急性期脳梗塞における perfusion imaging の有用性
TRANSCRIPT
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1．脳虚血・ペナンブラの評価と治療の歴史
脳画像の評価における歴史の中で，CT（computed
tomography;コンピュータ断層撮影法），MRI（magnetic
resonance imaging;磁気共鳴画像）そして PET（positron
emission tomography;陽電子放出断層撮影）の占める割合は大きい．形態画像である CT・MRIと機能画像である PETの診断意義は厳密には異なるが，いずれも脳の虚血やペナンブラの評価のために様々な臨床応用が試みられてきた．1951年に発表された PET1）は 1960
年代後半に臨床応用が開始され，1980年代には PET
による脳血流測定の手法がほぼ確立された．かたや CT
の歴史は意外に新しいものの，1968年に Hounsfieldが発明し，1975年に日本に導入されて以後，国内全体に普及している．2016年の経済協力開発機構であるOECDの health care activitiesの発表では日本の CTは人口 100万人あたり 107台と OECDの平均値の 4.3倍にもなっており，世界 1位の普及率を誇っている．
MRIは 1946年にその原理である NMR（核磁気共鳴）信号が発見され，1970年代には臨床応用が開始された．そして 1985年に最初の DWI（diffusion weighted image;
拡散強調画像）の報告2）が発表された．この DWIが皮切りとなり，脳梗塞の急性期画像診断にパラダイムシフトが起こったと言える．従来の PETでは設置台数や検査方法から急性期発症には十分に対応できないことが多く，CTでは梗塞巣の検出が DWIほど虚血性コアに関しては鋭敏でないからである．このMRIに関しても 2016年の OECDの発表では日本国内のMRIは人口 100万人あたり 52台で OECD平均値の 3.7倍とCT同様，世界 1位の普及台数を誇る．日本は画像診断機器が世界で最も充実した国であると言える． 脳梗塞急性期の再灌流療法が盛んになったのは 1995
年アメリカの NINDs（National Institute of Neurological
Disorders and Stroke;米国国立神経疾患・脳卒中研究所）が遺伝子組み換え組織型プラスミノゲン・アクティベーター（recombinant tissue-type plasminogen acti-
vator: rt-PA）療法の効果を発表してからである3）．ECASS III4）などの結果に基づき，rt-PAの投与時間枠を 3時間から 4.5時間に拡大したガイドラインの改定があり，日本でも 2012年からこの時間枠での投与が可能となった．そして 2015年には血管内治療（endo-
vascular therapy: EVT）の有効性を示した研究の相次ぐ
● シンポジウム 1 急性期虚血病態を治す／急性期脳虚血病態を診断する
急性期脳梗塞における perfusion imagingの有用性
井上 学
要 旨 急性期脳梗塞の治療は成熟期を迎えつつある．経静脈 rt-PA（recombinant tissue-type plasminogen activator）投与療法と血管内治療デバイスを用いた再灌流療法が治療の主軸となり，従来の治療時間枠を大幅に超えた再灌流療法が可能になる時代が目の前に来ている．どのような画像背景を持つ症例がこのような再灌流療法に適しているのか，様々な研究が進んでいる．実臨床に役立つ灌流画像を使用したペナンブラの評価は転帰予測の指標の一つでもあり，MRI（magnetic resonance imaging）の拡散強調画像（DWI: diffusion weighted image）もしくはCT（computed tomography）灌流画像の局所的脳血流量（CBF: cerebral blood flow <30％；対側比）と造影灌流画像の Tmax（time-to-maximum）の比較（mismatch）を検討することにより，治療予後を判定することが可能と言われている．最新の知見を交えて灌流画像の有用性を考察する．
（脳循環代謝 30：29～33，2018）
キーワード: 急性期脳梗塞，MRI（核磁気共鳴画像法），灌流画像，再灌流療法，ミスマッチ解析ソフト
国立循環器病研究センター脳血管内科〒 565-8565 大阪府吹田市藤白台 5-7-1
TEL: 06-6833-5012 FAX: 06-6833-5126
E-mail: [email protected]
doi: 10.16977/cbfm.30.1_29
