1

หลกในการบรหารยา เพอปองกนพษและอาการไมพงประสงคจากยาตานมะเรง

เภสชกร ผศ. ดร. สภสร สบงกช

• บทนา

• ประเภทของการใหยาตานมะเรง

• แนวทางการใหยาตานมะเรงเพอความปลอดภยของผปวย

• อาการขางเคยงของยาตานมะเรงทพบบอย

• คาแนะนาวธปฏบตเพอลดอาการขางเคยงทพบบอย

• ความเปนพษของยาตานมะเรงและการแกไข

• ยาตานมะเรงทเปนพษตอหวใจ และการจดการ o ยากลม anthracyclines o Cyclophosphamide o Trastuzumab

• ยาตานมะเรงทเปนพษตอไต และการจดการ o Cisplatin o ยากลม nitrosoureas o Ifosfamide o Methotrexate

• ยาตานมะเรงทเปนพษตอกระเพาะปสสาวะ และการจดการ

• ยาตานมะเรงทเปนพษตอปอดและการจดการ

• ยาตานมะเรงทม hypersensitivity reaction และการจดการ o L-asparaginase o Paclitaxel o Docetaxel o Etoposide และ teniposide o ยากลม antibody o หลกการรกษาเมอเกดอาการ HSR o หลกการทวไปเพอปองกน HSR ในการใหยา

• สรป

2

บทนา ยาตานมะเรง หรอทเดมนยมเรยกวา ยาเคมบาบด (chemotherapeutic agents) เปนยาทม

ประสทธภาพ ในการทาลายเซลลมะเรง โดยมคณสมบตในการยบย งการเจรญเตบโต หรอหยดการแบงตวของเซลลมะเรง โดยกลไกทสาคญคอ ยบย งการสรางโปรตน (inhibition of protein synthesis) และยบย งการแบงตวในวงจรชวตของเซลลมะเรง (inhibition of cell-cycle) ในปจจบน ยาเคมบาบดถกใชเปนการรกษาหลกของโรคมะเรงหลายชนด ในขณะเดยวกนยงถกใชเปนการรกษารวมกบการผาตด การฉายรงส และรวมไปถงการกระตนระบบภมคมกน (immunotherapy) เพอใหบรรลวตถประสงคในการรกษา กลาวคอ การรกษาใหหายขาด (cure), การควบคมโรค (control) หรอการรกษาแบบประคบประคอง (palliation)

ยาตานมะเรงเปนยาทออกฤทธทาลายทงเซลลมะเรงและเซลลปกตทมการแบงตวเรว เชน เซลลของเยอบทางเดนอาหาร ผม และเซลลไขกระดก ในทางปฏบต มการใชเซลลไขกระดกในการชวดความเพยงพอและเหมาะสมของขนาดยาเคมบาบด เนองจาก ผลในการกดไขกระดกอาจสงผลใหผปวยเสยชวตได ประเภทของการใหยาตานมะเรง

การใหยาตานมะเรงสามารถทาไดโดยวธตอไปน 1. การใหยาตานมะเรงแบบ adjuvant เปนการใหยาตานมะเรงหลงจากทผปวยไดรบการ

ผาตดหรอรกษาดวยการฉายรงสทงนเพอทจะทาลายเซลลมะเรงทยงกาจดไดไมหมดดวยการผาตดหรอการฉายรงส

2. การใหยาตานมะเรงแบบ consolidation เปนการใหยาตานมะเรงเพอทจะเพมอตรา การหายขาดหลงจากทผปวยเขาสระยะปลอดโรค (complete remission) หรออาจเพมอตราการอยรอดของผปวย

3. การใหยาตานมะเรงแบบ induction เปนการใหยาตานมะเรงในขนาดสง เพอทจะนา ผปวยไปสระยะปลอดโรค (complete response) นยมใชในมะเรงในระบบโลหตวทยา (hematological malignancies)

4. การใหยาตานมะเรงแบบ intensification เปนการใหยาตานมะเรงสตรเดยวกบชนด induction แตในขนาดทสงกวา หรอเปนการใหยาตางชนดในขนาดทสงเพอใหไดอตราการหายขาดทสงขนหรอ มระยะปลอดโรคทนานขน

5. การใชยาตานมะเรงบดแบบ maintenance เปนการใหยาเคมบาบดในขนาดทตาในระยะยาวสาหรบผปวยทอยในระยะปลอดโรคเพอปองกนการเตบโตของเซลลมะเรงทยงหลงเหลออย

6. การใหยาตานมะเรงแบบ neoadjuvant เปนการใหยาเคมบาบดกอนหรอในระหวาง

3

การผาตด 7. การใหยาตานมะเรงแบบ palliative เปนการใหยาตานมะเรงเพอควบคมอาการ ให

ผปวยมคณภาพชวตทดขนในกรณทไมสามารถรกษาใหหายขาด 8. การใหยาตานมะเรงแบบ salvage เปนการใหยาในขนาดสงเพอหวงผลการรกษา

