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C型慢性肝炎治療の現状と展望

坂本穣

山梨大学医学部附属病院肝疾患センター

医学部内科学講座第1教室（消化器内科）

平成25年度肝炎・免疫研究センター肝炎情報センター主催相談員向け研修会（2014/3/7、国府台）

インターフェロン単独療法の成績－ウイルス型と量

100%

80

60

40

20

7%（6/87）

59%（19/32）

77%（36/47）

ウイ

ルス

消失

（SV

R）率

38%（29/77）

（n=242）

1型 2型

高ウイルス量

低ウイルス量

高ウイルス量

低ウイルス量

Minoru SAKAMOTO Univ. of YAMANASHI平成25年度肝炎情報センター主催相談員向け研修会（2014/3/7）

1型かつ高ウイルス量に対するインターフェロン療法の治療成績ウ

イル

ス消

失（SV

R）率

100%

80

60

40

20

IFN24週

IFN+RBV24週

PEG-IFN+RBV48週

5%

21%

48%

73%

これまでのC型肝炎治療

DAA製剤（プロテアーゼ阻害剤

（テラプレビル）の登場により

C型肝炎治療は著しく進歩した


ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ+ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝ療法の効きやすさ－ウイルス型

100%

80

60

40

20

50%（210/418）

1型 2b2a

86%（88/102） 80%

（61/76）

（n=596）ウ

イル

ス消

失（SV

R）率

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ+ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝでも1型は難治

2型ならﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ

+ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝでいけそう

では、どのような人が治りやすくどのような人が治りにくいのでしょうか


C NS2 NS3 NS5A NS5BNS4BNS4A

E2E1

ウイルス型 2a > 2b >> 1b

HCV-1b: ペグインターフェロン+リバビリン療法

E2E1C NS2 NS3 NS5A NS5BNS4BNS4A

インターフェロン効果を規定するHCV遺伝子領域

C NS2 NS3 NS5A NS5BNS4BNS4A

E2E1

コア70番アミノ酸

NS5A蛋白 2209-2248番アミノ酸

(インターフェロン感受性領域: ISDR）

NS5A蛋白 2334-2379番アミノ酸

（インターフェロンリバビリン治療抵抗性領域(IRRDR）

アミノ酸がアルギニン（R）だと

治りやすい

この領域にキズがあると治りやすい


遺伝子の一部

SNP（rs8099917）が ○

であるとインターフェロンは

37倍効きづらい

G遺伝子の一部

SNP（rs8099917）が ○

であるとインターフェロンは

効きやすい

T

朝日新聞

インターフェロンの効きやすさ－患者遺伝子（DNA）


（1b、治療期間≦52W）、n=311 )

ペグインターフェロン+リバビリン（1b型）の治療効果

0 ≧42 31

41%（72/174）

42%（30/71）

67%（6/9）

90%（9/10）

90%（36/40）

0

100%

80

60

40

20

ISDR

（n=304）治

癒率

（n=260）

0≦3 4～5

100%

80

60

40

20

26%（10/39）

62%（21/34）

79%（27/34）

≧6

治癒

率

TT0

100%

80

60

40

20

63%（60/96）

15%（4/27）

TG+GG治

癒率

（n=123）

36% 32% 32%≦3 4～5 ≧6

57% 13%23% 3%3%

0 ≧42 31

78% 22%

IL28B

IRRDRMinoru SAKAMOTO Univ. of YAMANASHI平成25年度肝炎情報センター主催相談員向け研修会（2014/3/7）

（標準治療期間≦52W、n=311）

T/T

G/G+T/G

≧ 4≦ 3

80%（35/44）

36%（8/22）

33%（4/12）

0%（0/10）

p=0.006

IL28B

p=0.001

100

%

80

60

40

20

≧ 2

ISDR

100%（26/26）

49%（34/70）

67%（2/3）

8%（2/24）

p=0.0004

治癒

率

0

IRRDR

0・1

p=1.1×10-7

ペグインターフェロン+リバビリン（1b型）の治療効果


ISDR1 3010

1 38,700 max

1/p

1

100

win

do

w

wid

th

IRRDR

ISDR PKR-BD preV3 V3

IRRDR

win

dow

wid

th

1

2209 2248 2274 2356

100

2334 2379amino acid number

sliding window analysis

IL28T/T症例におけるPEG-IFN+RBV療法の SVR vs. non-SVR全HCVウイルスアミノ酸比較(N=59)

