1

วัตถุประสงค

1. เพ่ือใหผูอานมีความเขาใจเก่ียวกับการใชยากลุม beta-blockers ในการรักษาภาวะหัวใจลมเหลวเรื้อรัง

2. เพ่ือใหมีการเลือกใชยาในกลุม beta-blockers สําหรับผูปวยภาวะหัวใจลมเหลวอยางเหมาะสมตาม

หลักฐานเชิงประจักษและเกิดความปลอดภัยในการใชยา

บทคัดยอ

ภาวะหัวใจลมเหลว เกิดจากความบกพรองในการสูบฉีดเลือดออกจากหัวใจหรือการคลายตัวเพ่ือรับเลือด

เขาสูหัวใจ ทําใหปริมาณเลือดท่ีออกจากหัวใจลดลง สงผลใหรางกายมีการหลั่ง neurohormone ซ่ึงจะสงผลเสีย

ตอหัวใจในระยะยาว ตามแนวทางการรักษาภาวะหัวใจลมเหลวในป ค.ศ. 2021 โดยสมาคมโรคหัวใจแหงยุโรป

แนะนําใหมีการใชยาหลักสี่กลุมในผูปวยหัวใจลมเหลวเรื้อรังชนิดท่ีมีการบีบตัวของหัวใจหองลางซายตํ่าทุกราย

หากไมมีขอหามใช

บทความนี้ จะกล าว ถึ งการใชยาหลัก ในกลุ ม beta-blockers ซ่ึ งออกฤทธิ์ โ ดยยับยั้ งการหลั่ ง

norepinephrine ผานทางการยับยั้งระบบ sympathetic nervous system จึงสามารถลดความเสี่ยงการเขารับ

การรักษาในโรงพยาบาล และยืดระยะเวลาการรอดชีวิตในผูปวยหัวใจลมเหลวเรื้อรังออกไปได การเริ่มใชยากลุม

beta-blockers ควรใชในผูปวยภาวะหัวใจลมเหลวท่ีมีอาการคงท่ีและไมมีภาวะน้ําเกิน (euvolemic status) และ

เลือกใชยาในกลุม beta-blockers ซ่ึงมีหลักฐานเชิงประจักษรองรับหนึ่งในสี่ ตัวดังตอไปนี้ คือ carvedilol,

bisoprolol, sustained-release metoprolol succinate, หรือ nebivolol การใชยาควรมีการปรับขนาดโดย

ควรเริ่มจากขนาดท่ีต่ําสุดกอน แลวจึงเพ่ิมขนาดข้ึนสองเทาทุก 2-4 สัปดาห จนกระท่ังถึงขนาดเปาหมาย ควรให

หนวยกิตการศึกษาตอเนื่อง

สําหรับผูประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม

ชื่อเรื่อง การใชยากลุม Beta-blockers ในการรักษาภาวะหัวใจลมเหลว

เรื้อรัง Pharmacological Treatment of Beta-blockers for

Chronic Heart Failure

รหัส 1003-1-000-019-10-2564

จํานวน 2.5 หนวยกิตการศึกษาตอเนื่อง

วันท่ีรับรอง 18 ตุลาคม 2564

วันท่ีหมดอายุ 17 ตุลาคม 2565

ชื่อ-นามสกุล ผูเขียน ผูชวยศาสตราจารย ภญ.ภูขวญั อรุณมานะกุล

คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยเชียงใหม

ผูชวยศาสตราจารย ภญ.ปรียเนตร วิไลรัตน

คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยพะเยา

2

คําแนะนํากับผูปวยถึงผลขางเคียงท่ีอาจเกิดข้ึนได เ ม่ือเริ่มใชยาหรือเ พ่ิมขนาดยา การเลือกใชยากลุม

beta -blockers ทางคลินิก อาจพิจารณาถึงความจําเพาะตอตัวรับ (receptor) beta-1/ beta-2 รวมถึงหลักการ

ทางเภสัชจลนศาสตรของยากลุม beta -blockers เพ่ือใหการใชยาเกิดประสิทธิภาพและมีความปลอดภัยสูงสุด

ผลขางเคียงท่ีอาจเกิดจากการใชยากล ุม beta-blockers ไดแกอาการเหนื่อยเพ่ิมข้ึน หัวใจเตนชา ความดันโลหิต

ต่ํา และอาจเพ่ิมความเสี่ยงตอการเกิดภาวะหลอดลมหดเกร็งในผูปวยท่ีมีโรคระบบทางเดินหายใจ การเลือกใชยา

อยางเหมาะสม เริ่มตนในขนาดท่ีต่ํา และเฝาระวังผลขางเคียงท่ีอาจเกิดข้ึน สามารถทําใหผูปวยภาวะหัวใจลมเหลว

ใชยาในกลุมนี้ไดอยางปลอดภัย

คําสําคัญ

ภาวะหัวใจลมเหลว, ยากลุม beta-blockers, เภสชัจลนศาสตร, หลักฐานเชิงประจักษ, ความปลอดภัยใน

การใชยา

บทนํา

ภาวะหัวใจลมเหลว (heart failure) เปนกลุมอาการทางคลินิกท่ีมีสาเหตุจากความผิดปกติของโครงสราง

และ/หรือความผิดปกติในการทํางานของหัวใจ รวมกับมีการเพิ่มขึ้นของระดับเปปไทด natriuretic หรือมีภาวะนํ้าเกิน

หรือน้ําทวมปอด (1) ในดานระบาดวิทยา ภาวะหัวใจลมเหลวเปนปญหาทางสาธารณสุขท่ีสําคัญของโลก พบวา

มีผูปวยหัวใจลมเหลวสูงถึง 64.3 ลานคนท่ัวโลก (2) ในเอเชียตะวันออกเฉียงใต พบผูปวยภาวะหัวใจลมเหลว 9 ลานคน

โดยมีความชุกรอยละ 6.7 ในประเทศมาเลเซีย รอยละ 4.5 ในประเทศสิงคโปร (3) และรอยละ 0.4 ในประเทศไทย (4)

ในสวนของประเทศไทย พบวาผูปวยท่ีเคยมีประวัติเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลดวยภาวะหัวใจลมเหลวมี

อัตราการเสียชีวิตท่ีระยะเวลา 1 ป เทากับรอยละ 32.5 โดยพบวาผูปวยท่ีมีอายุมากกวา 65 ปหรือมีโรคไตเรื้อรัง

มีความเสี่ยงตอการเสียชีวิตมากกวาผูปวยกลุมอ่ืน (5) การรักษาผูปวยหัวใจลมเหลวดวยยา นอกจากเพ่ือบรรเทา

