اختالالت نوروموسکوالر ) واحدحرکتی (

درکودکان

گردآوری وتنظیم :دکترفرح اشرف زاده

فوق تخصص اعصاب کودکان استاددانشگاه علوم پزشکی مشهد

اختالالت نوروموسکوالر) واحدحرکتی ( درکودکان

نویسندگان :اعضاءهیات علمی دانشگاههای علوم پزشکی سراسرایران

به ترتیب حروف الفباء:دکترجوادآخوندیان : استاد دانشگاه علوم پزشکی مشهد

دکترفرح اشرف زاده : : استاد دانشگاه علوم پزشکی مشهد دکترمحمودرضااشرفی : دانشیار دانشگاه علوم پزشکی تهران

دکترسوزان امیرساالری :استادیاردانشگاه بقیه الله اعظم دکترسروراینالو : استادیاردانشگاه علوم پزشکی شیراز

دکترمحمدبرزگر : استاد دانشگاه علوم پزشکی تبریزدکتر رضابوستانی: استاد یاردانشگاه علو پزشکی مشهد

دکترالهام بیدآبادی : استادیاردانشگاه علوم پزشکی رشت دکترمحمدمهدی تقدیری: دانشیاردانشگاه علوم پزشکی همدان دکترحسن تنکابنی : دانشیاردانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

دکترآزیتاتوسلی : استادیاردانشگاه علوم پزشکی ایران دکترسیدحسین حسن پورآونجی : دانشیاردانشگاه علوم پزشکی ایران

دکترغالمرضاخادمی : دانشگاه علوم پزشکی مشهد

نویسندگان : اعضاءانجمن اعصاب کودکان

ایران: –دکترمحمدغفرانی دکترمحمودمحمدی

دکترمحمدبرزگر- دکترابوالفضلنصیریان

–دکترعلی اکبرمومن دکترسیدحسین حسنپور

–دکترزرین تاج کیهانی دوست دکترغالمرضازمانی دکترسیدحسن–دکترجوادآخوندیان

تنکابنی –دکترمحمدمهدی تقدیری

دکترعلیرضامویدی –دکترفرح اشرف زاده

دکترمحمدرضاصالحی عمران –دکترپروانه کریم زاده

دکتراحمدطالبیان –دکترسوزان امیرساالری

دکترمحمودرضااشرفی دکترالهام–دکترسروراینالو

بیدآبادی دکترمحسن جوادزاده –

دکترفرهادمحوالتی دکترآزیتاتوسلی – مرتضی رضوانی

1

دکترناهیده خسروشاهی : استادیاردانشگاه علوم پزشکی تهران دانشیار دانشگاه علوم پزشكي شهید بهشتیدکترفرزانه جدلی :

استادياردانشگاه علوم پزشكي زاهداندکترمحسن جوادزاده : دانشگاه علو م پزشکی قمدکترمرتضی رضوانی :

دکترغالمرضازمانی : استاد یاردانشگاه علوم پزشکی تهران دکترمحمدرضاصالحی عمران : استادیاردانشگاه علوم پزشکی بابل

دانشیاردانشگاه علوم پزشکی کاشان دکتراحمدطالبیان :دکترعلی عباسخانیان : استادیاردانشگاه علوم پزشکی مازندران

دکترمحمد غفرانی :استاد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتیدکترمحمد فرجی : استاد دانشگاه علوم پزشکی مشهد

دکترپروانه کریم زاده : دانشیاردانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتیدانشیار دانشگاه علوم پزشکی تهراندکترزرین تاج کیهانی دوست :

دکترحسین کریمی : دانشگاه علوم پزشکی بهزیستی وتوانبخشی تهران دکترمحمودمحمدی : استاد دانشگاه علوم پزشکی تهران

دکترفرهادمحوالتی : استادیاردانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتیدکترعلی اکبرمومن :دانشیاردانشگاه علوم پزشکی جندی شاپور

دکترعلیرضامویدی : استاد یاردانشگاه علوم پزشکی هرمزگاندکترابوالفضل نصیریان : دانشیاردانشگاه علوم پزشکی تهران

اختالالت نوروموسکوالر)واحدحرکتی(

درکودکان

تنظیم وگردآوری : دکترفرح اشرف زاده

استاددانشگاه علوم پزشکی مشهد

2

فهرست مطالبپیشگفتار :فصل یک

آناتومي واحدحركتيبيماريهاي شاخ قدامي نخاع

(آتروفي عضالني نخاعيSMA) مكانيسم مولكولی آتروفي عضالني نخاعي پوليومیليت

فصل دو:بیماریهای اعصاب محیطی )نوروپاتي(

فلج(فلج عصب فاسیالBell's)فلج شبکه بازوئی نوزادینوروپاتی های التهابی

نورو پاتی های التهابی حادنورو پاتی های التهابی مزمنسایر نورو پاتی های وابسته به ایمنی( نورو پاتی های حسی- حرکتی ارثیH مولتیپل اسکلروزیسN)

H مولتیپل اسکلروزیسNI)بیماری شارکوماری توث( H مولتیپل اسکلروزیسNII

H مولتیپل اسکلروزیسNIII)بیماری درژین سوتاس( سندرمROUSY-LEVY H مولتیپل اسکلروزیسNIV)بیماری رفسام( H مولتیپل اسکلروزیسNV

H مولتیپل اسکلروزیسNVI

نوروپاتی های حساس به فشار نوروپاتی ارثی شبکه براکیال( نوروپاتي حسی- اتونوم ارثیHSAN) HSANI

HSANII

HSANIII

HSANIV

HSANV

نوروپاتی ژانت اکسونال)نورواکسونال دیستروفی شیرخوارگی)بیماری سیتل برگرنورو پاتی متابولیکیدیابت شیریننوروپاتی اوره ایپورفیری متناوب دوره ایکمبود ویتامینکم خونیآبتالیپوپروتئینکمبود آلفالیپوپروتئین

3

بیماری کرابهلکودیستروفیبیماری رفسامسندرم شدیاک هیگاشینوروپاتی توکسیکدیفتریبیماری سرمبوتولیسمآنتی بیوتیک کمبودB6

شیمی درمانیفلزات سنگینبیماریهای بحرانی

فصل سه:بيماريهاي محل اتصال عصب به عضله

نشانگان میاستنیک در کودکانمیاستنی گراو و انواع آن در کودکانسندروم های میاستنیک مادرزادیاختالالت پیش سیناپسی

بوتولیسمبوتولیسم زخمبوتولیسم شیرخوارگی

فلج ناشی از گزش کنهفصل چهار:

بیماریهای عضالنیدیستروفینو پاتی ها

دیستروفی عضالنی دوشندیستروفی عضالنی بکردیستروفی عضالنی فاسیواسکپوال هومورالدیستروفی عضالنی امری دریفوسدیستروفی عضالنی کمربندیدیستروفی عضالنی مادرزادی

میوپاتی هامیوپاتی مادرزادی ساختمانی

میوپاتی میوتوبوالرمیوپاتی مادرزادی عدم تناسب فیبرهای عضالنیمیوپاتی نمالین میوپاتیCentral Core میوپاتیmulti mini coreمیوپاتی میوفیبربالردیگر میوپاتی های ارثی ساختمانی

میوپاتی های متابولیک

4

oمیوپاتی در جریان بیماریهای ذخیره گلیکوژنoمیوپاتی در جریان اختالل متابولیسم پورینoمیوپاتی بیماریهای ذخیره چربیoمیوپاتی در جریان اختالالت میتوکندریال

*میوپاتی در اختالالت زنجیره تنفسی

میوپاتی های التهابیoایدیوپاتیک )پلی میوزیت،درماتومیوزیت،میوزیت

انکلوزیون بادی، میوزیت نکروزانت،میوفاسیئت(

oمیوپاتی عفونیکانالوپاتی ها

oاختالالت میوتونی با مکانیسم ناشناختهoمیوتونی کانال کلرoمیوتونی کانال سدیم

فصل پنج: رسیدگی به کودک مبتال به اختالالت نوروموسکوالر )واحد

حرکتی(رویکرد به شیرخوار شلاختالالت عصبی عضالنی در بیماریهای حاد و بخش مراقبت

ویژهمطالعات الکترو دیاگنوستیکبیوپسی عضالنیتعاریف اولیه انواع توان بخشیواژه یاب

5

بسم الله الرحمن الرحیم در جوار حرم ملکوتی موالنا ثامن الحجج حضرت امام ابوالحسن الرضا علیه آالف

التحیه و الثناء انجمن اعصاب کودکان ایران هشتمین سالگرد تاسیس خود را جشنگرفته، همایش ساالنه خود را برگزار می نماید .

اميداست جلسات امسال انجمن که در هشتمین سال ایجاد آن در کنار بارگاه هشتمین امام همام منعقد میشود منشاء برکات فراوان جهت فرزندان این مرزو بوم خواهد

بود. همانگونه که شرکت کنندگان محترم همایش مستحضرند سعی بر آن شده که در

یاLower Motor Diseasesمطالب عرضه شده در این گردهمایی، عنایت ویژه به بیماریهای واحد حرکتی مبذول گردد که این نورون حرکتی، آکسون آن ، ملتقای عصبی عضالنی و الیاف ماهیچه هایی که وسیله نورون مذکور عصبی می شوند را شامل می

گردد. الزم به ذکر است که آنچه در این مبحث موردنظر است،ختالالت واحد حرکتی یا

Neuromuscular disordersبوده ، مسائلی چون اسپاستیسیته ، آتاکسی و دیس کینزی که منشاء مغزی داشته ولی به نحو اولیه مشکالت حرکتی مورد بحث را سبب نمی گردد لحاظ نمی شود, هرچند که به نحو بارزی طرز عمل عضله را تحت تاثیر قرار

می دهد. انجمن اعصاب کودکان ایران برخود الزم می داند که از اولیاء بزرگوار دانشگاه علوم

پزشکی مشهد که باهمکاری های بی دریغ و کریمانه خود برگزاری همایش را میسرساخته اند صمیمانه سپاسگزاری نماید.

همچنین از برادر دانشمند ، متعهد و فعال جناب آقای دکتر آخوندیان مدیر محترم گروه اطفال دانشگاه علوم پزشکی مشهد و نیز از خواهر گرامی ، فاضله و پرتالش

سرکار خانم دکتر اشرف زاده استاد ارجمند که از مدتها قبل زحمات فراوانی را برای برگزاری این گردهمایی برخود تحمل کرده اند ،صمیمانه تشکر نموده ازخداوند جلیل

منان توفیق روزافزون این عزیزان را آرزو می نمایم. امید است با توجهات حضرت علی بن موسی الرضا علیه السالم و تائیدات حضرت

ولی عصر عجل ا... تعالی فرجه الشریف جلسات امسال انجمن در نیل به اهدافمتعالی خود که ارتقاء ایمان و علم است موفق باشد.

انجمن اعصاب کودکان ایران : دکتر محمد غفرانی

6

به نام خدا

درمیان پدیده های شگفت انگیزجهان آفرینش ، دستگاه عصبی یکی ازجالب ترین آنهاست.این سیستم بابیلیاردهاسلول فعال، دقیق ومنظم اماآرام وساکت فرماندهی تمام اعمال وادراک مارابرعهده دارد.مطالعه فیزیولوژی وپاتولوژی یک چنین دستگاه عظیمی نیازبه هوش ودقت فراوان دارد،شایدبه جرات بتوان

گفت که بیماریهایش نیزازپیچیده ترینهاست. حال اگراین سیستم درنزدیک کودک دچاراختالل گرددکه خودنیزناتوان ازبیان است سردرگمی بیشترمی

شود.علم اعصاب کودکان درعین ظرافت درعمل ازمشکل ترین علوم طباست.

