关于 RA 治疗一些思考

关于 RA 治疗一些思考

山西医科大学第二医院 李小峰山西医科大学第二医院 李小峰

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204573. [Epub ahead of print]

84. Lancet. 2012; 378: 1712-1720. (Swefot trial)85. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78. (tREACH trial)86. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. (TEAR)87. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 851-857. (NEO-RACo 研究 )88. N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

Swefot 研究设计

van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720

258 例对MTX 反应不佳的早期 RA 患者

随机

MTX+HCQ+SSZ 联合治疗组（ n=130 ）

0月

EU

LA

R

良好反应率MTX+ 英夫利西单抗联合治疗组（ n=128 ）

6月

12 月 18 月 24 月

Swefot 研究是一项随机、非双盲、平行分组的临床研究，在对 MTX 反应不佳的早期 RA 患者中，比较传统 DMARDs 联合和生物制剂联合 MTX 的疗效。

Swefot 研究结果 (1)

van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720

无论是 2 年时的 ACR 反应还是 EULAR 反应，两治疗组均无显著差异

33

0

10

20

30

40

50

反应

率（

%）

ACR20

40

22

ACR50

30

14

ACR70

16

31

EULAR 良好反应

38

60

50

EULAR 良好及中等反

应

59

MTX+HCQ+SSZ ， n=130

MTX+ 英夫利西单抗， n=128

70

P 值均 >0.05

Swefot 研究结果 (2)

van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720

传统治疗组的影像学进展（ 24 月时校正的 Sharp 评分自基线的改变）较生物制剂治疗组更为显著， 7.23 vs 4.00 ， P=0.009

＊组内与基线比较 P<0.0001 ，配对秩检验

MTX + HCQ + SSZ 联合治疗组MTX + 英夫利昔单抗治疗组

总S

harp

评分

自基

线的

改变

基线 12 个月 24 个月

Swefot 研究结论

van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720

对于 MTX 治疗失败的患者，添加英夫利西单抗治疗是一种有效的选择。尽管 24 月时接受英夫利西单抗治疗患者的影像学进展更为缓慢，但 24 个月时英夫利西单抗的临床疗效并未显著优于传统 DMARDs 联合治疗，且费用昂贵，选择时应权衡利弊。

对于 MTX 治疗失败的早期 RA 患者，添加其他 DMARDs （ HCQ 和 SSZ ）是一种合适的治疗选择。

tREACH 研究：三联治疗早期 RA 的疗效优于 MTX 单药

研究目的：使用 tREACH 试验的一年数据，在早期 RA 患者中，评价 ① 三联 DMARDs 和 MTX 单药治疗以及 ②口服糖皮质激素 (GCs) 桥接疗法和单剂 GCs 肌肉注射的疗效。

研究方法：入选 tREACH( 随机单盲的临床试验 ) 的早期 RA 患者 281 例 ( 根据 Visser 预测模型，如果进展为持续性关节炎的可能性 >70% ，则患者纳入本研 究 ) ，随机分组治疗 A: DMARDs 三联 (MTX 25 mg +SSZ 2000 mg + HCQ 400 mg) 联合肌注 GCs ； B: DMARDs 三联联合口服 GCs 递减治疗； C: MTX 25 mg 联合口服 GCs 递减治疗。 所有三组患者均采用严密控制策略，每 3 个月进行疾病活动度评价并相应调整 治疗。评价随时间变化的 DAS 和 HAQ 改善情况。

Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78

tREACH 研究 : 三联治疗早期 RA 的疗效优于 MTX 单药

研究结果： (A 组 91 例， B 组 93 例， C 组 97 例；女性患者占 68% ，平均病程为 166 天 (95%

CI: 156–177)) ① 三个月时，三联治疗组的疗效优于 MTX 单药组。 ② 校正基线特征后， 12 个月时三联治疗对 DAS 的改善优于 MTX 单药治疗组

（ P=0.044 ）。 ③ 12 个月时两种 GCs 桥接治疗对于 HAQ 和 DAS 的改善无显著差异。

研究结论：在早期 RA 患者中， 12 个月时 DMARDs 三联治疗的疗效优于 MTX 单药。

Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78

755 例早期侵袭性RA 患者

随机(E:T=2:1)

初始联合治疗组（ 376例）

升级联合治疗组（ 379例）

依那西普 +MTX组 n=244（ IE 组）

HCQ+SSZ+MTX组 n=132(IT 组）

依那西普安慰剂+MTX 组 n=255

例(SE 组 )

HCQ 和 SSZ 安慰剂 +MTX 组

n=124（ ST 组）

0 周（基线）

24 周 (SE 和 ST 组 DAS ESR ≥ 3.2) 将安慰剂换为药物治疗

48 周 102周

48

周-102

周的D

AS

-28 ES

R

评

分

TEAR 研究设计

Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.

