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Rituximab et lupus érythémateux systémique : comment ça marche ? Quel patient lupique peut-on traiter par rituximab ? Recommandations officielles Avis des experts Prise en charge pratique des patients sous rituximab Evidence Based Medicine Décembre 2007 1TRANSCRIPT
Evidence Based Medicine Recommandations officielles Avis des experts
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Prise en charge pratique des patients sous rituximab 1
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dont la cible est le récepteurCD20 des lymphocytes B. Après les corticoïdes et les immunosuppresseurs, lerituximab ouvre l'ère de l'immunothérapie du lupus érythémateux systémique maisaussi sans doute de nombreuses autres maladies auto-immunes systémiquescomme certaines vascularites systémiques, certaines myopathies inflammatoires,certaines formes sévères de syndrome de Gougerot-Sjögren. Le rituximab pourraitaussi avoir une efficacité dans les maladies auto-immunes spécifiques d’organeréfractaires aux traitements conventionnels comme les neuropathies à auto-anticorps, les cytopénies auto-immunes, la sclérose en plaques et le pemphigus.
Le rituximab provoque chez les patients lupiques une déplétion lymphocytaire B CD20+. Celymphocyte B a un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie. Il intervient dans laproduction des auto-anticorps, dans la présentation des auto-antigènes aux lymphocytes Tnaïfs, il régule l'activation, la différenciation et l'anergie des lymphocytes T, et intervientdans la production de différentes cytokines. Le rituximab agirait ainsi indirectement sur leslymphocytes T activés et pourrait favoriser l'augmentation transitoire de certainslymphocytes T régulateurs (1).
Si le rituximab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2006 en Francepour la polyarthrite rhumatoïde ; ce médicament n'est aujourd'hui pas approuvé dans lelupus érythémateux systémique. Il n'existe jusqu'ici aucune étude randomisée dont lesrésultats soient publiés démontrant l'efficacité du rituximab dans les formes sévères delupus érythémateux systémique. L'analyse de la littérature permet de retrouver environ 200 casde lupus érythémateux systémique traités par rituximab. Sur la base de l'analyse de cescas, les indications du rituximab dans le lupus érythémateux systémique reposentuniquement sur des avis d'experts :
● Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux sys-témique réfractaire à un traitement associant corticoïdes et immunosuppresseurs avecatteinte rénale proliférante (classes III, IV et V avec prolifération de l'OMS) ou avec cyto-pénie auto-immune sévère réfractaire (purpura thrombopénique auto-immun ou anémiehémolytique auto-immune).
● Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux sys-témique avec atteinte grave du système nerveux central réfractaire aux traitementsconventionnels associant corticoïdes et cyclophosphamide.
Quel patient lupique peut-on traiter par rituximab ?
Rituximab et lupus érythémateux systémique : comment ça marche ?
Utilisation du rituximab (MabThera®) dans le lupus érythémateux systémique
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● Le rituximab peut aussi être une alternative thérapeutique dans les formes articulairesréfractaires, les atteintes cutanées sévères et réfractaires ne répondant pas àl'association corticoïdes et immunosuppresseurs.
Le rituximab peut aussi être une alternative thérapeutique en cas de lupus érythémateuxsystémique avec atteinte viscérale grave ayant une contre-indication au cyclophosphamide.
● Le rituximab pourrait enfin être une alternative thérapeutique dans les formes de lupusérythémateux systémique avec un seuil élevé de corticodépendance, quelles que soientles situations cliniques ou viscérales. Des études sont en cours afin de déterminer si lerituximab peut permettre une épargne cortisonique.
Il n'y a actuellement pas de consensus concernant le protocole d'administration durituximab dans le lupus érythémateux systémique. Selon les cas, les cures peuvent êtreréalisées soit en 2 (1gx2 à 15j d’intervalle) ou en 4 perfusions (375g/m2/semaine,4 semaines consécutives), sans ou avec immunosuppresseurs. Dans les formes rénalesréfractaires, l'association rituximab et cyclophosphamide pourrait être utile car cette asso-ciation apparaît efficace et bien tolérée (2).