رشته اعصاب کودکان درایران که باهمت استادفرهیخته جناب آقای دکترمحمدغفرانی ازبیست سال قبل بنیان گذاری شده است،توانسته چهل

متخصص دراین رشته راتحویل جامعه دهدکه درسراسرایران فعالیت عضالنی بحث می–مستمردارند.کتاب حاضرکه پیرامون اختالالت عصبی

نمایداولین کتاب فارسی دراین وادی است که توسط اعضای انجمن اعصاب کودکان ایران وجمعی دیگرازاساتیددانشگاههای علوم پزشکی نگاشته وتوسط

اینجانب گردآوری وتنظیم شده است. این کتاب همزمان بابرگزاری هشتمین کنگره اعصاب کودکان درمشهد ارائه میگردد. دراینجاجاداردکه ازتمامی نویسندگان محترمی که جهت چاپ کتاب

همکاری وتالش فراوان نموده اند ، قدردانی وسپاسگزاری نمایم . در پایان از سرکارخانم اخترمشتاقی که با زحمات بی دریغ خود مارا دراین

امرمهم مارا مشایعت نموده اند،تشکرمی گردد./

دکترفرح اشرف زاده استاددانشگاه علوم پزشکی مشهد

1387 تابستان

آناتومي واحد حركتي(Motor unit anatomy)

دكتر علي عباسخانيان

7

فوق تخصص مغز و اعصاب كودكانعضو هيات علمي دانشگاه علوم پزشكي مازندران

واحد حركتي عبارتست از يك نورون حركتي آلفا به همراه رشته هاي عضالني كه ازآن عصب مي گيرند،كه شامل اجزاء زير مي باشد:

الف- تنه سلولي نورونحركتي در شاخ قدامي نخاع

ب- آكسون و دندريتها ج- نوروماسكولر جانكشن

د- فيبرهاي عضالني رشته هاي عضالني يك واحد

حركتي، به طور گسترده اي در سراسر عضله پراكنده

اند.در جايي كه كنترل عضالني دقيق و ظريفي

موردنياز است،مانند عضالت خارجي كره چشم يا عضالت كوچك كف دست،واحدهاي حركتي داراي تعداد كمي

رشته هاي عضالني مي باشند،در حالي كه در يك عضله بزرگ ، مانند گلوتئوس ماگزيموس كه كنترل دقيق آن مورد نياز نيست،يك عصب حركتي منفرد ممكن است

صدها رشته عضالني را عصب دهي نمايد. هر فيبرميلين دار بزرگ آلفا كه وارد يك عضله اسكلتي مي گردد، بارها تقسيم مي شود.تعداد اين تقسيمات،به حجم و اندازه واحد حركتي بستگي دارد.يك شاخه

( يا صفحه محركهneuromuscular junctionمنفرد،در مكاني كه تماس عصبي عضالني ) (ناميده مي شوند،بر روي رشته عضالني ختم مي شود.قسمتmotor end plateانتهايي)

اعظم رشته هاي عضالني تنها به وسيله يك صفحه محركه انتهايي عصب دهي مي شوند.فيبر عصبي در پي رسيدن به رشته عضالني،غالف ميلين خود را از دست داده،

به شاخه هاي فرعي تقسيم مي گردد.هر شاخه به صورت يك آكسون برهنه پايان ( صفحه محركه انتهايي راتشكيل مي دهد.در اينجاneural elementيافته، عنصر عصبي )

نانومتر قطر دارد و حاوي تعدادي ميتوكندري و45آكسون كمي گسترش يافته، تقريبا وزيكول مي باشد.در محل صفحه محركه انتهايي، سطح رشته عضالني كمي برآمده

( صفحه را مي دهد كه اغلب به آنmuscular elementشده، تشكيل عنصر عضالني) ( اطالق مي شود.اين برآمدگي در اثر تجمع ساركوپالسمsole plateصفحه انحصاري)

گرانولر در زير ساركولما و وجود هسته هاي متعدد و ميتوكندري در آن به وجود ميآيد.

آكسون برهنه گسترش يافته ، در ناوداني برسطح رشته عضالني قرار مي گيرد. هرناودان با ايجاد چين خوردگي در ساركولما تشكيل مي گردد.اين ناودان نيز ممكن

است بارها به ناودانهاي ظريفتري تقسيم شود كه هر كدام حاوي يك شاخه از آكسون مي باشند.درك اين مطلب مهم است كه آكسونها به راستي يرهنه اند و سلولهاي

شوان، صرفا به جاي يك كالهك يا سقف براي ناودان به كار مي روند و هرگز وارد آن نمي شوند. كف ناودان توسط ساركولما شكل مي گيرد كه تعدادي چين به نام

چينهاي تماسي را مي سازد واين چينها موجب افزايش سطح ساركولما كه در مجاور نانومتر، غشاي50 تا 20آكسون برهنه قرار دارد، مي شوند. فضايي به قطر

پالسمايي آكسون ) آكسولما يا غشاي پيش سيناپسي( را از غشاي پالسمايي رشته عضالني ) ساركولما يا غشاي پس سيناپسي(جدا مي سازد.اين فضا، شكاف سيناپسي

نام دارد. شكاف سيناپسي به وسيله غشاي پايه آكسون و غشاي پايه رشته عضالني پر مي شود.صفحه محركه انتهايي توسط بافت همبندي غالف فيبر عصبي يا همان آندونوريم تقويت مي شود و از طرفي آندونوريوم، در امتداد بافت همبندي غالف

رشته عضالني يعني اندوميزيوم قرار مي گيرد.

8

يك موج عصبي با رسيدن به صفحه محركه انتهايي، موجب آزاد شدن استيل كولين از تعدادي وزيكول آكسوني مي شود.استيل

( به درونexocytosisكولين با روند اگزوسيتوز) شكاف سيناپسي ترشح شده، با انتشار از

غشاهاي پايه، به گيرنده هاي غشاي پس سيناپسي مي رسد.در نتيجه، غشاي پس

سيناپسي نسبت به يون سدیم نفوذپذيري بيشتري مي يابد و يك پتانسيل موضعي

موسوم به پتانسيل صفحه محركه انتهايي توليد مي شود.اگر پتانسيل صفحه محركه انتهايي به اندازه كافي بزرگ باشد، پتانسيل عملي توليد مي گردد كه در طول سطح ساركولما گسترش مي يابد.موج دپوالريزسيون به رشته هاي عضالني انتقال يافته، از

موجب انقباض ميوفيبريلها مي شود.اين روند، منجر به آزادTطريق سيستم توبولهاي شده يونهاي كلسيم از رتيكولوم ساركوپالسميك شده كه به نوبه خود موجب انقباض

عضله مي گردد.ميزان استيل كولين آزاد شده از صفحه محركه انتهايي، بستگي به تعداد ايمپالسهاي عصبي دارد كه به انتهاي عصب مي رسند.استيل كولين پس از عبور

( موجود درAChEاز شكاف سيناپسي، بالفاصله توسط آنزيم استيل كولين استراز ) غشاهاي پايه و غشاي پس سيناپسي يا ساركولما هيدروليز مي گردد.استيل كولين به مدت يك هزارم ثانيه در تماس با غشاي پس سيناپسي قرار مي گيرد و تخريب سريع

آن، مانع از تحريك مجدد رشته عضالني مي شود. بنابراين انقباض رشته عضالني اسكلتي، به وسيله فركانس ايمپالسهاي عصبي كه

motorبه انتهاي عصب حركتي مي رسند، تنظيم مي شود. و يك واحد حركتي)unitكوچكترين واحد عملي است كه مي تواند براي تشريح كنترل عصبي روند انقباض)

عضالني به كار رود.

Reference:1. Clinical Neuroanatomy - Snell.Richard 20002. Anatomy Gary's3. Pediatric Neurology Swaiman-Ashwal Fourth Edition 2006

9

بیماریهای شاخ قدامی نخاع

آتروفی عضالنی نخاعیSpinal Muscular Atrophies

(SMA)

دكتر محمد مهدي تقديري فوق تخصص مغز و اعصاب كودكاندانشيار دانشگاه علوم پزشكي همدان

تاريخچه : پزشكGuido Werding ميالدي برمي گردد، زماني كه 1890 به سال SMAتاريخچه

، كار ميViennaنظامي كه در مؤسسه آناتومي و فيزيولوژي مغز و اعصاب دانشگاه كرد ، سخنراني با عنوان ديستروفي عضالني با يافته هاي مثبت طناب نخاعي در سال

SMA (Spinal Muscular Atrophy) مقاله اي با عنوان 1891 انجام داد. در سال 1990 Johnپيشرفته ارثي با شواهد ديستروفي با زمينه عصبي را منتشر كرد. سال بعد

Hoffman از دانشگاه Heidelberg آلمان ترم SMA( 1 را در آلمان وضع كرد.) شيرخوارگي راSMAاين دو پروفسور با هم در مقاالتشان تابلوي كلينيكي و پاتولوژيك

بيان نمودند. تظاهرات اوليه در طي سال اول زندگي در شيرخواران برادر و يا خواهر

10

با والدين طبيعي نيز اتفاق مي افتد ، شلي پيشرونده و ضعف عضالني ، ترمور دستهاو مرگ در اثر پنوموني در سال هاي اوليه كودكي اتفاق مي افتد.

، با بازبيني كالبد شكافي بيماران و19در نورولوژي سنتي آلمان از اواخر قرن رخ داده است )SMAتوصيف آتروفي شاخ قدامي نخاع تحوالت شگفت انگيزي در

(.آنها اين يافته ها را با نماي هيستولوژيكي شاخ قدامي نخاع مربوط دانستند كه در1آن فقدان تعدادي نورون حرکتی و الگوي آتروفي فيبرهاي عضالني وجود داشت.

Herman Oppenheimكه يك نورولژيست صاحب نفوذ در پايان قرن بيستم ديدگاه بيماري آميوتوني و رو به پيشرفت است و اينSMAخاصي را مطرح نمودند كه

برخالف بيماران وردينگ و هافمن بوده است كه پس از تستهاي اختصاصي مثل(.1الکترومیوگرافی و بيوپسي ديدگاه آميوتوني مادرزادي كامال رد شد )

Byers در Banker تقسيم بندي 1941 سال SMAبر اساس شدت آن براي سهولت تعيين پيش آگهي آنها را انجام دادند. ارتباط بين سن اولين يافته و شدت بيماري

(.1 انجام شد )1964 در سال Dubuwitz’sتوسط کودکان با نوع یک این بیماری هرگز نمي توانند بدون كمك بنشينند . تظاهرات در كمتر

(.1 درصد است )90 ماهگي بيشترين میزان مرگ ومیر حدود 3از نام هاي مختلفي ذكر نمودند لذا در ذيل نام برخي از اينSMAمؤلفين مختلف جهت

كليدواژه ها ذكر مي شود.Bulbo Spinal Muscular Atrophy , Davidenkow Syndrome , Fazio-Londe Disease ,

Progressive Muscular Weakness , Hereditary Motor Neuropathy , Kennedy Syndrome , Vialetto-Van Lareve Syndrome, Progressive Muscular Atrophy

، الکترودیاگنوستیک وCPK ارزيابي بیماریهای واحد حرکتی شامل بررسي مقدمه : بيوپسي عضالت و عصب مي باشد. کراتین کیناز را مي بايد قبل از بيوپسي عضله و يا

الکترومیوگرافی اندازه گيري كرد ، کراتین کیناز بعد از ورزش و آسفيكسي شديدا (. آنزيم هاي عضالني کراتین کیناز كه توسط قلب و سیستم2افزايش مي يابد )

MMعصبی هم ساخته مي شود و براي افتراق از ايزوآنزيم ها استفاده مي كنيم كه مربوط به مغز و طناب نخاعيBB مربوط به قلب ، MBمربوط به عضالت مخطط ،

برابر طبيعي3 است و بايد 180است. حد فوقاني کراتین کیناز در اطفال واحد/ لیتر (.کراتین کیناز در اختالالت نوروماسكوالر مثل3باشد تا قابل توجه تلقي گردد )

دوشن ، بكر و رابدوميوليز افزايش چشمگيري دارد و در ميوپاتي هاي مادرزادي و در ديستروفي كمربند شانه اي به مقدارSMA(.کراتین کیناز در 3طبيعي مي باشد )

خفيفي افزايش مي يابد. آنزيم آلدوالز اختصاصي (. 1()جدول 3نمي باشد )

Table 1 : Clues to Motor Unit Disorders

Absent or depressed tendon reflexesFailure of movement on postural reflexesFasciculationsMuscle atrophyNo abnormalities of other organs

در تشخيص بیماریهای عصبیMRIدر سال هاي اخير سونوگرافی ، سی تی اسکن و عضالنی استفاده مي شود هرچند مفيدترين و ساده ترين و ارزان ترين اقدام

(.4سونوگرافی مي باشد ) آتروفي عضالني نخاعي بيماري دژنراتيو نورون هاي حركتي است كه در زندگي جنيني

به نامSMA(.گونه اي از 5شروع شده و در شيرخوارگي و كودكي پيشرفت مي كند ) يك فلج بولبار پيشرونده است كه در نتيجه دژنراسيون نورونFazio-Londeبيماري

حركتي مي باشد كه در ساقه مغز بيش از نخاع رخ مي دهد. ميزان ناقلين بين يك در

11

است )25000 تا يك در 10000 است و بطور كلي شیوع بيماري يك در 80 تا 503.)

