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抗菌药 PK/PD 研究与临床合理用药

赵香兰中山大学药学院

2007 年 9月

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抗菌药

细 菌 人 体

耐药性

药效学

感染

抗感染（免疫）

不良反应

体内处置

抗菌药、细菌、人体相关示意图

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选择抗菌药时需考虑的因素

药物 对细菌 MIC

感染部位浓度结果

药代动力学吸收、分布、代谢、排泄

（给药方案）

药效学

•临床效果•细菌清除•患者依从性•耐受性•耐药产生

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抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因•依从性差•免疫功能下降•病灶•非感染（误诊）•基础疾病

药物原因•不适当给药途径•给药剂量不当•选择药物不当•药物失活

微生物相关的原因•病原确立错误•治疗中出现耐药•抗菌活性不足

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抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（ Pharmacodynamic PD ）（即药物体外细菌 培养 MIC90 ）为基础，拟定给药量（血药浓度为 MIC9

0 值的 2-10 倍。）

给药间隔时间 *：以药动学（ Pharmacokinetic PK ）的半衰期 （ t1/2 ）拟定

*早期仅以常规每天 3次缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来

确定。

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PK/PD— 药代条件下的药效 PARAMETERS ： PK ： Cmax 、 AUC 、 T1/

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PD ： MIC

PK/PD ： AUC/MIC

Cmax/MIC

T>MIC

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• 抗菌药物的 PK/PD 分类

抗菌药分类 PK/PK 参数 药物

时间依赖型（短 PAE ）

T>MIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

时间依赖型（长 PAE ）

AUC24/MIC 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素

浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 daptomycin 、酮内酯、甲硝唑、两性霉素 B

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三种抗生素 - 绿脓杆菌

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头孢唑啉 - 克雷伯氏菌

●30 min 60min ▲120min◆

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抗菌药物 PK/PD用药方案的临床意义

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PK/PD 研究与给药方案的制定与优化

优良方案：• 最有效地清除细菌• 最大程度地减少不良反应• 避免细菌发生耐药性• 方便用药

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药动学 / 药效学参数与抗菌效力（动物模型）

参数 药物高于 MIC 时间 青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林24h AUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳峰值 /MIC 氨基糖苷、氟喹酮

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（一）新药用药方案的拟定

美国 FDA 要求新抗菌药物的报批时必须具有该药

的 PK/PD 参数，其他国家亦有类似要求。

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实例 1：莫西沙星（拜复乐） Moxifloxacin 的 PK/PD 参数与用药方案：

莫西沙星的 PK/PD 参数

给药方式 静脉 口服参数 （中位数） AUC* Cmax/MIC AUC* Cmax/MIC

MIC90 0.125mg/L 313 32.5 279 23.6

MIC90 0.25mg/L 156 16.2 140 11.8

MIC90 0.5mg/L 78 8.1 70 5.9

用药方案：

1. 住院病人临床治愈期望值： AUC/MIC>125 ， Cmax/MIC 8~10

2. 门诊病人要求参数值： AUC/MIC>30~40

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实例 2：抗菌药缓（控）释制剂 PK/PD 参数的要求：

头孢菌素类：

头孢氨苄，头孢克洛： T>MIC 与等量原制剂一致

氟喹诺酮类：

环丙沙星，氧氟沙星： AUC ， Cmax 与等量原制剂一致

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（二）合理用药方案的确定

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第一大类： 时间依赖杀菌作用 （持续后效应 ------ 无或轻、中度） - 内酰胺类（ P 、 Cef 、氨曲、碳烯类），克林和大

环（红、克）、四环

• 在 MIC4-5 倍时杀菌率即处于饱和• 杀菌范围主要依赖于接触时间• 超过 MIC 时间是与临床疗效相关的主要参数

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Β- 内酰胺类超过 MIC 的时间（抗肺炎链球菌）

抗生素 用药规程 PG 敏感菌 PG 中度敏感菌 PG 耐药菌

MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC MIC90 T>MIC

阿莫西林 500mg tid 0.03 100 1 58 2 40

头孢克洛 500mg tid 1.00 52 16 0 64 0

头孢克肟 400mg tid 0.20 54 8 0 32 0

头孢丙烯 500mg tid 0.25 82 2 45 8 26

头孢呋辛 500mg tid 0.25 64 2 40 8 24

头孢曲松 1g.od.im 0.06 100 0.5 100 1 80

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• 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药• 体内外研究证明 Cmax/MIC 为 10 左右为

最佳治疗参数• 24h AUC/MIC 与疗效相关• 对革兰阳性、阴性菌均具有 PAE （ 0.75

~7.5hr ）

第二大类：氨基糖苷类

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• 氨基糖苷类耳肾毒性• 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一

定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。

氨基糖苷类

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• 低浓度易诱导适应性耐药• 高浓度不易选择耐药• 高剂量少次数给药可避免耐药

氨基糖苷类

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• 氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值

氨基糖苷类

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氟喹诺酮类的 AUC24/MIC 的比值（抗肺炎链球菌）

抗菌药 剂量规程AUC24

(ug·h/ml)

CS 肺炎球菌 CR 肺炎球菌

MIC90(ug/ml) AUC24/MIC MIC90(ug/ml) AUC24/MIC

环丙沙星 500mg bid 14 2.00 7.0 16.00 0.9

加替沙星 400mg o.d 24 0.50 48.0 8.00 3.0

吉米沙星 400mg

(320mg) o.d

6 0.03 200.0 0.25 24.0

格帕沙星 600mg o.d 10 0.25 40.0 4.00 2.5

左氧氟沙星 500mg o.d 35 1.00 35.0 8.00 4.4

莫西沙星 400mg o.d 15 0.25 60.0 4.00 3.8

曲伐沙星 200mg o.d 7.5 0.12 62.5 4.00 1.9

CS ：环丙沙星敏感菌， MIC<4ug/ml

CR ：环丙沙星耐药菌， MIC<4ug/ml氟喹诺酮类 AUC/MIC 的有效范围 30~55 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)

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MPC 新概念

现行以 MIC 为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（ Mutant Preven

tion Concentration ； MPC ）的新概念

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Mutant Selection Window

MPC

MIC

Ser

um

or

tiss

ue

dru

g co

nce

ntr

atio

n

＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变

＜ MIC 无效，亦无突变

Time post-administration

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MPC 和突变选择窗 药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具

有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需

要在活体和临床病人中进一步证实

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ThanksThanks