ANTIHIPERTENSIVOS Hernn Szmulewicz Farmacologa II

Dr. Diez 2015

Esquema

n Primera parte: Hipertensin Arterial y su manejo

n Segunda parte: Emergencia-Urgencia Hipertensiva

n Tercera parte: Hipertensin en la Embarazada

PRIMERA PARTE Hipertensin Arterial

n Uno de los principales motivos de consulta mdica y de prescripcin farmacolgica en todo el mundo.

n El ms frecuente del grupo factores de riesgo cardiovasculares

n Su frecuencia aumenta con la edad: la mitad de la poblacin entre 60-69 tiene HTA.

n Por qu es beneficioso disminuir la TA en pacientes hipertensos?

n Estudios establecen que disminuir la TA disminuye enfermedad coronaria y ACV. Encasillar a alguien como hipertenso es una cuestin meramente epidemiolgica (si a un paciente con TAS 180 se la disminuye a TAS 145, es muy beneficioso; pero sigue siendo hipertenso).

n Se la define como el nivel de TA por encima del cual la investigacin y el tratamiento producen ms beneficio que dao

n Se calcula que disminuir 10-12mmHg la PAS y 5-6mmHg la PAD en HTA, se reduce el riesgo relativo de IC 50%, el de ACV 40%, el de EC 20% y el riesgo de mortalidad global 15%.

n Otra realidad: Epidemiologa como resultado del Estudio Argentino de

Hipertensin Arterial: la mitad de los HTA no conoce su condicin. Aunque el 80% de los pacientes diagnosticados recibe tratamiento, slo el 30% de ellos se encuentra correctamente controlado (es importante el buen seguimiento y adherencia antes de agregar drogas. Comparar con asma).

n Diagnstico (descartar HTA secundaria. Ms del 95% en APS son HTA esencial)

n Antecedentes (consumo de sal, peso, tipo de ejercicio, consumo de alcohol) (mitos: cefaleas, epistaxis, cansancio, mareos como sntomas de HTA o caf como factor de riesgo para HTA -aunque puede generar aumento un transitorio de TA hasta que se genera tolerancia, por lo que no contraindica, excepto que ocasione palpitaciones)

n Examen fsico (DOB) n Laboratorio (orina, ionograma srico, creatinina-urea,

dislipidemias, ECG)

Normalidad JNC 7

n Outcomes surrogativos. Curva J.

Disminuir la TAD

Aunque est demostrado que disminuir TA disminuye mortalidad... Qu es normalidad? Sobrediagnstico?

Algoritmo de tratamiento

Nuevos algoritmos. Gua Europea

Tratamiento NO farmacolgico n Es crucial. n Sin embargo: la pastilla es ms fcil, doctor, pero..

los efectos adversos y los precios? n Reduccin de peso, restriccin de la sal en la dieta,

disminucin consumo alcohol (!!), aumento actividad fsica. Evidencia demuestra que estas medidas disminuyen lo mismo o ms que los frmacos.

n OJO con USAR LA SAL CON MENOS SODIO Y CON POTASIO!!

n Coma sin sal!?

Tratamiento Farmacolgico Antihipertensivo ideal: n Disminuya Resistencias vasculares perifricas. n Preserve la descarga sistlica. n Mejore la compliance arterial. n Mantenga la perfusin tisular. n Evite reflejos compensatorios (importante en EH

nifedipina accin corta-) n Tenga accin en el ejercicio, en reposo y en stress. n Duracin de accin de 24hs. n Pero qu es lo ms importante de un antiHTA?

