INHIBIDORES INHIBIDORES DE LA DE LA

ECAECA

1889 Extractos salinos contiene una sustancia presora (renina)

1934 Modelo Goldblatt Constricción arteria renal produce hipertensión

1940 Braun y Menendez (Argentina ) Page-Helman (USA)

la renina actúa sobre el plasma y forma (Hipertensina)/(Angiotonina)

1950 Se describe el Decapeptido Angiotensina I y el Octapeptido

Angiotensina II

1956 Se describe la Enzima Convertidora de Angiotensina

1957 Se sintetiza Angiotensina II

1958 Gross describe la regulación de la liberación de aldosterona

por acción de angiotensina

1970 Se describen los inhibidores de la ECA

1982 Se describen los antagonistas del receptor de angiotensina

1984 Se describe la formación de angiotensina independiente de laECA

1997 Se describe un heptapeptido Angiotensina1-7

2000 Se caracteriza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2)

120 años de evolución Farmacológica

The founding father of ReninTigerstedt, R. and Bergman, P. Niere und Kreislauf. Arch.. Physiol. 8: 223–271, 1898

The founding father of AngiotensinThe direct pressor substance in blood “angiotensin” was discovered during the late 1930's concurrently

Eduardo Braun-Menendez and his colleagues in South America and by Irvine Page and his associates in the United States

Eduardo Braun Menéndez (1903-1959)

Sistema clásico "circulante" (SRAA):

Sistemas de Renina-Angiotensina-Aldosterona

Angiotensina II

Angiotensina I

Angiotensinógeno

Aldosterona

Retención de Na+

Pérdida de K+

Zona glomerular

ECA

Renina

Tensión arterial Na+

Simpático

Corteza suprarrenal

Renina

Mácula

densa

Mod. de Dominiak & Unger (Eds.) en Ang II-ATI-Rezeptorantagonisten, Steinkopff (1997)

Sistema órgano-específico "tisular local" (SRA):

Sistemas locales de Renina - Angiotensina

Mod. de Dominiak & Unger (Eds.) en Ang II-ATI-Rezeptorantagonisten, Steinkopff (1997)

AT1 AT2

Bradicinina

Fragmentos inactivos

B2B1

Angiotensina II

Angiotensina I

Angiotensinógeno

ECA

Renina

Respuesta celular específicaRespuesta celular específica

QuininasasCatepsina G

CAGE

t-PACatepsina G

Tonina

t-PA = activador tisular de plasminógeno

CAGE = enzima generadora de angiotensina sensible a quimostatina

Distribución de la ECA en el organismo:

Sistemas de Renina-Angiotensina (SRA)

Mod. de Dzau V, Arch Intern Med 1993;153

S R A

Circulante (plasma) Local (tejidos)

10% 90%

Efectos agudos y/ode corto plazo

Homeostasis cardiovacular/renal

Efectos a largo plazo"Adaptación local“ de órganosActivación independiente del

sistema renal

Sistemas/órganos generadores de angiotensina II:

Sistemas de Renina-Angiotensina (SRA)

Tejidos/compartimientos

CorazónCerebroRiñónVasos

Placas ateroscleróticasTestículos

ÚteroSuprarrenales

Sistemas celulares(ejemplos)

MiocitosNeuronas

Mesangio, túbulosCéls. endoteliales

Macrófagos?Músculos?

Céls. de la zona glomerular?

Mod. de Dzau V, Arch Intern Med 1993;153

Adapted from Anderson; Goodfriend; and Phillips In: Hypertension Primer, 2003.

La activación crónica del SRAA La activación crónica del SRAA contribuye al daño órgano terminalcontribuye al daño órgano terminal

EVC

Falla cardiacaIAM

Falla renal

Muerte

↓Tasa filtración glomerular Proteinuria↑Liberación AldosteronaEsclerosis glomerular

AterosclerosisVasoconstricciónHipertrofia Vascular Disfunción endotelial

HipertrofiaFibrosisRemodelamientoMuerte celular

Hipertensión

↑Ang II

Bothrops jararaca Sérgio H. FerreiraDescubridor del

teprotide

The founding father of Bradykinin and IECA

Ferreira SH et al. Brit J Pharmacol 24: 163-169, 1965

AngiotensinógenoAngiotensinógeno

Angiotensina IAngiotensina I

AldosteronaAldosterona

Sustancia PSustancia P

BradiquininaBradiquininaReninaRenina

InhibidoresInhibidores de reninade renina

RiñónRiñón

Vía de retroalimentación negativa de ATVía de retroalimentación negativa de AT11

EPEPECA 2ECA 2

ββ-Bloqueadores-Bloqueadores

Tos,Tos,AngioedemaAngioedema

ARA IIARA II

ECAECAInhibidores de la ECAInhibidores de la ECA

R-AT1 R-AT1-7 R-AT4

Peptidos InactivosAngiotensina (1-7)Angiotensina (1-7) Angiotensina (3-8)Angiotensina (3-8)

Angiotensina IIAngiotensina II

Birkenhäger W.H., Staessen J.A. Lancet, 21 de Julio 2007. vol 370, pp 195

Modulación de la función Modulación de la función de células endotelialesde células endoteliales

•VasoconstricciónVasoconstricción•Retención de sodioRetención de sodio•Crecimiento celularCrecimiento celular•Estrés oxidativoEstrés oxidativo

ECAECA

ARA II; Antagonista de los receptores de angiotensina II

ECA; Enzima convertidora de angiotensina

EP; Endopeptidasa

R-AT; Receptor de angiotensina

R-AT2

Catepsina DCatepsina DToninasToninas

CimasaCimasa

ReceptorReceptor

masmas

El sistema Renina Angiotensina Aldosterona

SRA TISULARSRA TISULAR

*P <0.001 vs placebo.Adapted with permission from Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.

Ang II escapa con el uso crónico de la terapia de IECAs

Pla

sm

a E

CA

, n

mol/

mL/m

in

100

80

60

40

20

0

** * * * * * *

30

20

10

0

Pla

sm

a A

ng

II,

p

g/m

L

*

Placebo 4 h 24 h 1 2 3 4 5 6

HospitalMeses

Los niveles de Ang II se incrementan con el tiempo, aunque la actividad de ECA

permanece suprimida(n = 9 después de 24 h)

IECAINDICACIONES

Hipertensión arterialInsuficiencia cardiacaPostinfarto del miocardioNefroprotecciónVasoprotectoresResistencia a la insulina

IECAEFECTOS INDESEABLES

Tos Edema angioneurótico Disgeusia Hipotensión en caso de

hipovolemia y deshidratación.

IECACONTRAINDICACIÓN

EMBARAZO