超越药敏报告，用 PK/PD 指导合理用药

广州呼吸疾病研究所呼吸疾病国家重点实验室

卓超

CAP 病原体构成

9.2% 10.2%6.6%

10.3%

20.7%

0%

10%

20%

30%

40%

肺炎支原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 肺炎衣原体 混合感染

N=126 N=126

N=63N=63 N=56N=56 N=40N=40 N=62N=62

刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。 2006;29(l):3-8.

阳性

率(%

)

一项自 2003 年 -2004 年我国 7 个城市 12 个研究中心，对 665 例 CAP

患者病原体监测结果，肺炎支原体和肺炎衣原体所占比例已达 27.3%

社区获得性下呼吸感染病原学特点社区获得性下呼吸感染病原学特点

AECOPD 患者病原学构成重症重症 (( 插管插管 ))11

采用防污染毛刷（采用防污染毛刷（ PSBPSB）） , 27/54 , 27/54 例患者病原体例患者病原体 >100>100

轻症轻症 (( 门诊患者门诊患者 ))22

急性加重期采用急性加重期采用 PSB PSB , 15/29 , 15/29 例患者病原例患者病原体体 1000 (7 1000 (7 10,000)10,000)

流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌

肺炎球菌肺炎球菌

卡他莫拉菌卡他莫拉菌

副流感嗜血杆菌副流感嗜血杆菌

其他其他

38%38%

14%14%

16%16%

25%25%

7%7% 17%17%

59%59%

12%12%

12%12%

流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌

肺炎球菌肺炎球菌

卡他莫拉菌卡他莫拉菌

绿脓杆菌绿脓杆菌

Fagon et al. Am Rev Respir Dis 1990;142:1004-8Fagon et al. Am Rev Respir Dis 1990;142:1004-8Monsó et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1316-20Monsó et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1316-20

各国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率

地区 年度 耐药率全球 1 1998-2000 24.6%美国 2 1992 \

2001 27.9%(4.7 倍于 1992年）

挪威 3 1997 2.7%荷兰、瑞典、丹麦 3 \ 4.1-5.2%

比利时、意大利、西班牙 4 1999-2000 均 >35 ％全国 9 个地区 13 家医院 5 1998-1999 42.5%

2000-2003 73.3%北京、杭州、沈阳、上海和武汉 6 2002-2003 ＞ 75%( 阿奇霉素）北京、沈阳等 7 个城市 12 所医院

72003-2004 75.4% ( 阿奇霉素）

The Alexander Project Group. J Antimicrob Chemother.2003, 52(2):229 - 246.The Alexander Project Group. J Antimicrob Chemother.2003, 52(2):229 - 246.Mera RM, et al. Diagn Microbiol Infect Dis,2005,51(3):95-200.Mera RM, et al. Diagn Microbiol Infect Dis,2005,51(3):95-200.Littauer P,et al. J Clin Microbiol,2005,43(5):2125-2132.Littauer P,et al. J Clin Microbiol,2005,43(5):2125-2132.Felmingham D,et al. J Infec,2004,48(1):39-55.Felmingham D,et al. J Infec,2004,48(1):39-55.李家泰等李家泰等 . . 中华医学杂志中华医学杂志 , 2OO3 ,83 (12) :1035 - 1045., 2OO3 ,83 (12) :1035 - 1045.王辉等王辉等 . . 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 ,2004 ,27(3):155-160.,2004 ,27(3):155-160.刘又宁等刘又宁等 . . 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 , 2006, 29(1):3-8., 2006, 29(1):3-8.

已有耐大环内酯类药物的肺炎支原体出现

嗜血杆菌属对药物的耐药性

流感嗜血杆菌

0

20

40

60

80

100

头孢呋辛

头孢曲松

左氧氟沙星

莫西沙星

阿奇霉素

NS S

2010 年 Mohnarin 资料

副流感嗜血杆菌

0

20

40

60

80

100

120

头孢呋辛

头孢曲松

左氧氟沙星

阿奇霉素

SNS

7

Has Clinical Failure Increased ?

