4Tension Type Headache (TTH)

A.Definisi Tension Type Headache (TTH)

Definisi nyeri kepala tipe tegang menurut kriteria Internatinal

Headache Society (IHS) adalah episode yang berulang dari nyeri kepala

yang berlangsung bermenit menit sampai berhari-hari. Nyerinya khas,

menekan atau ketat dalam kualitas, ringan atau sedang intensitasnya,

umumnya bilateral lokasinya dan tidak memberat dengan aktivitas fisik

rutin, nausea biasanya tidak ada, tetapi fotofobi bisa ditemukan.

Istilah lain yang pernah digunakan untuk menyingkatkan gambaran

klinis dari tension headache adalah psychomyogenic headache, stress

headache, ordinary headache, idiopathic headache, dan psychogenic

headache(

Tension-type Headache (TTH) merupakan suatu keadaan yang

melibatkan sensasi nyeri atau rasa tidak nyaman di daerah kepala bilateral

yang menekan (pressing/squeezing), mengikat, tidak berdenyut, tidak

dipengaruhi dan tidak diperburuk oleh aktivitas fisik, bersifat ringan

hingga sedang, tidak disertai (atau minimal) mual dan atau muntah, serta

disertai fotofobia atau fonofobia. Tension type headache memiliki

multisinonim yaitu psychomyogenic headache, strees headache, ordinary

headache, idiopathic headache, dan psychogenic hadache.

B.Etiologi dan Faktor Resiko Tension Type Headache (TTH)

Etiologi dan Faktor Resiko Tension Type Headache (TTH) adalah

stress dan kecemasan, depresi, bekerja dalam posisi yang menetap dalam waktu

lama, kelelahan mata, kontraksi otot yang berlebihan, berkurangnya aliran darah,

dan ketidakseimbangan neurotransmitter seperti dopamin, serotonin, noerpinefrin,

dan enkephalin.

Stres dan konflik emosional adalah pemicu tersering TTH. Faktor

resiko tension type headache yaitu:

Seorang wanita

Satu studi menemukan bahwa hampir 90% wanita dan sekitar

70% pria mengalami nyeri kepala type tension sepanjang hidup mereka.

Pada suatu penelitian dengan PET Scan, ternyata membuktikan bahwa

kecepatan biosintesa serotonin pada pria jauh lebih cepat 52%

dibandingkan dengan wanita. Dengan bukti tersebut diasumsikan bahwa

memang terbukti angka kejadian depresi pada wanita lebih tinggi 2-3

kali dari pada pria.

Usia setengah baya

Kejadian nyeri kepala type tension memuncak pada usia 40an,

meskipun orang-orang dari segala usia dapat terkena sakit kepala ini.

C.Epidemiologi Tension Type Headache (TTH)

Sekitar 93% laki-laki dan 99% perempuan pernah mengalami nyeri

kepala. TTH adalah bentuk paling umum nyeri kepala primer yang

mempengaruhi hingga dua pertiga populasi. Sekitar 78% orang dewasa

pernah mengalami TTH setidaknya sekali dalam hidupnya. TTH episodik

adalah nyeri kepala primer yang paling umum terjadi, dengan prevalensi 1

tahun sekitar 38–74%. Rata-rata prevalensi TTH 11-93%. Satu studi

menyebutkan prevalensi TTH sebesar 87%.

Prevalensi TTH di Korea sebesar 16,2% sampai 30,8%, di Kanada

sekitar 36%, di Jerman sebanyak 38,3%, di Brazil hanya 13%. Insiden di

Denmark sebesar 14,2 per 1000 orang per tahun. Suatu survei populasi di

USA menemukan prevalensi tahunan TTH episodik sebesar 38,3% dan

TTH kronis sebesar 2,2%.

TTH dapat menyerang segala usia. Usia terbanyak adalah 25-30

tahun, namun puncak prevalensi meningkat di usia 30-39 tahun. Sekitar

40% penderita TTH memiliki riwayat keluarga dengan TTH, 25%

penderita TTH juga menderita migren. Prevalensi seumur hidup pada

perempuan mencapai 88%, sedangkan pada laki-laki hanya 69%.

Perempuan:laki-laki adalah 5:4. Onset usia penderita TTH adalah dekade

ke dua atau ke tiga kehidupan, antara 25 hingga 30 tahun. Meskipun

jarang, TTH dapat dialami setelah berusia 50-65 tahun.