อาการ เพ่ิมคุณภาพชีวิตของผูปวยแลว เปาหมายสําคัญคือการลดอัตราการนอนโรงพยาบาลและลดอัตราการ

เสียชีวิตของผูปวย

ในป ค.ศ. 2021 สมาคมหัวใจลมเหลวของสหรัฐอเมริกา (Heart Failure Society of America: HFSA)

ยุโรป (Heart Failure Association: HFA) และประเทศญ่ีปุน (Japanese Heart Failure Society) ไดกําหนด

นิยามและการจําแนกของภาวะหัวใจลมเหลว โดยแบงภาวะหัวใจลมเหลว ตามการทํางานของหัวใจหองลางซาย

หรือสัดสวนการบีบตัวของหัวใจหองลางซาย (left ventricular ejection fraction: LVEF) โดยผูปวยท่ีมีคา LVEF

นอยกวาหรือเทากับรอยละ 40 จัดเปนผูปวยหัวใจลมเหลวชนิดท่ีมีการบีบตัวของหัวใจหองลางซายลดลง

(heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF) สวนผูปวยท่ีมีคา LVEF มากกวาหรือเทากับรอยละ 50

จัดเปนผูปวยหัวใจลมเหลวชนิดท่ีมีการบีบตัวของหัวใจหองลางซายยังคงสภาพ (heart failure with preserved

ejection fraction: HFpEF) กรณีผูปวยมีคา LVEF อยูในชวงรอยละ 41-49 จัดเปนผูปวยหัวใจลมเหลวชนิดท่ีมี

3

การบีบตัวของหัวใจลางซายลดลงเล็กนอย (heart failure with mildly reduced ejection fraction: HFmrEF) (1, 6)

บทความนี้จะเปนการกลาวถึงการใชยากลุม beta-blockers ในผูปวยหัวใจลมเหลวชนิดท่ีมีการบีบตัวของหัวใจ

หองลางซายลดลง (HFrEF) และอยูในภาวะหัวใจลมเหลวเรื้อรัง (stable chronic heart failure)

บทบาทของ beta-blockers ในการยับย้ังระบบ neurohormonal ในภาวะหัวใจลมเหลว

ภาวะหัวใจลมเหลว เกิดจากความบกพรองในการบีบไลเลือดออกจากหัวใจหรือการคลายตัวเพ่ือรับเลือด

เข าสูหั ว ใจ ทําใหปริมาณเลือด ท่ีออกจากหัว ใจ (cardiac output: CO) ลดลง ส งผลกระตุนการหลั่ ง

neurohormone (neurohormonal activation) ซ่ึงเปนกระบวนการชดเชยเพ่ือใหอวัยวะตาง ๆ ในรางกายยัง

สามารถทํางานตอไปไดท้ังท่ีมี CO ต่ํา (รูปท่ี 1) โดย neurohormone ท่ีมีบทบาทสําคัญและมีผลตอกลามเนื้อ

หัวใจโดยตรงคือ norepinephrine (NE) และ angiotensin II (Ang II) ซึ่งเกี่ยวของกับการทํางานของระบบประสาท

sympathetic และระบบ renin angiotensin aldosterone system (RAAS) ตามลําดับ (7)

ในภาวะท่ีมี CO ต่ํา จะทําใหความตึงของผนังหลอดเลือดลดลง และความดันโลหิตลดต่ําลง สงผลกระตุน

การทํางานของ baroreceptor reflex ในระบบประสาทอัตโนมัติ ทําใหกระตุนการทํางานของระบบประสาท

sympathetic ใหหลั่งสารสื่อประสาท NE มากระตุนการทํางานของหัวใจผานตัวรับ beta โดยการกระตุนตัวรับ

beta ในระยะสั้นจะมีผลเพ่ิมอัตราการเตนของหัวใจ (positive chronotropic) เพ่ิมแรงในการบีบตัวของหัวใจ

(positive inotropic) เพ่ิมอัตราการคลายตัวของกลามเนื้อหัวใจ (positive lusitropic) ลดระยะเวลาการเติมเลือด

จากหัวใจหองบนสูหองลาง (diastolic ventricular filling time) เพ่ิมการนําไฟฟาจากหัวใจหองบนสูหองลาง

(positive dromotropic) ทําให heart cycle สั้นลงและหัวใจเตนเร็วข้ึน เปนกระบวนการเพ่ือคงระดับ CO และ

ความดันโลหิตของรางกาย แตการกระตุนตัวรับ beta เปนเวลานาน จะทําใหเกิดการ down regulation และ

การทํางานท่ีบกพรองของตัวรับ beta-1 นําไปสูการเกิดการหนาตัวของเซลลกลามเนื้อหัวใจ เพ่ิมการใชพลังงาน

ของกลามเนื้อหัวใจ เพ่ิมความเสี่ยงตอกลามเนื้อหัวใจขาดเลือด ทําใหเกิดการตายของเซลล (apoptosis) และ

เกิดการตายของเซลลเฉพาะสวน (necrosis) และยังมีผลเพ่ิมโอกาสของการเกิดภาวะหัวใจเตนผิดจังหวะจากการท่ี

เซลลกลามเนื้อหัวใจเกิดการกําเนิดกระแสไฟฟาเอง (cardiac myocyte automaticity) และลดจุดเริ่มเปลี่ยน

(threshold) ของการเกิดภาวะหัวใจเตนผิดจังหวะ (positive bathmotropic effect) ทายท่ีสุดจะนําไปสู

การเกิด cardiac remodeling และ fibrosis (8, 9)

การศึกษาของ Cohn และคณะในป ค.ศ. 1984 ทําการวัดระดับ NE และ renin activity ในผูปวยภาวะ

หัวใจลมเหลวในระดับปานกลางถึงรุนแรงจํานวน 106 คน แสดงใหเห็นวาระดับ NE มีความสัมพันธอยางมี

นัยสําคัญกับอัตราการเสียชีวิตของผูปวย โดยผูปวยท่ีเสียชีวิตจากภาวะหัวใจลมเหลวจะมีระดับ NE สูงกวาผูปวยท่ี

เสียชีวิตจากสาเหตุ อ่ืนๆ (1,014 ± 699 vs 619 ± 238, p = 0.01) (10) ดังนั้นยาในกลุม beta-blockers

มีความสําคัญมากในการรักษาภาวะหัวใจลมเหลว เนื่องจากยาสามารถยับยั้งการหลั่ง NE ผานทางการยับยั้งระบบ

sympathetic nervous system โดยตรง (11, 12)

4

รูปท่ี 1 กลไกการกระตุนระบบ neurohormonal ในภาวะหัวใจลมเหลว (7)

(ดัดแปลงจากเอกสารอางอิงท่ี 7)