ชนดหายขาดในผปวยทมโรคกาเรบ หรอลมเหลวจากยาเคมบาบดทกาลงใชอย แนวทางการใหยาตานมะเรงเพอความปลอดภยของผปวย ยาตานมะเรงหรอยาเคมบาบดสวนใหญจะมการใหผานทางหลอดเลอดดา และเพอใหการบรหารยาเกดความปลอดภยสงสดตอผปวยจงควรมหลกปฏบตดงน

1. ตรวจสอบผลตรวจเลอดและคาทางหองปฏบตการใหสมพนธกบการใหยาเคมบาบด ชนดตางๆ ในแตละครงของรอบการรกษา

2. ผปวยจะตองไมอยในสภาวะทมไขสงหรอตดเชอในกระแสเลอด 3. บคลากรททาหนาทใหยาผปวยจะตองมความชานาญ สามารถปฏบตตามแบบ

แผนการรกษาไดอยางถกตองแมนยา และสามารถบรหารจดการยาเคมบาบด ซงรวมไปถงการจดเกบและจดการในกรณทมยาเคมบาบดหกตกแตกหรอปนเปอนสงแวดลอมได

4. บคลากรทใหยาผจะตองรจกการปองกนตนเองและผปวยจากการปนเปอนโดยการลาง มออยางถกตอง และสวมชดปองกนซงรวมไปถงการใชหนากากและถงมอทกครง

5. มการเตรยมยาฉดโดยใชอปกรณทประกอบดวย Luer-lock syringe ในกรณทเปนไปได 6. ตรวจสอบขอมลตอไปนในใบสงยาใหครบถวนกอนใหยา

อาการขางเคยงของยาตานมะเรงทพบบอย ผปวยทไดรบยาตานมะเรง มกเกดอาการขางเคยง ไดแก

1. อาการคลนไสอาเจยน ทงชนดเฉยบพลน (acute) และชนดไมเฉยบพลน (delayed) อาจเกดขนภายใน 1-6 ชวโมงหลงจากไดรบยา และอาจหายภายใน 24 ชวโมง หรออาจตอเนองไปถง 5 วน ในชนดไมเฉยบพลน (delayed)

2. อาการไข หนาวสน อาจเกดขนหลงใหยาอยางเฉยบพลน ถง 6 ชวโมง และ อาจสนสดภายใน 24 ชวโมง

3. อาการเพลย ออนแรง อาจนานถงสปดาห หรอเดอน หลงจากใหยา 4. อาการผมรวง ซงอาจรวงหลงจากใหยาไปแลว 2-3 สปดาห 5. อาการจากการกดไขกระดก ซงเกดจาก คาของเมดเลอดขาว เมดเลอดแดง และเกรด

4

เลอดตาสดจากคาปกต เรยกวา nadir ซงจะขนอยกบชนดของยาตานมะเรง nadir จะเกดภายใน 8-14 วน และจะคนสระดบปกตใน 3-4 สปดาห คาแนะนาวธปฏบตเพอลดอาการขางเคยงทพบบอย

เพอปองกนหรอลดโอกาสเกดอาการขางเคยงดงกลาว จงมคาแนะนาวธปฏบตในการใหยาตานมะเรงแกผปวยดงน

1) ตรวจเชคผลเลอด ซงสมพนธกบชนดของยาเคมบาบดทให

2) ผปวยตองไมอยในสภาวะทมไขสง (afebrile and non-toxic)

3) แพทยผสงยาควรเปนผทไดรบการฝกฝนเฉพาะทาง และสงจายยาตาม standard protocol

4) บคลากรทเกยวของกบการบรหารยา ควรมการฝกฝนเรองการทาความสะอาดมอและการใชเครองแตงกายปองกน การปนเปอนจากการใหยาตานมะเรง รวมไปถงการจดเตรยม อปกรณทใชในการบรหารยาใหผปวย

5) ในกรณทเปนไปไดควรใชอปกรณทประกอบดวย Luer-lock syringe และชดสายใหยาทางหลอดเลอดทมมาตรฐาน และเกบรกษายาใหอยในระบบปด เชน ถง zip-lock จนกวาจะถงเวลาใหยาจรง

6) ตรวจสอบวา มขอมลตอไปนครบถวนกอนบรหารยา ชอผปวย เลขรหสประจาตวผปวย ประวตการแพยา ชอยา (ชอสามญ) ขนาดของยา (ขนาดของยาตอ body surface area) วนทบรหารยา วธบรหารยา (route of administration) ความถของการใหยา ระยะเวลาของการใหยา

การหมดอายของยาตานมะเรงทผสม

7) ควรจดใหผปวยทจะรบยาอยในอรยาบถทสบายทสดและใหถอดเครองประดบหรออปกรณทอาจขดขวางการใหยาออกชวคราว

8) ตรวจสอบเสนเลอดและบรเวณทจะมการใหยาดงน หลกเลยงเสนเลอดบรเวณทมความบกพรองของการไหลเวยนโลหต

5

ในกรณทผปวยเกดอาการ Superia Venacava Occlusion (SVCO) ใหหลกเลยงไปใชเสนเลอดบรเวณขาแทน

