4. szeminÁrium

4. SZEMINÁRIUMAZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ:

ANTIGÉNEK ÉS ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK

ÉRZÉKELÉS

FELISMERÉS

JELTOVÁBBÍTÁS

VÁLASZ

TERMÉSZETES IMMUNITÁS

ÉRZÉKELÉS

FELISMERÉS

JELTOVÁBBÍTÁS

VÁLASZ

SZERZETT IMMUNITÁS

Sejtek

Receptorok

Jelpályák

Sejt-sejt együttműködés

Végrehajtó folyamatok

AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ SEJTJEINEK FELISMERŐ MŰKÖDÉSE

Antigénspecifikus receptorok: B-sejt receptor (BCR) és T-sejt receptor (TCR)

• a receptorok szerkezete alapjaiban megegyezik (90%), mind a B-, mind a T-sejtekre nézve

• minden sejt egyedi specificitású receptort fejez ki (a 10% különbség jelenti az eltérő specificitást)

• ezek a specificitásbeli különbségek az központi nyirokszervekben (csontvelő, tímusz) történő fejlődés során alakulnak ki

ANTIGÉN

Bármilyen anyag, melyet a szerzett immunrendszer képes felismerni (BCR, TCR).

Antigenitás: egy vegyület képessége arra, hogy specifikusan kötődjön egy TCR-hez, vagy BCR-hez/antitesthez

A kötődés kimenetelét illetően az antigén kétféle lehet:

• immunogén: a felismerést követően immunválasz alakul ki

• tolerogén: a felismerést követően tolerancia alakul ki (specifikus „immun nemválaszolás”)

AZ IMMUNOGENITÁST BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK:

• méret (minél nagyobb, annál immunogénebb)

• haptének: antigének, melyek kis méretükből

adódóan nem képesek önmagukban

immunválaszt generálni, csak úgy, ha egy

hordozó molekulához (pl. saját fehérjéhez)

kötődnek

• genetikai különbségek• fajok közötti (evolúciósan minél messzebb, annál

kifejezettebb)

• egyéni (pl. transzplantációs antigének)

• életkor (fiatal: éretlen, idős: csökkenő limfocita szám)

• dózis

• bejutás helye (vakcináció)szubkután > intravénás > orális / intranazális

nem igaz az élő kórokozókat tartalmazó oltószerekre (pl. Sabin-csepp /polio/)

• adjuvánsok (vakcináció)• növelik az antigénre adott immunválasz

hatásfokát (alumínium sók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandok)

• depo hatás – lassabb lebomlás elnyújtott felvétel az APC-k által

• a veleszületett immunitás aktiválása

• fizikai állapot• részecske (sejt, kolloid), vagy vízoldékony• denaturált vagy natív

• lebonthatóságantigén prezentáció APC-k által

ANTIGÉNDETERMINÁNS (EPITÓP)

Az antigén azon része, mely közvetlenül kölcsönhatásba kerül a TCR vagy BCR/antitest antigénkötő részével.

B-SEJT EPITÓP T-SEJT EPITÓP

B-sejtek ismerik fel

fehérjékszénhidrátoklipidek DNSszteroidokstb. - mesterséges vegyület is lehet!

szöveti vagy oldott

T-sejtek ismerik fel

peptidek (8-23 aminosav)(szigorú méretbeli kötöttség!)

sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC)

ANTIGÉN FELISMERÉS ≠ SEJT AKTIVÁCIÓ

H HL L

H H

L L

szekretált Igplazmasejtek által

termelt vízoldékony molekula

EFFEKTOR MOLEKULA

membránkötött Iga B-sejtek

antigénspecifikus receptorának része

FELISMERŐ MOLEKULA ba

jelátvitel

B-SEJT PLAZMASEJT

Antigén kötés

BCR ÉS ANTITEST

IMMUNGLOBULINOK

Definíció: Glikoprotein molekulák, melyek a BCR részét képezik a B-sejtek felszínén, valamint az immunogén hatására a plazmasejtek által termelt vízoldékony molekulák (antitestek).