การใชยากลุม beta-blockers ในการรักษาภาวะหัวใจลมเหลวเรื้อรัง

การรักษาดวยยาในผูปวยหัวใจลมเหลวเรื้อรังมีเปาหมายเพ่ือยับยั้งกระบวนการ neurohormonal

activation เพ่ือบรรเทาอาการ เพ่ิมความสามารถในการทํากิจกรรม เพ่ิมคุณภาพชีวิต ปองกันการเขารับการรักษา

ตัวในโรงพยาบาลและลดอัตราการเสียชีวิต ยากลุม beta –blockers, angiotensin-converting enzyme

inhibitors (ACEIs) หรือ angiotensin receptor blockers (ARBs), และ aldosterone antagonists เปนกลุม

ยาท่ียับยั้งกระบวนการ neurohormonal activation ท่ีมีขอมูลประสิทธิผลทางคลินิกชัดเจนในการลดความเสี่ยง

การเขารับการรักษาในโรงพยาบาล และ/หรือยืดระยะเวลาการรอดชีวิตในผูปวยหัวใจลมเหลวเรื้อรังชนิด HFrEF

นอกจากนี้ขอมูลการศึกษาทางคลินิกปจจุบันพบวา ยากลุม angiotensin receptor-neprilysin inhibitors

(ARNI) และ sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors มีประสิทธิภาพในการลดอัตราการนอน

โรงพยาบาลดวยภาวะหัวใจลมเหลว และลดอัตราการเสียชีวิตในผูปวยหัวใจลมเหลวเรื้อรังชนิด HFrEF ไดอยาง

ชัดเจน ดังนั้น ตามแนวทางการรักษาภาวะหัวใจลมเหลวในป ค.ศ. 2021 (รูปท่ี 2) โดยสมาคมโรคหัวใจแหงยุโรป

จึงแนะนําการใชยาเหลานี้ในผูปวยหัวใจลมเหลวเรื้อรังชนิดท่ีมีการบีบตัวของหัวใจหองลางซายต่ําทุกราย หากไมมี

ขอหามใช โดยเปลี่ยนแปลงแนวทางการเลือกใชยาตามลําดับข้ันเดิม เปนการพิจารณาเลือกใชยาตามสภาวะของ

ผูปวยแตละราย (13)

5

คําแนะนําระดับ I (สีเขียว) คําแนะนําระดับ IIa (สีเหลือง) ACE-I = angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB = angiotensin receptor blockers; ARNI = angiotensin receptor-neprilysin

inhibitors; BB = beta-blockers; HF = heart failure; ISDN = isosorbide dinitrate; MRA = mineralocorticoid receptor antagonists;

SGLT2i = sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors

รูปท่ี 2 แนวทางการใชยาในผูปวยหัวใจลมเหลวเรื้อรังชนิด HFrEF (13)

การใชยาในกลุม beta-blockers มีขอควรพิจารณาดังตอไปนี้คือ

1. พิจารณาเริ่มการรักษาดวยยา กลุม beta -blockers หรือ ARNIs/ ACEIs/ ARBs ในผูปวยท่ีไดรับ

การวินิจฉัย HFrEF ทุกราย โดยอาจพิจารณาเริ่มพรอมกันท้ังสองกลุม หรือเริ่มทีละกลุมท้ังนี้ ข้ึนกับผูปวย

โดยประโยชนของการใชยาไมข้ึนกับลําดับการใชยา สามารถเลือกใชยากลุมใดกอนก็ได อยางไรก็ตามยาในกลุม

ARNIs/ ACEIs/ ARBs สามารถเริ่มในผูปวยท่ีกําลังมีภาวะน้ําเกินอยู โดยผูปวยสามารถทนตอยาไดดีกวา ในขณะท่ี

ยากลุม beta -blockers ไมควรเริ่มใชในผูปวยท่ียังมีอาการเหนื่อย หรือกําลังมีภาวะน้ําเกินหรือกําลังใชยากระตุน

หัวใจ (inotropic drugs) อยู ผูปวยจะทนตอยาไดดีเม่ือมีอาการคงท่ี ควรเริ่มใชยากลุม beta-blockers ในภาวะท่ี

ไมมีน้ําเกิน (euvolemic status) หรือมีอัตราการเตนของหัวใจเพียงพอตอการใชยา

2. เลือกใชยาในกลุม beta-blockers ท่ีมีหลักฐานเชิงประจักษรองรับถึงประสิทธิภาพของยาในการรักษา

หน่ึงในส่ีตัวดังตอไปน้ีคือ carvedilol, bisoprolol, sustained-release metoprolol succinate, หรือ nebivolol

เพ่ือลดความเสี่ยงในการนอนโรงพยาบาลจากภาวะหัวใจลมเหลวกําเริบ และลดอัตราการเสียชีวิต (14, 15)

3. ยากลุม beta-blockers จะมีประสิทธิผลสูงสุดเม่ือใชในขนาดเปาหมายของการรักษา (16) ดังนั้นจึงควร

มีการปรับขนาดยาเพ่ือใหไดตามเปาหมาย ดังแสดงไวในตารางท่ี 1 (6) การปรับขนาดควรเริ่มจากขนาดท่ีต่ําสุดกอน

แลวจึงเพ่ิมขนาดข้ึนสองเทาทุก 2-4 สัปดาห จนกระท่ังถึงขนาดเปาหมาย (targeted dose) หรือใกลเคียงกับ

6

เปาหมายท่ีสุดเทาท่ีผูปวยสามารถทนได

ผูปวยบางรายอาจไมสามารถรับยาไดจนถึงขนาดสูงสุดเชน อาจมีอาการเหนื่อย ภาวะหอบหืดกําเริบ หรือ

มีขอจํากัดดวยอัตราการเตนของหัวใจ ขนาดของยาในกลุม beta-blockers ท่ีผูปวยไดรับแลวมีอัตราการเตนของ

หัวใจอยูในชวง 55-65 ครั้งตอนาที ถือวาเปนขนาดท่ีเหมาะสมสําหรับผูปวยแลว (optimized dose)

ตารางท่ี 1 ขนาดยาเริ่มตนและขนาดยาเปาหมายของยาในกลุม beta-blockers ในการรักษาผูปวยหัวใจลมเหลว

เรื้อรังชนิด HFrEF (6, 17)

ตัวยาในกลุม Beta -blockers ขนาดยาเริ่มตน

(starting dose)

ขนาดยาเปาหมาย

(target dose)

Bisoprolol 1.25 mg od 10 mg od

Carvedilol 3.125 mg bid 25 mg bid,

(ถา นํ้าหนักมากกวา 85 kg

สามารถใหในขนาด 50 mg

bid)