D.Klasifikasi Tension Type Headache (TTH)

International Headache Society (IHS) membuat klasifikasi kriteria

diagnostik operasional menjadi 3 sub tipe yaitu : NT Episodik (NTE), NT

Kronik (NTK) dan Tension type like Headache yang tidak memenuhi

kriteria episodik maupun kronik.

Dalam klasifikasi IHS tahun 1988, NTE dan NTK dibagi lagi

dalam :

1. Nyeri kepala tipe tegang episodik yang terdiri dari

a. Nyeri kepala tipe tegang episodik disertai oleh gangguan otot

perikranial.

b. Nyeri kepala tipe tegang episodik tidak disertai oleh gangguan otot

perikranial

2. Nyeri kepala tipe tegang kronik yang terdiri dari

a. Nyeri kepala tipe tegang kronik disertai gangguan otot perikranial

b. Nyeri kepala tipe tegang kronik tidak disertai gangguan otot

perikranial

Berdasarkan frekuensi serangannya, bila serangannya kurang dari

180 hari pertahun disebut episodik (NTE), dan disebut kronik (NTK) bila

serangannya 180 hari atau lebih dalam setahun, sedangkan Tension type

like headache adalah suatu bentuk NT yang tidak memenuhi salah satu

bentuk kriteria diagnostik operasional NT diatas. Diagnosis ini ditegakkan

bila serangan khas NT kurang dari 10 kali atau dengan beberapa serangan

yang tidak memenuhi salah satu kriteria. Diagnosis ini dapat juga

ditegakkan pada pasien yang belum kronik tetapi episode serangannya

lebih dari 7 hari, atau dengan serangan nyeri kepala lebih dari 15 hari

perbulan tetapi berlangsung kurang 6 bulan.

Selain menurut HIS, ada juga klasifikasi tension type headache, yaitu:

1. Tension Type Headache Episodik

Tension type headache episodik diklasifikasikan menjadi 2 yaitu:

a. Tension type headache episodik yang infrequent

Kriteria diagnosis:

- Paling tidak terdapat 10 episode serangan dengan rata-

rata <1 hari/bulan (<12 hari/ tahun)

- Nyeri kepala berlangsung dari 30 menit sampai 7 hari

- Nyeri kepala paling tidak terdapat 2 gejala khas, yaitu:

1. Lokasi bilateral

2. Menekan atau mengikat (tidak

berdenyut)

3. Intensitas ringan hingga sedang

4. Tidak diperberat oleh aktifitas rutin

seperti berjalan atau naik tangga

- Tidak didapatkan:

1. Keluhan mual atau muntah (bisa

anoreksia)

2. Lebih dari satu keluhan: fotofobia atau

fonofobia

Tension type headache episodik yang infrequent diklasifikasikan menjadi

2 yaitu:

1. Tension type headache episodik yang infrequent yag

berhubungan dengan nyeri tekan perikranial. Hal ini ditandai

dengan meningkatnya nyeri tekan perikranial pada palpasi

manual.

2. Tension type headache episodik yang infreqent yang tidak

berhubungan dengan nyeri tekan perikranial.

b. Tension type headache episodik yang frequent

Kriteria diagnosis:

- Paling tidak terdapat 10 episode serangan dalam 1-15

hari/bulan selama paling tidak 3 bulan

- Nyeri kepala berlangsung dari 30 menit sampai 7 hari

- Nyeri kepala paling tidak terdapat 2 gejala khas, yaitu:

1. Lokasi bilateral

2. Menekan atau mengikat (tidak

berdenyut)

3. Intensitas ringan hingga sedang

4. Tidak diperberat oleh aktifitas rutin

seperti berjalan atau naik tangga

- Tidak didapatkan:

1. Keluhan mual atau muntah (bisa

anoreksia)

2. Lebih dari satu keluahan: fotofobia atau

fonofobia

Tension type headache episodik yang frequent diklasifikasikan menjadi 2

yaitu:

1. Tension type headache episodik yang infrequent yag

berhubungan dengan nyeri tekan perikranial. Hal ini ditandai

dengan meningkatnya nyeri tekan perikranial pada palpasi

manual.

2. Tension type headache episodik yang infreqent yang tidak

berhubungan dengan nyeri tekan perikranial.