Disease 1990 Studies1997-1998Studies

Acute MaxillarySinusitis

97% 93%

Acute Exacerbationof Chronic Bronchitis

94% 93%

CAP 97% 96%

Clinical Success (% of cases)

Infect Med 1999;16:32-36

Incidence of PRSP is > 30% and macrolide resistance > 20%:

Why are clinical outcomes > 90% ?

Azithromycin keep good efficacy for the treatment of CAP ten years later

• 日本一项前瞻性临床研究 , AZT 治疗 78 例 CAP,纳入评价 59 例 , 细菌阳性率 57.1%– 临床有效率 83.1% (49/59)– 细菌清除率 73.1%

• 17 例培养出肺炎链球菌的 CAP 患者– 临床有效率 76.5%– 细菌清除率 64.3%– 17 株肺炎链球菌 , 85.7% 对 AZT 耐药

• erm B 7 株 (MIC>256 ), 临床有效 5 株 , 细菌清除 2 株• mef A 5 株 , 2 株清除

Inter Med 2009,48:527-535

体外耐药 =?= 体内无效

实验室与临床的不和谐

WHY?!WHY?!

I do it according to SOP

I do it according to SOP

卫生部相关政策和行动• 《全国抗菌药物联合整治工作方案》（卫医政发〔 2010 〕 111 号）• 《 2011 年“医疗质量万里行”活动方案》（卫医政发〔 2011 〕 28

号）• 《卫生部关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动的通

知》（卫医政发〔 2011 〕 30 号） • 《 2011 年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》 -2011 （ 56 号）• 2011-5-16 北京部属医院抗菌药物检查、确定检查细则• 2011-8-3 《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》• 2011-9-6 全国 22 省市抗菌药物飞行检查 • 2011-9 至 2013 年 全国二级以上医院“地毯式”检查

抗菌药物临床应用专项整治活动方案检查项目

• （一）医疗机构抗菌药物临床应用管理情况（ 100 分）• （二） 住院患者抗菌药物使用情况 （ 100 分）• （四） 清洁手术预防使用抗菌药物情况（ 100 分）

• I 类切口用药比例 （ 30% ， 20 分）• 心血管介入治疗用药比例（ 20 分）• 使用抗生素时机的合理性（ 40 分）• 使用抗生素品种的合理性 （ 40 分）• 使用抗生素疗程的合理性 （ 40 分）• 是否联合用药 （ 40 分）

• 住院患者抗菌药物使用率（小于 60% ）• 住院患者抗菌药物使用强度（ DDDs 小于 40 ）

抽查住院患者病例 100 份，以普通外科、心脏外科、胸外科、脑外科、呼吸内科、心内科、重症医学科 为重点

（二） 医疗机构抗菌药物临床使用情况（ 100 分）

（三） 清洁手术预防使用抗菌药物情况（ 100 分）

• 清洁 (I 类切口 ) 手术抗菌药物使用率 ( 小于 30%)– 使用率 = 清洁手术预防用药病例数 / 同期清洁手术抽样病例数

• 介入治疗预防用抗菌药物使用率 (0)– 使用率 = 血管内介入预防用药例数 / 同期血管内介入抽样病例数

20 份介入检查， 50 例 I 类切口手术 清洁手术以甲状腺手术、乳腺手术、腹股沟疝、骨科、肾内科、

白内障手术、脑外科

介入检查：单纯冠造

• 清洁手术预防用药品种选择合理率– 按 38 号文要求执行– 合理率 = 选择合理病例数 / 抽样病例数

• 清洁手术预防用药时机选择合理率– 合理率 = 清洁手术前 0.5-2.0 小时内给药病

例数 / 抽样病例数• 清洁手术预防用药疗程

– 24h \48h \72h\72h 以上• 清洁手术预防用药联合用药

（三） 清洁手术预防使用抗菌药物情况（ 100 分）续

抗菌药物品种数 34 住院患者抗菌药物使用率 53.0%

清洁手术预防使用抗菌药物用药品种合理率 100%

清洁手术预防抗菌药物使用率 22.0%

部分检查结果 ( 天津某二级医院 284 分 /300 分 )