Metoprolol succinate XL, CR 12.5-25 mg od 200 mg od

Nebivolol 1.25 mg od 10 mg od od= once daily, bid= twice daily, tid= three time daily, mg= milligram, HR=heart rate, kg=kilograms

XL=extended release, CR=controlled release

4. ใหคําแนะนํากับผูปวยถึงผลขางเคียงท่ีอาจเกิดข้ึนได เม่ือเริ่มใชยาในกลุม beta-blockers หรือเม่ือเพ่ิม

ขนาดยา ไดแก อาการเหนื่อยงายข้ึนในระยะ 1-2 สัปดาห จากน้ันโดยท่ัวไปอาการเหน่ือยจะดีขึ้นและผูปวยสามารถ

ออกแรงเพ่ิมไดมากข้ึน หากวาผูปวยไมสามารถทนอาการเหนื่อยได ควรติดตอกลับมายังทีมรักษาทางโรงพยาบาล

ควรอธิบายความสําคัญและประโยชนท่ีผูปวยภาวะหัวใจลมเหลวจะไดรับจากการใชยาในกลุม beta-blockers

หลักฐานเชิงประจักษในการใชยากลุม Beta-blockers ในการรักษาภาวะหัวใจลมเหลวเรื้อรัง

การใชยา beta -blockers ในผูปวย HFrEF ลดอัตราการเตนของหัวใจ ชะลอการคลายตัวของกลามเน้ือหัวใจ

ชะลอการสงสัญญาณไฟฟาระหวางหองหัวใจ ลดการเกิดภาวะหัวใจเตนผิดจังหวะ กระตุนการเพ่ิมจํานวน

(up-regulation) ของตัวรับ beta-1 ลดการใชออกซิเจนของกลามเนื้อหัวใจ (18) ฟนฟูการสรางโปรตีนในเซลล

ปองกันการเกิด proapoptotic ของเซลล ลดการตายของเซลลกลามเนื้อหัวใจ จึงเพ่ิมประสิทธิภาพการทํางานของ

หัวใจในระยะยาว อีกท้ังยังยับยั้งกระบวนการ RAAS และ endothelial dysfunction (8) การศึกษาทางคลินิก

พบวา beta -blockers ลดการเกิด cardiac remodeling ไดเดนชัด บรรเทาอาการ ลดการนอนโรงพยาบาลดวย

ภาวะหัวใจลมเหลวและลดการเสียชีวิตในผูปวย HFrEF ท่ีมีอาการแมวาจะไดรับยา ACEIs และยาขับปสสาวะ

7

มาแลว จากผลการศึกษาโดยรวมพบวายาในกลุม beta-blockers สามารถลดความเสี่ยงในอัตราการเสียชีวิตได

รอยละ 30 ลดการกลับมานอนโรงพยาบาลไดรอยละ 40 และมีจํานวนผูปวยท่ีตองใชเพ่ือการรักษาเพ่ือท่ีจะปองกัน

การเสียชีวิต (number needed to treat: NNT) เทากับ 26 ราย (11, 12)

แนวทางการรักษาในปจจุบันแนะนําใชยากลุม beta-blockers รวมกับ ACEIs/ ARBs (17, 19) หรือ ARNIs(6, 20)

ในผูปวย HFrEF ทุกราย ท้ังท่ีเคยมีอาการหรือมีอาการคงท่ี เพ่ือลดความเสี่ยงการเสียชีวิตและการนอนโรงพยาบาล

ดวยภาวะหัวใจลมเหลว ขอมูลการศึกษาทางคลินิกพบวา carvedilol, bisoprolol และ extended-release

metoprolol succinate (CR/XL) ลดการเสียชีวิตไดอยางมีนัยสําคัญในผูปวย HFrEF เรื้อรัง ในสวนของ nebivolol

แมการศึกษาทางคลินิกจะพบวาไมลดการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ แตก็สามารถลดการเสียชีวิตหรือการเขารับการ

รักษาในโรงพยาบาลดวยโรคหัวใจและหลอดเลือดไดอยางมีนัยสําคัญ (21) แนวทางการรักษาของ European

society of cardiology (ESC) และไทยจึงยังแนะนําใหใชยาดังกลาวในผูปวย HFrEF (17, 19)

มีการศึกษา Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized

intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) โดยใชยา metoprolol succinate ในรูปแบบ

extended-release (CR/XL) เปรียบเทียบกับการใชยาหลอกในผูปวย LVEF นอยกวาหรือเทากับรอยละ 40

ท่ีมี NYHA class II–IV และติดตามผูปวยเปนระยะเวลา 12 เดือน การศึกษานี้ยุติกอนกําหนด เนื่องจากพบวายา

metoprolol succinate CR/XL ลดการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุไดรอยละ 34 เทียบกับยาหลอก อีกท้ังยังพบวายา

สามารถลดการเสียชีวิตโดยเฉียบพลัน (sudden cardiac death) ได แมวาผูปวยในการศึกษาสวนใหญกําลังไดรับ

ACEIs/ ARBs อยู (22)

มีการศึกษา The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II) ซ่ึงเปรียบเทียบการรักษาดวยยา

bisoprolol กับยาหลอก การศึกษานี้ยุติลงกอนท่ีระยะเวลา 16 เดือน หลังพบวายา bisoprolol ลดการเสียชีวิต

จากทุกสาเหตุไดรอยละ 34 ในผูปวย LVEF นอยกวาหรือเทากับรอยละ 35 ท่ีมี NYHA class III–IV เม่ือเทียบกับ

ยาหลอก นอกจากนี้ยังพบวายาสามารถลด sudden cardiac death ลดการนอนโรงพยาบาลดวยภาวะหัวใจ

ลมเหลวและลดการเสียชีวิตในโรงพยาบาล โดยไมข้ึนกับสาเหตุของภาวะหัวใจลมเหลว (23)

ยา carvedilol มีการศึกษารองรับมากท่ีสุด โดยการศึกษาแรกคือ The effect of carvedilol on

morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (US carvedilol) ซ่ึ ง เ ป รี ย บ เ ที ย บ กั บ

การรักษาดวยยา carvedilol กับยาหลอกในผูปวยภาวะหัวใจจํานวน 1,094 ราย (24) การศึกษานี้ยุติลงกอนเวลา

โดยพบวายาสามารถลด sudden cardiac death และลดการนอนโรงพยาบาล โดย relative risk reduction

เทากับรอยละ 65 (95%CI, 39-80%; p<0.001) การศึกษานี้มีความแตกตางจากการศึกษาอ่ืนตรงขนาดของยา

carvedilol ท่ีใชซ่ึงสูงกวาการศึกษาอ่ืน คือ 12.5 มก.วันละสองครั้ง และเพ่ิมขนาดไปจนถึง 25-50 มก.วันละ