2. Tension Type Headache Kronik (CTTH)

Kriteria diagnosis:

- Serangan nyeri kepala tiap hari/ serangan episodik

- Nyeri kepala berlangsung beberapa jam atau terus

menerus

- Nyeri kepala paling tidak terdapat 2 gejala khas, yaitu:

1. Lokasi bilateral

2. Menekan atau mengikat (tidak

berdenyut)

3. Intensitas ringan hingga sedang

4. Tidak diperberat oleh aktifitas rutin

seperti berjalan atau naik tangga

- Tidak didapatkan:

1. Keluhan mual atau muntah (bisa

anoreksia)

2. Lebih dari satu keluahan: fotofobia atau

fonofobia

Tension type headache kronik (CTTH) diklasifikasikan menjadi 2 yaitu:

1. Tension type headache kronik yang berhubungan dengan nyeri

tekan perikranial. Hal ini ditandai dengan meningkatnya nyeri

tekan perikranial pada palpasi manual.

2. Tension type headache kronik yang tidak berhubungan dengan

nyeri tekan perikranial.

E.Patofisiologi Tension Type Headache (TTH)

Patofisiologi TTH masih belum jelas diketahui. Pada beberapa literatur

dan hasil penelitian disebutkan beberapa keadaan yang berhubungan dengan

terjadinya TTH sebagai berikut : (1) disfungsi sistem saraf pusat yang lebih

berperan daripada sistem saraf perifer dimana disfungsi sistem saraf perifer lebih

mengarah pada ETTH sedangkan disfungsi sistem saraf pusat mengarah kepada

CTTH, (2) disfungsi saraf perifer meliputi kontraksi otot yang involunter dan

permanen tanpa disertai iskemia otot, (3) transmisi nyeri TTH melalui nukleus

trigeminoservikalis pars kaudalis yang akan mensensitasi second order neuron

pada nukleus trigeminal dan kornu dorsalis ( aktivasi molekul NO) sehingga

meningkatkan input nosiseptif pada jaringan perikranial dan miofasial lalu akan

terjadi regulasi mekanisme perifer yang akan meningkatkan aktivitas otot

perikranial. Hal ini akan meningkatkan pelepasan neurotransmitter pada jaringan

miofasial, (4) hiperflesibilitas neuron sentral nosiseptif pada nukleus trigeminal,

talamus, dan korteks serebri yang diikuti hipesensitifitas supraspinal (limbik)

terhadap nosiseptif. Nilai ambang deteksi nyeri ( tekanan, elektrik, dan termal)

akan menurun di sefalik dan ekstrasefalik. Selain itu, terdapat juga penurunan

supraspinal decending paininhibit activity, (5) kelainan fungsi filter nyeri di

batang otak sehingga menyebabkan kesalahan interpretasi info pada otak yang

diartikan sebagai nyeri, (6) terdapat hubungan jalur serotonergik dan

monoaminergik pada batang otak dan hipotalamus dengan terjadinya TTH.

Defisiensi kadar serotonin dan noradrenalin di otak, dan juga abnormal serotonin

platelet, penurunan beta endorfin di CSF dan penekanan eksteroseptif pada otot

temporal dan maseter, (7) faktor psikogenik ( stres mental) dan keadaan non-

physiological motor stress pada TTH sehingga melepaskan zat iritatif yang akan

menstimulasi perifer dan aktivasi struktur persepsi nyeri supraspinal lalu modulasi

nyeri sentral. Depresi dan ansietas akan meningkatkan frekuensi TTH dengan

mempertahankan sensitisasi sentral pada jalur transmisi nyeri, (8) aktifasi NOS

( Nitric Oxide Synthetase) dan NO pada kornu dorsalis.