Opciones: 1) Diurticos 2) Beta bloqueantes (incluyendo los mixtos) 3) IECAS 4) ARA II 5) Bloqueantes de canales de Calcio 6) Alfa bloqueantes

1) DIURTICOS

n Son los frmacos ms utilizados para HTA no complicada.

n Los ms utilizados son Tiazidas (HCTZD) o similares a TZD (clortalidona) en dosis bajas 12,5-25mg (curva dosis respuesta plana: ms all de 25mg, tiene pocos beneficios y ms EA)

n Son ms efectivas que diurticos de asa, excepto en pacientes con filtracin glomerular menor de 30 mL/min. Disminuye efectividad con AINES

HIDROCLOROTIAZIDA FUROSEMIDA

Accin

Uso

Efectos Adversos

DIURETICOS II EA: n HipoK+, hipoMg++, hipoP, hipoNa+, CALCIO n Hiperglucemia n Hiperuricemia n HiperColesterolemia, son mnimas a dosis bajas. n Disfuncin sexual. n Alcalosis metablica n Ojo pacientes con gota o pacientes tratados con Litio (Li+)

para enfermedad Bipolar o con quinidina (raro) que predispone a torsadas de punta o con digoxina (potasio compite con digoxina por la na+/k+ atpasa)

n Consideraciones: Dieta hiposdica mejora eficiencia. Comer con mucho sodio que pasa si

estas bajo tratamiento con diurtico? Droga de Abuso: para bajar de peso EA a dosis bajas son raros (menos de 25mg) El aumento de colesterol es transitorio y no aumenta mortalidad (ver

ALLHAT), as como de la glucemia. Pretexto de laboratorios que fabrican IECA-ARAII para ganarle a diurticos.

El mayor efecto antiHTA se evidencia a las 2 semanas (esperar ese tiempo para considerar falla al tratamiento). Se pierde el efecto diurtico por autorregulacin. Efecto vasodilatador directo, hay 2 teoras: una que implica la apertura de canales de K en msculo liso que hiperpolarizan las clulas y evitan la apertura de canales de Calcio para la contraccin, disminuyendo as la vasoconstriccin. La segunda implica que tambin inhiben la anhidrasa carbnica vascular, modificando el pH intracelular, abriendo los canales de K mencionados anteriormente (Pickkers et al, 1999)

2) BETABLOQUEANTES

n Grupos Antag No Selectivos (B1-B2):

Propranolol Timolol

Antag Selectivos (B1): Atenolol Metoprolol

Mixtos (Antag B1-B2 + efecto vasodilatador): Bloqueo alfa: Carvedilol Labetalol

n Diferencias: Cardioselectividad Liposolubilidad Farmacocintica Actividad simpaticomimtica intrnseca (agonista parcial,

tienen FC ms alta de reposo que los que bbloq que no lo tienen 70 en vez de 55 por ejemplo. Evitara bradicardia extrema o inotropismo negativo. Por otro lado podra no ser beneficioso en pacientes con angina que necesitan que no aumenta la FC en el ejercicio, y no que solo aumente un poco)

n CYP2D6 y polimorfismos en la poblacin

Depuracin Liposolub Estabilizante de membrana (NO)

A. Simp. Intr. (NO)

Propranolol Heptico ++++++++ +++ ---

Metoprolol Heptico

+++++ --- ---

Atenolol Renal ----- --- ---

Carvedilol Heptico +++++ +++ ---

Labetalol Renal ----- --- +

BETABLOQUEANTES II n Efectos farmacolgicos:

reducen el gasto cardaco disminuyendo FC y contractilidad, Disminuyen la liberacin de renina de las cel yuxtaglomerular

y reducen niveles de agtII circulante Curva dosis rta plana, no aumentar dosis si no hay buena

respuesta (igual que diurticos)

BETABLOQUEANTES III Efectos adversos: n Bradicardia n Fatiga, n Broncoespasmo, n Trastornos del sueo, n Extremidades fras, n Disfuncin erctil, n Bloqueo AV, ICC. n SNC como insomnio, pesadillas,

alucinaciones, depresin (Lipof) n Aumentan TGL y COL n Pacientes diabticos: enmascaran

hipoglucemias.