สองครั้ง โดยเฉลี่ยขนาดยาท่ีไดรับคือ 45 มก.ตอวัน

มีการศึกษา The carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) ซ่ึ ง

ศึกษาการใชยา carvedilol ในผูปวย advanced HF (LVEF นอยกวารอยละ 25) ท่ีมี NYHA class III–IV หลังจาก

8

ติดตามผูปวยเปนระยะเวลา 10.4 เดือน โดยเริ่มยาในขนาด 3.125 มก.วันละสองครั้ง และเพ่ิมขนาดไปจนถึง

25 มก.วันละสองครั้ง พบวายา carvedilol ลดอัตราการเสียชีวิตไดรอยละ 34 ตอป และยังสามารถลดความเสี่ยง

การนอนโรงพยาบาล ลดระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล และลดการเกิดภาวะช็อคจากเหตุหัวใจ (cardiogenic

shock) เ ม่ือ เ ทียบกับยาหลอก (25) นอกจากนี้ ยั ง มีการ ศึกษา Effect of carvedilol on outcome after

myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction (CAPRICORN) พบว า ก า ร ใ ช ย า

carvedilol ในผูปวยกลามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันท่ีมีคา LVEF นอยกวาหรือเทากับรอยละ 40 สามารถลดการ

เสียชีวิตจากทุกสาเหตุไดรอยละ 23 เม่ือเทียบกับยาหลอก (26)

ไมมีการศึกษาเปรียบเทียบการใชยากลุม beta-blockers แตละชนิดแบบเปรียบเทียบกันโดยตรง

(head to head comparison) ระหวางการใชยากลุม beta-blockers ท่ีมีหลักฐานเชิงประจักษรองรับแตละชนิด

อยางไรก็ตามมีการศึกษา Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients

with chronic heart failure (COMET) ซ่ึงเปรียบเทียบการใชยา carvedilol เทียบกับ metoprolol tartrate

ในผูปวย HFrEF ท่ีมี LVEF นอยกวาหรือเทากับรอยละ 35 และมี NYHA class II–IV พบวา carvedilol ลดการ

เสียชีวิตจากทุกสาเหตุไดมากกวา metoprolol tartrate รอยละ17 อยางไรก็ตาม เม่ือพิจารณาขนาดยาใน

การศึกษาพบวา carvedilol มีขนาดยาเฉลี่ย 41.8 มก./วัน ซ่ึงใกลเคียงกับขนาดการรักษา (50 มก./วัน) ในขณะท่ี

ยา metoprolol tartrate มีขนาดยาเฉลี่ย 85 มก./วัน (27) ซ่ึงเปนขนาดต่ํากวาท่ีใชในการศึกษา MERIT-HF ท่ีพบ

ประโยชนของการลดการเสียชีวิตของ metoprolol succinate (ขนาดยาเฉลี่ย 159 มก./วัน) (22) อยางไรก็ตามยา

metoprolol tartrate เปนรูปแบบออกฤทธิ์สั้น ในขณะท่ี metoprolol succinate เปนยารูปแบบออกฤทธิ์เนิ่น

ดวยเหตุนี้อาจทําใหยา metoprolol tartrate คงความสามารถในการยับยั้งตัวรับ beta-1 ไดนอยกวายาท่ีออก

ฤทธิ์เนิ่น ท้ังนี้ยังไมมีการศึกษาเปรียบเทียบ carvedilol และ metoprolol succinate โดยตรง (8)

การศึกษา COMET อาจสนับสนุนสมมติฐานประสิทธิผลของการใชยา beta -blocker ซ่ึงมีความแตกตาง

กันในแตละตัว ดังนั้นประสิทธิผลของยาในกลุม beta-blockers ใน heart failure ไมใช class effects

จากการศึกษาพบวายาท่ีมีฤทธิ์ intrinsic sympathomimetic activity (ISA) เชน xamoterol เพ่ิมการเสียชีวิต

ในผูปวย HFrEF (27) และการศึกษา Beta-blocker evaluation in survival trial (BEST) พบวา bucindolol

ท่ีออกฤทธิ์คลายคลึงกับ carvedilol แตมีฤทธิ์ ISA รวมดวย มีประสิทธิภาพในการลดอัตราการเสียชีวิตไมตางจาก

ยาหลอก (28)

ในส วนของยา nebivolol นั้ น จากการ ศึกษา Randomized trial to determine the effect of

nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure

(SENIOR) ในผูปวยสูงอายุซ่ึงมีอายุมากกวาหรือเทากับ 70 ป ท่ีมีประวัติเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลดวย

ภาวะหัวใจลมเหลวโดยไม พิจารณา LVEF หรือมี LVEF นอยกวาหรือเทา กับรอยละ 35 โดยมีผูปวย

LVEF นอยกวาหรือเทากับรอยละ 35 ประมาณรอยละ 65 พบวายา nebivolol สามารถลดการเสียชีวิตหรือ

9

การเขารับการรักษาในโรงพยาบาลดวยโรคหัวใจ (ผลลัพธรวม) รอยละ 24 แตเม่ือพิจารณาเฉพาะการเสียชีวิตจาก

โรคหัวใจและหลอดเลือด พบวา nebivolol ลดอัตราการเสียชีวิตไดไมตางจากยาหลอก (21) อยางไรก็ตามเปนการ

วิเคราะหผลลัพธรองท่ีอาจมี power ไมเพียงพอในการทดสอบความแตกตาง นอกจากนี้กลุมประชากรใน

การศึกษามีผูปวย HFpEF รวมอยูดวยบางสวน และเนื่องดวยประชากรในการศึกษาเปนผูสูงอายุ โดยมีคาเฉลี่ยของ

อายุเทากับ 76 ป อาจทําใหผลลัพธดานความแตกตางในการลดอัตราการเสียชีวิตไมชัดเจน

ความจําเพาะตอตัวรับของยากลุม beta-blockers

การเลือกใชยากลุม beta -blockers ทางคลินิก อาจพิจารณาถึงความจําเพาะตอตัวรับ beta-1/ beta-2

และการยับยั้งตัวรับ alpha-1 รวมดวย (ตารางท่ี 2) ตัวรับ beta-1 มีสวนสําคัญในการทํางานของหัวใจและไต

สวน beta-2 เก่ียวของกับการเกิดหลอดลมหดเกร็ง การหดตัวของหลอดเลือดสวนปลายและความผิดปกติใน

กระบวนการเมทาบอลิซึมของน้ําตาล (glucose) และไขมัน (lipid) ซ่ึงพบนอยในยาท่ีมีความจําเพาะตอตัวรับ

beta-1 นอกจากนี้ยังมีตัวรับ beta-3 ซ่ึงมีอยูบริเวณหัวใจและหลอดเลือด โดยการกระตุนตัวรับ beta-3 จะสงผล