Maekawa S, Sakamoto M et al, Hepatology 2012Minoru SAKAMOTO Univ. of YAMANASHI平成25年度肝炎情報センター主催相談員向け研修会（2014/3/7）


(U)nIRES

核

遺伝子複製

NS4NS3

NS5A

NS5B

蛋白発現

NS3-4 プロテアーゼ

最も早く開発されたプロテアーゼ阻害剤（第1世代）国内でも欧米とほぼ同時に認可

IFNと併用することで高い有効性国内では1型HCVに認可治療期間の短縮（6ヶ月）従来治療に追加

副作用は同等以上

医療費助成の利用可能

テラプレビル

テラプレビル

HCV特異的NS3-4プロテアーゼ阻害剤

C型肝炎ウイルスに直接作用インターフェロンとは異なる機序で作用する薬剤耐性が問題になる可能性


1型かつ高ウイルス量に対するインターフェロン療法の治療成績ウ

イル

ス消

失（SV

R）率

100%

80

60

40

20

IFN24週

IFN+RBV24週

PEG-IFN+RBV48週

PEG-IFN+RBV24週+

TPV12週

5%

21%

48%

73%

これまでのC型肝炎治療

DAA製剤（プロテアーゼ阻害剤

（テラプレビル）の登場により

C型肝炎治療は著しく進歩した


男性女性

0

20

40

60

80

1000

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

SV

R率

20

40

60

80

100

0

79%（30/38）

0

20

40

60

80

100

＜65歳

≧65歳

88%（28/32）

33%（2/6）

33%（1/3）

33%（1/3）

95%（18/19） 77%

（10/13）

89%（17/19）

68%（13/19）

p=0.011

≧65歳 ≧4.8＜65歳＜4.8AFP

全体のSVR率

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ+ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝ+ﾃﾗﾌﾟﾚﾋﾞﾙによる3剤併用治療


TVR 1500mgPEG-IFNα2b 80μg

RBV200mg

400mg

Grade2皮疹

発熱全身紅斑

IVIG10g/Day

mPSL1000mg/Day PE

Grade3皮疹・粘膜疹

20mg

90mg

PSL

HCVRNA（-）（+）（-）（-）

写真山梨大学皮膚科山本沙織先生原田和俊先生よりご提供

ステロイド外用剤

抗アレルギー剤

0 2 4 86 1210 1614 18 週

テラプレビルの副作用－中毒性表皮壊死融解症（TEN）


第2世代の経口HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤

ゲノタイプ1型のC型肝炎患者を対象にした国内第II相試験において，1日1回1錠（50mg又は100mg）で強い抗ウイルス活性が認められた1

良好な安全性プロフィール1-5

In vitro profile

EC50 = 9.4nM

（ HCVゲノタイプ1bレプリコン細胞）

Ki = 1.4nM

（ HCVゲノタイプ1b酵素）

extended S2

S2S4

S1/S3S1’

1Hayashi et al Poster P-41 presented at JDDW 20112 Reesink HW et al Gastroenterology 2010;138:913-921

3Moreno C et al J Hepatology 2012;56:1247-534Fried MW et al Oral presentation at AASLD 2011

5Zeuzem S et al Poster LB-2998 presented at EASL 2011

シメプレビル（SMV、TMC435）

SMV

(12週)

PBO SMV

(12週)

SMV

（24週）SMV

(12週)

SMV

(12週)

SMV

(12週)

SMV(12週)