BETABLOQUEANTES n CI Absolutas:

Frecuencia cardiaca menor 50 lpm// Enfermedad N. Sinusal // Insuficiencia cardiaca descompensada (TAS menor 90mmHg) // Bloqueo AV 3Grado

n Relativas: Asma, EPOC, Diabetes insulino dependientes (por empeorar hipoglucemia y enmascarar sntomas), Fenmeno de RAYNAUD.

n NO SUSPENDER DE GOLPE! (hta rebote por el upregulation que hubo durante el tto) Otros usos: n Enfermedad coronaria n ICC crnico (Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol) n Temblor esencial n Glaucoma Agudo (no es primera eleccin) n Migraa n Crisis tirotxicas n Arritmias Supraventriculares n Control Hemorragias por Vrices en HTPortal n Crisis de Pnico

3) IECA priles n Disminuyen TA reduciendo resistencia perifrica y en

menor medida la reabsorcin de sodio por el nefrn distal (inhibicin aldosterona, pero se mantiene con ACTH y niveles de K+, slo necesita poco de AgtII para estimularla y esos niveles estn presentes, nunca se inhibe 100% la ECA)

n El primero en 1970: captopril. Nuevos no presentaron grandes ventajas clnicas. Ms usado es Enalapril.

n El principal aporte de los IECA: disminuir mortalidad en ICC y ECoronaria, disminuir/evitar progresin de Insuficiencia renal en pc con hiperfiltracin.

IECA II n Mecanismo de accin: disminuye resistencia vascular perifrica disminuyendo

precarga y poscarga. Disminuyen expansin de volumen por inhibicin de la aldosterona y producen bloqueo simptico por disminucin de la Agt II. Lisinopril es inotrpico negativo. Inhibe a la enzima convertidora de angiotensina y degradadora de Bradiquinina (ACE). Por ende, disminuye la actividad del sistema simptico, inhiben la remodelacin cardaca, disminuyen Agt II que estimula sntesis aldosterona-, aumentan cantidad de Bradicinina, aumentan PGG (vasodilatador)

ECA e inhibidores

Delpn et al., TIPS 26:155, 2005

n Tienen en comn Eficacia Indicaciones

Contraindicaciones EA n Difieren entre s en:

Potencia, Droga / Prodroga, Cintica

Droga A Depuracin

Enalapril (P) (enalaprilato IV)

Buena Rpida

S/cambios

Lisinopril Lenta, variable

S/camb

Fosinopril (P) Lento H y R

IECA III EA: n La tos seca se describe como picazn

en la garganta o sensacin de cuerpo extao en la hipofaringe (globo farngeo) y es el ms frecuente y causa de abandono tto (15%) Desaparece 4 das luego de suspender

n Hipotensin. Comenzar con dosis bajas en dependientes de renina.

n Hiperkalemia: Riesgo si bloqueantes, Aporte K+, ahorradores de K+, AINES

n Insuficiencia renal: IRA (se pierde el efecto constrictor Agt II sobre eferente-aferente y cae el VFG, no es nefrotoxicidad)

n Teratognesis n Edema angioneurtico (0,1% a 0,5%.

Afroamericanos tienen 5 veces ms de riesgo)

n Neutropenia

IECA IV n CI: Hiperkalemia (>5,5) // Cr mayor 2,5 // estenosis bilateral

a.renal // embarazadas.

n Cul dar en Insuficiencia Renal y cul en Insuficiencia Heptica?

Usos: n Insuficiencia cardiaca (con qu dosis se iniciara en estos

pacientes?) n Nefropata diabtica e IRC (cualquier causa, esclerodermia) n Renovascular n Enfermedad coronaria

n Comentario: El 50% de los pacientes con HTA leve-moderada

normalizan la TA (parece ser que algunos pacientes presentan una mala respuesta a los IECA, tal vez debido al aumento de una produccin hstica de AgtII o el incremento de la capacidad de respuesta de los tejidos con concentracin normales. Ello hace que varios pacientes continen con su HTA a pesar de tener niveles de Renina normales)

Por eso, el 90% de los pacientes con HTA leve-moderada se controlar con IECA + Diurtico o Bloq Ca++ (geners en su hipertensin una dependencia de la renina en la activacin del SRAA)

4) ARA II sartanes

n Bloqueantes del receptor AT1. (Receptor 1 de Angiotensina II)

n Este receptor sera responsable de las acciones deletreas de la AngII en la ICC

n Las acciones beneficiosas de los ARBs estaran mediadas por bloquear el AT1, pero tambin, por dejar libre el AT2.