ทําใหหลอดเลือดเกิดการขยายตัวโดยผานเสนทางไนตริก ออกไซด (nitric oxide pathway: NO) (29)

ยา metoprolol, bisoprolol และ nebivolol มีความจําเพาะตอตัวรับ beta-1 มากกวา beta-2

โดย metoprolol มีความชอบจับกับตัวรับ beta-1 เทากับ 75 เทา ในขณะท่ี bisoprolol มีความชอบตอ beta-1

เทากับ 120 เทา สวน nebivolol มีความชอบจับกับตัวรับ beta-1 เทากับ 293 เทาเม่ือเทียบกับความชอบ

จําเพาะตอตัวรับ beta-2 ความจําเพาะตอตัวรับ beta-1 ข้ึนอยูกับขนาดยา โดยหากใชยา beta-blockers

ในขนาดสูงจะสูญเสียความจําเพาะตอตัวรับของยา สําหรับยา carvedilol นั้น สามารถยับยั้งตัวรับ beta-1 และ

beta-2 แบบไมจําเพาะ อีกท้ังยังสามารถยับยั้งตัวรับ alpha-1 และมีคุณสมบัติตานอนุมูลอิสระรวมดวย

ในภาวะปกติจะพบตัวรับ beta-1 ท่ีกลามเนื้อหัวใจสูงถึงรอยละ 80 แตในภาวะหัวใจลมเหลวเรื้อรัง พบวา

เกิดการ down regulation ของตัวรับ beta-1 ในขณะเดียวกันก็เกิดการ up-regulation ของตัวรับ beta-2

โดยพบว าตั ว รับ beta-2 ท่ีหั ว ใจ มีปริมาณเ พ่ิมสู ง ข้ึน ถึ งร อยละ 40 ดั งนั้ นการจับ กับตั วรั บ beta-2

ของยา carvedilol จึงมีสวนชวยยับยั้งการกระตุน sympathetic ท่ีหัวใจรวมดวย นอกจากนี้พบวายา carvedilol

ยังยับย้ังตัวรับ alpha-1 ทําใหเกิดการขยายหลอดเลือด ชวยลด afterload และมีผลทําใหความดันโลหิตลดตํ่าลงได (8)

ยา nebivolol มีคุณสมบัติเปน racemic mixture ประกอบดวย d- และ l-enantiomers ในอัตราสวน

เทากัน โดย d-isomer ออกฤทธิ์ยับยั้งตัวรับ beta โดยมีความจําเพาะตอตัวรับ beta-1 เปนหลักและ l-isomer

ออกฤทธิ์กระตุนการสราง nitric oxide โดยจับท่ีตัวรับ beta-3 ทําใหยามีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดรวมดวย (30)

จากการศึกษา in vitro พบวา nebivolol สามารถขยายหลอดเลือดโคโรนาร ีโดยมีผลจับกับตัวรับแลวทําใหมีการ

ตอบสนองข้ึน (agonist effect) ท่ีตัวรับ beta-3 ทําใหมีการหลั่ง nitric oxide สงผลใหความดันโลหิตลดต่ําลงได

เชนกัน

10

ตารางท่ี 2 ความจําเพาะตอตัวรับของยากลุม beta -blockers (31)

Drugs K(β1),nmol/L K(β2), nmol/L β1/β2 selectivity K(⍺1),nmol/L β1/⍺1 selectivity

Metoprolol 45 3345 74 - -

Bisoprolol 121 14,390 119 - -

Carvedilol 4.0 29 7.3 9.4 2.4

Nebivolol 5.8 1700 293 - -

K คาคงท่ีการปลอยของยาจากตัวรบั บงบอกความชอบของยากับตัวรับ คานอยมีความชอบจับมาก, β= beta, ⍺= alpha

เภสัชจลนศาสตรของยากลุม beta -blockers

ยาทุกตัวดูดซึมไดดี เฉลี่ยรอยละ 90 แต metoprolol, carvedilol และ nebivolol มี คาชีวสมมูล

(bioavailability) ต่ําเนื่องจากผาน first pass metabolism (ตารางท่ี 3) ระดับยา metoprolol ในเลือดข้ึนอยู

กับอัตราการ metabolism ท่ีตับผาน CYP2D6 ยาขับออกทางอุจจาระเปนหลัก ขับออกทางไตในรูปไมเปล่ียนแปลง

เพียงรอยละ 10 ยามีคาครึ่งชีวิตสั้น แตอาจยาวนานข้ึนในผูปวยท่ีมี CYP2D6 poor metabolizers ยา bisoprolol

มี bioavailability สูง โดยรอยละ 50 ของตัวยาจะถูก metabolism ท่ีตับใหอยูในรูปไมออกฤทธิ์ สวนยาอีก

รอยละ 50 ถูกขับออกทางไตในรูปไมเปลี่ยนแปลง ยามีคาครึ่งชีวิตนาน สามารถรับประทานวันละครั้ง

ยา carvedilol มีความชอบไขมันและจับกับโปรตีนไดดี ถูก metabolism ท่ีตับผาน CYP2D6 และ 2C9 ขับออก

ทางอุจจาระเปนหลัก ยา nebivolol มี bioavailability ต่ํา ผาน first-pass metabolism โดย CYP2D6 ได

active metabolite ท่ีออกฤทธ์ิยับย้ังตัวรับ beta ได ยามีคาครึ่งชีวิตนาน ขึ้นอยูกับอัตราการ metabolism ท่ีตับ (9)

ตารางท่ี 3 เภสัชพลศาสตร และเภสัชจลนศาสตรของยากลุม beta-blockers (9, 32)

Parameters Metoprolol Bisoprolol Carvedilol Nebivolol

ISA 0 0 0 0

MSA +* 0 ++ 0

Vasodilatory - - / /

Lipid solubility Moderate Low Moderate Low

% Resorption ≤ 90 ≤ 90 > 90 > 95

% Bioavailability 40-50 80 30 12/96#

Plasma t1/2 (hr) Tartrate 3-4,

succinate 3-7 9-12 7-10 12-32

Route of elimination Hepatic Renal/ hepatic hepatic Renal/ hepatic

*เมื่อใชขนาดสูง, # extensive metabolizers/ poor metabolizers

ISA= Intrinsic agonist activity, MSA= membrane stabilizing activity (ลดการเกิด cardiac arrhythmia), t1/2 =half life

11

ขอควรระวังและอาการไมพึงประสงคจากการใชยา

การศึกษาทางคลินิกแสดงใหเห็นประสิทธิผลของยากลุม beta -blockers เม่ือใชในขนาดรักษา แนะนํา