membránkötött immunglobulin (mIg) - BCR

szekretált immunglobulin (sIg) - antitest

AZ IMMUNGLOBULIN MOLEKULA SZERKEZETE

• 2x nehézlánc (világoskék)

• 2x könnyűlánc (sötétkék)

• Variábilis régiók antigénkötés

• Konstans régiókkapocs régió

szénhidrát

diszulfid híd

CH1

VL

CL

VH

CH2 CH3

Epitóp

CDR1 CDR2CDR3

CDR1CDR2

CDR3

könnyűlánc

nehézlánc

CDR3

FR1 FR2 FR3 FR4

CDR1CDR2

variá

bili

tási

ind

ex

25 7550 100aminosavak száma N-től C terminálisig

150

100

50

0

HIPERVARIÁBILIS RÉGIÓK

CDR = komplementaritást meghatározó régió – a variábilis régiók azon aminosavai, melyek közvetlenül kapcsolódnak az epitóphoz

FR = frame/váz – a variábilis régiók azon aminosavai, melyek nem lépnek kölcsönhatásba az epitóppal (stabilizáló funkció)

ELTÉRŐ VARIÁBILIS RÉGIÓK KÜLÖNBÖZŐ SZERKEZETŰ ANTIGÉNKÖTŐ HELY EGYEDI SPECIFICITÁS

(osztályok/alosztályok)

a konstans régiók különböznek

a variábilis régiók különböznek

(egyéni, klónspecifikus)

allélikus variánsok

izotípus idiotípusallotípus

• IgG - gamma (γ) nehézlánc• IgM - mü (μ) nehézlánc• IgA - alfa (α) nehézlánc• IgD - delta (δ) nehézlánc• IgE - epszilon (ε) nehézlánc

könnyűlánc típusok• kappa (κ)• lambda (λ)

EMBERI IMMUNGLOBULIN OSZTÁLYOK (IZOTÍPUSOK)különböző szerkezeti génszegmensek kódolják őket

• Fab• antigén megkötése• valencia = 1• a specificitást a VH és

VL domének határozzák meg

• Fc• effektor funkciók

AZ IMMUNOGLOBULIN RÉSZEI A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA

papain

Fc

Fab

VH

VL

• F(ab’)2

- Bivalens!

AZ IMMUNOGLOBULIN RÉSZEI A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA

pepszin

Fc peptidek

F(ab’)2

AZ ANTITESTEK FELADATA

• Fab rész szerepe:

• az antigén megkötése

• keresztkötéseket alakíthat ki az antigének között (precipitáció / agglutináció – ld. később)

• neutralizáció: az antitestek képesek a patogének enzimjeihez, toxinjaihoz, vagy más virulencia faktoraihoz, mint antigénekhez kötődni, így meggátolva ezek funkcióit, és megóvva a saját sejteket a károsodástól

• Fc rész szerepe:

• Fc-receptorokat hordozó sejtek aktiválása:

• fagocita sejtek – opszonizált fagocitózis

• NK-sejtek – antitest-függő sejtes citotoxicitás (ADCC)

• a komplementrendszer aktiválása a klasszikus útvonalon keresztül

NEUTRALIZÁCIÓ OPSZONIZÁCIÓ

ADCC

(A) A nagy affinitású Fc-receptorok képesek megkötni a natív antitesteket is. (hízósejt)

(B) A kis affinitású Fc-receptorok csak azután képesek megkötni az antitesteket, miután azok kötődtek az epitópjukhoz ( konformációváltozás) (makrofág, NK-sejt)

KOMPLEMENT-AKTIVÁCIÓ

ELLENANYAGTERMELÉS AZ EGYEDFEJLŐDÉS SORÁN

Az anyatejben található IgA áthidaló szerepű!