علت شناسی : ادامه پاتولوژيك يك فرآيند مرگ برنامه ريزي شده سلولي است كه درSMAعلت

(.اگر فرآيند فيزيولوژيك مرگ سلولي در مرحله5زمان جنيني طبيعي مي باشد) معيني متوقف نشود،مرگ نورون ها ممكن است تا اواخر زندگي جنيني و پس از تولد

( آپوپتوزيس )مرگ برنامه ريزيSMNادامه پيدا كند. ژن حيات دهنده نورون حركتي ) شده سلولي( نوروبالست هاي حركتي را متوقف مي كند برخالف اكثر ژن ها كه در

يك ژن بي همتا مربوط به پستاندارانSMNحد بااليي سير تكاملي را حفظ مي كنند. (.5است )

برخي نورون هاي حركتي باقيمانده در حال تخريب با فاگوسيت شدن توسط سلولهاي ميكروگليال ايجاد مي گردد. نورون هاي حركتي در ساقه مغز ، بطور قابل مالحظه اي در هسته تري ژمينال حركتي و هيپوگلوسال تحت تأثيرند.به طور كلي فقدان درگيري

را از بيماريهاي دژنراتيوSMAنورون محرکه فوقانی، نماي بالینی مهمي است كه نورون حركتي مثل آمیولترال اسکلروزیس افتراق مي دهد.

:SMAطبقه بندي كه بر اساس سن تعريف مي گردد توصيف شده است. شايع ترين نوعSMAچند نوع

آن به صورت ضعف پيشرونده در دوران شيرخوارگي است كه تحت عنوان نوع یک يا وردينگ هوفمن مي باشدكه از

ماهگي مشهود است.سایرانواع آن ازقرارزیراست:6تولد تا ( مزمن شیرخوارگیSMA ماهگي )نوع دو 18 تا 6- از

( مزمن جوانان SMA ماهگي )نوع سه 18- بعد از (.6( نوع بزرگسالی )SMA سالگي )نوع چهار30- در بزرگسالي حدودا سن

مي باشد. برخي5q11.2-13.3 بركروموزوم SMAنقص ژنتيكي همراه با نوع یک تا سه International SMAطبقه بندي هاي بيماري براساس ارثي ـ كلينيكي و ژنتيكي است.

Consotium (ISMAC)جامع ترين طبقه بندي را در مورد این بیماری ارائه نموده است (6.)

بيماري به صورت ضعف اندام ها ، اختالل تنفسي و عالئم بولبار خودنمائي مي كند. يك تاريخچه فاميلي در اين بيماران حائز اهميت است. اين بيماران هيچگونه تظاهرات

را نشان نمي دهند، بيماران اغلب يك هوش طبيعي دارند و درجاتي ازCNSاختالل (. پسرها بويژه در نوع شروع زودرس بيشتر تحت تأثير قرار6هوشياري عالي دارند )

(. 7مي گيرند )عالئم بالینی :

Werding-Hoffmanیا نوع شیرخوارگی يا نوع یک SMA 6 بيماري در سنين حدود ماهگي عالمت دار مي گردند3% بيماران تا سن 95ماهگي تظاهرات باليني دارد ،

SMAبه صورت شديد ، پيشرونده با ضعف عضالت و كاهش تون كه مبين هيپوتوني مي باشد تظاهر مي كند ، اختالالت بولبار به صورت عدم توانائي در بلع ، كاهش بلع و

اختالل تنفسي مي باشد عالئم خارج از عضالت مشهود نيست و ضعف عضالت صورت به صورت خفيف و يا بدون عالئم مشهود است و كامال شيرخوار هوشيار

% موارد گزارش شده است و در30است. گزارشاتي از اختالل حركتي جنين در درصد موارد در هنگام تولد شيرخوار شل است و حتي سيانوز طول كشيده60حدود

محسوبSMA1در هنگام زايمان يكي از علل ضعف برق آسا و پيشرونده بدو تولد (.8مي گردد )

ضعف شديد به همراه عالئم بولبار مبين كوتاهي سن شيرخواران مي باشد. با يك درصد موارد ، شيرخواران با عوارض بيماري تا سن95 ماهه در 9/5حيات متوسط

نمي باشد ، قلب درگير نميSMA ماهگي فوت مي كنند. ميالژي از تظاهرات 18(.5شود و هوش طبيعي است و كودكان اغلب با هوش تر از همتايان خود مي باشند )

یا نوع دیررس شیرخوارگی:SMAنوع دوم

12

را تيپ دو مي دانند و برخي معتقدند كه با نوعSMAبسياري از مؤلفين شايعترين نوع تداخل دارد. شايع ترين تظاهرات بيماري به صورت اختالل حركتي مي باشد كه2و1

(. در موارد غير9در نشستن و ايستادن تا سن يكسالگي به تأخير افتاده است ) معمول ترمور در انگشتان همراه با فاسيكوالسيون عضالت ديده مي شود.

سودوهيپرتروفي ساق پا ، دفرميتي عضالني ـ استخوان و ضعف تنفسي ممكن است ديده شود . حيات تا دو سال است و گاهي بيشتر ، مرگ بر اثر عفونت تنفسي مي

(.9باشد ) در حالت كشيده ، نشان دهنده ترمور مشخص2SMAانگشتان كودكان مبتال به نوع

(.3ناشي از فاسيكوالسيون و ضعف است ) Kugelberg-Welander syndrome یا نوع مزمن جوانان یا نوع سوم SMA:

ماهگي خودنمائي دارد18اين نوع خفيف كه به صورت اتوزومال مغلوب بعد از سنين ، كه به صورت ضعف پروگزيمال كه به آرامي پيشرفت مي كند تظاهر مي كند. آنها

مي توانند بايستند و راه بروند اما در مهارت هاي حركتي مشكل دارند و غالبا" در باال (. اختالالت بولبار دير رس مشهود است و10و پائين رفتن از پله ها مشكل دارند )

بيماران سودوهيپرتروفي عضالت دارند ، پيشرفت بيماري آهسته است و برخيبيماران يك زندگي طبيعي را تجربه مي كنند.

اين بيماري معموال" در دوران كودكي يا بلوغ بصورت يك آتروفي عصبي ـ عضالني پروگزيمال است كه ممكن است با ديستروفي عضالني اشتباه شود. غالبا" سطح

كراتينين كيناز سرمي بيماران باالست ، اين سندرم از بيماري وردينگ هوفمن با بدليل عدمALSشروع ديررس و طول عمر طوالني تر مشخص مي شود و از

3درگيري راههاي كورتيكواسپاينال و خوش خيم بودن آن قابل افتراق است. درنوعSMAممكن است بيماران راه رفتن شبه اردك ، لوردور كمري ، انحناي زانو و شكم

(.11برآمده داشته باشند ) كودك6رفلکس های تاندونی عمقی ممكن است وجود داشته باشد . در يك گزارش

تا2 سال قادر به ايستادن بدون كمك بودند ، گرچه تنها 2 تا 1 كودك بين سنين 8از كودك قادر به راه رفتن بدون كمك بوده اند.8از كل

: SMAنوع بزرگسالی یا تیپ چهارم را دارند و3 سالگي است ، عالئم خفيف نوع 30شروع بيماري در حدود سنين

(.10بيماري خوش خيم است و زندگي در حد طبيعي تجربه مي كنند ) بيماران ضعف عضالت وهيپوتوني دارند و كاهش وفقدان رفلكسمعاينه فيزيكي :

هاي وتري عمقي همراه با فاسيكوالسيون و آتروفي عضالت مشهود است . در نوع كه ضعف منتشر عضالت و هيپوتوني اثبات مي گردد كه با مانورهايSMAاول

traction responses suspension , Vertical suspension , Horizantal( قابل بررسي است 10.)

نمي توانند سرشان را كنترل نمايند و در هنگام1SMAبه طور كلي شيرخواران درنوع تغییروضعیت ازدرازکشیده به نشسته ، سر كنترل ندارد و وقتي شيرخوار روي دست

شكل ديده مي شود.Uمعاينه كننده قرار مي گيرد حالت ضعف پروگزيمال است و به طور خفيف عضالت ديستال در گير مي گردد. يافته هاي

معاينه حسي طبیعی است . رفلكس هاي عمقي وتري مشهود نمي باشد، اختالل اسفنكتري ديده مي شود. آرتروگريپوزيس و تغییرشکل مفاصل و استخوان در هنگام

تولد گاه ديده مي شود كه نتيجه هيپوتوني داخل رحمي است. در هنگام تولد فاسيكوالسيون محدود به زبان است كه با حركات خودبخودي زبان تشخيص آن

مشكل است. ضعف عضالني سيمتريك است ، حركات ظريف عضالت كوچك دست و پا باقي مي

ماند. عضالت گردن و تنه و توراكس همزمان درگير مي شوند اما ديافراگم تا مراحل نهائي بيماري درگير نمي شود. با پيشرفت بيماري درگيري ساختمان عضالني بولبار

واضح تر مي شود ، عقب ماندگي ذهني و درگيري اسفنگتري وجود ندارد. غالبا" شيرخواران پوزيشن قورباغه به خود مي گيرند ، قفسه سينه با ريك با دفرميتي جناغ

13

به صورت تحدب یافته و نماي زنگوله مانند در گرافي قفسه سينه ديده مي شود.(.12شيرخواران مبتال تنفس ديافراگماتيك دارند )

اختالف شگفت انگيزي بين شيرخواران با ارتباط اجتماعي قوي و فقدان مهارت هاي حركتي وجود دارد. برخي شيرخواران خيلي سريع در حين شير خوردن خسته مي

شوند ، تنفس ناكافي باعث تشديد خستگي آنها مي شود و آنها را مستعد آسپيراسيون مي كند. هر عفونت تنفسي فوقاني خفيف ممكن است سريعا" پنوموني ايجاد كند و

حيات را تهديد كند . كه شيرخواران قادر به نشستن نمي باشند، ضعفSMAمعاينه فيزيكي در نوع دوم

پروگزيمال قرينه همراه با هيپوتوني و فاسيكوالسيون ديده مي شود. يافته هاي حسي طبيعي است و عالئم درگیری راههای هرمی ديده نمي شود و گاهي

6 مبتالهستندتا SMAترمور در انگشتان مشهود است. شيرخواراني كه به نوع دوم ماهگي يك توقف در نقطه عطف18ماه اول به صورت طبيعي رشد مي كنند اما در

(. ترمور انتهاها روي نوارقلب به عنوان يك ترمور زمینه10حركتشان تجربه مي كنند ) برابرطبيعي افزايش مي يابد.5ای ثبت مي شود. فعاليت کراتین کیناز سرم تا

هيپرتروفي گاستروكنيموس غير معمول نمي باشد. ناتواني در راه رفتن شكايت اصلي اين بيماران است ، ميني پلي ميوكلونوس ممكن است در كودكان بارز باشد. بيشترين

ماهگي بوده است. 72سن زنده ماندن در يك مطالعه گذشته نگر كه اولين بار توسط ولفارتKugelberg-Welander يا SMAمعاينه فيزيكي در نوع سوم

( بچه قادر به حركات مي باشد اما ضعف پروگزيمال و درجاتي3و ايندو تعريف شد ) از هيپوتوني مشهود است و ضعف اندام تحتاني بيشتر از اندام فوقاني مشهود است.

است و درجاتي خفيف از ضعف3 شبيه به نوع SMAعالئم باليني در نوع چهارم استSMA(. فرم خفيف تر 10موتور مشهود است كه خوش خيم تلقي مي گردد )

سالگي گسترش مي يابد18كه تا بزرگسالي سوروايوال دارند. ضعف عضالني بعد از و در برخي بيماران تا سنين بزرگسالي تظاهر نمي يابند.

