持良好的血管内皮功能 , 屏阻 LDL 进入；

3. 促胆固醇逆转运，加速血管壁内胆固醇回流至肝脏。

升高 HDL-C 的其它药物

• 改善胆固醇流出和逆向转运 ABCG1、 ABCA1 是胆固醇从巨噬细胞流出的关键性

环节 ; Apo A I 是反映胆固醇接受能力的重要载脂蛋白 ; LCAT在HDL 成熟过程中发挥重要作用 .

• 新治疗药物与方法 : 肝脏 X 受体激动剂 下游靶基因为 ABCG1和

ABCA1; miR-33 拮抗剂 已知他汀治疗减少细胞内胆固醇含量

导 致 miR-33 表达增加而对 HDL 代谢造成不利影响，拮抗miR-33 有望升高 HDL-C 水平；

注射或上调 Apo A I 水平； 注射 LCAT或 LCAT 激活剂。

升高 HDL-C 的其它药物

• CSL112

• GSK1292263

CSL112 CSL 有限公司在 2012 年美国 ACC 年会上公布

了载脂蛋白 A-I新制剂 CSL112 的若干项临床或体外研究结果。其中一项在 36名健康受试者中进行的Ⅰ期临床研究表明 : 该药可显著促进胆固醇的逆向转运 , 从而使停留在动脉中的胆固醇转运到肝脏中进行清除。心脏病发作后所产生的胆固醇如能得以快速清除 , 可能对降低心脏病发作的风险有积极作用。此外 ,CSL112在该项试验中还表现出良好的安全性 。

GSK1292263 GSK1292263 是一种强效的选择性 G 蛋

白耦联受体 119（ GPR119 ）激动剂，在糖尿病患者中的Ⅱ期临床研究初步显示其对血脂异常的治疗效果令人鼓舞。与安慰剂相比， GSK1292263使得 HDL-C 升高近 30%，同时降低 LDL-C约 20%~36% ，甘油三酯降低 60% ，高敏 C反应蛋白降低 40% 。二甲双胍或他汀治疗可增强其对血脂谱的有益影响。

展望

• 尽管升高 HDL-C 药物的疗效迄今尚未取得突破，但该领域显然是心血管疾病防治研究的热点之一

• 越来越多的资料显示，不同 HDL 的亚组对胆固醇致动脉粥样硬化的机制具有截然不同的影响。仅仅重视HDL-C 的水平是不够的，改善HDL 的功能可能更加重要。

• 有学者提议应转变观念，将“HDL-C假设”修订为“HDL-C流动假设”。

他汀与糖尿病

他汀与糖尿病

近年，长期他汀治疗与新发风险增加的关系引起关注。因为糖尿病作为冠心病等危症，患者不仅长期慢性心血管转归不良，且由于面临日常血糖监测、严格饮食限制、多重药物治疗以及微血管并发症等会大大影响患者的生活质量。

West of Scotland Coronary Prevention Study，WOSCOPS

• 5 年随访• 2999 例受试者• 普伐他汀治疗组糖尿病的风险显著降低• 这一结论在之后的他汀治疗研究中无法重复

对 13 个他汀药物临床试验随访数据

• 91140 例受试者平均 4 年随访数据中分析结果指出，他汀仅使糖尿病发病的风险增加了 9%

• 在老年受试者中，他汀治疗后糖尿病的发生率增高

• 以他汀治疗每 255 例患者 4 年，额外增加 1 例糖尿病患者。

2012年 2月 28日 FDA发布声明要求他汀类药物更改安全性标签

该声明主要包括 3 部分

1. 肝酶监测1. 肝酶监测

2. 血糖和认知功能2. 血糖和认知功能

3. 药物相互作用3. 药物相互作用

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

FDA声明：他汀类药物需增加可能引起血糖升高等警示信息

在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c) 水平升高。 FDA 仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

本次 FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，

是基于以下多篇文献数据

1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.