ในกรณทมการผาตดเตานม ควรเลอดใชเสนเลอดในบรเวณดานตรงขามกบเตานมทถกตด

เลอกเสนเลอดทมขนาดใหญเทาทจะหาได สลบฝงของการใหยา เชน จากซายเปนขวา ในแตละรอบของการรกษา

ขอควรระวง ไมควรใหยาเคมบาบดแกผปวยถาไมทราบวธ (route ) และรปแบบของการใหยา ตลอดจนขนาดของยาทถกตอง

9) วางแขนผปวยในผาทรองรบการหกหรอซมเปอนของยาเคมบาบด

10) ทาความสะอาดบรเวณทจะมการแทงเขมดวยแอลกอฮอลหรอยาฆาเชอ

11) ทดสอบความสามารถในการไหลเวยนเลอดโดยการฉดนาเกลอพอประมาณเขาไปในเสนเลอดแลวตรวจสอบวามการรวซมผานหลอดเลอด (Extravasation) ออกมาหรอไม

12) ในกรณทมการใหยาผาน Port-A-Cart ใหทาความสะอาดผวอปกรณดวยแอลกอฮอลหรอยาฆาเชอเชาเดยวกน

13) ใหยาปองกนอาการขางเคยงของยาเคมบาบดโดยหยดยาอยางชาๆ ประมาณ 15-30 นาท เพอปองกนอาการไมพงประสงค

14) เปลยนเขมในกรณทตองมการแทงเขมใหมในการใหยาหลายตารบ

15) ตรวจสอบอปกรณการใหสารนาอยางสมาเสมอเพอปองกนการรวซม

16) สงเกตบรเวณทมการแทงเขมถงการรวซม อาการแพ และอธบายใหผปวยคอยสงเกตอาการดงกลาว เชน คน แสบรอน และรายงานอาการในกรณทเกดอาการไมพงประสงคเหลาน

ขอควรระวง ไมควรใหยาเคมบาบดถาไมมทราบวาอาจเกดพษอะไรกบผปวยอาจไดบาง ไมควรใหยาทมคณสมบตรวซมและทาลายเสนเลอด (vesicant) โดยตรงโดยการฉดเขาหลอดเลอด ไมควรทงใหผปวยทอยในระหวางไดรบยากลม vesicant ไวตามลาพง

6

17) ควรหยดใหยากลม vesicant รวมกบการหยดสารเขาเสนเลอดเพอใหเกดการเจอจางยาและไมระคายเคองเสนเลอด ตลอดจนหมนตรวจสอบการไหวเวยนเลอดในบรเวณทมการแทงเขมอยางสมาเสมอ

คาเตอน ควรหยดการใหยาทนทเมอสงสยวาอาจมการเกดยารวซมและทาลายเนอเยอ (Extravasation)

18) ในระหวางการใหยาแตละชนด ควรจะมการลางสายนาเกลอดวยสารนาเพอปองกนการเกดความไมเขากน (Incompatibility) ของยาแตละตว

19) เมอสนสดใหยาใหนาผากอซมาพนรอบบรเวณทแทงเขมแลวจงถอนเขมออกเพอเปนการปองกนการรวซมของยาออกนอกเสนเลอด

20) อปกรณทปนเปอนยาเคมบาบดจะตองถกทงในถงขยะเคมบาบดทงนรวมไปถงอปกรณปองกน เชน ชดหรอถงมอ ในกรณทเปนแบบใชครงเดยว

ขอควรระวง ไมควรทงขยะปนเปอนเคมบาบดในถงขยะทวไป ควรแยกทาลายขยะแหลมคมในถงขยะสงแหลมคมโดยเฉพาะ บคลากรทเกยวของกบการจดการยาเคมบาบดจะตองทราบถงวธการทาลายขยะเคมบาบดอยางถกตอง

21) ลางมอและบนทกรายงานการปฏบตงานซงประกอบดวย วน เวลา ยาทให ตลอดจนรายงานอาการไมพงประสงคทเกดขน

22) จดใหมแนวทางการรกษา Extravasation

23) จดใหมแนวทางการจดการสารเคมบาบดหกตกแตกหรอซมเปอนและใหผเกยวของไดฝกปฏบตจนเกดความชานาญ

ความเปนพษของยาตานมะเรงและการแกไข

ยาตานมะเรงนอกจากจะกอใหเกดอาการขางเคยงทกลาวมาขางตนแลว ยงมความเปนพษดวย โดยอาจเกดตออวยวะสาคญของรางกาย เชน หวใจ ปอด ไต ตบ กระเพาะปสสาวะ ระบบประสาท เปนตน ยาตานมะเรงทเปนพษตอหวใจ และการจดการ

7

ยาตานมะเรงมความเปนพษตอหวใจ ได 3 แบบ ไดแก cardiomyopathy, arrhythmias และ ischemia (ตารางท 1) ในทนจะกลาวเฉพาะปจจยเสยงและการจดการความเปนพษตอหวใจทเกดจากการใชยา กลม anthracyclines, cyclophosphamide และ trastuzumab เทานน