TEAR 研究是一项为期 2 年的随机双盲研究，采用 2 X 2 析因设计，在早期 RA 患者中，评价添加依那西普能否改善 2 年时的治疗结局。

TEAR 研究是一项为期 2 年的随机双盲研究，采用 2 X 2 析因设计，在早期 RA 患者中，评价添加依那西普能否改善 2 年时的治疗结局。

TEAR 研究结果

24 周时，初始联合治疗组较升级联合治疗组可显著降低 DAS28-ESR 评分 (4.6 vs 3.6 ， P<0.0001) ，两种联合方案之间无差异。在 48 至 102 周期间，不论哪种联合方案，初始联合治疗组与升级联合治疗组的 DAS28-ESR 评分均无差异 (3.2 vs 3.2 ， P=0.75) 。

Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.

TEAR 研究结论

在 48-102 周期间， MTX+HCQ+SSZ 联合组与 MTX 联合依那西普组的 DAS28-ESR 评分无差异，无论是初始联合治疗还是升级联合治疗。

对早期 RA 患者，在初始 MTX 治疗的基础上，添加 HCQ 和

SSZ 或依那西普都是一种有效的治疗策略。

Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.

MTX+HCQ+SSZ 三联治疗与 MTX+ 依那西普的疗效比较

一项为期 48 周的多中心、双盲、非劣效性研究

每 6 周检测实验室指标和不良事件；入组时和每 12 周进行 HAQ II 调查，并评价关节疾病活动度和疼痛；入组时和每 24 周计算 DAS28 评分。24 周时 DAS28 降低≥ 1.2 则维持原治疗方案；如 DAS28 减少不足 1.2 则转换为另一种治疗方案。如果出现了不能耐受的副作用， SSZ 减量至 1g/天。

N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

MTX 反应不佳的活动性 RA 患者—≥18岁—符合 1987 年 ACR 标准—MTX15-25mg 治疗至少 12个月—DAS28 ≥ 4.4

随机

MTX + 依那西普 + HCQ 和 SSZ 安慰剂随机时的 MTX 剂量；依那西普 50mg/ 周注射

MTX + HCQ + SSZ + 依那西普安慰剂随机时的 MTX 剂量； HCQ400mg/天； SSZ 初始 6周内 1g/天，随后 2g/天

患者均服用 NSAIDs 和固定剂量的强的松(≤10mg)

基线 12周

24周

36周

48周

DAS28自基线的改变

患者数 353 309

MTX+HCQ+SSZ 三联的临床疗效不劣于 MTX+ 依那西普

N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

48 周时两组 DAS28 自基线的降低差异为 0.17±0.15 ，三联治疗降低 DAS28 评分的程度不劣于 MTX + 依那西普治疗，差异 95% 可信区间的上限 0.41 低于既定的非劣效性界值 0.60 。

三联治疗组三联治疗组

MTX+ 依那西普治疗组

MTX+ 依那西普治疗组

周周

平均

DA

S28

评分

平均

DA

S28

评分

两组需要转换治疗的患者比例相当

N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

24 周时两组 DAS28 均较基线显著降低（ P=0.001 ）。

两组由于反应不佳而转换为另一方案治疗的患者比例相当；三联组为 27.0%(44/163) ， MTX+

依那西普组为 26.7%(44/165) 。

转换治疗后， 48 周时患者的DAS28 自基线显著降低（ P<0.001 ） 。

始终三联治疗

三联转换为依那西普治疗

始终依那西普治疗

依那西普转换为三联治疗

始终三联治疗

三联转换为依那西普治疗

始终依那西普治疗

依那西普转换为三联治疗

平均

DA

S28

评分

平均

DA

S28

评分

研 究 结 论

N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

在 MTX 反应不佳的活动性 RA 患者中，

MTX + HCQ + SSZ 三联治疗的

临床获益不劣于 MTX + 依那西普

N Engl J Med. 2013; 369: 384-385

BeSt 研究

Ann Rheum Dis 2011;70:1039–1046.