相关文献涉及的他汀类

普伐他汀

阿托伐他汀

瑞舒伐他汀

辛伐他汀

洛伐他汀

氟伐他汀

西立伐他汀

增加新发糖尿病发生风险 Sattar 20101 √ √ √ √ √

Rajpathak 20092 √ √ √ √ √ √ √

Mills 20113 √ √ √ √ √ √

Culver 20124 √ √ √ √ √

Ridker 2008 (JUPITER)5 √

增加空腹血糖水平 Sukhija 20096 √ √ √ √ √ √ √

增加糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22)7 √ √

Koh 20108 √

Thongtang 2011 (↑糖化白蛋白水平 )9 √

Wang等

• 中国台湾健保人群 • 8412 接受他汀治疗• 33648 例对照者• 随访 7.2 年

结果

• 他汀治疗可使新发糖尿病风险升高 15%• 同时心肌梗死风险降低 18%• 住院病死率降低 39%• 进一步分析显示 ,高危心血管病和冠心病患者 ,

他汀治疗获益更大

Press等 (2011年 )

• 1996 年以来较大剂量他汀强化治疗与常规剂量他汀治疗的研究

• 治疗受试者超过 1000 例且随访超过 12个月的 5 项研究 （ TNT、 IDEAL、 A to Z 、 PROVE-IT 和 SEARCH ）

结果

• 在 32752 例基线无糖尿病的患者接受他汀治疗平均 4.9 年

• 大剂量他汀治疗与常规剂量他汀治疗相比，新发糖尿病风险增加 12% ，而心血管临床终点事件降低 16%

TNT和 IDEAL 研究

• 阿托伐他汀 80mg 与基线 4 种糖尿病危险因素（空腹血糖>5.6mmol/L ，空腹甘油三脂>1.70 mmol/L, 体重指数>30kg/m2 ，高血压病史）的关系

结果

• 与常规剂量他汀相比• 0~1 种糖尿病危险因素，阿托伐他汀 80mg

治疗后新发糖尿病的风险无增高• 2~4 种危险因素患者，大剂量阿托伐他汀新发糖尿病的风险显著增高，且随着共存危险因素的增多而愈为加剧

Ma等

• 中国台湾健保人群中• 纳入 16027 例高血压和高脂血症患者• 随访 3.5 年

结果

• 阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀升高新发糖尿病风险

• 瑞舒伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀未增加糖尿病风险

• 他汀致新发糖尿病的作用呈剂量相关 • 对无糖尿病但已确认的心血管病患者和处于心

血管高危分层的患者，及时予他汀积极治疗是可取的

• 基础研究也提示，不同他汀对 HMGCoA 还原酶抑制剂、类异戊二烯合成、钙离子释放、葡萄糖转运、胰岛素分泌和（或）胰岛素抵抗等调控的影响均存在差异，因此不同他汀对新发糖尿病影响各异。

阿托伐他汀对新西兰兔

糖代谢的影响

实验结果：

结论：阿托伐他汀钙增加高脂新西兰兔糖耐量实验中整体血糖水平。使糖耐量试验胰岛素峰值降低，高峰延迟，糖耐量受损。阿托伐他汀降低胰岛素敏感性指数。阿托伐他汀对周围组织胰岛素利用可能没影响。

辛伐他汀对小鼠胰岛辛伐他汀对小鼠胰岛 ββ细胞功能细胞功能的影响及机制研究的影响及机制研究

• 结论 辛伐他汀对小鼠胰岛 β 细胞株MIN6 细胞胰岛素的合成和分泌具有一定的抑制作用。辛伐他汀可能通过抑制 MIN6 细胞内 ATP 的生成以及上调 MIN6 细胞 Kir6.2 、下调 Cav1.2和GLUT2等相关基因的表达从而影响其胰岛素的合成和分泌。辛伐他汀可能参与了 2 型糖尿病胰岛 β 细胞功能障碍的发生。

总 结• 最新荟萃分析显示，他汀治疗轻度增加新发糖尿病风

险；

• 他汀造成糖尿病风险增加的机制目前尚未明确，可能是其“类效应”；

• 临床实践中应结合“风险”与“获益”综合考虑：– 对心血管风险中高危患者，无需改变现有他汀类治

疗推荐意见；– 对于低危患者，可将糖尿病风险纳入考虑，定期监

测患者血糖和 HbA1C ，尤其是老年患者