Pada kasus dijumpai adanya stress yang memicu sakit kepala. Ada

beberapa teori yang menjelaskan hal tersebut yaitu (1) adanya stress fisik

(kelelahan) akan menyebabkan pernafasan hiperventilasi sehingga kadar CO2

dalam darah menurun yang akan mengganggu keseimbangan asam basa dalam

darah. Hal ini akan menyebabkan terjadinya alkalosis yang selanjutnya akan

mengakibatkan ion kalsium masuk ke dalam sel dan menimbulkan kontraksi otot

yang berlebihan sehingga terjadilah nyeri kepala. (2) stress mengaktifasi saraf

simpatis sehingga terjadi dilatasi pembuluh darah otak selanjutnya akan

mengaktifasi nosiseptor lalu aktifasi aferen gamma trigeminus yang akan

menghasilkan neuropeptida (substansi P). Neuropeptida ini akan merangsang

ganglion trigeminus (pons). (3) stress dapat dibagi menjadi 3 tahap yaitu alarm

reaction, stage of resistance, dan stage of exhausted.Alarm reaction dimana stress

menyebabkan vasokontriksi perifer yang akan mengakibatkan kekurangan asupan

oksigen lalu terjadilah metabolisme anaerob. Metabolisme anaerob akan

mengakibatkan penumpukan asam laktat sehingga merangsang pengeluaran

bradikinin dan enzim proteolitik yang selanjutnya akan menstimulasi jaras nyeri.

Stage of resistance dimana sumber energi yang digunakan berasal dari glikogen

yang akan merangsang peningkatan aldosteron, dimana aldosteron akan menjaga

simpanan ion kalium. Stage of exhausted dimana sumber energi yang digunakan

berasal dari protein dan aldosteron pun menurun sehingga terjadi deplesi K+.

Deplesi ion ini akan menyebabkan disfungsi saraf.

F. Diagnosa Tension Type Headache (TTH)

Tension Type Headache harus memenuhi syarat yaitu sekurang –

kurangnya dua dari berikut ini : (1) adanya sensasi tertekan/terjepit, (2) intensitas

ringan – sedang, (3) lokasi bilateral, (4) tidak diperburuk aktivitas. Selain itu,

tidak dijumpai mual muntah, tidak ada salah satu dari fotofobia dan fonofobia.

Gejala klinis dapat berupa nyeri ringan- sedang – berat, tumpul seperti

ditekan atau diikat, tidak berdenyut, menyeluruh, nyeri lebih hebat pada daerah

kulit kepala, oksipital, dan belakang leher, terjadi spontan, memburuk oleh stress,

insomnia, kelelahan kronis, iritabilitas, gangguan konsentrasi, kadang vertigo, dan

rasa tidak nyaman pada bagian leher, rahang serta temporomandibular.

Pemeriksaan Fisik

Anamnesis, pemeriksaan fisik umum dan pemeriksaan neurologis

komprehensif adalah kunci evaluasi klinis TTH dan dapat menyediakan

petunjuk potensial terhadap penyebab penyakit (organik, dsb) yang

mendasari terjadinya TTH. Pada palpasi manual gerakan memutar kecil

dan tekanan kuat dengan jari ke dua dan ke tiga di daerah frontal,

temporal,masseter, pterygoid, sternocleidomastoid,splenius, dan otot-otot

trapezius, dijumpai pericranial muscle tenderness, dapat dibantu dengan

palpometer Pericranial tenderness dicatat dengan Total Tenderness Score.

Menurut referensi lain,prosedurnya sederhana, yaitu: delapan pasangotot

dan insersi tendon (yaitu: otot-ototmasseter, temporal, frontal,

sternocleidomastoid, trapezius, suboccipital, processus coronoid dan

mastoid) dipalpasi. Palpasi dilakukan dengangerakan rotasi kecil jari

kedua dan ketigaselama 4-5 detik.

Tenderness dinilai denganempat poin (0,1,2, dan 3) di tiap lokasi

(local tenderness score), nilai dari kedua sisi kiri dankanan dijumlah

menjadi skor tenderness total(maksimum skor 48 poin). Penderita

TTHdiklasifikasikan sebagai terkait (associated)(skor tenderness total

lebih besar dari 8poin) atau tidak terkait (not associated) (skor tenderness

total kurang dari 8 poin) dengan pericranial tenderness. Pada TTH juga

dijumpai variasi TrPs, yaitu titikpencetus nyeri otot (muscle trigger

points).Baik TrPs aktif maupun laten dijumpai diotot-otot leher dan bahu

penderita TTH. TrPs berlokasi di otot-otot splenius capitis,splenius

cervicis, semispinalis cervicis, semispinalis capitis, levator scapulae, upper

trapezius, atau suboccipital. TrPs di otot-otot superior oblique, upper

trapezius, temporalis, sub occipital, dan sternocleidomastoid secara klinis

relevan untukdiagnosis TTH episodik dan kronis.