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報告5~8）があり，rt-PAと EVTによる早期治療を主軸とした治療方法が確立されたのである．現在の脳梗塞治療は，いかに早く虚血に陥った脳細胞を救済するかにかかっており，Saverは「Time is Brain-quantified」9）内で脳梗塞になると毎分 190万個の脳細胞が死滅するとした．したがって早期の画像診断，すなわちいかに早く脳虚血・ペナンブラを画像上検出することも重要であることが示唆されたと言えるであろう．
2．ペナンブラル・イメージング
脳血流の灌流状態の評価は様々な手法が取られており，SPECT（single photon emission computed tomogra-
phy）や PET，CT perfusion，MR perfusionなどが広く使用されている．中でも PETや SPECTは感度が高く再現性も高いため，生体内での脳灌流評価のゴールデンスタンダードとされている．しかしながらこれらの検査は放射線被曝があり検査費用が高額というデメリットがあるうえに，検査時間も長くかかるため，救急の現場に画像診断ツールとして使用するには限界がある．これに比べ，造影剤をダイナミック注入し解析する CT perfusionやMR perfusionは，簡便にかつどの施設でも持ちうる機器を使用できるため，より実臨床で使用することが可能である． PWIで得られた cerebral blood volume（CBV），cere-
bral blood flow（CBF），mean transit time（MTT），time-to-
peak（TTP），time-to-maximum（Tmax）の各パラメーターを時間濃度曲線（time contrast curve: TCC）から逆畳み込み積分（デコンボルーション法）によって求める手法で，このうちペナンブラを表すパラメーターではTmaxが最も重要視されている．PETと Xenon CTにより得られたペナンブラ領域と最も高い感度と特異度を示したのは Tmaxであった報告10）と合わせて，Tmax>5.5秒の領域が PETで得られたペナンブラの領域と最も高い感度と特異度を持つ報告が示された11）.
これにより，PWIのパラメーターのうち最もペナンブラ領域と相関の高いパラメーターを Tmaxとし，Tmax>6秒より延長している領域をペナンブラとしている．DWIで測定された虚血性コアと PWIの Tmax>6
秒の領域の組み合わせを読み解くことで，すでに不可逆な虚血に陥っているコア（DWI）と，まだ灌流異常のみに留まっている領域（PWI Tmax>6秒）の差からペナンブラ領域が推定できるのである．これを DWI-PWI
mismatchと称している．
3．Mismatch 解析
DWIと PWIのボリューム比を測定にするにあたり，各種ソフトウエアが開発されている．様々なソフトウエアが開発／市販されているが，本邦の ASIST-
Japan研究で開発された PMA（Perfusion Mismatch Ana-
lyzer; http://asist.umin.jp/）やスタンフォード大学脳卒中センターで開発された RAPID（RApid processing of Per-
fusIon and Diffusion）12）などがある． RAPIDは C++言語で書かれた梗塞容積計測ソフトであり，CTP-CBFもしくは DWIの虚血性コアと，PWIの CBF，CBV，MTT，そして Tmax>4秒・Tmax>6秒・Tmax>8秒・Tmax>10秒における各々の灌流異常領域の容積を約 6
分程度で解析することが可能である．撮影／撮像されたデータは CT/MRIスキャナーから RAPIDに転送され，デコンボルーション法から CBF・CBV・MTT・Tmaxの各マップを作成し，ADC<620×10-6 mm2/秒以下の DWI領域を虚血性コア（ピンク）と判定し，Tmax>6秒の領域をペナンブラ（緑）と判定することで，Tmax>6秒/DWIの比からミスマッチを計算する（Fig. 1）．再灌流療法の予後が良好とされる target mis-
match profileのミスマッチ比は 1.8より大きいものとされている．2015年に発表された EXTEND-IA13）やSWIFT-PRIME8）でも，RAPIDによる虚血性コアの計測と perfusionミスマッチ判定が利用されている．
4．急性期脳梗塞の治療時間枠拡大と灌流画像の有用性
起床時もしくは発症時刻不明である脳梗塞症例は脳梗塞患者全体の約 1/4を占めると言われており14~16），これらの症例に対して EVTが有用であるかを検討した試験が DAWN17）や DEFUSE 318）であり，それぞれcore baseと tissue baseを比較することで治療時間の拡大に臨んだ．DAWNは 80歳未満では NIHSSが 10～20点で虚血性コアが 30 ml以下の症例を，NIHSSが20点以上であれば虚血性コアが 50 ml以下の症例を組み込んでいる．また 80歳以上の症例では NIHSSが 10
点以上で虚血性コアが 20 ml以下の症例を登録している．この試験では起床時発症に対する EVTの圧倒的な治療効果ゆえ，500症例を登録予定のところ 206例で早期に試験が終了し，発症 6～24時間経過症例に対する EVTの有用性を示すことに成功した19）．同時期に並行して行われていた DEFUSE 3は，年齢 18～90