全院抗菌药物使用强度（ DDDs ）

24.024.0介入治疗使用抗菌药物合理率 100% （ 0 ）

清洁手术预防使用抗菌药物用药时机合理率 98.6%

清洁手术预防使用抗菌药物用药疗程合理率 92.0%

抗菌药物品种数 53 抗菌药物品规数 85 住院患者抗菌药物使用率 64.1% 呼吸科 : 22.9% 普外科 : 87.4%

清洁手术预防使用抗菌药物用药疗程合理率 47.1%

清洁手术预防使用抗菌药物选择合理率 59.6%

抗菌药物临床应用专项整治 (2011.5)

检查结果 ( 北京协和医院 85 分 )

全院抗菌药物使用强度（ DDDs ）

57.457.4

介入治疗使用抗菌药物合理率 100% （ 0 ）

清洁手术预防使用抗菌药物联合用药合理率 100%

2010 年协和医院部分耐药菌监测情况 (CHINET)

• MRSA 发生率 43.4%

• 铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率 : 20.0%

• 不动杆菌属对亚胺培南的耐药率 : 67.5%

2010年各医院泛耐药株数医院 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌协和医院 7/637 1.1 335/654 51.2

广州一附院 2/269 0.7 13/199 6.5

总平均水平 84/4867 1.7 709/4163 17.0

医院 肺炎克雷伯菌 肠杆菌科细菌协和医院 8/497 1.6 8/2139 0.4

广州一附院 0/290 0.0 0/982 0.0

合计 189/5032 3.8 224/19289 1.2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

I PM MEM ETP CMZ AMK CSL TZP FEP

HSH RJ H

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CSL IPM MEM AMK FEP CAZ TZP

HSH RJH

2010 年 CHINET 上海两家医院的数据比较

肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌

部分典型案例

•湖北两家三甲医院脑外科 I类切口手术– A 医院检查病例多为开颅探查 + 占位病变切除

• 所有患者术前、术后都未用抗生素• 所有患者术后无感染，康复出院

– B 医院类似病例• 所有患者术前、术后都用三代、加酶抑制剂，术后

疗程多 >72h• 所有患者术后都有发热

两组数据结合分析

• 细菌耐药是很复杂的问题 , 抗生素选择压力与细菌耐药并非一一对应关系 .– 部分克隆株的传播流行对细菌耐药率上升有重

要影响– 体外药敏并不能完全解释体内疗效

• 抗感染治疗的成功取决于 :–宿主 \ 细菌 \ 抗生素 三者的辨证解析

正确评价大环内酯药物临床地位• 正确认识体外药敏的实用性和局限性• 正确认识药物在体内的动态变化（ PK/P

D ）• 在抗菌药物整治时期的临床定位

• 体外药敏试验– 测定抗菌药物在体外抑制病原微生物生长的效力，称抗菌药物对细菌的抑菌试验，或称细菌对药物的敏感性试验。

–方法• 稀释法 （检测 MIC ）• 扩散法（纸片法）

KB法 （检测抑菌圈直径）• E--Test （检测 MIC ）

结果根据 CLSI标准进行判断： R 、 I 、 S

细菌的药敏报告的认识

细菌的药敏报告的认识•体外药敏试验的局限性

– CLSI 药敏标准制定中的局限性 – 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的

动态变化– 体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身

的特性 (PK/PD)

不能完全反映体内的抗菌效果

• CLSI(NCCLs) 的药敏标准 : 以不同药物进入体内后血液中最高浓度 (Cmx) 与该药物

体外最低抑菌浓度（ MIC ）间的关系所制定。 一般情况下

Cmx高于待检菌 MIC4-8 倍 :敏感（ S ）Cmx/MIC=1-2 倍 : 中介度 (I);

Cmx/MIC<1: 耐药 (R) 。CLSI还没有对局部感染的药敏判断标准。如果在上述高药物浓度部位感染时，按 CLSI制定的标准判断敏感性就不能获得体外药敏和体内疗效一致的结果。