ARA II n El primero: Losartn 1990 n Misma eficacia que IECA n Se duda por no poseer el efecto de aumentar la Bradiquinina n Se valora la importancia de inhibir toda la Angiotensina II,

inclusive la no producida por ECA. Afecta todas las funciones de la Angiotensina II:

a) vasoconstriccin b)liberacin de vasopresina c) secrecin de aldosterona d) liberacin de catecolaminas suprarrenales e) intensificar tono simptico f) cambios en la funcin renal g) hiperplasia hipertrofia de clulas

LOSARTAN

nCYP 2C9- 3A4 genera un Metabolito activo de gran T1/2 nEliminacin Heptica y Renal nHeptico (ojo IH)

IRBESARTAN nEliminacin renal 20% y heptica 80% nNo se modifica en IH-IR

ARAII IV n Presentan menos angioedema n No efecto de primera dosis n HTA rebote n IRA n Aumento de transaminasas n No presenta tos!!!!!!!!!!! n Es teratognico!!!!!

n Cuando usarlos? Ante tos de IECA.. No hay indicaciones nicas para ARAII.. Son mas caros adems

IECA ARAII

Accin

Usos

EA

5) BLOQUEANTES CLCICOS

Droga VD Inhibicin del

NSA Inhibicin de Contractilidad

Nifedipina +++ - - Amlodipina +++ - - Diltiazem + ++ + Verapamil ++ +++ +++

n La nifedipina tiene vida meda muy corta, genera vasodilatacin marcada, generando aumento de la contractilidad y taquicardia refleja. La amlodipina no generara este efecto debido a su vida media ms larga generando efectos menos bruscos en relacin a las concentraciones plasmticas. La nimodipina es muy liposoluble y es utilizada para HSubaracnoidea-vasoespasmo. En personas con ICC, el verapamilo puede ser contraproducente.

n Nimodipina: droga que encabeza listado de frmacos vendidos en ancianos con alteraciones cognitivas para mejorar el hipoflujocerebral (PAMI)

n Metabolismo: Heptico CYP3A4. Verapamilo: bloquea glicoproteina P (Digoxina)

-EA (relacionados a Vasodilatacin) : n las DHP, producen Edema Maleolar,

Rubor, Cefaleas, Hipotensin Arterial, constipacin, palpitaciones, exacerban ERGE.

n Con los NO DHP, pueden exacerbar ICC, producir bradicardia.

-Contraindicaciones de NO DHP: - ICC (se

inhibe contractilidad), bloqueo AV. -Precaucin en pacientes con BB- Digoxina.

Tambin con falla heptica por su primer paso.

-Precaucin de la digoxina por 2 causas: bloqueo nodo + inhibicin Glicoprot P

NO UTILIZAR NIFEDIPINA ACCIN

CORTA EN EMERGENCIA HTA!! n Otros usos: inhibe contracciones uterinas

en parto prematuro, vasoespasmos anginosos (prinzmetal-raynaud), acalasia, Hemorragia subaracnoidea vasoespasmo: controvertido-

6) BLOQUEANTES ALFA n Prazosn, Terazosn, Doxazosn n Disminuyen Rp Aumento Fc y ARP, que mejora con tratamiento a largo

plazo n Inhiben VC inducida por catecolaminas n Reducen LDL, Col total y aumentan HDL n OHT, dependiente de volumen (1 dosis) n Tomar precauciones n Prazosn 1 a 3 horas el inicio de accin n Doxazosn: Mayor duracin de accin n BENEFICIOS

HPB Dislipemia por DBT

n Y las cadas?

Cul elegir entonces?

1) Diurticos (Hidroclorotiazida) 2) Beta bloqueantes (incluyendo los mixtos) 3) IECAS 4) ARA II 5) Antagonistas de canales de Calcio 6) Alfa bloqueantes

Eleccin segn comorbilidad asociada

Consideraciones adicionales en la eleccin de drogas antihta

n Efectos potencialmente favorables en pacientes con Pacientes con osteoporosis ______________ Pc con TSV (FA TPSV), migraa, tirotoxicosis, temblor esencial _____ Raynaud _________ hiperplasia prostatica Benigna _______

n Efectos potencialmente deletreos: gota o hiponatremia significativa ________ asmticos o bloqueo AV 2-3 __________ embarazadas o planificandolo __________ BETABLOQUEANTES: no se recomienda como primera opcin de

tratamiento a no ser que el paciente tenga angina de pecho o ICC.