مربوط به نوع چهارم است ، درگيري عضالت پروگزيمالSMAشروع بزرگسالي آسيب به2و1شباهت كلينيكي نزديكي با ديستروفي عضالني دارد. بر خالف تيپ

حركت پذيري مفاصل نسبتا شايع است. افتراق آن از دوشن اين است كه اينها افزايش آنزيم هاي عضالني كمتر است و افتراق آن از ساير ديستروفي عضالني از

طريق تغييراتي است كه روي بيوپسي عضله مشهود است. در برخي خانواده هاSMA در يك خانواده زندگي مي كنند. اين مشاهده يك معماي3و2 يا 2و1 هاي

ژنتيكي را نشان مي دهد چون آناليز هاپلوتايپ نشان داده كه اين تغيير پذيري نمي(.11 باشد )SMAتواند دليل آلل هاي مختلف در محل

به صورت اتوزومKugelbergدر برخي خانواده يك حالتي از نظر كلينيكي شبيه بيماري (.11 هم گزارش شده است )Xغالب منتقل مي شود ، مواردي وابسته به

باشد اما زوال عقل دارند . گاها"SMA مي تواند شبيه نوع سوم Aنقص هگزوآمينداز همراه با ديسترس تنفسي زودرس خودنمائي مي كند و همچنينSMAيك وضعيتي

کاهش رشد درون رحمی و دفرميتي پا ، درگيري زودرس ديافراگم و ضعف عضالت افتراق داده شود ژني كه مبين اين حالت1SMAديستال وجود دارد كه مي تواند ازنوع

( برخي بيماريها نيز مطرح است كه3 مي باشد )q13,q21,11است روي كروموزوم همراهي درگيري اعصاب محيطي و مغز مطرح مي باشد كه توأما" اين حالت ديده

(.2مي شود)جدول

Table 2 : Combined Cerebral and Motor Unit Hypotonia

14

Acid maltase deficiencyFamilial dysautonomiaGiant axonal neuropathyHypoxic-ischemic encephalomyopathyInfantile neuronal degenerationLipid storage diseasesMitochondrial (respiratory chain) disordersNeonatal myotonic dystrophyPerinatal asphyxia secondary to motor unit disease

پيش آگهي بيماري به سن شروع ضعف عضالني مربوط است ، اسكوليوزيس 107 در Walton’sبيشترين مشكل ارتوپدي در اين بيماران است. در مطالعات

% فلج14 ميوپاتي مادرزادي ، SMA ، 17% درصد 62شيرخوارش مشخص شد : (.12% ديستروفي عضالت مادرزادي )3مغزي آتونيك ،

Juvenile bulbar palsy or bulbar : SMA Variants type 1,2 : (HMN1): يك سندرم اتوزومال مغلوب كه در دهه دوم زندگي شروع مي شود كه به صورت

ضعف عضالت صورت ، ديسفاژي و ديرآرتري و با اختالل تنفسي تداوم مي يابد كه(.12ممكن است همراه با كري دو طرفه حسي و عصبي باشد )

Bulbar Human II (Fazio-Londe disease): با خصوصيات فلج پيشرونده بولبار در اولين دهه زندگي كه بيمار با استريدور ،

ديزآرتري ، ديسفاژي ، درگيري دو طرفه عضالني صورت ، پتوز ، افتالموپلژي ، ضعف(.10 ماه است )18ژنراليزه و ندرتا" عالئم كورتيكواسپاينال كه حيات اين بيماران

Distal SMA (Spinal CMT or HMN type II): اشتباه شود. نوع كودكي آنCharcot-Marie Tooth (CMT)ممكن است از نظر عالئم با

بصورت مغلوب و نوع بزرگساالن به صورت غالب منتقل مي گردد كه اين بيماري به كه رفلکس هایPes Cavusصورت آتروفي عضالت پرونئال و ضعف اندام ها و

(.10تاندونی عمقی طبیعی يا كاهش يافته است ) HSMN (Hereditary Sensory Motorاختالل حسي برعكس شارکوماری توث و

Neuropathy).مشهود نمي باشد و در الکترومیوگرافی كامال مشهود است X Linked recessive bulbospinal muscular atrophy (Kennedy disease)

سالگي مشهود است ، كرامپ20-40بيماري با ضعف و ژينكوماستي در بين سنين % موارد90عضالت با ضعف است ، فاسيكوالسيون صورت و دور دهان در بيش از

بيشتر ديده مي شود ، عقيمي و ترمور سر با2ديده مي شود . در بيماران ديابتي نوع اين بيماري ديده مي شود اين حالت نتيجه موتاسيون است كه چون به صورت

X Linkedاست ، دختران حامل ژن هستند، در نتيجه مشاوره ژنتيك الزم و اساسي (.13است )

Scapulo peroneal SMA: سالگي تظاهر مي كند كه با14-26 به صورت وتومازول غالب كه در سنين 1نوع

ضعف و آتروفي عضالت ساق پا و فقدان رفلكس هاي وتري كه به صورت مشخص ندرتا درگير مي شود ،Pectoralعضالت پا را درگير مي كند. عضالت صورت و عضالت

پيشرفت آهسته است ، و عمر اين بيماران طبيعي است اما نوع اوتومازول مغلوب در سالگي ديده مي شود. با درگيري عضالت اندام هاي تحتاني و ضعف5سنين تولد و

(.13عضالت ) سالگي10 درسنين Xحيات اين بيماران تا دهه چهارم زندگي است و نوع وابسته به

ديده مي شود با ضعف کمربند سینه ای و عضالت بازوها نيز محدوديت حركت دارد و 20نقص هدايتي قلب با كارديوميوپاتي مشهود است. پيشرفت بيماري تا سنين

زندگي است.6سالگي است و حيات اين بيماران تا دهه Davidenkow Syndrome:

با ضعف عضالت کمربند سینه ای و ضعف عضالتScapulo peroneal SMAاين نوع از و فقدان حس انتها و فاسيكوالسيون ديده مي شود. نوعPes equinovarusديستال و

15

سالگي15 سالگي و نوع اوتوزومال مغلوب قبل از 15-30اوتوزومال غالب در سنين ديده مي شود. نوع غالب آن سير آهسته اي دارد و نوع مغلوب آن سير متفاوت و

نامعلومي دارد.Fascia Scapulo Humeral (FSH) SMA:

بيشترين گزارشات نوع ژاپني آن مي باشد كه بصورت اتوزومال غالب يا نوع 20اسپوراديك مي باشد كه کمربند اندامها همراه با ضعف عضالت صورت قبل از

FSH dystrophy همانند FSH SMAسالگي خودنمائي مي كند. از نظر فنوتيپي نوع ديده ميFSHD در 4است بدون ارتباط با ديستروفي عضالت. شكستگي كروموزوم

شود . پيشرفت آهسته و پيش آگهي خوب است.Scapulo humeral SMA:

اين نوع اختالل اوتوزومال غالب به صورت ضعف اسكاپولو هومورال است. در دهه سال به علت ضعف2 ديده مي شود كه پيشرفت سريعي دارد و مرگ در طي 6و4

تنفسي به وقوع مي پيوندد.Oculopharyngeal SMA:

كه با خصوصيات ضعف اعصاب كرانيال همراه با ضعف ميوپاتي است به صورت ديده مي شود و سير آهسته اي دارد.6 و 5اوتوزومال غالب در دهه

Ryukyuan SMA: ژاپن گزارش شده است. قبل ازRyukyuبه صورت اوتوزومال مغلوب كه در جزيره

ازDTR سالگي شروع مي شود كه به صورت ضعف و آتروفي انتهاها مي باشد ، 5 (.14بين رفته است و دفرميتي پاها و اسكلت مشهود است و سير نامعلومي دارد )

(PCH توصيف شده است كه عبارتند از هیپوپالزی پونتوسربالر )SMAانواع ديگري از (.14-17و انواع با بيماريهاي شاخ قدامي نخاع با آژنزي كورپوس كاالزوم وغیره . )

تئوري هاي مختلف از جمله موارد زير در اين مرحله مطرح است.- توقف تكاملي نخاعي در طي زندگي جنيني1 - غلبه پروليفراسيون گليال در قسمت پروگزيمال شاخ قدامي نخاع و متعاقب آن2

ژنراسيون عصبي نرونيRNA- متابوليسم غير طبيعي اكسيداتيو 3- فقدان مهار كننده فاکتور رشد نورونی4- اختالل تكاملي عضالت 56 -Abnormal apoptosisو مرگ سلولي - تأثير عوامل محيطي متفاوت و مختلف.7

(3( )جدول 10تشخيص هاي افتراقي : ) -Amyotrophic Lateral Sclerosis

- دیستروفی عضالنی مادرزادی - میوپاتی های مادرزادی

- اختالل متابوليسم كربوهيدرات- مياستني گراويس

-Primary Lateral Sclerosis- نقص اسيد مالتاز

- آدرنولكوديستروفي- بوتوليسم

- نروپاتي هاي ارثي- سندرم داون

- هورلر- گوشه شيرخوارگي

- اختالالت ميتوكندريال- ارگانيك اسيدوري

- مياستني گراويس مادرزادي و نوزادي- نوريت هاي محيطي

- پوليوميليت - بيماري پمپ

16

نوع یک ، تون عضالني ضعيف و تأخير آشكارSMAنشانه هاي تظاهر كننده شيرخوار مبتال به در تكامل حركتي است. از آنجا كه انواع متعددي از بيماريهاي كامال" شناخته شده ، نماي كودك شل را به تصوير مي كشند. تشخيص افتراقي بر اساس جنبه هاي باليني مي تواند

(. 3( )جدول 18دشوار باشد )

Table 3 : Differential Diagnosis of ArthrogryposisCerebral malformationsCerebrohepatorenal syndromeChromosomal disordersFetal, non nervous system causesMotor unit disorders

Congenital benign spinal muscular atrophyCongenital cervical spinal muscular atrophy Congenital fiber-type disproportion myopathy Congenital hypomyelinating neuropathyCongenital muscular dystrophyGenetic myasthenic syndromesInfantile neuronal degenerationMyotonic dystroph)'Neurogenic; arthrogryposisPhosphofructokinase deficiencyTransitory neonatal myasthenia

Nonfetal causes

شايع ترين علت كاهش تون عضالني در يك شيرخوار1957 در سال Waltonبرخالف نوشته (.4فلج مغزي آتونيك كه غالبا" ثانويه به هيپوپالزي مغزي است)جدول

Table 4 : Clues to Cerebral Hypotonia

Abnormalities of other brain functions Dysmorphic features Fisting of the handsMalformations of other organs Movement through postural reflexes Normal or brisk tendon reflexes

Scissoring on vertical suspension

همچنين ، هيپوتوني ممكن است به علت ناهنجاريه هاي عمده مغز ، بدشكلي هاي تكاملي و اختالالت اكتسابي در دوره پري ناتال باشد. همواره اينگونه شيرخواران عقب ماندگي ذهني قابل توجهي دارند. غالبا" هنگاميكه شيرخوار را از تنه بلند مي كنند ، فورا" پاها سفت مي شود . تشديد رفلكس هاي اكستنسور ديده مي شود گرچه برخي از اين كودكان هيپوتون

باقي مي مانند اما عده اي از شيرخواران پس از سالها دچار ديس كينزي يا هيپوتوني واضحي مي شوند. آميوتوني مادرزادي كه امروزه يك اصطالح غير مستعمل و منسوخ شده

مختصرا" در يك بيمارOppenheim ، 1900( ، سندرم باليني بود كه در سال 5است)جدول مجزا و جداگانه گزارش كرد اين اصطالح تعدادي از فرآيندها و مراحل غير مرتبط با بيماري را نشان مي دهد. افتراق و تمايز اين بيماري ها كه امروزه مجموعا" ميوپاتي هاي مادرزادي

ناميده مي شوند كه براي توصيف شيرخواران شل داراي تأخير واضح در تكامل حركتي به كار مي رود. برخي از اين كودكان به طور كامل ، بهبود مي يابند در حالي كه ديگران اختالل

(.3عضالني آهسته پيشرونده يا پايدار دارند )

Table 5 : Hypotonia and Dysmorphic Features

17

Cerebral dysgenesisCerebrohepatorenal syndromeCongenital myotonic dystrophyChromosomal aberrationsFiber-type disproportion myopathiesNeonatal adrenoleukodystrophyPrader-Willi syndrome

در اين شيرخواران عضالت شل و نرم هستند و دامنه حركت غير فعال قابل توجه ممكن است وجود داشته باشد. رفلكس هاي تاندوني عمقي قابل تظاهر هستند و حركات

نوع یک برجسته تر هستند. عضالت تنفسي به ميزان اندكي درگيرSMAخودبخودي نسبت به هستند و تكامل هوشي معموال طبيعي است. مطالعات ميكروسكوپ الكتروني و

هيستوشيميايي بيپوسي هاي عضله ، انواع متمايز و متعددي را مطرح مي كنند كه بسياري از آنها حاكي از موتاسيون هاي ژنتيكي اختصاصي هستند. يك مشكل باليني نسبتا شايع ، كودك

شل داراي مراحل حركتي با تأخير آشكار به خصوص تأخير در راه رفتن ، تكامل حركاتظريف و تكلم ، طبیعی يا نزديك طبيعي است و هيچ اختالل عضالني قابل اثباتي وجود ندارد )

3.) عنواني دكتر فرانك فورد به عنوان شلي يا در رفتگي مادرزادي ليگامانها ناميده شده بود اخيرا تحت عنوان هيپوتوني مادرزادي خوش خيم مطرح شده است . در يك دسته از اين

سالگي به6 ماهگي و 17 درصد آنها بين 52 گزارش شد Lundbergشيرخواران كه توسط % ديگر تأخير مراحل حركتي بدون علت آشكاري ادامه يافت ،24تكامل طبيعي رسيدند، در