CLSI还没有对局部感染的药敏判断标准。如果在上述高药物浓度部位感染时，按 CLSI制定的标准判断敏感性就不能获得体外药敏和体内疗效一致的结果。

CLSI药敏标准制定中的局限性CLSI药敏标准制定中的局限性

克林霉素林可霉素磷霉素氟喹诺酮类血浓度的 0.3～ 2 倍

骨氟喹诺酮类大环内酯类SMZTMP四环素类

前列腺

哌拉西林 10～ 15头孢曲松 10头孢哌酮 8～ 12亚胺培南 0.04

胆汁

几种组织浓度较高的药物

28

单剂口服 500mg 阿奇霉素肺组织中的浓度高而持久

The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A)

血清支气管黏膜痰肺泡巨噬细胞

5.010

304050

0.01

0.10.20.51.0

12 24 48 72 96( 小时 )

2.0

阿奇

霉素

的浓

度(m

g/l)

化脓性链球菌

金葡菌

军团菌

MIC90 (mg/l)

流感嗜血杆菌

肺炎衣原体

肺炎链球菌卡他莫拉医肺炎支原体

20

0.020.05

阿奇霉素的组织浓度

细菌的药敏报告的认识•体外药敏试验的局限性

– CLSI 药敏标准制定中的局限性 – 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的

动态变化– 体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身

的特性 (PK/PD)

不能完全反映体内的抗菌效果

–感染的病原菌种类• 伤寒杆菌对泰能 \ 环丙沙星

– 病原菌的部位、数量– 药物的组织分布 (CSF)– 药物与血浆蛋白结合率– 药物代谢产物的活性

• 伊曲康唑和羟基伊曲康唑 – 药物本身的品质

体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的动态变化

细菌的药敏报告的认识•体外药敏试验的局限性

– CLSI 药敏标准制定中的局限性 – 体外药敏试验不能反应病原菌和药物在体内的

动态变化– 体外药敏判断标准未考虑药代学因素药物本身

的特性 (PK/PD)

不能完全反映体内的抗菌效果

真菌实验室研究明显滞后于细菌• 真菌的诊断是重点 , 药敏是辅助

– 氟康唑对白念、热带、近平滑仍保持 95% 以上的敏感性；对克柔天然耐药

– 伊曲康唑、伏立康唑对接合菌（毛霉菌）无效– 两性霉素 B 对葡萄牙念珠菌、土曲菌、镰刀菌 ,枝顶孢霉、尖端赛多孢霉和足分支霉是天然耐药

– 卡泊芬净对隐球菌、镰刀菌、接合菌无效。• 体外药敏仅作参考，体内抗菌活性与MIC有关

– 唑类药物对念珠菌属的 90/60法则– 对丝状真菌 MIC>2ug/ml可能耐药，疗效不佳– 伏立康唑对临床常见的烟曲菌、黄曲霉、黑曲霉和构巢曲霉菌

的 MIC 均居 0.032-0.125ug

即体外药敏试验结果敏感者约有 90% 临床疗效较好 ,而体外药敏试验结果耐药者约有 60%仍然对治疗有效。

CID 2002:35 (15 October) • 983

90/60 法则的依据

• 氟康唑是浓度依赖性抗真菌药，决定其疗效的指标是曲线下面积（ AUC ） /MIC

足够剂量是保证治疗成功的关键

健康成年志愿者口服阿奇霉素 500mg×3 天给药后血清及血细胞内浓度

“ 特洛伊木马现象”

在细菌（金葡菌）作用下巨噬细胞释放阿奇霉素显著增加

在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于 1.5h 内向胞外释放负荷量83% 的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放 23% 的药物

Gladue RP,et al.AAC.1989;33:277-282

吞噬细胞将阿奇霉素转运至感染部位

•阿奇霉素增进粘液纤毛的清除作用Takeyama et al, JPP 1993; Tamaoki et al, Kokyu TJ 1991;Nishi et al, NKSGZ 1993;Cervin et al, Otol HNS 2002 Feldman et al, Inflamm 1997

•阿奇霉素抑制粘液的产生

Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001; Tamaoki et al,KZ 1996; Rhee et al, Ann Otol RL 2000

•阿奇霉素增强中性粒细胞的活性和功能Labro et al, JAC 1989; Umeki S, Chest 1993; Gorrini et al, ARRD 2001; Li et al, Chest 2002 Yamaryo et al, AAC 2003; Lin H et al, Resp Med 2000