Hasta donde llegar? Metas del tratamiento

n Los libros de texto actuales citan al JNC 7 y guas europeas. Los siguientes valores son de la Gua de la Sociedad Argentina de HTA: Poblacin general:

No siempre se logran las metas n Por ende hay q realizar tto combinado: asociaciones

segn SRAA

n Inhibidores SRAA: bbloq, IECA, ARAII

n No Inhibidores SRAA: diurticos, bloq Ca, n Combinaciones NO favorables: bbloq + ieca, o

diurtico + bloq calcio por ejemplo (por eso siempre si hay 2 drogas, la 2da suele ser diurtico, excepto en Accomplish)

n ACCOMPLISH: no demostr que lo mejor sea agregar un diurtico como 2do frmaco. Controversial estudio. Crticas a los mtodos. Dosis adecuadas?

Se recomienda

n Los betabloqueantes no seran una buena idea como monoterapia o en combinaciones (a no ser que tengan indicacin por otra causa asociada)

Combinaciones n Recomendadas

n Diurtico + IECA n Diurtico + ARB n Bloqueante +

Diurtico n IECA + CCB n Bloqueante + DHP

n EVITABLES

n CCB + Diurtico n IECA + Bloqueante n CCB (Diltiazem o

Verapamil) + Bloqueante

Precios

B) EMERGENCIA vs URGENCIA HTA

n TA >180/110 (tres mediciones) n Evaluar Dao de rgano blanco:

Arteria: fondo de ojo Corazn: iam, angina inestable Rion: IRA Cerebro: leucoencefalopata HTA, Acv en curso

n SIN DAO: dejar reposar al paciente y reevaluacin n CON DAO: disminuir TA como principal medida

teraputica. Consideraciones especiales que exceden.

n Ojo nifedipina!

Manifestaciones clnicas en crisis

n Encefalopata hipertensiva n Diseccin artica aguda n Infarto agudo de miocardio n Sndrome coronario agudo n Edema pulmonar con insuficiencia respiratoria n Pre-eclampsia severa, sndrome HELLP (hemlisis,

enzimas hepticas elevadas, plaquetas bajas), eclampsia.

n Insuficiencia renal aguda n Anemia hemoltica microangioptica n Hipertensin post-operatoria aguda

Nitroprusiato de Sodio n Piedra fundamental de EH n Dador de NO. Hay tolerancia a la nitroglicerina, pero no

al nitroprusiato de sodio. n VD arterial y venoso n No aumenta fc n Metabolizado a cianuro y por rodanasa heptica a

tiocianato (para ello se necesita de Tiosulfato dadores de azufre-), que se elimina por rin.

Nitroprusiato n El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador arterial y venoso que

disminuye la precarga y la postcarga, principalmente por formacin de xido ntrico. Disminuye el flujo sanguneo cerebral y aumenta la presin intracraneana, lo cual es particularmente desventajoso en pacientes con encefalopata hipertensiva o despus de un ACV.

n En pacientes con enfermedad coronaria puede haber menor flujo regional (robo coronario); de hecho, en un estudio grande, controlado con placebo, el nitroprusiato (en infusin en las primeras horas despus de un infarto agudo de miocardio) aument la mortalidad (mortalidad a las 13 semanas de 24,2% vs 12,7%).

n Es muy potente, empezando en segundos, con duracin de 1 a 2 min (t 3 a 4 min) y eventual desarrollo de taquifilaxia. Se recomienda el monitoreo de presin! Es fotosensible (debe estar protegido de la luz). Todos estos problemas y su toxicidad limitan su empleo.

n El nitroprusiato contiene un 44% de cianuro (en peso), que es liberado en forma no enzimtica; la cantidad de cianuro que se genera es dependiente de la dosis administrada. El cianuro es metabolizado en el hgado a tiocianato (100 veces menos txico), en una reaccin que requiere tiosulfito. se requiere hgado funcional y tiosulfito