IgG

IgM

IgA

SZÜLETÉS UTÁN

anyatejIgA

0

100%(felnőtt)

3 3év

2 546 felnőtt9 1hónap

anyai IgG

SZÜLETÉS ELŐTT

hámsejt

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

JC C

SS

SS

CC

SS

SS

CCss

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

A pIgR és az IgAinternalizációja

A pIgR elhasadása teszi lehetővé az IgA leválását, ami a továbbiak során ezt a receptor darabot mint szekretoros fragmentumot hordozza

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

Az IgA és pIgR aktív folyamat révén vezikulákban átkerül az apikális felszínre

A szubmukóza B-sejtjeidimer IgA-t termelnek

B

A “poli Ig receptorok” (pIgR) az epithel sejtek bazolaterális felszínén találhatóak. Az itt található IgA (és IgM) ellenanyagokat szállítják az apikális felszínre

A SZEKRETOROS IgA TRANSZPORTJA

NYÁK

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

TCR• alfa és béta láncok könnyű- és nehézlánc helyett

(a veleszületett immunitáshoz tartozó T-sejt alcsoport gamma és delta láncokból álló TCR-t fejez ki)

• mindkét lánc membránkötött

• monovalens antigénkötőhely

• az antigén felismeréséhez szükség van az APC-kre, hogy peptidekre bontsák a (fehérje) antigént, majd MHC molekulákon keresztül prezentálják azokat a T-sejteknek

• szinte kizárólag peptid antigéneket ismernek fel

• nincs szekretált forma

ANTIGÉNPREZENTÁCIÓ• a koreceptorként CD8 molekulát kifejező T-sejtek (citotoxikus T-sejtek) I-es típusú MHC molekulákon keresztül

ismerik fel az antigént

• a koreceptorként CD4 molekulát kifejező T-sejtek (segítő T-sejtek) II-es típusú MHC molekulákon keresztül ismerik fel az antigént

• az aktivációhoz mindkét sejttípusnak szüksége van APC-kre

• a T-sejtek aktivációjához vezető antigénprezentáció a perifériás nyirokszövetekben történik (pl. nyirokcsomók)

• I-es típusú MHC molekulát minden magvas sejt kifejez a felszínén a vvt-k kivételt képeznek

• a professzionális antigénprezentáló sejtek I-es és II-es típusú MHC molekulákat is kifejeznek:

» makrofág (veleszületett)» DC (veleszületett)» B-sejt (szerzett)

TCR

APC

MHC

TCR TCR

APC

MHC

APC

MHC

A T-SEJTEK MHC-N KERESZTÜLI FELISMERÉSE KÖTÖTT

1. egy adott TCR egy adott MHC-peptid komplexet képes felismerni

2. ez a TCR nem képes felismerni ezt a peptidet, amennyiben az egy másik fajta MHC molekulához kötődik

3. ha az MHC molekula egy másik peptidet köt, az említett TCR ezt sem képes felismerni

1. 2. 3.

MHC

TCR

CD3

APC

s s

ss

ss

s

ss

V V

C C

s

α β

ss

ss

ss

ss

CD3

s s

ε δ ε γ

ζ ζ

ITAMImmunoreceptor Tyrosine-based

Activation Motif

SEJT AKTIVÁCIÓ

A TCR ÉS BCR AKTIVÁCIÓJA

Antigen

BCR

Antigen

SZUPERANTIGÉNEK

Olyan mikrobiális fehérjék, melyek több, azonos szerkezetű TCR-hez kötődnek.

A kapcsolódás független az MHC molekula peptidkötő zsebében prezentált antigéntől.

Poliklonális T-sejt aktivációt váltanak ki, mely életveszélyes gyulladásos folyamatokhoz vezethet.

LÁZ

HIPOTENZIÓ

HÁMLÁS

KIÜTÉS

szokványos antigén

monoklonális/oligoklonális

T-sejt válasz

1:104 - 1:105

szuperantigén

poliklonális

T-sejt válasz

1:4 - 1:10

107 – 108 / 1011 1010 / 1011aktiválódó T-sejtek

SZUPERANTIGÉNEK