歳の患者で NIHSSが 6点以上，発症前の mRSが 0～2
で，血管内治療開始まで 6～16時間の症例を対象とした．画像適応条件としてMRA（Magnetic Resonance
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Angiography）/CTA（CT angiography）でMCA（middle
cerebral artery;中大脳動脈）閉塞もしくは ICA（internal
carotid artery;内頸動脈）閉塞があり，こちらも RAPID
で解析した target mismatch profile（DWIもしくは CBF
core/PWIのミスマッチ比が 1.8より大）を示し，かつ虚血性コアが 70 ml以下，ミスマッチ容積が 15 ml以上の症例を登録している．DAWN試験が 2017年 5月に発表された影響を受けて途中解析となったことと，良好な結果のため異例の速さで 2017年 8月に早期終了となり，2018年の 1月に発表にされた20）．DEFUSE
3は DAWNと合わせて，血管内治療の有効時間枠を大幅に延長させた試験として AHAの脳卒中ガイドラインに大きなインパクトを与えることになる．いずれの試験も RAPIDを使用しており，今後日本国内を含め，全世界で RAPIDのニーズが高まると想像される．
おわりに
急性期の脳梗塞治療は灌流画像により “time” selec-
tionから “tissue” selectionへと変容した．治療の手段として EVTにより「tube（血管）」を再開通させることが確立され，そのうえでどのような症例をどのタイミング
で治療するのか，DEFUSE 3や DAWNの結果から選択することができるようになった．3つの Tとして“tissue” “time” “tube”を同等に扱うことで今後の脳梗塞治療が大きく進化していく中，perfusion imagingによる画像診断はある程度の進化をみせた．今後は perfu-
sion imagingと次世代の rt-PA（テネクテプラーゼなど）を組み合わせることで，さらなる治療成績の向上が期待される．
本論文の発表に関して，開示すべき COIはない．
文 献
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脳循環代謝 第 30巻 第 1号
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急性期脳梗塞における perfusion imagingの有用性
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Abstract
Efficacy of perfusion imaging in acute ischemic stroke
Manabu Inoue
Department of Cerebrovascular Medicine, National Cerebral and Cardiovascular Center, Osaka, Japan
Evolution of reperfusion therapy in acute stroke has been accelerated after the encouraging evidence
of endovascular therapy after/without iv rt-PA. Reperfusion therapy has moved from time window
selection to tissue window selection, although certain imaging criteria has not yet been established.
Penumbral imaging has the potential to solve this tissue selection issue both by CT and MRI scanning.
Optimal mismatch ratio between MRI DWI/CT perfusion and PWI Tmax may predict the favorable
outcome. These criteria must be discussed to improve the reperfusion therapy strategy in further
perspectives using multimodality imaging along with expanding the treatment time window.
Key words: acute ischemic stroke, magnetic resonance imaging, perfusion imaging, reperfusion therapy, mismatch software