نفر از آنها عقب ماندگي ذهني خفيف داشتند. بقيه شيرخواران اختالالت15سرانجام نوروماسكوالر متعدد بويژه كري مادرزادي با البيرنتهاي هيپوالكيتو و ماكروسفالي را تجربه

را نشان داد1كردند. بيوپسي عضله ، عدم تناسب اندازه فيبر عضالني و غلبه فيبرهاي نوع كه اين فيبرها علي رغم بهبود باليني وجود داشتند. تكامل حركتي مجزا را بايد از سندرم

اهلرزـ دانلوس كه شيوع كمي دارد كه بوسيله هيپرپالسيته پوست مشخص مي شود ، افتراق(.3داد )

سندرم عدم تناسب مادرزادي نوع فيبر ، بخشي از يك تكامل اشتباه عضالني وسيع الطيف2است. رشته هاي نوع یک به طور يكنواختي كوچك و نيز متعددتر از فيبرهاي نوع ، كه غالبا

(.3بيانگر هيپرتروفي جبراني اند ، مي باشند ) بسياري از كودكاني هم كه در آنها تكامل اشتباه عضله ، به خصوص هنگام ابتالي فيبرهاي نوع

ايجاد مي شود ، تأخير تكاملي واضح دارند.2 ديستروفي عضالني به ندرت در يك شيرخوار كوچك ديده مي شود اما در هيچ بيماري

ديگري ، افزايش آشكار در آنزيم هاي سرمي به خصوص کرانین کیناز شايع نيست. در مواردعدم سابقه خانوادگي فرآيند ديس تروفيك ، تشخيص عمدتا بر مبناي بيوپسي عضله

است. نهايتا بوتوليسم شيرخوارگي ، سندرم داون ، قطع طناب نخاعي ، پلي نوريت مادرزادي ، هيپوتوني عضالت ناشي از سندرم مارفان ، سندرم پرادرويلي ، ناخوشي هاي

مزمن متعدد ، سوء تغذيه يا اختالالت متابوليك مثل اسيدوري ارگانيك و اختالل ميتوكندريال را هم بايد در تشخيص افتراقي كودك هيپوتون در نظر گرفت. چند بيماري نادر ، به صورت

ويژگي هاي اتوزومال مغلوب ، منتقل مي شوند كه در آنها آميوتروفي اندام ها و آميوتروفي ALS (Amiotrophic Lateralعضالت بولبار ، در تركيب با عالئم پيشرونده راه پيراميدال )

Sclerosis)( است )6( )جدول 3 جوانان.)

Table 6 : Evaluation of Motor Unit Disorders

18

DNA-based testingEdrophonium chloride (Tensilon test)Electrodiagnosis

Electromyography Nerve conduction studies

Repetitive stimulationMuscle biopsyNerve biopsy

Serum creatine kinase

اقدامات تشخيصي : ( تغيير يافته است .SMN از زمان كشف )بقاء ژن موتور نورونSMAارزيابي تشخيص

(.1 در خون از نظر موتاسيون ژني امكانپذير است )DNAتشخيص آن با آناليز در كودكاني كه موتاسيون وجود دارد ، ارزيابي بيشتري الزم نيست. اگر موتاسيون تشخيص

داده نشود رویکرد بيشتري براي تشخيص الزم است كه شامل اندازه گيري آنزيم هايعضالني سرم و تشخيص الكتروفيزيولوژي با سرعت سیرهدایت عصبی)

NCVالکترومیوگرافیالکترومیوگرافی( ( و بيوپسي عضله مي باشد. در اغلب موارد سطح,) سرمي آنزيم عضالني كراتين كيناز ممكن است افزايش يافته باشد و يا افزايش نيافته باشد ،

اگرچه در نوع اول ودوم تخریب سلولهاي شاخ قدامي نخاع اغلب با الکترومیوگرافی قابلتشخيص است.

شواهدي از بين رفتن حاد نورون ها از قبيل فيبريالسيون شايع است. كودكان ممكن است فعال شدن خودبخودي واحدهاي حركتي را از خودشان نشان دهند كه الگوي الکترومیوگرافی

اين بيماران در طول بيماري اغلب ميوتوني كاذب مرگباري را نشان مي دهد. اغلب شواهدي از ترميم مجدد نورونها در واحدهاي حركتي وسيع پلي فازيك وجود دارد.

اندازه گيري سرعت سیرهدایت عصبی در كودكان ممكن است مشكل باشد زيرا در اندام هاي كوچك فاصله كوتاهي بين محرك و الكترودهاي ثبت كننده وجود دارد. در اغلب

(.1آزمايشات سرعت جريان يا طبیعی مي باشد و يا سريع تر از حد انتظار است ) درSMAسرعت جريان حسي طبيعي در عصب سورال يا عصب مديان در هر سه نوع

بيماران با آتروفي عضالني ارثي پروگزيمال جوانان وجود دارد. اگر آتروفي عضالني وجود داشته باشد تغيير پاسخ به محرك عصبي مشكل است. طبق

در انواعي كه موتاسيون ژني در آنها تشخيصSMAكرايترهاي تشخيصي مرسوم در تشخيص داده نشده است بايد سرعت هدايت عصبي در عصب حسي و حركتي طبيعي مي باشد.

الکترومیوگرافی از نظر تشخيصي در يك شيرخوار شل پس از معاينه توسط پزشك با تجربهحائز اهميت است.

وجود آمپلی تودهای کوچک وکوتاه وپتانسیل های چند فازی خصوصيات ميوپاتي مي باشد در در حالت استراحت از جمله فيبريالسيون ،Denervation Potentialsصورتي كه وجود

فاسيكوالسيون ، امواج تند و پتانسیل واحدحرکتی كه بصورت بزرگ ،طوالنی وچند فازی ديده ازSMA(. مطالعات الكتروفيزيولوژي در افتراق 2مي شود به نفع دنرواسيون مي باشد )

Davidenkow و Kennedyبيماريهاي عصب و عضله حائز اهميت است به استثناي سندرم (.10 طبیعی است )SMAهدايت حسي عصبي در

مطالعات سرعت سیرهدایت عصبی در افتراق نروپالستي هاي دميلينراسيون و آكسونال نيز (. با18( امكان پذير است )SMN1مهم است . تست ژنتيكي مولكولي از بقای نورون حرکتی )

(. تشخيص ژنتيك مولكولي18 ضرورت بيوپسي عضله كمتر است )DNA-Based testتوجه به در نمونه خون يا بيوپسي عضله يا بافت ويلي هاي كوريوتيك قابل حصول استDNAبا پروب

نه تنها براي تشخيص افراد مشكوك بلكه همچنين جهت تشخيص پره ناتال امكان پذير است ) (. تستهاي پري نانال و پست ناتال امكان پذير مي باشد ، تستهاي كروموزومي براي بازوي5

5q 1992 امكان پذير است. در سال ISMACدر دوران جنيني با نمونه برداري از ويلي (.4% تشخيص زودرس امكان پذير است )88-99كوريوتيك و تستهاي آمونيوتيك

19

Infantile Spinal Muscular Atrophy with Respiratory disorders type 1: 11qB كروموزوم binding protein روي كه بصورت اختالل موتاسيون در ژن ايمنوگلوبولين-

هستند و مرگ بدون حمايت تنفسي امكان پذير نميIUGRمشهود است و اين شيرخواران (.7( )جدول 12باشد )

Table 7: Motor Unit Disorders with Perinatal Respiratory Distress

Acute infantile spinal muscular atrophyCongenital hypomyelinating neuropathyCongenital myotonic dystrophyFamilial infantile myastheniaNeurogenic arthrogryposis

X-linked myotubu1ar myopathy

سونوگرافي عضله معموال غير طبيعي است و اغلب بعنوان تست غربالگري براي آتروفي نوروژنيك در بيماراني كه ناتواني باليني خفيف دارند بكار مي رود. اگرچه اختصاصي و قابل

(.1اعتماد نمي باشد ) را نشان مي دهد. فيبرهاي عضالنيInnervationبيوپسي عضله آتروفي عصبي يا شواهدي از

مبتال قطر كوچك تر از حدطبيعي دارند و بافت چربي به ميزان فراوان تري در بين باندهاي عضالني وجود دارد. باقيمانده نامتناسب فيبرهاي عضالني بلند و گرد در فاسيكولهاي دنروه

شايع است. اغلب اين حالت آتروفي نروژنيك كودكان ناميده مي شود در دوران كودكي فيبرهاي تك زاويه

يافته اند ديدهreinnervationدار كه بطور حاد دنرويشن يافته اند و انواع گروهي فيبرها كه مي شود.

Fidzanskinسه نوع سلول عضالني را توصيف كرده است كه در يك مطالعه بافت عضالني مورد بررسي قرار گرفته است . سلولهاي طبيعي ،SMA كودك مبتال به 70گرفته شده از

سلولهاي كوچك با هسته مركزي بزرگ كه نماي ميوبالست قديمي و مسن را دارند و(.19سلولهاي شبيه به ميوتيوپ با غشاء پايه مشترك )

نوع سلول وجود دارد يك نوع كه در آنها توقف بلوغ و2قبل از اين اعتقاد بر اين بود كه ديگري آتروفي ديده مي شود. تغييرات غير اختصاصي مثل فيبرهاي با سايز نامتناسب ممكن

است در نتيجه نمونه گيري اشتباه ايجاد شده باشد. در يك مورد بيوپسي تكراري از عضله ديگر يا نمونه بيوپسي كه در سن باالتر تهيه شد شواهد تيپيك بيشتري از آتروفي نوروژنيك را نشان داد. بيشتر فيبرها مقادير زيادي از فيالمانهاي ميوفيبريل ها را از دست داده بودند و يك تغيير مشخص آتروفي داشتند. فيبرهاي آتروفيك ديگر شامل گروهي از فيالمان هاي ظريف و

(.3باريك كه اغلب در ميوبالستها جوان ديده مي شود )یافته های بافت شناسی:

يافته هاي بافت شناسی به مراحل و پيشرفت بيماري وابسته است،تغييرات ابتدائي شامل هفتگي افتراق6-8آتروفي فيبرهاي عضالت همراه با هيپرتروفي جبراني است. در طي

SMA از Congenital Fiber type disproportion( 20 مشكل مي باشد.) تغييرات ميوپاتيك شبيه به ديستروفي عضالني مي باشد عالئم كالسيكSMAدر نوع سوم

بافت شناسی از:- دژنراسيون و فقدان موتور نرون نخاعي با الگوي نروژنيك

- فقدان ميلين ها و اكسون در شاخ قدامي و خلفي نخاع- فقدان ميلين در سگمان نخاعي كمري و توراسيك و به صورت پراكنده در نخاع گردني

(.21- درگيري در ساقه مغز بويژه هسته هيپوگلوس ) وجود ندارد،رسیدگی به بیماری شاملSMA به دليل آنكه درمان مؤثري براي درمان :

پيشگيري يا درمان عوارض بيماري است. عوارض ضعف شديد شامل : بيماري محدود كننده ريوي ، تغذيه ضعيف ، دفرميتي ارتوپديك ، عدم تحرك و مشكالت رواني اجتماعي است.