1. ยา กลม anthracyclines ผปวยทไดรบยากลม anthracyclines มโอกาสเสยงทจะเกดพษตอหวใจได ถามอายมากกวา 70 ป หรอ เปนผปวยเดก เคยไดรบการฉายรงสทบรเวณหนาอก เคยไดรบยากลม anthracyclines มากอน มประวตของโรคทเกยวกบหวใจ ไดแก ประวตของ myocardial infarction (MI) ในปทผานมา หรอเปน congestive heart failure (CHF) โรคความดนโลหตสง หรอ โรคเบาหวาน หรอ มการใชยาททาใหพษตอหวใจเพมขน ไดแก cyclophosphamide, mitomycin C, etoposide, melphalan, vincristine, และ bleomycin ดงนนจงควรหลกเลยงการใชยาในผปวยเหลานถาทาได อยางไรกตาม เพอเปนการปองกนพษตอหวใจ มหลกในการใหยากลม anthracyclines ดงน

1. ใหยาเขาสรางกายอยางชาๆ โดยใหยาแบบ continuous infusion แทนทจะเปน bolus infusion เชน การใหยาแบบ 24-hr infusion หรอแบงใหยาเปน fractionated dosing schedules เชน ใหยาสปดาหละครง (weekly administration) ซงการบรหารยาดวยวธขางตน จะลดอบตการณ ความเปนพษตอหวใจลง 2. ถาจะใหยาแบบ bolus administration ควรตรวจสอบวาไมไดใหขนาดยาทสงเกนไป เชน doxorubicin ควรใหไมเกน 400 มลลกรม/ตารางเมตร 3. การใชยาในรปแบบของ liposomal doxorubicin หรอ liposomal daunorubicin อาจชวยลดอบตการณการเกดพษตอหวใจได สาหรบการปองกนพษตอหวใจไมใหเกดอาการพษมากขนไปอก (secondary prevention) ทาไดโดย ใหยา dexrazoxane ในกรณทผปวยจะไดรบ doxorubicin ในขนาดทเกน 300 มลลกรม/ตารางเมตร ซงจะปองกน ในกรณทเกดพษขนตอหวใจแลว ควรใหการรกษา ดงน

1. หลกเลยงการใชสตรยาเคมบาบดอนๆ ทมพษตอหวใจ 2. ใหการรกษาตามอาการ ไดแก การใชยาขบปสสาวะ ACE inhibitors (after load-

reducers), beta-blocker, digoxin, antiplatelet หรอ anticoagulant ในกรณทเกด severe cardiac dysfunction มการศกษาทางคลนกหลายการศกษารายงานวา การใชยาขางตนอาจมผลใหบางสวนของเนอเยอของหวใจ (myocytes) กลบคนสสภาพปกตไดถามนไมถกทาลายจนเสอมสภาพแบบถาวรไปเสยกอน

2. Cyclophosphamide

8

ความเปนพษตอหวใจทเกดจากการใชยา cyclophosphamide นพบเมอใชยาในขนาดสง หรอในขนาด 120 มลลกรม/กโลกรม ซงมกใชใน bone marrow transplantation ทาใหเกดความผดปกตของ EKG หรออาจทาใหเกด CHF การปองกนความเปนพษตอหวใจทาไดโดยการบรหารยาทเหมาะสม คอ แบงขนาดยาทใหทงหมด เปน 2-3 doses แลวแบงใหเปนเวลา 2-3 วน แทนทจะใหครงเดยวหมด การบรหารยาโดยวธนจะลดอบตการณของการเกดพษตอหวใจลงได ในกรณทมอาการพษแลว ใหการรกษาตามอาการ ดวยการใชยาขบปสสาวะ ACE inhibitors (after load-reducers), beta-blocker, digoxin, antiplatelet หรอ anticoagulant เชนเดยวกบการรกษาผปวยทไดรบพษจากยากลม anthracyclines กอาจชวยใหผปวยคนสสภาวะปกตได ถามการรกษาอยางทนทวงท

3. Trastuzumab ความเปนพษตอหวใจทเกดจากการใชยา trastuzumab มอบตการณ ประมาณรอยละ 5

เมอใชเปนยาเดยว โดยไมเกยวของกบขนาดยา บางครงหวใจอาจคนสสภาวะปกต ทงๆ ทยงคงใหยาอย ไมมปจจยเสยงแบบทพบในยากลม anthracyclines แต มอบตการณสงขนเมอใหรวมกบยาในกลม anthracyclines การปองกนความเปนพษตอหวใจทาไดโดยไมใหยารวมกบยาในกลม anthracyclines หรอไมใหตามหลงการให anthracyclines ทนท ตารางท 1 ยาตานมะเรงทมพษตอหวใจ

Cardiomyopathy arrhythmias ischemia ยากลม anthracyclines (chronic)

Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin

ยากลม anthracenediones Mitoxanthrone

ยากลม alkylating gents Cyclophosphamide (high dose)

Ifosfamide ยากลม biologics Interferon-alfa

ยากลม anthracyclines (acute) Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin

ยากลม anthracenediones Mitoxanthrone

ยากลม alkylating agents Cyclophosphamide (high dose)

ยากลม taxanes Paclitaxel

ยากลม biologics

ยากลม antimetabolites 5-Fluorouracil

ยากลม plant alkaloids Vinblastine Vincristine Vinorelbine ยากลม biologics

Interleukin-2 ยากลมอนๆ

Bleomycin Cisplatin Mitomycin-C

Dactinomycin

9

Interleukin-2 Trastuzumab

Interleukin-2 ยากลมอน

Arsenic trioxide Dimethyl sulfoxide

ในกรณทเกดพษตอหวใจแลวใหหยดยาชวคราว ทาการรกษา CHF จนสระดบปกต แลวคอยเรมยาใหมเมอเหมาะสม อาจมการแบงขนาดยาทงหมด เปน fractionated schedules dosing โดยแบงใหยา 2-5 วน เพอลดระดบยา peak plasma level ซงมผลโดยตรงตอไต สาหรบการปองกนไมใหความเปนพษตอไตเปนตอไปอก ทาไดโดยใหยา amifostine ในขนาดยา 740 – 910 มลลกรม/ตารางเมตร ใชระยะเวลาอยางนอย 15 นาท ในการฉด และผปวยควรไดรบ NS 1 ลตรกอนฉดยา ถาผปวยมภาวะขาดนาจะควรไดรบ NS 2 ลตร ในบางกรณอาจตองใชยาแกคลนไสอาเจยนในการปองกนอาการขางเคยงของยา amifostine ดวย 2. กลมยา nitrosourea (BCNU, MeCCNU, CCNU, Streptozotocin) ปจจยเสยงของความเปนพษตอไตของยาในกลมน คอการทมภาวะไตบกพรอง เนองจากมการขบออกของยาลดลง หลกการในการใหยากลมนเพอปองกนความเปนพษตอไต คอ จากดขนาดยาสะสมทงหมด (total cumulative dose) ทใชในผปวย เชน ไมควรใหขนาดยา Lomustine เกน 100 มลลกรม/ตารางเมตร ในชวงระยะเวลา 6 สปดาห เนองจากพษจะมการสะสมเมอมการใหยาทความถมากขน เชน ใหยาทสปดาหท 4 ภายหลงจากทไดรบยาครงแรกแทนทจะเปนสปดาหท 6 เปนตน 3. Ifosfamide การไดรบยา ifosfamide ในขนาดสะสมตงแต 60 กรม/ตารางเมตร ขนไป มโอกาสเสยงทจะเกดพษตอไต ผปวยทอายนอยกวา 5 ป เคยไดรบยา cisplatin หรอ carboplatin หรอมภาวะไตบกพรอง หรอ เคยไดรบการผาตดเอาไตออก (nephrectomy) ลวนแตมโอกาสเสยงทจะเกดพษตอไตจากการไดรบยา ifosfamide การปองกนความเปนพษ ทาไดโดย

- การแบงขนาดยา ใหเปน fractionated schedules dosing จะเกดพษนอยกวา การใหยาขนาดสงครงเดยว

- การทาใหปสสาวะเปนดาง จะชวยลดปญหา renal tubular acidosis (RTA) และเรงการขบออกของ ifosfamide ในรปของ chloracetaldehyde

10

- การให NS อยางเพยงพอ เชน 1-2 ลตร กอนใหยา จะชวยใหการขจดยาเรวขนและชวยปองกนพษอนๆ เชน hemorrhagic cystitis และ hemotoxicity

ถาเกดความเปนพษ ควรลดขนาดยาหรอหยดใหยา ifosfamide พบวา พษตอไตสามารถหายไปไดภายหลงจากหยดยา 4. Methotrexate ปจจยเสยงตอการเกดพษตอไต ไดแก การใชยาในขนาดมากกวา 50 มลลกรม/ตารางเมตร การเกดภาวะขาดนา การม urine pH นอยกวา 7 ซงสงผลตอการละลายของ methorexate การมภาวะไตบกพรอง โดยเฉพาะ CrCL < 50 มลลลตร/นาท ควรหลกเลยง การให methotrexate ในขนาดสง การใหยาเพอปองกนภาวะพษตอไต จาก methotrexate ทาไดดงน

- การใหสารนาทเพยงพอ และทาใหมปสสาวะเปนดาง โดยให NS รวมกบ NaHCO3 50 mEq เพอปรบให urine PH > 7 ในกรณทใช methotrexate ในขนาด > 50 – 100 มลลกรม/ตารางเมตร

- ควรใหผปวยมปสสาวะออกชวโมงละ 100 มลลลตร กอนและในระหวางทผปวยไดรบ

ยา methotrexate และ ใหจนกระทงระดบของ methotrexate ในเลอดลดลงนอยกวา 1 < μM - หลกเลยงการใชยากลม NSAIDs รวมกบ methotrexate เนองจากจะเกดพษตอไตมาก