G. Pemeriksaan Penunjang Tension Type Headache (TTH)

Tidak ada uji spesifik untuk mendiagnosis TTH dan pada saat

dilakukan pemeriksaa neurologik tidak ditemukan kelainan apapun. TTH biasanya

tidak memerlukan pemeriksaan darah, rontgen, CT scan kepala maupun MRI.

Pemeriksaan penunjang

Diagnostik penunjang TTH adalah pencitraan (neuroimaging) otak

atau cervical spine, analisis CSF, atau pemeriksaan serum dengan laju

endap darah (erythrocyte sedimentation rate), atau uji fungsi tiroid.

Neuroimaging terutama direkomendasikan untuk: nyeri kepala dengan

pola atipikal, riwayat kejang, dijumpai tanda/gejala neurologis, penyakit

simtomatis seperti: AIDS (acquired immunodefi ciencysyndrome), tumor,

atau neurofi bromatosis. Pemeriksaan funduskopi untuk papilloedema atau

abnormalitas lainnya penting untuk evaluasi nyeri kepala sekunder.

H. Diferensial Diagnosa Tension Type Headache (TTH)

Diferensial Diagnosa dari TTH adalah sakit kepala pada spondilo-

artrosis deformans, sakit kepala pasca trauma kapitis, sakit kepala pasca punksi

lumbal, migren klasik, migren komplikata, cluster headache, sakit kepala pada

arteritis temporalis, sakit kepala pada desakan intrakranial, sakit kepala pada

penyakit kardiovasikular, dan sakit kepala pada anemia.

I. Terapi Tension Type Headache (TTH)

Tujuan penatalaksanaan adalah reduksi frekuensi dan intensitas nyeri

kepala (terutama TTH) dan menyempurnakan respon terhadap terapi abortive.

Terapi dapat dimulai lagi bila nyeri kepala berulang.

Terapi TTH episodik pada anak: parasetamol, aspirin, dan kombinasi

analgesik. Parasetamol aman untuk anak. Asam asetilsalisilat tidak

direkomendasikan pada anak berusia kurang dari 15 tahun, karena kewaspadaan

terhadap sindrom Reye. Pada dewasa, obat golongan anti-infl amasi non steroid

efektif untuk terapi TTH episodik. Hindari obat analgesik golongan opiat (misal:

butorphanol). Pemakaian analgesik berulang tanpa pengawasan dokter, terutama

yang mengandung kafein atau butalbital, dapat memicu rebound headaches.

Beberapa obat yang terbukti efektif: ibuprofen (400 mg), parasetamol (1000 mg),

ketoprofen (25 mg). Ibuprofen lebih efektif daripada parasetamol. Kafein dapat

meningkatkan efek analgesik. Analgesik sederhana, nonsteroidalanti-infl

ammatory drugs (NSAIDs), dan agen kombinasi.

Suntikan botulinum toxin (Botox) diduga efektif untuk nyeri kepala

primer, seperti: tension-typeheadache, migren kronis, nyeri kepala harian kronis

(chronic daily headache). Botulinum toxin adalah sekelompok protein produksi

bakteri Clostridium botulinum. Mekanisme kerjanya adalah menghambat

pelepasan asetilkolin di sambungan otot, menyebabkan kelumpuhan flaksid.

Botox bermanfaat mengatasi kondisi di mana hiperaktivitas otot berperan penting.

Riset tentang Botox masih berlangsung.

Intervensi nonfarmakologis misalnya: latihan relaksasi, relaksasi progresif,

terapi kognitif,biofeedback training, cognitive-behaviouraltherapy, atau

kombinasinya. Solusi lain adalah modifikasi perilaku dan gaya hidup.

Pendekatan multidisiplin adalah strategi efektif mengatasi TTH. Edukasi

baik untuk anak dan dewasa, disertai intervensi nonfarmakologis dan dukungan

psikososial amat diperlukan.