بيماري محدود كننده ريوي به علت ضعف عضالت بین دنده ای و ديافراگم مي باشد كه باعث

20

کاهش تنفس و سرفه شديد مي شود. پروفيالكسي شديد در مقابل پنوموني شامل كمك به سرفه و فيزيوتراپي قفسه سينه و تنفس با فشار مثبت بطور متناوب مي باشد. بيماران به

كمك براي برقراري تخليه ريوي مناسب )خروج خلط ها( حتي در زماني كه عفونت حاد وجود ندارد نياز دارند و همچنين ممكن است به مداخالتي جهت پيشگيري از آتلكتازي پيشرونده نياز

Forced Vital )ثرداشته باشند. ريسك پنوموني در اين بيماران بعلت كاهش حجم حیاتی موCapacityبيمار باالست و ممكن است حتي بدون آنكه تغييرات واضحي در قدرت عضالني )

اندام ها و تنه داشته باشيم اتفاق بيافتد. اكسيژن درماني كنترانديكه مي باشد و به جز در قبل از هيپوكسي اتفاق مي افتد و دادنCO2عفونت حاد . در بيماران با بيماري ريه ، احتباس

(.1اكسيژن ممكن است باعث مرگ بعلت آپنه ثانويه به ساپرشن تنفسي شود ) اتفاق مي افتدCO2مونيتورينگ گازهاي خوني به طور منظم مفيد است. هنگامي كه احتباس

تهويه غير تهاجمي با فشار مثبت يا منفي در حين خواب مي تواند مفيد باشد. مطالعات اخير نشان مي دهد كه تهويه غير تهاجمي مي تواند كيفيت زندگي را باال ببرد و بقاء

(.22را افزايش مي دهد و موربيديتي با بيماري ريوي را كاهش مي دهد ) تكنولوژي هاي ديگر در جهت افزايش كليرانس راههاي هوايي وجود دارد كه شامل

Exsufflator ، insufflator.تهويه مثبت متناوب مي باشد تغذيه خفيف اغلب در نتيجه مكيدن ضعف و راه هوائي بدون حمايت و خستگي سريع ايجاد

(.1مي شود ) ارزيابي تغذيه اي مي تواند بوسيله تيمي شامل درمانگران حرفه اي و مشاور تغذيه انجام

شود. پيشنهادات شامل برنامه تغذيه اي ، دادن پوزيشن بيمار ، برنامه تغذيه اي شامل با غذاهاي جامد ،Modifiedماكزيمم كالري مي باشد. بچه ها بايد تحت بررسي با بلع باريم

مايع ، نرم قرار گيرند. اگر آسپيراسيون اتفاق انجام گاستروستومي پيشنهاد مي شود. در برخي از موارد تغذيه از راه گاستروستومي ممكن است حتي بدون آسپيراسيون براي بيمار

بعنوان كمك به تغذيه انجام شود زيرا كودك نمي تواند به اندازه كافي قبل از خستگي با دهان(.1تغذيه كند )

مي باشد. دفرميتي مهره ها درSMAاسكوليوز جدي ترين مشكل ارتوپدي در بين بيماران افرادي كه راه نمي روند زودتر از آنهايي كه راه مي روند اتفاق مي افتد. اغلب انحناء در

ناحيه توراكولومبار است اتفاق مي افتد. ارتوزهاي مهره اي معموال نمي توانند از اسكوليوز پيشگيري كنند يا اسكوليوز را به تعويق

بياندازند. اگرچه ممكن است كمك به نشستن بيمار كنند ، تصحيح بوسيله جراحي ممكن است بعد از مالحظات بيمار انجام شود زيرا بيماران ممكن است بعد از جراحي مهره رشد بيشتري نداشته باشد. قبل و بعد از جراحي نياز به فيزيوتراپي وجود دارد تا از كاهش قدرت يا عملكرد مهره ها بعد از عمل و عوارض تنفسي پيشگيري شود. اغلب ممكن است بعد از

اتصال مهره ها و اتصال و اصالح آن ممكن است بهبودي واضحي در درجه اسكوليوز وافزايش ظرفيت حياتي ، نشستن و تعادل و راحتي بيمار داشته باشيم.

بيماراني كه اسكوليوز آنها اصالح نمي شود واضحا تغییرشکل پيشرفته و عدم توانايي تغيير وضعیت پيدا مي كنند و در مراحل پيشرفته تر عفونت هاي ريوي غير قابل جبران پيدا مي

(.1كنند ) II و يا I نوع SMAراه رفتن ممكن است با ارتوزهاي سبك ساق پا آسانتر شود،اگرچه براي

صندلي هاي مخصوص در صورت امكان از همان ابتدا تولد تجويز مي شوند تا امكان انجام برخي حركات مستقل بيمار وجود داشته باشد و اين صندلي ها تا اواخر سنين استفاده مي

(.24شوند ) هستند از عملكرد شناختي باالئي برخوردارند سريعا مانورSMAچون كودكاني كه مبتال به

Jawstickرا مي آموزند. سرعت حركتي ممكن است در حد امكان تعديل گردد و والدين بايد تشويق شوند تا رفتار خود را با وضعيت كودك سازگار كنند. در حين رشد كودكان باال بر

(.25 براي اغلب بيماران سودمند باشند )Both Accessoryمناسب ، تشك مخصوص و مشورت با يك درمانگر حرفه اي مي تواند اين اطمينان را به وجود آورد كه بيماران تجهيزات كافي را دريافت نمايند در كودكان سنين مدرسه يك كمك تمام وقت مي تواند مفيد باشد تا

(.26در صورت توالت و تغذيه و تنفس در طي روز به بيمار كمك شود)

21

مي توان خانواده ها را تشويق كرد تا درصدد برآيند كه منابعي بيابند براي كمك به بيمار،ارتباط آزادانه بيماران در محدوده مدرسه و ادامه تحصيالت آنها تابيشترين حد تحصيالت

(.1عالی )مشاوره ژنتيك جهت خانواده ، آموزش ، تشخيص زودرس از مسائل حائز اهميت مي باشد )

27.) عوارض شامل عفونت تنفسي ، تغییرشکل ستون فقرات ، محدوديت حركات مفاصل و

(.10اختالل تنفسي است )

منابع:1. Swaiman KF, Ferrier DM. Pediatric neurology. 4th ed. New York: Mosby , 2006 1862-1868.2. Fenichel GM. Clinical pediatric neurology. 5th ed. Elsevier Saunders , 2005: 149-159.3. Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL. Child neurology. 7th ed. New York : Pillincott Willia مولتیپل

.Wilkins , 2005: 972-977 & اسکلروزیس4. Pillen S, Scholten RR, Zwart S, et al. Quantitative skeletal muscular ultrasonography in children

with suspected neuromuscular disease. Muscle Nerve 2003; 27: 699-705.5. Robert M. Kliegman , et al.. Nelson textbook of pediatrics. 18th ed. Philadelphia : W.B. Saunders ,

2007: 2532-2559.6. Munsat TL, Davies KE. International SMA consortium meeting. (26-28 June 1992, Bonn,

Germany). NeuromusculDisord. 1992;2(5-6):423-8.7. Hausmanowa-Petrusewicz I. Spinal Muscular Atrophy: Infantile and Juvenile Type. Springfield,

Va:National Library of Medicine;. 1978.8. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, eds. Neurology in Clinical Practice. 2nd ed.

Boston: Butterworth-Heinemann;. 1996: 1829-43.9. Pearn J. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet. Apr 26 1980; 1 (8174 ):919-22.10. Joynt R, Griggs R. Chapter 53A. In: Clinical Neurology. Vo14. Philadelphia: Lippincott;. 1997:

11-511. vander Steege G, Grootscholten PM, et al. PCR-based DNA test to confirm clinical diagnosis of

autosomal recessive spinal muscular atrophy. Lancet 1995; 345: 985-986.12 . Wang TG, Bach JR, Avilla C, et al. Survival of individuals with spinal muscular atrophy on

ventilatory support. Ann Phys Med Rehabil 1994; 33: 207.

22

13. Katirji B, Kaminski HJ, Preston DC. Spinal muscular atrophies. In: Katirji B, Kaminski HJ, Preston DC,Ruff RL, Shapiro BE, eds. Neuromuscular Disorders in Clinical Practice. Boston: Butterworth Heinemann;. 2002: 445-53

14. Kondo K, Tsubaki T, Sakamoto F. The Ryukyuan muscular atrophy. An obscure heritable neuromuscular disease found in the islands of southern Japan. J Neurol Sci. Oct 1970; 11 (4):359-82.

15. Grohmann K , Varon R, Stolz P , et al. Infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type I. Ann Neurol 2003; 54: 719-724.

16. Bertini E, Gadisseux JL, Palmieri G, et al. Distal infantile spinal muscular atrophy associated with paralysis of the diaphragm: a variant of infantile spinal muscular atrophy. Am J Med Genel. Ju11989;33(3):328-35.

17. Kamoshita S, Takei Y, Miyao M, et al. Pontocerebellar hypoplasia associated with infantile motor neuron disease (Norman"s disease). Pediatr Pathol. 1990; 1 0(1-2): 133-42.

18. Buchthal F, Olsen PZ. Electromyography and muscle biopsy in infantile spinal muscular atrophy. Brain 1970; 93: 15-30.

19. Moosa A, Dubowitz V. Motor neuron conduction velocity in spinal muscular atrophy of childhood. Arch Dis Child 1976; 51: 974-977.

20. Buchthal F, Olsen PZ. Electromyography and muscle biopsy in infantile spinal muscular atrophy. Brain. 1970;93(1): 15-30.

21. Dubowitz V. Muscle disorders in childhood. Major Prabl Clin Pediatr. 1978; 16:iii-xiii,1-282.22. Choi WT, Maclean HE, Chus S, et al. Kennedy’s disease : Genetic diagnosis of an inherited from

of motor neuron disease. Aust NZ J Med 1993; 23: 187.23. Coovert DD, Le TT, McAndrew PE, et al. The survival motor neuron protein in spinal muscular

atrophy. Hum Mol Genet 1997; 6: 1205.24. Armon C. ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges. A manual for patients,families and

friends. 3rded. Loma Linda, Calif". 2000:1825. Birnkrant DJ, Pope JF, Martin JE, et al. Treatment of type I spinal muscular atrophy with non

invasive ventilation and gastrostomy feeding. Pediatr Neurol. May 1998; 18(5):407 -10.26. Navon R, Khosravi K, Melki J, et al. Juvenile onset spinal muscular atrophy caused by compound

heterozygosity for mutation in the HEXA gene. Ann Neurol 1997; 41: 631-638.27. Zerres K, Wirth B, Rundik-Schoneborn S. Spinal Muscular atrophy: Clinical and genetic

correlation , Neuro Muscul Disord 1997; 7: 202.

23

مکانیسم مولکولی آتروفی عضالنی نخاعی( Spinal Muscular Atrophy)

دکتر سید حسن تنکابنیفوق تخصص مغزو اعصاب کودکاندانشیار دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

مقدمه :Spinal Muscular Atrophy (SMA)شایعترین بیماری کشنده اتوزومال مغلوب دوران

شیرخوارگی است و مشخصه آن تحلیل پیشرفته نورونهای حرکتی آلفا در شاخ قدامی نخاعاست که منجر به ضعف و آتروفی پیشرونده عضالت به صورت قرینه می گردد.

قبل از شروع به بحث در پاتوفیزیولوژی و مکانیسم مولکولی بیماری باید چندین جنبه ویژهبالینی این بیماری را در نظر داشته باشیم:

ویژه این بیماری است و بیشتر به یک بیماری عضالنی شبیهSMAنحوه گرفتاری عضالت در است تا نوروژنیک : گرفتاری عضالت پروکسیمال بیشتر از دیستال است و عضالت ران

شدیدتر از عضالت بازو مبتال شده و عضالت بازو ضعیف تر از عضالت صورت و دیافراگم میباشند.

Iتنوع شدید عالئم بالینی )فنوتیپی( در این بیماری وجود دارد به نحوی که در نوع طول عمر طبیعی دارند ولی با ضعفIV سالگی فوت شده و نوع 2شیرخواران در قبل از

عضالنی . سالگی عمر می نمایند سیر بالینی ویژه ای دارند2انواع دوم وسوم این بیماری که بیش از

به این ترتیب که در ابتدای بیماری سیر پس رفت قدرت عضالنی شدید است و پس از آن درمقطعی از زمان قدرت عضالت برای ماهها و حتی سالها ثابت باقی می ماند.

توضیح داده خواهد شد و اینSMAدر این مقاله مختصری در مورد پاتوژنز مولکولی بیماری توضیحات تا حدودی ویژگی های بالینی این بیماری را توجیه می کند و در عین حال سئواالت

جدیدی را براي ما مطرح می نماید. در پایان مختصری در مورد راهبردهای درمانی بیماری براساس مکانیسم مولکولی بیماری بحث خواهد شد.

SMAژنتیک 5 بر روی بازوی بلند کروموزوم SMA ژن بیماری Linkage Analysis با روش 1990در سال

(5q شناسایی شد. این ناحیه کروموزوم )در انسان ، بر خالف سایر ارگانیسم ها وضعیت5 ( در ناحیهduplicatedپیچیده ای از نظر ژنی دارد : حداقل چهار ژن به صورت تکراری)

تلومریک ) به طرف تلومر ( و سانترومریک ) به طرف سانترومر( این مقطع کروموزوم وجود(.1دارد که به هریک از آنها کپی ژن اصلی می گویند)

و همکاران به این یافته مهم دست یافتند که موتاسیون هموزیگوسLefevre 1995در سال باعث بروزSurvival Motor Neuron( SMN1در یکی از این ژنها ، یعنی فرم تلومریک ژن )

24

در ژنmissense می شود. این جهش هاي معموال شامل گاهی موتاسیون SMAبیماری SMN1(2 هستند.)