克服平台期的解决方案

周期联合 MTX or LET 加 CTX

免疫调节

联合用药的目的：

1. 联合协同效应，同时减少单用药剂量

2.按细胞增值周期间歇给药，给正常细胞恢复的时间——从而进一步减少了副作用

3.防止耐药性产生

周期联合治疗是周期联合治疗是 减少副作用的关键减少副作用的关键

肿瘤联合化疗的理论依据肿瘤联合化疗的理论依据

按细胞动力学原理选择不同细胞周期药物

联合

协同作用 1+1>2

相加作用 1+1=2

相减作用 1+1<2

1

2

3

机理明确的药物机理明确的药物

CTX 为周期非特异药物

MTX

AZA

来氟米特

骁悉×

G1

S-phase

G2

M-phase

G0

0102030405060708090

100

1week

3week

6week

9week

12week

normal cel l sabnormal cel l s

Given drugs every 3 weeks

intermittent cycles of therapyintermittent cycles of therapy

LEF+CTX 、 MTX+CTX 、 LEF+MTX 治疗的比较

0W 3W 6W 12W

LEF+CTX组

3.77±1.29 3.46±1.18 3.26±1.07 2.71±1.10*

MTX+CTX组

3.46±1.39 3.14±1.04 2.75±0.93 2.26±0.72*

LEF+MTX组

3.86±1.22 3.68±1.17 3.55±1.04 3.27±1.02

不同治疗组 不同治疗组 DAS28DAS28 疗效动态比较疗效动态比较

研究结果

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

0W 3W 6W 12W

LEF+CTX组MTX+CTX组LEF+MTX组

不同治疗组 不同治疗组 DAS28DAS28 疗效比较疗效比较

对 1999 年 3 月— 2009 年 3 月确诊 687 例 RA 患者

进行长期随访 ，治疗时间 3 月～ 8 年，平均疗程为19.76±7.71 月，明确周期联合治疗的远期安全性

研究 MTX 和 CTX 间歇给药治疗 RA 与女性年龄、月经周期影响的相关性。

RA患者安全性研究 安全性研究安全性研究

安全性评价MTX+CTX RA治疗 安全性一览表

38.3

22.1

16.8

8.87.1 6

4.1 3.71.9 1.3 1 0.6 0.3 0.3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

百分

率%

治疗方案

强化治疗—是关键

维持治疗—是灵魂

一、强化治疗（在最短的时间内达到上述目标） 1 、非甾体抗炎药 美洛昔康、乐松、醋氯酚酸、西乐葆、依托考昔等 特点：是基础用药，有消炎镇痛作用，主要副作用有胃肠反应，达到目标后可停用。 2 、激素 强的松、得宝松、甲强龙等 　　 特点：可以快速消除炎症镇痛，改善症状，价格便宜但要承担较多药物的副作用，作为桥治疗是很好的手段，但尽可能短期使用，尽早停药。 3 、生物制剂 益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等；　　 特点：迅速缓解病情，副作用小，是治疗中目前最好的选择，但价格较贵，部分患者可能无效。如果经济条件允许，可长期应用。

二、维持治疗（在治疗达标后维持长期临床缓解）

1 、 DMARDs 为缓解病情药物，主要药物有甲氨蝶呤、来氟米特、环磷

酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羟氯喹等

　　 特点：起效慢，一般需三个月，需长期服用，要周期联合，但可根据

病情进行上下台阶增减用量，部分病人可以停药，但要长期随访 观察。

2 、生物制剂 益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等

　　 特点：迅速缓解病情，副作用小，可长期应用，如果经济条件允许是

目前维持治疗中最好的选择，如一种生物制剂无效可以转换为另一种，仍然

有效，但要严密随访 排查感染和其它疾病。

RA 的治疗策略

探索减药和停药的策略 ?

发作型 约占 15%左右

疾病活动度

时间

间断发作型 可间隔多年

疾病活动度

时间

持续进展型 大多数

疾病活动度

时间

RA 治疗上下台阶策略

RA 的治疗策略

轻度患者上台阶策略 :

RA 的治疗策略

轻度患者下台阶策略 :

RA 的治疗策略

中重度患者下台阶策略：

RA 的治疗策略

★上下台阶策略解决的问题：

临床医师减药和停药的时机问题

★上下台阶策略的优点：

有效地避免了盲目联合，过度用药

RA 的治疗策略

★上下台阶治疗策略得出的结论：

◆完全停药的

◆用 1 种 DMARDs 药物维持的

◆用 2 种 DMARDs 药物维持的

◆用 3 种 DMARDs 药物维持的

◆用 3 种以上的 DMARDs 药物维持的

RA 的治疗策略

★上下台阶治疗策略的展望：

◆进行大规模临床多中心研究及临床注册研究

◆进行基因、生物学标志物及免疫学方面的研究

◆将来可根据RA 患者的不同亚型，进行更为准确的对症治疗

RA 的治疗策略