+PR48

初回治療例

前治療無効例

前治療再燃例

CONCERTO 4

初回治療例

前治療再燃例

前治療無効例

PBO：プラセボ； SMV：シメプレビル

109/123 34/60 27/53 19/53 44/49 22/24 10/26 28/29

CONCERTO 3CONCERTO 2CONCERTO 1

ＳＶＲ率

シメプレビル第Ⅲ相試験 CONCERTO SVR24

PEG-IFNα 2a（ペガシス）

週1回

RBV（コペガス） 1日2回

SMV（ソブリアード） 1日1回

PEG-IFN+RBV+SMV 12週さらにPEG-IFN+RBV 12週計24週治療効果不十分な場合はPEG-IFN+RBVを24週追加も可能（最大48週）

PEG-IFN+RBV+SMV治療の実際


週1回


PEG-IFNα 2b（ペグイントロン）

RBV（レベトール） 1日2回

SMV（ソブリアード） 1日1回


PEG-IFN+RBV+SMV治療の実際


週1回


<1.2

4.3

6.9

6.5

7.0

6.5

PEG-IFN+RBV+シメプレビル併用療法

61/F

64/F

61/F

59/M

65/M

64/F

0

0

0

5

1

0

R

Q

R

R

R

R

年齢/性

ISDR変異数

コア70

HCVRNA

初/再（前治療）

T/T

T/T

T/T

T/T

T/T

T/T

IL28B

3

5

2

6

3

IRRDR変異数

C/C

C/C

C/C

C/C

A/C

C/C

ITPA

PR

NR

NR

再燃

PR

2.9

3.2

2.8

2.9

1D 2W

3.4

4.0

3.7

4.1

4

3

3

1

2

1

F

P+R+T

P

P+R

HLBI

P+R

初

FibroScan

12.6

13.8

11.8

13.6

2D 1W

(-)

<1.2

<1.2

(-)

<1.2

2.0

<1.2

<1.2

治療効果 IFN

PEGα2b

PEGα2b

PEGα2b

PEGα2b

PEGα2a

PEGα2a

4W

(-)



(U)nIRESC型肝炎新規治療薬

シグナルペプチドペプチダーゼ

シグナルペプチダーゼ



NS5 RNA依存性RNAポリメラーゼ

プロテアーゼ阻害剤TelaprevirBoceprevirVaniprevir（MK7009）Simeprevir（TMC435）Faldaprevir（BI201335）Asunaprevir（BMS-650032）Danaprevir(RO5190591)GS9451BMS-791325MK5172GS9256ACH0141625VBY376ABT-450RG7227（Danaprevir）

NS5阻害剤Daclatasvir(BMS-790052)Ledipasvir（GS-5885）ABT-267GSK2236805BMS-824393

宿主蛋白標的薬Alisporvir/Devio-025SCY-635NM811

新規インターフェロンPEG-rIL29Omega interferon

その他SilymarinCelgosvir

ポリメラーゼ阻害剤核酸型

Sofosbuvir（GS7977）IDX184RO5024048INX-08189PSI-352938

非核酸型GS9190(Togobuvir)PF-868554ABT-072ABT-333 ANA598VCH222/VX222BI207127VCH-759VCH-916RG7128(Mericitabine)


(U)nIRESC型肝炎新規治療薬-DAAの組合せ

シグナルペプチドペプチダーゼ

シグナルペプチダーゼ



NS5 RNA依存性RNAポリメラーゼ

NS5阻害剤Daclatasvir(BMS-790052)Ledipasvir（GS-5885）ABT-267GSK2236805BMS-824393

宿主蛋白標的薬Alisporvir/Devio-025SCY-635NM811

新規インターフェロンPEG-rIL29Omega interferon

その他SilymarinCelgosvir

プロテアーゼ阻害剤TelaprevirBoceprevirVaniprevir（MK7009）Simeprevir（TMC435）Faldaprevir（BI201335）Asunaprevir（BMS-650032）Danaprevir(RO5190591)GS9451BMS-791325MK5172GS9256ACH0141625VBY376ABT-450RG7227（Danaprevir）