% افراد طبیعی جامعه کپی دیگری از این ژن در ناحیه سانترومریک وجود ندارد10%-5در ولی در بقیه افراد جامعه یک یا چند کپی از این ژن در ناحیه سانترومریک موجود است که

(.3 نامیده می شود)SMN2بنام 5 فقط در SMN2 و SMN1سکانس ژنومیک ) مربوط به توالی نوکلئوتیدها ( این دو ژن

(C -Tنوکلئوتید با هم تفاوت داردکه از نظر عملکردی فقط یکی ازاین جانشینی نوکلئوتیدها ) اهمیت دارد و آن هم تنها نوکلئوتیدی است که در اگزون این دو ژن وجود داردو در محلی

( همین تغییر نوکلئوتیدباعث4 باعث می شود. )SMN را در ژن Exonic Splicingاست که در توالی7 و در هنگام جدا شدن اگزون شماره SMN2می شود که در زمان رونویسی از ژن

به صورت کامل نسخه برداری می شودSMN1اگزونهای دیگر قرار نگیرد. در نتیجه از ژن و1 است) تصویر شماره 7 نسخه برداری می شود معموال فاقد اگزون SMN2اما آنچه از ژن

2.) وجود دارد.7 در انتهای اگزون Stop Codon اگزون تشکیل شده است و یک 9 از SMNژن

داریم ودر باقی7 یک حذف هموزیگوت در اگزون SMA% ازمبتالیان به 95در حدود وجود دارد. تشخیص ژنتیک مولکولیSMNمواردجهش هاي کوچک در قسمتهای دیگر ژن

%95 است و به این ترتیب حدود SMN نیز بر اساس یافتن این حذف در ژن SMAبیماری Polymerase( PCR را شناسایی می کند. روش ارزیابی نیز بر اساس روش )SMAبیماران

Chain Reaction( ( . شیوع بیماری 3 است ) شکل شماره )SMAیک در ده هزار تولد زنده (.5 می باشد )1/60 تا 1/40است و شيوع ناقلين آن

نسخه برداری می شود یک پروتئین ناقصSMN2همانطور که ذکر شد پروتئینی که از ژن کامل وSMN نتیجه کمبود پروتئین SMAاست که سریعا تخریب میشود. تظاهرات بیماری کامل و پروتئینSMN مربوط به m-RNAسالم است. مطالعات متعدد نشان داده است که

SMN در بافتها و رده های سلولی گرفته شده از بیماران نوع I SMAبه نحو چشمگیری کمتر (.9-6از گروه کنترل است) SMAدر جمعیتهای مختلف ، متفاوت است و دربیماران مبتال به SMN2تعداد نسخه های ژن

( به این ترتیب که10این تفاوت تعداد ارتباط مستقیمی با شدت بیماری در مبتالیان دارد. ) سه2 نوع SMA ، اکثر بیماران SMN2 تعداد یک یا دو نسخه از ژن 1 نوع SMAاکثر بیماران

دارند )SMN2 تعداد سه تا چهار نسخه از ژن 3 تیپ SMA و اکثر بیماران SMN2نسخه از دارندیا اصال بهSMN کپی از ژن 6 تا 5(. اینگونه به نظر می آید که بعضی از اشخاص که 11

(. در مدلهای13-12این بیماری گرفتار نمی شوند و یا عالئم بسیار ضعیف پیدا خواهند کر) نیز این رابطه بین شدت بیماری و تعداد کپی هایSMAحیوانی ) بخصوص موش ( بیماری

(. مطالعات نشان داده است که در رده های سلولی مشتق14 اثبات شده است)SMN2ژن باعث افزایش پروتئین و رونویسیSMN2 افزایش میزان ژن SMAاز موشهای مبتال به (،فايده این امراین است که تغییرات در میزان پروتئین6 می شود)SMAکامل ژن مربوط به

عامل مهمی در تغییرات شدت بیماری از نظر عالئم بالینی است.SMN کامل m-RNAو در رده های سلولهای خونیSMNجالب است که در مطالعات اخیر چنین ارتباطی بین میزان

(، اما سئوال اساسی این است16-15 یافت نشده است )SMAمحیطی با عالئم بالینی انواع در سلولهای خونی محیطی همان مقداری است که در سلولهای شاخSMNکه آیا میزان

قدامی نخاع وجود داشته و بیان می شود؟ که نقش آن به تفضیل بحث شد ، ژنهای دیگری هم وجودSMN2غیر از تعداد کپی های ژن

می گردد. حتی موارد نادری گزارش شدهSMAدارند که باعث تنوع فنوتیپی در انواع بیماری مشابهی داشته ولی عالئم بالینی بسیارSMN2که در یک خانواده چند عضو مبتال تعداد ژن

قرارSMN که در مجاورت ژن NAIPمتنوع داشتند. برای مثال یکی از این ژنهای کاندید ژن گرفته است و مطالعات متعددی برای تشخیص دیگر ژنهای تغییر دهنده شدت بیماری در حال

(.1()شکل17انجام است) یکی از معدود بیماریهایی در اطفال است که یک نقص واحد ژنی در آن وجودSMAبیماری

دارد و پروتئین ساخته شده توسط آن ژن در تمام سلولهای بدن عرضه می شود ولی آسیب و مرگ سلولی فقط در گروهی از سلولها اتفاق می افتد ) سلولهای حرکتی شاخ قدامی

25

MECP2 است که ناشی از موتاسیون در ژن Rettنخاع ( . مثال دیگر از این گروه سندرم در سطح سلولی است و در همه سلولها بیان میTranscriptional Repressorاست که یک

( ولی عالئم پاتولوژیک فقط در سیستم عصبی مرکزی است)Ubiquitously Expressedشود) 18.)

SMNکمپلکس پروتئینی کیلو دالتون عرضه38 پروتئینی است که در تمام سلولهاباوزن مولکولی SMNپروتئین

ميشود. این پروتئین در طی تکامل انسان تقریبا دست نخورده باقی مانده است. این پروتئین در سیتوپالسم و هسته جسم سلولی یافت می شود. در داخل هسته تجمع در اجسامی

مولتیپل اسکلروزیس ناميده مي شوندوقرابت ساختمانی و مکانی باgeمنقوط دارند وكه (. اجسام کاخال حاوی عوامل متعددی است که در19 ( دارند)Cajal bodiesاجسام کاخال )

ها در رده هایGem هسته ای دخیل هستند. تعداد RNAرونوپسي و پرارزش بسیاری از انواع ارتباط مستقیم با کاهش عالئم بالینی در گرفتارانSMAسلولی یا بافتی بیماران مبتال به

موجودgem تیپ يك که پیش آگهی بدتری دارد تعداد بسیار اندکی SMAدارد ، به نحوی که در در داخلSMNبوده و یا اصال اثری از آن در هسته به چشم نمی خورد.همچنین کمپلکس

(.20،21گرانولهایی در آکسون نورونها در حال حرکت دو طرفه یافت می شوند) در مراحل تکامل فرد متغیر است به نحوی که در دوران جنینیSMNمیزان بیان پروتئین

( یکی از تئوریهای14باالترین تظاهر را داشته و پس از تولدبتدریج بیان آن کاهش میابد. ) از یک آستانه بحرانی کمتر شد،آنگاهSMN نیز این است که وقتی میزان SMAشروع بیماری

روند تحلیل عضالت آغاز می گردد. SMN 7 پروتئینی که اگزون( نداشته باشد SMN 7بندرت در بافتها و رده های سلولی )

پیغامبر مربوطRNA پیدا می شود و این علی رغم بیان زیاد SMAانسان و حیوانی بیماری بسیار ناپایدار است و بالفاصله پس ازSMN 7 است. به عبارت دیگر پروتئین SMN 7به

تولید از بین میرود. این ناپایداری ناشی از عدم توانایی " اولیگو مریزه " شدن این پروتئین باBinding Partners در ساختمان ge( اما اگر بیان شدیدی از22مولتیپل اسکلروزیس است . )

را می تواند انجام دهد وSMA مقداری از وظایف پروتئین SMN 7این پروتئین شود ، (.23 در مدلهای حیوانی بیماری می گردد)SMAباعث کاستن از شدت بالینی عالئم بیماری

داردRNA نقش مهمی در جنبه های مختلف متابولیسم SMNامروزه فکر می کنند کمپلکس ریبوزومال می باشد. RNA ، نسخه برداری و متابولیسم Pre-RNA Splicingکه شامل

SMAاما سئوال اساسی هنوز در مورد بیماری پابرجاست و آن این است که چرا اختصاصا حساس هستند ، در حالیکه اینSMNسلولهای حرکتی شاخ قدامی نخاع به فقدان پروتئین

پروتئین در تمام سلولها بیان شده است و نقش مهمی در همه رده های سلولی دارد ؟ یکی از فرضیات این است که نیاز این سلولها بیش از سایر رده های سلولی است وبقیه

سلولهای بدن با مقدار کمی از این پروتئین اعمال روزمره خود را سامان می دهند.افقهای درمانی بر اساس مکانیسم مولکولی

باقی است ولی چندین هدف برای درمانSMAعلی رغم مجهوالت زیادی که هنوز در مورد ( این4این بیماری براساس مکانیسم های مولکولی آن طراحی شده است ) شکل شماره

نسخه هاییSplicing ، تغییر در SMN2 ( ژن Expressionاستراتژیهای درمانی شامل : القاء ) وSMN1، جایگزینی ژن SMN نسخه برداری می شود ، پایدار کردن پروتئین SMN2که از ژن

دارند. بعضی از این درمانها درSMNمحافظت نورونی از نورونهایی که کمبود پروتئین فازهای مختلف کارآزمایی بالینی قرار دارند.

26

اگزون میباشد9 دارای SMN1 و ژنهای هم جوار. ژن SMN : ساختمان ژن 1شکل شماره نوکلوئید با5 فقط در SMN2 و SMN1 مطابق شکل نامگذاری شده است. ژن 8که از یک تا

( در ناحیه اگزون است وC-Tهم اختالف دارند که فقط یکی از این جانشینی نوکلئوتیدها) در اکثر موارد ناپایداراست و زود از بینSMN2اهمیت دارد. پروتئین تولید شده توسط ژن

می رود. telناحیه تلومریک :

cen ناحیه سانترومریک :

27

: بیماران مبتال موتاسیون هموزیگوس در ژنSMA ژنتیک بیماری ( :2شکل شماره ) SMN1 دارند ولی معموال حداقل یک کپی از ژن SMN2 دارند . لذا در بیماران پروتئین Full-

length از SMN1 در زمان جدا سازی ژن 7 تولید نمی شود. اگزون SMN2هنگام نسخه قرار نمی گیرد و نتیجه آن تولید یک پروتئین ناقص است که سریعا تخریبm-RNAبرداری در

را دارند و می تواندSMN2 7گردیده و هیچ عملکردی ندارد. اما بعضی از نسخه های ژن ناشی ار کمبود پروتئین کاملSMN را بسازند. عالئم بالینی بیماری SMNپروتئین کامل

SMN . است

.SMA ( برای تشخیص بیماری Polymerase Chain Reaction ) PCR روش :3شکل شماره است کهSMAستون های اول و سوم مربوط به نمونه هاي سالم است . ستون دوم بیمار

ندارد.SMN2 فرد سالمی است که ژن 4 دارد. ستون 7حذف اگزون

28

SMA مواضع هدف در درمان مولکولی بیماری :4شکل شماره

29

References: 1. Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature. 1990;344:540-541.2. Melki J, Sheth P, Abdelhak S, et al. Mapping of acute )type I( spinal muscular atrophy to chromosome 5q12-q14. The French Spinal Muscular Atrophy Investigators. Lancet. 1990;336:271-273.3. Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80:155-165.4. Lorson CL, Hahnen E, Androphy EJ, Wirth B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:6307-6311.5. Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the spinal muscular atrophy gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999;8:1177-1183.6. Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, et al. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 1997;16:265-269.7. Coovert DD, Le TT, McAndrew PE, et al. The survival motor neuron protein in spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet.1997;6:1205-1214.8. Gavrilov DK, Shi X, Das K, et al. Differential SMN2 expression associated with spinal muscular atrophy severity. Nat Genet. 1998;20:230-231.9. Soler-Botija C, Cusco I, Caselles L, et al. Implication of fetal SMN2 expression in type I spinal muscular atrophy pathogenesis:protection or pathological gain of unction? J Neuropathol Exp Neurol. 2005;64:215-223. 10. Parsons DW, McAndrew PE, Iannaccone ST, et al. Intragenic telSMN mutations: frequency, distribution, evidence of a founder effect, and modification of the spinal muscular atrophy phenotype by cenSMN copy number. Am J Hum Genet. 1998;63:1712-1723.11. Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, et al. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002;70:358-368.