Avant d’initier un traitement par rituximab, il est recommandé de faire un hémogramme,un dosage pondéral des IgG et un phénotypage des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) etB (CD19) circulants pour dépister des patients qui pourraient avoir un risque infec-tieux augmenté. D’autre part, les vaccinations doivent être à jour (voir fiche"Vaccination"). Il n’y a pas de précautions d’emploi spécifiques au lupus mais la fré-quente immunosuppression préalable des patients, souvent plus profonde que celledes patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, incite à identifier les patients hypo-gammaglobulinémiques et ceux ayant un taux de CD4+ inférieur à 200/mm3 commeétant à haut risque infectieux.
Les cas de lupus érythémateux systémiques traités par rituximab rapportés dans lalittérature concernent toujours des formes réfractaires aux traitements conventionnels,c'est-à-dire à un traitement associant corticoïdes et au moins une ligne d'immuno-suppresseurs parmi les médicaments suivants : cyclophosphamide, azathioprine,mycophénolate mofétil, acide mycophénolique et méthotrexate. Selon les cas, le traitementimmunosuppresseur était arrêté ou maintenu. Dans un travail récent (2), les auteursproposaient de traiter des patients ayant une atteinte rénale sévère de classe III ou IV del'OMS résistante au traitement conventionnel associant corticoïdes et cyclophosphamide
Faut-il arrêter, maintenir ou introduire des immunosuppresseurs dans le casd'un traitement par rituximab au cours du lupus érythémateux systémique ?
En cas d’initiation du rituximab chez un patient atteint de lupus érythémateuxsystémique, quelles sont les précautions à prendre avant traitement ?
Comment administrer le rituximab chez un patient atteintde lupus érythémateux systémique ?
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par l'association rituximab (375g/m2 à J2, J9 et J16), cyclophosphamide en bolus IV(2 perfusions de 0,5g/m2 à J1 et J23) et corticothérapie à fortes doses. Ce schémathérapeutique est apparu efficace et bien toléré.Il n'y a cependant encore aucun consensus concernant l'association rituximab etcyclophosphamide. Certains patients ont été traités avec succès avec des corticoïdes etdu rituximab seul. En cas de contre-indication au cyclophosphamide, d'autres immuno-suppresseurs peuvent se discuter en association, particulièrement l'azathioprine et lemycophénolate mofétil.
Un bon nombre de séries publiées ont démontré l'efficacité du rituximab dans le lupusérythémateux systémique sur la base des scores d'activité SLEDAI et BILAG. Dans d'autrescas, l'efficacité du rituximab a été jugée sur l'évolution du taux de la protéinurie, ou en casde cytopénie auto-immune sur l'évolution du taux de plaquettes ou du taux d'hémoglobine.
On observe habituellement sous rituximab une diminution du titre des anticorps anti-ADNnatifs. En revanche, il n'y a le plus souvent pas de modification du titre des anticorps anti-nucléaires solubles (ENA) tels que les anti-SSA, SSB, anti-Sm, et anti-RNP.
Une déplétion lymphocytaire B complète est habituellement obtenue chez plus de 2/3 despatients. L'intensité de la déplétion lymphocytaire ne semble pas être dépendante de ladose administrée par cure. Lorsqu'une déplétion lymphocytaire B complète est obtenue(0 lymphocyte B CD19+/mm3 à l'immunophénotypage conventionnel), elle est obtenueavant le 3ème mois. La durée médiane de la déplétion est de l'ordre de 4 mois (extrêmes :2-10 mois dans l'expérience de Ng et al. (3). Les patients ayant obtenu une déplétionlymphocytaire B complète sont habituellement meilleurs répondeurs que les autres (4).
Le meilleur facteur prédictif de rechute après traitement par rituximab serait la présenceinitiale d'anticorps antinucléaires solubles (ENA) (3). Ces anticorps pourraient être produitspar des cellules lymphoplasmocytaires de plus longue durée de vie reflétant une auto-réactivité plus marquée. Certaines populations lymphocytaires autoréactives pourraientêtre plus sensibles au rituximab que d'autres. D'autre part les patients ayant avanttraitement par rituximab un taux bas de composant C3 sont plus à risque de rechute aprèstraitement. Il n'y a cependant aucune relation entre la durée de la déplétion lymphocytaireobtenue et le risque de rechute.