•阿奇霉素作用于细胞因子的产生Ichiyama et al, Jpn J Anti 2001;Morikawa et al, Int J AA 2002

•阿奇霉素影响其他介质和功能Miyazaki et al, Pros L E F A 2003 ； Tatsunami et al, Anticancer Res 2001

47

IDSA-2003 年 CAP 指南对 MAL 的评价

• 作用最常见病原体，包括非典型病原体• 体外肺链耐药可能令人迷惑，因为 M表型耐药与

临床治疗结果并无相关。肺泡衬液或细胞内浓度

可能较用于评价体外敏感的血清浓度更重要。• 临床资料显示一致的良好效果，包括体外耐药菌株• 阿奇霉素具有每天一次治疗和良好耐受性等特点

•氟喹诺酮类的地位?

-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星

• ß- 内酰胺类＋新大环内酯类

-如何选择 ß- 内酰胺 ?

-肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合治疗中的地位！

CAP治疗中大环内酯的地位

联合大环内酯使 CAP 病人受益

•可能机制 －覆盖非典型病原体！？

－独特的 PK/PD 特性

－抑制肺链 (包括耐药肺链 )毒力因子

肺炎链球菌溶血素 (pneumolysin)

－抗炎与免疫调节作用

－抑制铜绿粘液分泌 /密度感知系统

混合感染对 CAP 预后的影响100

36

0

21.9

8.410.5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100充分治疗比例住院天数

肺炎链球菌 肺炎衣原体 肺链和肺炎衣原体混合感染

得到充分治疗患者比例

（%

）

50

40

30

20

10

0

住院天数

（天）

Kauppinen MT, et al. Thorax. 1996:51:185-9.

n=13 n=25

13/13

9/25

n=9

2010 年肺炎支原体肺炎共识提到

痰分离出肺炎支原体 =？ =支原体感染

肺炎支原体肺炎的金标准是：血清抗体 4 倍滴度升高

抗菌药物整治下的定位• 整治中的问题

– 抗菌药分级和门诊处方权限问题（对非限制性药）

– 抗生素使用强度过大（超过 40DDD ）– 清洁手术预防用药

阿莫西林1 克

头孢他啶4 克+ + = ?

庆大霉素1 DDD

青霉素1DDD

头孢他啶1DDD+ + = 3DDD

庆大霉素24 万单位

Defined Daily Doses

降低 DDD

3.3. 抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度 -- 计算公式计算公式

抗菌药物使用强度 =

抗菌药物消耗量（累计 DDD数）

×100同期收治患者人天数

1. 抗菌药物消耗量（累计 DDD 数）＝ 所有抗菌药物 DDD 数的和。

2.

3. DDD值：WHO推荐的日处方协定剂量 (defined daily doses, DDD)

4.同期收治患者人天数＝同期收治患者人数×同期患者平均住院天数

某个抗菌药物的 DDD数 =

该抗菌药物消耗量DDD值（克 /DDD值）

国内外抗生素 DDD 现状

欧洲（西欧） 2002 年 15个国家为 21 DDD/100人 / 天欧洲（西欧） 2002 年 15个国家为 21 DDD/100人 / 天

常见抗感染药物的常见抗感染药物的 DDDDDD数比较（单数比较（单日）日）

药品名称DDD值

日使用剂量 DDD数（WHO-ATC）

头孢呋辛 3 1.5q8h 1.5

头孢噻肟 4 2.0q8h 1.5

头孢曲松 2 2.0qd 1

左氧氟沙星 0.5 0.3 bid 1.2

阿奇霉素 0.5 0.5 QD 1

阿奇霉素疗程 3 天， 3DDD

左氧疗程 5-7 天， 6-8DDD

抗菌药物合理使用策略•从病原学的角度•从抗菌药物的角度•从经验性角度正确诊断感染是治疗中贯穿始终的问题

我们是治人，不是只治细菌

没有最好的抗生素，只有最合适的抗生素

抗菌治疗的成功抗菌治疗的成功人类与细菌的和睦 人类与细菌的和睦

临床与医技的和谐 临床与医技的和谐

社会与医疗的和平社会与医疗的和平