ใหปรับขนาดยาใหไดตามเปาหมายหรือสูงสุดท่ีผูปวยสามารถทนได อยางไรก็ตามควรระวังการใชยาในผูปวยท่ีมี

ภาวะหัวใจลมเหลวเฉียบพลัน ควรเริ่มยาขนาดต่ําเม่ือผูปวยมีอาการคงท่ีและปรับขนาดยาชา ๆ จนเขาสูเปาหมาย

และไมควรเริ่มหรือปรับขนาดยาในขณะท่ีผูปวยยังมีอาการไมคงท่ี (8) กรณีผูปวยเคยไดรับยา beta -blockers

มากอน แลวเขารับการรักษาดวยภาวะหัวใจลมเหลวเฉียบพลัน โดยท่ีไมมีภาวะช็อคจากเหตุหัวใจ (cardiogenic

shock) อาจพิจารณาใหยา beta -blockers ตอโดยไมหยุดยา จากการศึกษาพบวาการใชยา beta -blockers ตอ

ไมมีผลตอระยะเวลาการรักษาหรืออาการของผูปวยเม่ือเทียบกับการหยุดยา นอกจากนี้พบวาการใหยา

beta -blockers ตอเนื่อง ทําใหมีสัดสวนผูปวยท่ีไดรับยา beta-blockers ในระยะเวลา 3 เดือนหลังจากออกจาก

โรงพยาบาลมากกวากลุมท่ีหยุดยาอยางมีนัยสําคัญทางสถิติ (รอยละ 90 vs รอยละ 76, p<0.05) (33)

พบวาผูปวยท่ีตองหยุดยาหรือไมสามารถปรับขนาดยาไดอาจเกิดจากอาการเหนื่อยเพ่ิมข้ึน หัวใจเตนชา

ความดันโลหิตต่ํ า เวียนศีรษะและออนเพลีย มีการศึกษา Titration to target dose of bisoprolol vs.

carvedilol in elderly patients with heart failure (CIBIS-ELD trial) ซ่ึงเปรียบเทียบการใช bisoprolol และ

carvedilol ในผูปวย HF ท้ังแบบ HFrEF และ HFpEF จากการศึกษาพบวาความทนตอการใชยา (tolerability)

ท้ังสองชนิดไมมีความแตกตางกัน อยางไรก็ตามผูปวยกลุมท่ีไดรับ bisoprolol มีอัตราการเตนของหัวใจลดลงอยาง

มีนัยสําคัญมากกวากลุมท่ีไดรับ carvedilol โดยมีความแตกตางของคาเฉลี่ย= 2.1 ครั้ง/นาที (p = 0.008) และ

กลุมท่ีไดรับยา carvedilol มีคาปริมาตรอากาศท่ีเปาออก (forced expiratory volume) ลดลงอยางมีนัยสําคัญ

โดยมีความแตกตางของคาเฉลี่ยเทากับ 50 มล. ( p=0.3) (34) ดังนั้นผูปวยท่ีมีความเสี่ยงตอการเกิดภาวะหลอดลม

หดเกร็ง อาจพิจารณาเลือกยาท่ีออกฤทธิ์จําเพาะตอตัวรับ beta-1 อยางไรก็ตามไมควรใช beta -blockers

ในผูปวยโรคหอบหืด (asthma) รุนแรงท่ีไมสามารถควบคุมอาการได สําหรับผูปวยท่ีเปนโรคถุงลมโปงพอง

(chronic obstructive lung diseases) สามารถใชยาในกลุม beta-blockers ไดโดยไมจัดวาเปนขอหามสําหรับ

การใชยา

ผูปวยท่ีมีภาวะโรคหลอดเลือดแดงสวนปลายอุดตัน (peripheral vascular disease) อาจไดประโยชน

จากยา carvedilol จากฤทธิ์การขยายตัวของหลอดเลือด ยาท่ีมีความชอบไขมันสูง เชน metoprolol อาจเพ่ิม

ความเสี่ยงการเกิดอาการไมพึงประสงคตอระบบประสาทสวนกลาง เชน นอนไมหลับหรืองวงนอน ฝนราย จากการ

ท่ียาสามารถผาน blood–brain barrier ไดดี (ตารางท่ี 4) (17)

12

ตารางท่ี 4 ขอหามใช ขอควรระวัง และอาการไมพึงประสงคของยากลุม beta -blockers (17)

ขอหามใช ขอควรระวัง อาการไมพึงประสงค

• 2 or 3 degree AV block

• Cardiogenic shock

• Critical limb ischemia,

gangrene, severe

claudication

• โรคหอบหืด (relative

contraindication) อาจ

พิจารณาใชยาท่ีจําเพาะตอ

beta-1

• มีประวัติแพยา

• Severe (NYHA Class IV) HF

• ADHF หรือ worsening HF

ในชวง 4 สัปดาหกอนหนา

• ความผิดปกติของการนําไฟฟาของ

หัวใจหองบนลงสูหองลาง (heart

block)/ HR <50 bpm

• ระวังการเกิด heart block หรือ

bradycardia เม่ือใชรวมกับ

digoxin, amiodarone,

ivabradine

• อาการหัวใจลมเหลวกําเริบ

• หัวใจเตนชา

• ความดันโลหิตต่ํา

• หลอดลมหดเกร็ง

• หดหลอดเลือดสวนปลาย มือ

เทาเย็น

• นอนไมหลับ ซึมเศรา วิตก

กังวล

• เพ่ิมความเสี่ยงการเกิด

เบาหวาน (non-selective

beta -blockers) AV= atrioventricular, NYHA= New York Heart Association, HF= heart failure, ADHF= acute decompensated heart failure,

HR= heart rate, bpm= beat per minutes

บทสรุป

การรักษาดวยยาในผูปวยหัวใจลมเหลวเรื้อรังชนิดท่ีมี LVEF ต่ําในปจจุบัน มุงหวังในการยับยั้ง

กระบวนการ neurohormonal modulation ท้ังนี้ยาในกลุม beta-blockers มีความสําคัญมากในการรักษา

ภาวะหัวใจลมเหลว เนื่องจากยาสามารถยับยั้งการหลั่ง NE ผานทางการยับยั้งระบบ sympathetic nervous

system โดยควรพิจารณาเริ่มการรักษาดวยยา กลุม beta -blockers หรือ ARNIs/ ACEIs/ ARBs ในผูปวยท่ีไดรับ

การวินิจฉัย HFrEF ทุกราย ควรเริ่มใชยากลุม beta-blockers ในภาวะท่ีไมมีน้ําเกิน (euvolemic status) และ