Après traitement par rituximab, des cytopénies touchant particulièrement la lignée granulo-cytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voire plusieursmois après la cure. Le mécanisme de cette toxicité n'est pas très clairement élucidé, maisl'excès de Blys (B lympyocyte stimulator) survenant après traitement par rituximab pourrait, parun mécanisme compétitif, venir gêner le développement de la lignée granulocytaire médullaire.
L'utilisation du rituximab au cours du lupus érythémateux systémiquenécessite-t-elle un suivi biologique particulier ?
Comment évaluer l'efficacité du rituximab chez les patients lupiques ?
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En cas de cytopénie (neutrophiles < 1500/mm3 et/ou thrombopénie < 75000/mm3), laprudence est recommandée en terme d'utilisation du rituximab (RCP - résumé caractéristiquesproduit). La surveillance de la numération formule est recommandée après traitement parrituximab, en particulier en cas de traitement immunosuppresseur associé.
La surveillance régulière de la numération formule est d'autant plus nécessaire que lespatients ont souvent un long passé sous immunosuppresseurs et qu’ils sont fréquemmenttraités concomitamment par immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseursassociés augmentent le risque de cytopénie. Nous recommandons de contrôler lanumération formule à J0, J30 et une fois par mois après la 1ère administration du rituximabet durant au moins 3 mois.
Si le suivi de la population lymphocytaire B (CD19+) n'est pas obligatoire au cours de lapolyarthrite rhumatoïde, il est conseillé au cours du lupus érythémateux systémique decontrôler à J0 et J180 et chez les patients qui ne seraient pas répondeurs au 3ème mois afinde déterminer s'il s'agit d'un patient n'ayant pas une déplétion lymphocytaire complète.Un contrôle des populations lymphocytaires T et B (CD19+) peut aussi être utile chez lespatients à haut risque infectieux, c'est-à-dire ceux ayant un long passé d'immuno-suppression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (< 200 CD4/mm3). Chezces patients, il peut y avoir intérêt à une prophylaxie de la pneumocystose par le Bactrim®comme au cours des vascularites sous cyclophosphamide (recommandations d'experts).L'utilisation du rituximab doit être particulièrement prudente chez les patients ayant unelymphopénie T initiale. La décision de mise sous rituximab doit dans ce cas se faire aprèsavoir bien pesé le rapport bénéfices/risques.
La surveillance des immunoglobulines (et en particulier des IgG) par dosage pondéral estrecommandée comme au cours de la polyarthrite rhumatoïde. En effet, un certain nombrede patients (10% environ au cours de la polyarthrite rhumatoïde) peuvent avoir unediminution significative du taux des immunoglobulines sériques. L'utilisation antérieure etconcomitante d'immunosuppresseurs pouvant cibler les lymphocytes B peut majorer lerisque d'hypogammaglobulinémie et individualiser ainsi un sous-groupe de patients à plushaut risque infectieux.
En reprenant l'ensemble des cas publiés à ce jour dans la littérature (environ 200), on peutestimer que chez plus de 3/4 des patients lupiques une déplétion lymphocytaire B seraobtenue dans les 1 à 3 mois suivant la mise en route du traitement, coïncidant habituelle-ment avec la réponse clinique.On observe une rémission complète dans environ 50 à 75% des cas, et une rémissionpartielle dans environ 25 à 50% des cas.
L'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique réfractaire a surtout étérapportée chez des patients ayant une atteinte rénale proliférative (classes III, IV et V de
Quelle est l'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateuxsystémique réfractaire ?
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l'OMS), en cas de cytopénies auto-immunes sévères et réfractaires, chez les patients ayantune atteinte du système nerveux central sévère et réfractaire. Le bénéfice du rituximab aaussi été rapporté en cas de sérites, d’atteintes articulaires, ou d’atteintes cutanéessévères.