ยงขนไปอก เมอเกดพษจาก methotrexate ไมสามารถใช henodialysis แตการใช charcoal hemoperfusion columns จะสามารถกาจด methotrexate ไดบางสวน แตมปญหาคออาจทาใหเกด thrombocytopenia หลงจากทา hemoperfusion แลวควรให leucovorin ตอเพอปองกนพษอนๆ ของ methotrexate เชน mucositis หรอ myelosuppression นอกจากนอาจให cholestyramine เพอไปจบกบยาทออกมาอยในทางเดนอาหารดวยกลไก enterohepatic circulation ซงจะเพมอตราการขจดยาได ในกรณทสดวสย ควรนา carboxypeptidase enzyme มาใชเพอใหขจด methotrexate ออกจากรางกายอยางรวดเรว ยาตานมะเรงทเปนพษตอกระเพาะปสสาวะ และการจดการ ยาตานมะเรงทเปนพษตอกระเพาะปสสาวะ ไดแก cyclophosphamide, ifosfamide และการใหยาทาง intravesicular ของ ยา mitomycin C, doxorubicin และ BCG การปองกนพษ ทาไดโดยการใหสารนาทพอเพยง เชน 1-2 ลตร ของ NS กอนการฉดยา และให mesna กอนการให ifosfamide หรอ cyclophosphamide ขนาดสง โดยให mesna ในขนาดยาคดเปนรอยละ 60 ของขนาดยา ifosfamide โดยแบงใหรอยละ 20 ในชวโมงท 0, 4, 8, ของการใหยา การรกษาเมอเกดพษแลว ทาโดย

11

1. สวนลางกระเพาะปสสาวะ (bladder irrigation) ดวย 3% saline หรอ NS และอาจตามดวย cystoscopy with fulguration

2. ทา bladder instillation เพอชวยใหเลอดหยดโดยใชยา amino caproic acid, tranxenamic

acid, prostaglandin E 2 และ F2∝ หรอ vitamin E 3. ให hydrocortisone ทาง bladder Instillation ในขนาด 300 มลลกรมชวยบรรเทาอาการได 4. สวนลางกระเพาะปสสาวะดวย silver nitrate อาจชวยทาใหเลอดหยดได

ยาตานมะเรงทเปนพษตอปอดและการจดการ ยาตานมะเรงทาใหเกดพษตอปอดได 3 แบบ ไดแก chronic pulmonary fibrosis, capillary leak syndrome และ hypersensitivity reaction (ตารางท 2) การปองกนความเปนพษตอปอดในอนดบแรกททาได คอ การประเมนปจจยเสยงในผปวยโดยพจารณาขนาดยาสะสมทผปวยไดรบยาใดยาหนงตอไปน ไดแก bleomycin, busulfan, carmustine และ interleukin-2 หรอพจารณาอายของผปวยทไดรบ bleomycin หรอพจารณาวาผปวยกาลงหรอเคยไดรบการฉายรงสรวมกบการไดรบยาใดยาหนงตอไปน ไดแก bleomycin, busulfan, mitomycin C, cyclophosphamide, doxorubicin และ actinomycin D หรอพจารณาวาผปวยไดรบออกซเจนรวมกบการไดรบยาใดยาหนงตอไปน ไดแก bleomycin, cyclophosphamide และ mitomycin C หรอพจารณาวาผปวยไดรบยาตานมะเรงสตรผสมทประกอบดวย bleomycin, BCNU, mitomycin C, cyclophosphamide และ methotrexate หรอพจารณาวาผปวยเคยมภาวะ COPD หรอสบบหร และเคยไดรบ bleomycin, carmustine และ interlenkin-2 หรอผปวยเปน lymphoma และเคยไดรบ bleomycin หรอผปวยเปน sarcoidosis / leukemia สาหรบหลกการในการใหยาเพอลดความเสยงของการเกดพษตอปอด สามารถทาไดโดยหลกเลยงการใช Inhaled oxygen ในความเขมขนทสงในระหวางทไดรบยา bleomycin หลกเลยงการใหรงสรกษาในระหวางทรบยา bleomycin และ หลกเสยงการใชยาตานมะเรงทเสรมฤทธการเกดพษตอปอด ในกรณทผปวยเกดอาการพษขนแลว การใหยากลม corticosteroids รวมกบ inhaled oxygen หรอ mitomycin C อาจชวยปองกนความเปนพษไมใหเปนตอเนองไปอก แตอยางไรกตามยงตองมการยนยนในการศกษาทางคลนกตอไป เมอสงเกตพบอาการพษตอปอด ใหหยดยา และอาจใชยากลม corticosteroids ถาอาการนนเกดขนเนองจาก hypersensitivity reaction การใช corticosteroids ยงอาจมประโยชนในพษทเกดจาก mitomycin-C แตไมมประโยชนในกรณของ carmustine นอกจากนการใช corticosteroids อาจมประโยชนใน pulmonary fibrosis แตตองการยนยนโดยการศกษาทางคลนก

12

ตารางท 2 ยาตานมะเรงทเปนพษตอปอด Chronic Pulmonary Fibrosis Capillary leak syndrome Hypersensitivity Reaction ยากลม antitumor antibiotics Bleomycin Dactinomycin Mitomycin ยากลม alkyl ting agents Carmustine Lomustine