ポリメラーゼ阻害剤核酸型

Sofosbuvir（GS7977）IDX184RO5024048INX-08189PSI-352938

非核酸型GS9190(Togobuvir)PF-868554ABT-072ABT-333 ANA598VCH222/VX222BI207127VCH-759VCH-916RG7128(Mericitabine)

さまざまな飲み薬の組合せが

試みられている

C型肝炎治療薬の開発状況（本邦）

Genotype 1

Genotype 2

Asunapreｖir（NS3) + Daclatasvir（NS5A)

PEG-IFN+RBV + Vaniprevir

PEG-IFN+RBV + Faldaprevir

Faldaprevir + BI 207127 + RBV

ABT450(+ritonavir) + ABT267

PEG-IFN + RBV + Telaprevir(テラビック）

ABT450(+ritonavir) + ABT267 + RBV

Sofosbuvir (+RBV)

Sofosbuvir + Ledipasvir (+RBV)

Faldaprevir + BI 207127 + RBV

PEG-IFN + RBV + SMV(ソブリアード）

2014 2015 2016


21.0

ファイブロスキャン：•超音波で肝臓の硬さを直接測定•2－3分間、痛みなし•その場で結果がわかる

肝臓の硬さ：キロパスカル10cmの水圧でへこめば1キ

ロパスカル

肝臓の硬さはファイブロスキャンでもわかる

Masuzaki R, Omata M, et al.

Hepatology 2009; 49: 1954-1961

経過期間(年）

肝がん発症率

10以下 0.4%発がん

10-15 15%発がん

15-20 20%発がん

20-25 25%発がん

25以上 35%発がん

肝臓の硬度と３年後の発癌率


ROC解析によりcut off値を設定した。肝硬度のcut off値は12.0kPaとした。AUCはそれぞれ、肝硬度 0.846、Alb 0.854、年齢 0.799、血小板 0.774、AFP 0.790、性別 0.572であった。

FibroScanを用いた発癌リスクの分別-ROC曲線

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

Sensitivity

1-Specificity

STIFFNESSAlb

年齢血小板AFP


-2%

0%

2%

4%

6%

8%

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

経過観察期間（年）

肝発癌率

46.4

kPa

16.3

kPa

14.0 kPa

13.1 kPa

7.0 kPa

2.64％/年

0.15％/年（観察期間中央値 705日）

（観察期間中央値 538日）

≧12KPa

＜12KPa

Kaplan-Meier法p＜0.0001

log-rank test

発癌のないC型肝炎患者（n=470、平均観察期間691日〔1.9年〕)

Tansient elastography (FibroScan）

FibroScanを用いた発癌リスクの検討-前向き検討


インターフェロンなし・経口DAA剤による治療


アサヒビール

キリンビール

サッポロビール

サントリービール

ヱビスビール

テラプレビール

シメプレビール

バニプレビール

ファルダプレビール

アスナプレビール

ダノプレビール

ダクラタスビール

レディパスビール

ソフォスブビール

デレオブビール

テゴブビール

セトロブビール

ウイルス治療薬（飲み薬）: ×××ビール（-vir)

NS3

protease

-previr

NS5A

-asvir

NS5B

polymerase

-buvir

副作用の少ない「ビール」が続々とは発売される

肝炎は「ビール」でなおす時代へ


DCV/ASV: Suzuki et al. EASL 2012 BI201335/BI207127: Zeuzem et al . EASL 2012&AASLD 2012

ABT-450r/-267-333/RBV: Kowdley et al .AASLD 2012

GS-7977(SOF)/DCV: Sulkowski et al. AASLD 2012 GS-7977(SOF)/RBV: Gane et al, AASLD 2012

Genotype 1b：IFN freeのSVR率

STUDY name： phase 2b (JPN), SOUND-C2, M11-652, phase2a, ELECTRON

デレオブビールファダプレビール

RBV

ABT-450r-/267-333/RBV

ダクラタスビールアスナプレビール

SVR率

(%)