La tolérance du rituximab chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique estglobalement bonne, les effets indésirables le plus souvent rapportés sont à typed'infections des voies respiratoires, d'herpès et de zona, de candidose, plus rarement deneutropénie ou de pancytopénie. Le rituximab étant un anticorps monoclonal chimérique, peuvent survenir des réactionsgénérales de type maladie sérique (apparition d'anticorps antichimériques HACA)habituellement rapidement contrôlées avec une corticothérapie à doses modérées. Le risque de maladie sérique est faible et doit être bien différencié des réactions immédiatesqui surviennent le plus souvent au cours ou au décours immédiat de la perfusion à type defièvre, d'arthromyalgies, de frissons qui sont le témoin d'une décharge cytokinique et necontre-indiquent pas la poursuite du traitement. La maladie sérique s'exprime habituelle-ment par des arthralgies, de la fièvre, ces manifestations survenant après le 3ème jour. Encas de survenue de maladie sérique, il est en général déconseillé de faire une réadminis-tration du médicament. En cas de réadministration du rituximab, les signes de maladie séri-que peuvent survenir beaucoup plus précocement, pendant ou au décours immédiat de laperfusion.Concernant le risque de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP), 2 cas ont été rapportésà ce jour chez des patients lupiques traités par rituximab (5). Dans une mise au pointrécente, 23 cas de LEMP ont été rapportés chez des patients atteints de lupus non traitéau préalable par rituximab (6). Des cas de LEMP sans traitement par rituximab préalableont aussi été rapportés au cours des vascularites, de la polyarthrite rhumatoïde, desmyopathies inflammatoires et de la sclérodermie systémique. La plupart des patients étaitsous traitement immunosuppresseur et/ou corticoïde lors des premiers signes cliniques.Cette infection à virus JC est favorisée par l'intensité de l'immunosuppression. Les patientsayant reçu de fortes doses d'immunosuppresseurs ou un traitement immunosuppresseurprolongé préalablement à l'administration du rituximab vont justifier un suivi régulier deslymphocytes T CD4+. Chez les patients infectés par le VIH, le risque de LEMP est plusimportant pour des taux de CD4 inférieurs à 100/mm3. Néanmoins des cas ont étérapportés au cours du lupus érythémateux systémique avec des taux de lymphocytes TCD4 > 200/mm3. L'utilisation du rituximab doit être prudente chez les patients lupiquesayant un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3.
Il y a très peu de données dans la littérature concernant le retraitement par rituximab despatients lupiques. Quelques patients lupiques ont pu recevoir 2 voire 3 cures complètes derituximab (7). Les délais de retraitement variaient selon les patients entre 3 et 13 mois.Les patients répondeurs après une 1ère cure étaient habituellement répondeurs après une
Peut-on retraiter des patients lupiques ayant eu une cure de rituximab ?
Quelle est la tolérance du rituximab chez le patient atteint de lupus érythémateux ?
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seconde cure. La tolérance était globalement bonne sans augmentation ni du risqueinfectieux ni du risque de maladie sérique par rapport à une simple cure. Les protocoles deretraitement varient selon les patients et selon les publications : 4 perfusions à 375mg/m2,2 perfusions de 1 g voire parfois 2 perfusions de 500mg. La corticothérapie est toujoursassociée, parfois les immunosuppresseurs. Si quelques auteurs ont retraité des patientsen rechute, d'autres ont proposé des cures d'entretien systématiques.
La décision de retraitement au cours du lupus érythémateux systémique doit bien fairepeser le rapport bénéfices/risques, surtout s'il existe une lymphopénie T profonde< 200 CD4/mm3. L'indication d'un retraitement doit aussi se juger selon la sévérité de larechute et après avoir envisagé et discuté les autres alternatives thérapeutiques possibles.
Un retraitement par le rituximab peut être envisagé chez les patients ayant répondu à unpremier traitement. Ce retraitement peut être effectué après un délai supérieur à24 semaines après la 1ère perfusion chez des patients répondant aux critères suivants :● patient n'ayant pas développé d'effet indésirable contre-indiquant l'utilisation du produit● patient dont la maladie s'est réactivée significativement (BILAG A) ● et/ou patient ayant gardé une activité résiduelle de la maladie (BILAG A pour une atteinte
viscérale grave devenant BILAG B) ● si le taux d’Ig est normal ● si le taux de lymphocytes T CD4 est ≥ 100/mm3
1) Vigna-Perez M, Hernández-Castro B, Paredes-Saharopulos O, Portales-Pérez D, Baranda L, Abud-Mendoza C,et al.Clinical and immunological effects of Rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventionaltherapy: a pilot study. Arthritis Res Ther 2006;8:R83.
2) Gunnarsson I, Sundelin B, Jónsdóttir T, Jacobson SH, Henriksson EW, van Vollenhoven RF.Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistantproliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007;56:1263-72.
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Références
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