Cyclophosphamide Melphalan Busulfan Chlorambucil Ifosfamide ยากลม antimetabolites Methotrexate Azathioprine Fludarabine 6 – Mercaptopurine

ยากลม antimetabolites Cytarabine Gemcitabine Methotrexate ยากลม alkylating agents Cyclophosphamide ยากลม Plant Alkaloids Docetaxel Teniposide ยากลม antitumor antibiotics Mitomycin

Bleomycin ± oxygen ยากลม Biologics G-CSF Interleukin-2

ยากลม antitumor antibiotics Bleomycin ยากลม antimetabolites Methotrexate Fludarabine Azathioprine ยากลม Plant Alkaloids Docetaxel Paclitaxel Teniposide

ยาตานมะเรงทม hypersensitivity reaction และการจดการ อาการ hypersensitivity reaction (HSR) อาจเกดไดจากทงยาตานมะเรงหรอสวนประกอบทไมออกฤทธ (excipients) ในตารบยา (ตารางท 3) ในทนจะกลาวเฉพาะการจดการ HSR ทเกดขนเมอผปวยไดรบ L-asparaginase, paclitaxel, docetaxel

1. L-asparaginase ยาตานมะเรงนมอบตการณ HSR มากถงประมาณรอยละ 41 ผปวยทมประวตโรคภมแพ

เคยใชยาทไดจากผลผลตของ Escherichia coli หรอใช E. coli-derived asparaginase แทนทจะเปน pegaspargase หรอ เคยไดรบยา asparaginase มากอน (สปดาห ถง ป กอนทจะไดรบยาในปจจบน) การไดรบยาแบบหาง ๆ เชน สปดาหละครง การใหยาเขาทางหลอดเลอดดา การใชยาโดยไมให corticosteroids รวมดวย หรอการใชยาในขนาดทสง ลวนแตเปนปจจยเสยงตอการเกด HSR จากการใช L-asparaginase

13

ตารางท 3 ยาตานมะเรงทม hypersensitivity reaction ยาตานมะเรง Excipients

ยากลม plant alkaloids Paclitaxel Docetaxel Teniposide Etoposide L-asparaginase ยากลม antibody

Benzyl Alcohol Cremophore EL Dimethyl acetamide Mannitol Parabens Polysorbate 80 (tween 80)

การปองกน HSR จากการใช L-asparaginase สามารทาไดโดยใหยาฉดเขากลามแทนการ

ใหยาเขาทางหลอดเลอดดา เนองจาก การฉดยาเขากลามจะชวยยดระยะเวลาทจะเกด HSR โดยจะลด peak plasma level ของยา และจะยดระยะเวลาดดซมยาเปน 10-24 ชวโมง จงชวยลด systemic exposure

นอกจากนอาจทานายการเกด HSR ดวยการทา intradermal skin testing กอนให L-asparaginase ถาเกด HSR ขนอาจเปลยนไปใช asparaginase ทมาจากแหลงอน เชน Erwinia chrysanthemi derivative หรอ Pegaspargase ซงลดจะ immogenicity และ เพมคาครงชวตของยา

2. Paclitaxel การใช paclitaxel มอบตการณเกด HSR ทรนแรงมาก โดยเกดรอยละ 2 และ HSR ทรนแรง

นอยถงปานกลาง โดยเกดประมาณรอยละ 40 และคาดวาเกด HSR จาก Cremophor EL สวนประกอบทไมออกฤทธ (excipients) ในตารบยา สาหรบ การปองกน HSR ทาไดโดยยดระยะเวลาการฉดยา ในกรณทผปวยไดรบสตรการรกษาทมการให paclitaxel ทก 3 สปดาห ควรใหยา 3 ชนดตอไปนกอนเพอปองกน HSR ไดแก - Dexamethasone 20 มลลกรมรบประทานทเวลา 12 และ 6 ชวโมงกอนให paclitaxel หรอ Dexamethasone 20 มลลกรม ฉดเขาหลอดเลอดดา 30 นาทกอนให paclitaxel - Diphenhydramine 50 มลลกรม ฉดเขาหลอดเลอดดา - H2 Blockers เชน ranitidine หรอ famotidine นอกจากนการใหขนาดยานอยๆ ทกสปดาห (small weekly dose) จะลดอบตการณของ HSR และลดการใช ยาปองกนการเกด HSR ลงได 3. Docetaxel ยานมอบตการณของ HSR นอยกวา paclitaxel แตอาจรนแรงได การให dexamethasone 8 มลลกรมรบประทานวนละ 2 ครง เปนเวลา 3 วน โดยเรมรบประทาน dexamethasone 1 วน กอนท

14

จะไดรบยา docetaxel จะชวยปองกน HSR ได นอกจากน พบวา ยงชวยลดอบตการณของการมภาวะนาคง คลนไส/อาเจยน และผนจากยา