ソフォスバビールRBV

91

64

85 100 100 100

10

88

0

20

40

60

80

100

Null Ineligible Naïve Null Naïve Naïve Null Naïve

ダクラタスビールソフォスバビール

100GS-5885

(G1a include)


Suzuki Y et al., J Hepatol 2013: 58; 655-662

経口2剤（プロテアーゼ阻害剤BMS-650032＋NS5A阻害剤BMS-790052)日本人を対象とした第Ⅱa相試験

前治療無効例 IFN不適格/不耐容例



経口2剤（プロテアーゼ阻害剤BMS-650032＋NS5A阻害剤BMS-790052)

治療失敗例の多くは治療前からNS5Aに耐性変異（Y93H)Y93Hはnaïveの約10%に存在し、その著効率は50%程度

Suzuki Y et al., J Hepatol 2013: 58; 655-662Minoru SAKAMOTO Univ. of YAMANASHI平成25年度肝炎情報センター主催相談員向け研修会（2014/3/7）

NS5A領域の薬剤耐性変異の検索

n (％）

L31M

L31V

Y93H/N

Y93H/L31M

Total

13 （11.8％）

Our study(Deep sequencing)

Europian HCV database

Suzuki.FJ.Clin Virol

(2012)

294110 1796

*

* 混在比率50％以上は8/110 （7.3％）

DAA製剤未投与例での検討

（三浦美香肝P-33）

34

4

43

（30.9％）

（3.6％）

（39.1％）

8

0

24

1

33

(2.7％）

（8.2％）

（0.3％）

（11.2％）

68

38

149

255

(3.8％）

（2.1％）

（8.3％）

（14.2％）


PEG-IFN リバビリン

PEG-IFN リバビリンプロテアーゼ阻害剤

これからのC型肝炎治療

IFN

なし

レジメン

NS5A阻害剤

Daclatasnir（BMS790052）Ledipasvir（GS-5885）ABT267

プロテアーゼ阻害剤

リバビリン NS5A阻害剤


リバビリン

Sofosbuvir（GS7977）

ポリメラーゼ阻害剤

NS5A阻害剤


NS5A阻害剤





第1世代テラプレビル（テラビック）

第2世代シメプレビル（ソブリアード）Faldaprevir（BI201335）Vaniprevir（MK7009）Asnaprevir（BMS650032）ABT450




IFN

なし

レジメン

NS5A阻害剤





リバビリン



NS5A阻害剤


NS5A阻害剤







NS5Aに耐性変異（Y93H)Y93Hはnaïveの約10%に存在する。




IFN

なし

レジメン

NS5A阻害剤





リバビリン



NS5A阻害剤


NS5A阻害剤







不十分な治療はNS3にも高度耐性変異（D168)を誘導する可能性があり、PEG-IFN+RBV+SMV治療にも難治となる可能性がある。

肝炎サポート（Y-PERS〔GF〕）外来

紹介患者様を中心に

Genome(G)宿主ゲノム情報（IL28B、ITPA）HCVウイルス情報（ISDR/IRRDR、コアアミノ酸変異）薬剤耐性変異測定

Fibrosis(F)FibroScanによる肝硬度測定

週3回、2～4名/日、予約受付当科事務で予約取得（055-273-9584）保険診療（外来受診料ほか）+研究費で費用負担ゲノム・研究採血の同意取得者治療を含めて、肝疾患センター宛紹介も可能


ペグインターフェロン＋リバビリン併用療法の治療効果は、宿主因子とウイルス因子である程度予測可能になった。

C型慢性肝炎治療の現状と展望

ウイルスに直接作用する薬剤（DAA）の開発により、治療効果が高まった。

PEG-IFN+RBV+テラプレビルは副作用が多かったが、PEG-IFN+RBV+シメプレビルは副作用が少なく、1型では第1選択となった。

インターフェロンなしの治療も年内に可能となるが、薬剤耐性変異には注意が必要である。

治療法と治療時期の決定には発癌リスクの評価が重要で、肝硬度測定（ファイブロスキャンなど）が有用である。


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