Terapi Akut TTH

Medikamentosa Dosis Level rekomendasi

Parasetamol/asetaminofen 500-1000mg A

Aspirin 500-1000 mg A

Ibu profen 200-800 mg A

Ketoprofen 25-50 mg A

Naproxen 375-550 mg A

Diclofenac 12,5-100 mg A

Caffeine 65-200 mg B

Keterangan: Level A: effective, Level B: probably effective

Relaksasi selalu dapat menyembuhkan TTH. Pasien harus dibimbing

untuk mengetahui arti dari relaksasi yang mana dapat termasuk bed rest, massage,

dan/ atau latihan biofeedback. Pengobatan farmakologi adalah simpel analgesia

dan/atau mucles relaxants. Ibuprofen dan naproxen sodium merupakan obat yang

efektif untuk kebanyakan orang. Jika pengobatan simpel analgesia(asetaminofen,

aspirin, ibuprofen, dll.) gagal maka dapat ditambah butalbital dan kafein ( dalam

bentuk kombinasi seperti Fiorinal) yang akan menambah efektifitas pengobatan.

J. Prognosis dan Komplikasi Tension Type Headache (TTH)

TTH biasanya merespon dengan baik pengobatan, tanpa gejala sisa.

Meskipun TTH tidak berbahaya secara medis, namun TTH kronis dapat

berdampak negatif pada kualitas hidup dan produktivitas kerja.

Pada penderita TTH dewasa berobat jalan yang diikuti selama lebih dari

10 tahun, 44% TTH kronis mengalami perbaikan signifikan, sedangkan 29% TTH

episodik berubah menjadi TTH kronis.

Studi populasi potonglintang Denmark yang ditindaklanjuti selama 2 tahun

mengungkapkan rata-rata remisi 45% di antara penderita TTH episodik frekuen

atau TTH kronis, 39% berlanjut menjadi TTH episodik dan 16% TTH kronis.

TTH pada kondisi dapat menyebabkan nyeri yang menyakitkan tetapi

tidak membahayakan.Nyeri ini dapat sembuh dengan perawatan ataupun dengan

menyelesaikan masalah yang menjadi latar belakangnya jika penyebab TTH

berupa pengaruh psikis. Nyeri kepala ini dapat sembuh dengan terapi obat berupa

analgesia. TTh biasanya mudah diobati sendiri. Progonis penyakit ini baik, dan

dengan penatalaksanaan yang baik maka > 90 % pasien dapat disembuhkan.

Komplikasi TTH adalah rebound headache yaitu nyeri kepala yang

disebabkan oleh penggunaan obat – obatan analgesia seperti aspirin,

asetaminofen, dll yang berlebihan

K. Pencegahan Tension Type Headache (TTH)

Pencegahan TTH adalah dengan mencegah terjadinya stress dengan

olahraga teratur, istirahat yang cukup, relaksasi otot (massage, yoga, stretching),

meditasi, dan biofeedback. Jika penyebabnya adalah kecemasan atau depresi maka

dapat dilakukan behavioral therapy. Selain itu, TTH dapat dicegah dengan

mengganti bantal atau mengubah posisi tidur dan mengkonsumsi makanan yang

sehat.

Terapi preventif TTH

Medikamentosa Dosis harian Leve rekomendasi

Amitriptyline 30–75 mg A

Mirtazapine 30 mg B

Venlafaxine 150 mg B

Clomipramine 75–150 mg B

Keterangan: Level A: effective, Level B: probably effective, Level C: possibly

effective

Untuk profilaksis TTH kronis, dapat diberikan golongan antidepresan,

misalnya: amitriptyline (30-75 mg, 1-2 jam sebelum tidur untuk meminimalkan

pening saat terbangun). Efek samping amitriptyline adalah mulut kering dan

penglihatan kabur. Bila belum efektif,diberikan mirtazepine.

Penderita TTH kronis dianjurkan membatasi konsumsi analgesik bebas

(tanpa resep dokter) hingga 2 kali seminggu untuk mencegah berkembangnya

sakit kepala harian kronis (chronic daily headache). Penderita TTH kronis

dianjurkan berhenti merokok. Buku harian nyeri kepala (headache diary) sangat

membantu dokter menilai frekuensi dan mencegah TTH bertambah parah. Berpola

hidup sehat, bekerja, berolahraga, dan beristirahat secara seimbang.

Terapi Preventif Nonfarmakologis TTH

Terapi Level rekomendasi

EMG (electromyography) biofeedback A

Cognitive-behavioral therapy C

Terapi fisik C

Pelatihan relaksasi C

Acupuncture C

Keterangan: Level A: effective; Level B: probably effective; Level C: possibly

effective