4. Etoposide และ teniposide ไมสามารถคาดการณ HSR ได โดยเฉพาะการใช etoposide โดยการรบประทานยงไมมรายงานการเกด HSR แตการใช etopooside phosphate อาจลดอบตการณของ HSR ลงได 5. ยากลม antibody อาการ HSR มกจะเกดขนกบการใหยาครงแรก ซงปองกนไดโดยใหยาปองกน ประกอบดวย paracetamol, diphenhydramine และ/หรอ meperidine ผทไดรบ rituximab แลวเกด HSR พบวา ปฏกรยาทเกดอาจรนแรง จงควรใหยาปองกนตามทกลาวมาขางตน แลวคอย ๆ เพมอตราการใหยาโดยเรมจาก 50 มลลกรม/ชวโมง สาหรบผทไดรบ trastuzumab ปฏกรยาทเกดมกไมรนแรง และ จะเปนอยประมาณ 1-2 ชวโมง อาจใหยาปองกน แตไมจาเปนตองทาการคอย ๆ เพมอตราการใหยา หลกการรกษาเมอเกดอาการ HSR ไมวาจะใชยาตานมะเรงใดกตาม หากเกด HSR แลว ตองหยดใหยา แลวให corticosteroids และ diphenhydramine เพมจากทใหไปเพอปองกน HSR ไมใหรนแรงมากยงขน และใหการรกษาตามอาการ ดงน - ในกรณทเกดภาวะความดนเลอดตก ใหเรมสารนา และ epinephrine ถามขอบงใช - ในกรณทหายใจมเสยง wheezing และไมตอบสนองตอการพนยาเขาหลอดลมดวย albuterol อาจเปลยนมาพนดวย epinephrine แทน นอกจากนตองทราบดวยวา การใช corticosteroids ไมไดมผลตอ HSR ทเกดขนแลวแตมผลยบย งอาการทอาจเกดขนภายหลง เมอ HSR สงบลงแลว อาจเรมใชยาตานมะเรงนนๆ ไดอก (rechallenge) แตจะตองตดตามผลการรกษา รวมทงตองเรมใหทละนอยในรปแบบของการทา desensitization รวมกบการใหยาปองกน HSR อยางไรกตาม ถา HSR ทเกดขนในผปวยนนเปนแบบ anaphylaxis ไมควรใชยาซ า ในกรณทเกด antibody reactions เชน fevers / chills / rigor การใชยา paracetamol, diphenhydramine และ/หรอ meperidine จะชวยบรรเทาอาการได หลกการทวไปเพอปองกน HSR ในการใหยา เพอปองกน HSR ไมใหเกดขน ควรปฏบตดงน 1. ควรมการตดตามสญญาณชพอยางใกลชดทกครงทเรมใหยา และควรม epinephrine และ diphenhydramhe เตรยมพรอมเสมอสาหรบภาวะฉกเฉนในกรณทเกด HSR

15

2. ยากลม beta-blocker อาจทาใหอาการรนแรงและยากทจะบรรเทา อาจคอยๆ หยดยากลม beta-blocker ถาจาเปน สรป ยาตานมะเรงมกทาใหเกดพษ และอาการไมพงประสงคตอระบบตางๆ ของรางกาย สงเหลานอาจขนอยกบขนาดและวธใหยา และในบางครงอาจสงผลรายในดานคณภาพชวตผปวย อยางไรกตาม พษและอาการไมพงประสงคสวนใหญสามารถปองกน หรอบรรเทาลงได เภสชกรในฐานะผทมความเชยวชาญทางดานการใหยาตานมะเรงจงเปนบคคลทสาคญททาใหเกดการใหยาทมประสทธภาพสงสดและปองกนพษทอาจจะเกดขน โดยจดหมายหลกคอใหผปวยไดรบความปลอดภย และคณภาพชวตสงสดจากการใชยา บรรณานกรม 1) Ewer MS, Benjamin RS. Cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs. In : Perry MC. (ed.) The chemotherapy source book, 3rd ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkin, 2001:458-68. 2) Hinson JM, McKibben AW. Chemotherapy-associated lung injury. In : Perry MC (ed).

The chemotherapy source book, 3rd ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkin, 2001:468 – 77. 3) Donat SM, Levy DA. Bleomycin associated pulmonary toxicity : is perioperative oxygen restriction necessary ? J Urol 1998; 160:1347-52. 4) Weiss RB. Hypersensitivity reactions. In : Perry MC (ed). The chemotherapy source

book, 3rd ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkin, 2001:436-52. 5) Kintzel PE, Dorr RT. Anticancer drug renal toxicity and elimination : dosing guidelines for altered renal function. Cancer Treat Rev 1995;21:33-64. 6) Skinner R. Strategies to prevent nephrotoxicity of anticancer drugs. Curr Opin Oncol 1995;7:310 -5. 7) Drake MK, Nixon PM, Crew JP. Drug-induced bladder and urinary disorders. Incidence, prevention and Management. Drug Safety 1998;19:45-55. 8) West NJ. Prevention and treatment of hemorrhagic cystitis. Pharmacotherapy 1997: 17:696-706. 9) Hensley ML, Sohochter LM, Lindley C, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 1999;17:3333-55.