อยูในภาวะคงท่ี โดยยาท่ีมีหลักฐานเชิงประจักษรองรับถึงประสิทธิภาพในการรักษาไดแก carvedilol, bisoprolol,

sustained-release metoprolol succinate หรือ nebivolol เพ่ือลดความเสี่ยงในการกลับมานอนโรงพยาบาล

และลดอัตราการเสียชีวิต การปรับขนาดควรเริ่มจากขนาดท่ีต่ําสุดกอน แลวจึงเพ่ิมขนาดข้ึนสองเทาทุก 2-4

สัปดาห จนกระท่ังถึงขนาดเปาหมาย (targeted dose) หรือใกลเคียงกับเปาหมายท่ีสุดเทาท่ีผูปวยสามารถทนได

13

เอกสารอางอิง

1. Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, Abdelhamid CM, Adamopoulos S, Albert N, et al. Universal

definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America,

Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure

Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure: Endorsed by

the Canadian Heart Failure Society, Heart Failure Association of India, Cardiac Society of

Australia and New Zealand, and Chinese Heart Failure Association. Eur J Heart Fail.

2021;23(3):352-80.

2. Groenewegen A, Rutten FH, Mosterd A, Hoes AW. Epidemiology of heart failure. Eur J Heart

Fail. 2020;22(8):1342-56.

3. Savarese G, Lund LH. Global Public Health Burden of Heart Failure. Card Fail Rev.

2017;3(1):7-11.

4. Reyes EB, Ha JW, Firdaus I, Ghazi AM, Phrommintikul A, Sim D, et al. Heart failure across

Asia: Same healthcare burden but differences in organization of care. Int J Cardiol.

2016;223:163-7.

5. Krittayaphong R, Karaketklang K, Yindeengam A, Janwanishstaporn S. Heart failure mortality

compared between elderly and non-elderly Thai patients. J Geriatric Cardiol.

2018;15(12):718-24.

6. Maddox TM, Januzzi JL, Jr., Allen LA, Breathett K, Butler J, Davis LL, et al. 2021 Update to

the 2 0 1 7 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure

Treatment: Answers to 1 0 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection

Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight

Committee. J Am Coll Cardiol. 2021;77(6):772-810.

7. Hartupee J, Mann DL. Neurohormonal activation in heart failure with reduced ejection

fraction. Nat Rev Cardiol. 2017;14(1):30-8.

8. Vieira JL, Mehra MR. Heart failure. In: Bhatt DL, editor. Opie’s cardiovascular drugs: A

companion to Braunwald’s heart disease. 9 ed. India: Elsevier; 2021. 147-230.

9. Eschenhagen T. Therapy of heart failure. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC,

editors. Goodman&Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 1 3 ed. United

state: Mc Graw Hill education; 2018. 527-46.

14

10. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, et al. Plasma Norepinephrine

as a Guide to Prognosis in Patients with Chronic Congestive Heart Failure. N Engl J Med.

1984;311(13):819-23.

11. Foody JM, Farrell MH, Krumholz HM. β-Blocker Therapy in Heart FailureScientific Review.

JAMA. 2002;287(7):883-9.

12. Dobre D, Haaijer-Ruskamp FM, Voors AA, van Veldhuisen DJ. beta-Adrenoceptor

antagonists in elderly patients with heart failure: a critical review of their efficacy and

tolerability. Drugs Aging. 2007;24(12):1031-44.

13. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2 0 21 ESC

Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J.

2021;21; 42(36): 3599-3726.

14. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines

for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the

diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of

Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association

(HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016; 14;37(27): 2129-2200.

15. Metra M, Giubbini R, Nodari S, Boldi E, Modena MG, Cas LD. Differential Effects of &#x3b2;-

Blockers in Patients With Heart Failure. Circulation. 2000;102(5):546-51.

16. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, Adams KF, Fowler MB, Hershberger RE, et al.

Carvedilol Produces Dose-Related Improvements in Left Ventricular Function and Survival

in Subjects With Chronic Heart Failure. Circulation. 1996;94(11):2807-16.

17. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC Guidelines

for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the

diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of

Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association

(HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-975.

18. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. 2009 Focused

update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management

of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology

Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in

15

Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am

CollCardiol. 2009;53(15):e1-e90.

19. Buakhamsri A, Chirakarnjanakorn S, Sanguanwong S, Porapakkham P, Kanjanavanich R.

Heart Failure Council of Thailand (HFCT) 2 019 Heart Failure Guideline: Pharmacologic

Treatment of Chronic Heart Failure - Part I. J Med Assoc Thai 2019;120:240-4.

20. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Jr., Colvin MM, et al. 2 0 1 7

ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of

Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association

Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America.

Circulation. 2017;136(6):e137-e61.

21. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, et al.

Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular

hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J.

2005;26(3):215-25.

22. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised

Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet . 1999;353(9169):2001-7.

23. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet .

1999;353(9146):9-13.

24. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. The effect of

carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol

Heart Failure Study Group. N Engl J Med. 1996;334(21):1349-55.

25. Eichhorn EJ, Bristow MR. The Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival

(COPERNICUS) trial. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(1):20-3.

26. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-

ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. 2001;357(9266):1385-90.

27. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M, et al.

Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic

heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised

controlled trial. Lancet. 2003;362(9377):7-13.

16

28. Eichhorn EJ, Domanski MJ, Krause-Steinrauf H, Bristow MR, Lavori PW. A trial of the beta-

blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med.

2001;344(22):1659-67.

29. Gauthier C, Rozec B, Manoury B, Balligand JL. Beta-3 adrenoceptors as new therapeutic

targets for cardiovascular pathologies. Curr Heart Fail Rep. 2011;8(3):184-92.

30. Ignarro LJ. Different Pharmacological Properties of Two Enantiomers in a Unique β-Blocker,

Nebivolol. Cardiovasc Ther. 2008;26(2):115-34.

31. Bristow MR. beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation.

2000;101(5):558-69.

32. Ripley TL, Saseen JJ. β-blockers: a review of their pharmacological and physiological

diversity in hypertension. Ann Pharmacother. 2014;48(6):723-33.

33. Jondeau G, Neuder Y, Eicher JC, Jourdain P, Fauveau E, Galinier M, et al. B-CONVINCED:

Beta-blocker CONtinuation Vs. INterruption in patients with Congestive heart failure

hospitalizED for a decompensation episode. Eur Heart J. 2009;30(18):2186-92.

34. Düngen HD, Apostolovic S, Inkrot S, Tahirovic E, Töpper A, Mehrhof F, et al. Titration to

target dose of bisoprolol vs. carvedilol in elderly patients with heart failure: the CIBIS-ELD

trial. Eur J Heart Fail. 2011;13(6):670-80.