Nitroprusiato (continuacin) n El tiocianato es excretado por rin (tambin se requiere funcin

renal conservada). n La toxicidad del nitroprusiato es por el cianuro que bloquea la

respiracin celular, pudiendo resultar en paro cardaco no explicado, coma, encefalopata, convulsiones y anomalas neurolgicas focales irreversibles; previamente con frecuencia hay acidosis metablica. No hay mtodos sensibles de deteccin del riesgo!.

n Probablemente una infusin a > 4 g/kg/min, durante 2 a 3 h puede alcanzar el rango txico de cianuro. Las dosis que a veces se han recomendado (hasta 10 g/kg/min) producen ms cianuro que el detoxificable. El xido ntrico contribuye a la toxicidad.

n Dado su potencial de toxicidad severa, slo se lo debera usar cuando otras drogas anti-hipertensivas IV no estn disponibles, en circunstancias clnicas particulares y en pacientes con hgado y rin normales. La duracin debera ser lo ms corta posible, a no ms de 2 g/kg/min. En pacientes con dosis mayores se debera infundir tiosulfato.

n Usos: Emergencia HTA, diseccin artica, en anestesia para hipotensar y disminuir sangrados quirrgicos.

n EA (ojo pacientes con IR y que necesiten complemento de

Tiosulfato sdico) Hipotensin (++++) Shock Toxicidad por cianuro (acidosis lctica profunda) Hipoxemia en EPOC Toxicidad aumenta si se da >24 a 48h. Lo genera el tiocianato:

Psicosis, desorientacin Hipotiroidismo

n Utilizar esta droga con monitoreo adecuado

C) HTA en EMBARAZO n Representa la Tercera causa de muerte materna. n Se puede clasificar de distintas formas:

HTA preexistente HTA inducida por el embarazo: dx despus de sem 20 Preeclampsia: presencia de proteinuria + aumento TA >140/90 en la

segunda mitad del embarazo Eclampsia: emergencia obsttrica con alto riesgo mortalidad materna y

fetal. Adems de proteinuria, edema e HTA, se agregan convulsiones por edema cerebral. Complicaciones: IRenal, edema agudo de pulmn y CID.

n Alfametil dopa n Labetalol!!!!

ALFA METIL DOPA n Profrmaco a alfa metil NA AGONISTA alfa 2

postsinptico en tallo enceflico bajo n Jvenes: disminuye Rp s/cambios en VM y Fc n A: Muy buena. Transportador de aminocidos n Cmx: 2 a 3 horas n D: SNC donde se convierte el la droga activa n T1/2: 2 horas n Duracin de accin 24 horas 1 VEZ X DIA n Excrecin conjugada en orina

ALFA METIL DOPA II

EA n Sedacin, depresin. n Xerostoma n Parkinsonismo n Hiper PRL n Hepatotoxicidad: control 3W -3M n AH: 20% (1 a 5% suspende) n Raros: Penias, Lupus Like, Fibrosis retroperitoneal n IH: Contraindicado n IR: Ms sensibles al efecto hipotensor

Casos n A) Paciente con HTA se lo trata con diurticos y no

adhiere a cambios estilo de vida, Vuelve a la semana con fasciculaciones, calambres. El Laboratorio muestra hipopotasemia. Cambios en el ECG. Qu pas?

n B) Paciente con ascitis por cirrosis heptica recibe espironolactona. Se constata HTA y el mdico decide iniciar con IECA. Qu opina?

n Diseccin de aorta por emergencia hta, cmo la abordamos?

Repaso

n HiperK: n HipoK: n Disfuncin Sexual: n Dislipidemias- Sndome metabolico: n Cefalea-Rubor facial: n Insuficiencia cardaca + FA, qu farmacos

podran interactuar por CYP?

Bibliografa n MEDICINA FAMILIAR Y PRCTICA AMBULATORIA. 2ED. Adolfo

Rubinstein , Sergio Terrasa n Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12Ed. n Harrison - Principios de Medicina Interna. 18Ed. n Initial Treatment of Hypertension, N Engl J Med 2003;348:610-7. n The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

(ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997 n Rationale and Design of the Avoiding Cardiovascular events through

COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) Trial. Am J Hypertens 2004;17:793801

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