Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

BEVEZETÉS 1.

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Történet

• Ez első tudományos cikk, ami specifikusan a jelátvitel kifejezést tartalmazta, 1972-ben jelent meg a MEDLINE adatbázisában.

• Az 1980-as évek végén, 1990-es évek elején jelentek meg nagy számban azok a tudományos cikkek, amik kimondottan jelátviteli folyamatokkal foglalkoznak.

Év

Pu

blik

ált

cik

kek s

zám

a

2007200219971992198719821977

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

3 000

3 500

4 000

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Jelátvitel

• A jelátvitel (signal transduction) elnevezés a „transduce” szóból származik, aminek jelentése „átvezet”

• A biológiában a jelátvitel az a folyamat, amikor az extacelluláris jelátviteli molekulák membrán receptorokat aktiválnak, amik az intracelluláris jelátviteli molekulákat válasz adására serkentik

• A külső és a belső környezet sejtszintű érzékelése szintén a jelátvitelen alapul

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Sejt kommunikációs útvonalak

A sejtek, amik egymással kommunikálnak egymáshoz viszonyítva közel vagy távol is elhelyezkedhetnek: • Helyi szabályozók: citokinek, kemokinek• Neurotranszmisszió: acetilkolin• Hormon: szteroid és peptid

A sejtek direkt kapcsolatok révén is képesek kommunikálni:

• Sejt-junkciókon keresztül, ami a citoplazma folytonosságát biztosítja

• Adhéziós molekulákon keresztül

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Sejt kommunikációs útvonalak

Kiváltó stimulus

Citokintermelő sejt

Citokin

Receptor

Célsejt

Biológiai hatás

Közeli sejt

Keringés

Távoli sejt

Citokintermelő sejt

Citokintermelő sejt

Célsejt

Autokrin folyamat

Parakrin folyamat

Endokrin folyamat

Citokingén

Jel

Gén aktiváció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A citokinek hatásmechanizmusai

RedundanciaTöbb citokin hasonló hatást fejt ki a célsejtre.

SzinergiaKét citokin együttes hatása erősebb, mint az additív hatásuk.

AntagonizmusEgy citokin gátolja a másik citokin hatását.

PleiotropiaEgy citokin különböző hatásokat indukál különböző célsejteken.

HatásCélsejt

AktivációProliferációDifferenciáció

Proliferáció

INF-g

IL-12

INF-g, TNF, IL-2 ésegyéb citokinek

IL-4

IL-2IL-4IL-5

IL-4+

IL-5

IL-4

INF-g

A kaszkád kezdeteCitokin termelő sejt

Proliferáció

Hízósejt

B-sejt

TimocitaAktivált Th sejt

Proliferáció

B-sejtAktivált Th sejt

Gátolja az IL4 indukálta IgE osztályváltást

B-sejtAktivált Th sejt

IgE osztály váltást indukál

B-sejtAktivált Th sejt

Aktivált Th sejtek

Makrofág

Aktivált Th sejtek

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Extracelluláris jelátviteli molekulák • Hormonok (pl. melatonin) • Növekedési faktorok (pl. epidermális növekedési

faktor)• Extracelluláris mátrix komponensek (pl. fibronektin) • Citokinek (pl. interferon-g) • Kemokinek (pl. RANTES)• Neurotranszmitterek (pl. acetilkolin, neuropeptidek:

endorfin, kis molekulák: szerotonin, dopamin) • Neurotrofinok (pl. idegnövekedési faktor) • Aktív oxigén intermedierek és más töltéssel

rendelkező molekulák

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A jelátvitel három szakasza

Recepció• Messengerek (ligand) kötődése a receptorhoz• Receptor aktiváció, konformáció változás, kaszkád

indítása Transzdukció• További fehérjék aktiválása fehérje foszforiláció által:

– Fehérje kináz– Fehérje foszfatáz

• Másodlagos messengerek:– Ciklikus AMP– Ca2+ /IP3

Válasz

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A válasz jellemzői

• A jel változást hoz létre a sejtben, vagy megváltoztatja a DNS-expressziót a sejtmagban, vagy enzimek aktivitását változtatja meg, amik átrendezik a citoszkeletont stb.

• A folyamat milliszekundumokig (ion áram), percekig (fehérje- és lipid mediált kinázok kaszkádja), órákig, vagy napokig (gén expresszió) tarthat.

• A jel amplifikálódik - egy hormon hatására adott válaszban 108 molekula vesz részt.

• Számos betegség hátterében a jelátviteli útvonalak defektusa áll pl. diabétesz, szívbetegségek, autoimmun betegségek és tumorok, ami a jelátvitel biológiában és orvostudományban betöltött szerepének fontosságát hangsúlyozza.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Citoplazma

Extracelluláris tér

Apoláros jel

Receptor

Poláros jel

Membrán-kötöttreceptor

Plazma membrán

Intracelluláris tér

A receptorok fő típusai

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A sejtfelszíni receptorok

• Ligand- függő ioncsatornák: pl. acetilkolin nikotin receptora

• G- fehérje kapcsolt receptorok: guanin nukleotid kötő fehérjék (G-fehérjék) molekula kicserélők, amik GTP-kötött állapotban aktívak, GDP kötött állapotban inaktívak, inaktiválásukat az intrinszik GTPáz végzi (pl. acetilkolin muszkarin receptora)

• Enzim-kötött receptorok: pl. inzulin receptor, T-sejt receptor

• Integrinek• Toll-like receptorok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Ionok

Jelátvitelimolekula

Citoplazma

Plazma membrán

Ligand-függő ion csatornák

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

GDP

gba

GTP

gba

gb

Enzim Enzim EnzimGTP

a

Jelátviteli molekula

G-fehérje Aktivált G-fehérje Aktivált enzim

7-transzmembrán receptorok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A neurotranszmisszió mechanizmusa• A szinaptikus vezikulák neurotranszmittereket (NT)

tartalmaznak és szabadítanak fel. Felszabadítás során a vezikulák membránja fuzionál a külső sejtmembránnal.

• A neurotranszmitter molekulák a átjutnak a szinaptikus résen és a posztszinaptikus neuronok receptoraihoz kötődnek, amik ligand-függő ioncsatornák és G-fehérje kapcsolt receptorok lehetnek.

• A G-fehérje kapcsolt receptorok a preszinaptikus neuronok axon végződésén módosítják a feszültség-függő ioncsatornák funkcióját és modulálják a neurotranszmitter felszabadulását.

• Neurotranszmitter transzporterek távolítják el a neurotranszmitter molekulákat a szinaptikus résből, amiket ezt követően újból felvehetnek a vezikulák.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Preszinaptikus neuron(axon végződés)

Posztszinaptikus neuron

Neurotranszmitter molekula

NT transzporter

Szinaptikus vezikula

Feszültség-függő

nátrium csatorna

GPCR (moduláló)

Ligand-függőioncsatorna

(direkt serkentés vagy

gátlás)

+

+

Neurotranszmisszió

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Enzim

Jelátvitelimolekula

Aktivált enzim

Jelátviteli molekula dimerje

Inaktívkatalitikus

domén

Aktív katalitikusdomén

Az enzim receptorok két típusa