30

12. Prior TW, Swoboda KJ, Scott HD, Hejmanowski AQ. Homozygous SMN1 deletions in unaffected family members and modification of the phenotype by SMN2. Am J Med Genet A. 2004;130:307-310.13. Wirth B, Brichta L, Schrank B, et al. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number. Hum Genet. 2006;119:422-428.14. Monani UR, Sendtner M, Coovert DD, et al. The human centromeric survival motor neuron gene )SMN2( rescues embryonic lethality in Smn)-/-( mice and results in a mouse with spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2000;9:333-339.15. Sumner C, Kolb SJ, Harmison GG, et al. SMN mRNA and protein levels in peripheral blood: biomarkers for spinal muscular atrophy clinical trials. Neurology. 2006;66:1067-1073. Epub 2006 Feb 15.16. Simard LR, Belanger MC, Morissette S, et al. Preclinical validation of a multiplex real-time assay to quantify SMN mRNA in patients with spinal muscular atrophy. Neurology. 2007;68:451-456.17. Parano E, Pavone L, Falsaperla R, et al. Molecular basis of phenotypic heterogeneity in siblings with spinal muscular atrophy.Ann Neurol. 1996;40:247-251.18. Stephen J. Kolp ,Daniel J.Battle and Gideon Dreyfuss. "Molecular Funetions of the SMN complex". Journal of child neurology. 2007-Vol:22-N:8 990-9919. Liu Q, Fischer U, Wang F, Dreyfuss G. The spinal muscular atrophy disease gene product, SMN, and its associated protein SIP1 are in a complex with spliceosomal snRNP proteins. Cell. 1997;90:1013-1021.20. Patrizi AL, Tiziano F, Zappata S, et al. SMN protein analysis in fibroblast, amniocyte and CVS cultures from spinal muscular atrophy patients and its relevance for diagnosis. Eur J Hum Genet. 1999;7:301-309.21. Zhang HL, Pan F, Hong D, et al. Active transport of the survival motor neuron protein and the role of exon-7 in cytoplasmic localization. J Neurosci. 2003;23:6627-6637.22. Cifuentes-Diaz C, Frugier T, Tiziano FD, et al. Deletion of murine SMN exon 7 directed to skeletal muscle leads to severe muscular dystrophy. J Cell Biol. 2001;152:1107-1114.23. Le TT, Pham LT, Butchbach ME, et al. SMNDelta7, the major product of the centromeric survival motor neuron )SMN2( gene, extends survival in mice with

31

spinal muscular atrophy and associates with full-length SMN. Hum Mol Genet. 2005;14:845-857.

پوليوميليت

دكترفرح اشرف زادهفوق تخصص مغزواعصاب کودکاناستاد دانشگاه علوم پزشكي مشهد دكترساناز فرجي دستيار داخلي دانشگاه علوم پزشكي مشهد

مقدمه : پوليوميليت كه اغلب پوليو ناميده مي شود يك بيماري ويروسي حاد است كه از انسان به

مدفوعي منتقل مي شود. كلمه پولیو ريشه يوناني داردو به معني–انسان از طريق دهاني (. 1خاكستري است كه طناب نخاعي را متصور مي كند و»ايت« مفهوم التهاب را مي دهد )

تاريخچه : هم مي ناميدند، اختاللي استHeine Medinپوليوميليت يا فلج شيرخواران كه آن را بيماري

حاد كه توسط يكي ازانواع ويروسهاي پوليو از رده آنترويروسي مربوط به خانواده پيكورناويروس ايجاد مي شود. اشكال انفرادي اين بيماري اززمانهاي كهن شناخته شده بود.

ازRumaبه طوري كه توصيف آن به صورت پاي خشك شده برروي سنگ فبر كشيش نوزدهمين سلسه مصري آمده است . بقراط آن را يك پارالپزي اپيدميك ناميده كه ممكنست

ميالدي به1784 دررساله بيماريهاي كودكان خود درسال under woodعلت آن پوليوباشد . ماهگي او را گرفتار كرده بود ومنجربه فلج پاي چپ والغري به18بيماري خودش كه از

(.1همراه كوتاهي شده بود، اشاره نموده است وشرح بيماري خود را آورده است ) Heine 1840مورد ازاين بيماري را گزارش كرده ودرسال Dedham 4 ميالدي 1836درسال

ثابت كردندCharcot و Joffroyبه وضوح نماي باليني اين بيماري را شرح داد. سي سال بعد كه عامل بيماريزا شاخ قدامي نخاع را درگير مي كند. اولين اپيدمي اين بيماري درنروژ در

درسايركشورهاي اروپائي1887 درسوئد و در سال 1880 ، سپس درسال 1868سال Medin 1890 رخ داد. درسال 1890درهمان دهه بروز كرد. اپيدمي امريكاي شمالي درسال

منتشرنمود كه بعدا تحتHeine-Medinاپيدمي سوئدي را درمجالت تحت عنوان بيماري مشخصاتWickmanعنوان فلج شيرخواران وسپس به طور شايعتر پوليوميليت ناميده شد.

انتقال1909 درسال Landsteiner و popper و 1905اپيدميولوژيكي وباليني آن را درسال بيماري را به ميمون ازطريق تزريق داخل پريتونئال مايع مغزي نخاعي كودك فوت شده با

(.1اين بيماري ، گزارش نمودند) وهمكاران ثابت كردندكه اين بيماري متعاقب يك مرحله گوارشيTrask 1928در سال

وهمكاران توانستند ويروس را در بافتEnders 1949اتفاق مي افتد. باالخره درسال واكسن زنده1962غيرعصبي رشد دهند ودرپي آن واكسن غيرفعال پوليو توليد ودرسال

تضعيف شده آن تهيه شد. درسال بعد هم واكسن تري واالن آن وارد بازار گرديد . ازسال به بعد با تزريق واكسن بتدريج دركشورهاي توسعه يافته بيماري اپيدميك تحت كنترل1955

درآمد فقط گهگاه شكل هاي انفرادي از بيماري گزارش شد.

32

ميليون نفر مبتال به شكل پوليو دردنيا وجوددارند كه10-20 درحال حاضر WHOطبق گزارش 24000 درژاپن ، 30000 درآلمان ، 40000 نفر درآمريكا ، 254000ازاين تعداد نفر درانگلستان زندگي مي12000 نفر دركانادا و12000 دراستراليا ، 16000درفرانسه ،

(.3و2كنند)علت شناسي :

وازخانواده پيكورنا ويروس وردهRNAويروس هاي پوليو از دسته ويروس هاي داراي تقسيم مي شود. اين ويروس3و2و1آنتروويروس ها هستند ازنظر آنتي ژني به سه سروتيپ

ها ازنظرمقاومت سخت بوده وقادرند دردماي اتاق تا چند روز زنده بمانند.اپيدميولوژي :

عفونت هاي ناشي از اين ويروس به صورت غيرباليني سپري مي شود وفقط95-90% % افراد آلوده شده به اين ويروس ،5ايمني عليه ويروس را دربدن به وجود مي آورد ، اما

1000/1ازنظر باليني عالمتدار مي شوند كه ازنوع غيرفلجي است . اما اختالل فلجي در شيرخواران آلوده به اين ويروس بروز مي نمايد. قبل ازجهاني شدن تزريق واكسن پوليو ،

اپيدمي بيماري دركشورهاي پيشرفته توسط بزرگساالن و دركشورهاي درحال توسعه توسط ميالدي واكسيناسيون گسترده عليه اين1960شيرخواران بروز مي كرد. ازاوايل سال

(. علي رغم واكسيناسيون3بيماري سبب ريشه كن شدن آن درآمريكا واروپا شده است ) جهاني برعليه پوليو ، فقروافزايش جمعيت در بعضي ازمناطق افريقايي و آسيايي سبب شده

(.3،1كه هنوز گهگاه مواردي ازاين بيماري گزارش شود)

پاتوژنز : پس ازتماس بامواد آلوده ، ويروس هاي وحشي ويا سوش هاي ناشي از دريافت واكسن

وارد دستگاه گوارش مي شوند. اولين محل تكثيرسلولهاي مخاطي دستگاه گوارشي است، روز اتفاق مي افتد . پس2-3سپس ويروس وارد غدد لنفاوي شده وويرمي درعرض

ازويرمي ، ويروس دردستگاه رتيكولوآندوتليال ، چربي قهوه اي وعضالت كاشته مي شود. ناشي از تكثيرآن درسيستم با بروز اولين عالئم غيرعصبي پوليو ، ويرمي ثانويه احتماال

(CNSرتيكولوآندوتليال اتفاق مي افتد. راه دقيق ورود ويروس به سيستم عصبي مركزي) شده وتكثير مي يابد. التهابCNSناشناخته است ولي احتماال ازطريق راههاي عصبي وارد

اطراف نوروني وواكنش پلي نوكلئر به همراه لنفوسيت ها با انهدام نوروني وسيع است . اينويروس سلولهاي چربي شاخ قدامي نخاعي وسپس بصل النخاع را آلوده مي نمايد.

سوش هائي كه ازطريق واكسن وارد بدن مي شوند به دليل اينكه ويروس ضعيف شده تكثير نمي يابند، اما گاهي قسمتي از تشكيالت نوكلئوتيدي سوش هايCNSهستند در

واكسني تظاهرات عصبي ايجاد مي كنند كه آن را پوليوميليت فلجي ناشي از واكسنVaccine-Associated Paralytic Poliomyelitis يا)VAPP(مي نامند )4.)

% نورون هاي حركتي آن منهدم شد ،50 سگمان از نخاع درگير شدوبيش از 2-3هنگاميكه عالئم عصبي بروز مي نمايد.

درگيرشدن شاخ خلفي وگانگليون هاي ريشه هاي خلفي ايجاد هيپراستزي مي نمايد كه درمرحله حاد پوليوميليت مشاهده مي شود. سايرنورون هاي آلوده عبارتندازقسمت ورميس

مخچه ، جسم سیاه ، گاهي هسته قرمز درپونز ، هسته اي پاليدال ، تاالميك وهيپوتاالميك(.1وقشرخاكستري )

4-6شيرخواران ازطريق جفت ايمني اكتسابي عليه پوليوبه دست مي آورند كه تا سن ماهگي بتدريج ازبين مي رود ابتالي به بيماري نيز ايجاد ايمني فعال دائمي شود،اما فقط عليه

(.5همان سروتيپ بيماري زا مي نمايد )كالسيفيكاسيون :

واژه پوليوميليت معرف بيماري است كه به وسيله هريك ازسه تا سروتيپ ويروس هاي پوليوايجاد مي شود،دونماي اصلي ازعفونت پوليو شرح داده شده است :

يك بيماري خفيف كه درطي آن دستگاه سيستم عصبي مركزي درگير نمي شود كه گاه آن را( مي نامند.abortive poliomyelitisپوليو ميليت ساقط شده )

33

نوع ديگريك بيماري جدي است كه سيستم عصبي مركزي را درگير مي كند اما مي تواند به صورت فلجي وياغيرفلجي تظاهر نمايد،دراكثر انسانها كه سيستم ايمني طبيعي دارند ،

عفونت ناشي از ويروس پوليو به صورت بدون عالمت سپري مي شود. ندرتا عفونت مي تواند عالئم جزئي مثل عفونتهاي دستگاه تنفسي فوقاني )تب وگلودرد( ،

اختالالت گوارش )تهوع واستفراغ ، درد شكم ، يبوست ، ويا ندرتا اسهال ( وياعالئمي مشابهانفلوانزا ايجاد نمايد.

( مي شود. اكثر بيماران با درگيريCNS% موارد عفونت وارد دستگاه عصبي مركزي )3درCNS، عالئمي مانند مننژيت آسپتيك به صورت سردرد ، درد پس سر، پشت ، شكم وانتهاها

(.2تب ، استفراغ ، لتارزي وياتحريك پذيري دارند ) فرد آلوده شده به اين ويروس به طرف نوع فلجي پيشرفت1000 در 1 تا 200 در1تقريبا

مي كنند كه دراين افرادعضالت ضعيف ، شل و ناتوان ودرنهايت فلج مي شود .اين حالت را(.6 ( مي نامند )Acute flaccid paralysisفلج شل حاد)

بسته به محل فلج ، پوليوميليت پاراليتيك به صورت نخاعي ، بولبر و بولبواسپينال تقسيم بنديمي شود.

آنسفاليت درموارد نادري بروز مي كند ، بيشتر دردوران شيرخوارگي اتفاق مي افتد ،وباكنفوزيون ، اختالالت آگاهي ، سردرد ، تب وندرتا تشنج و فلج اسپاستيك مشخص مي شود )

1،6.)پوليو نوع فلجي :

% از عفونت هاي ويروس پوليو ، ويروس درمسيرفيبرعصبي انتشار مي يابد ،1درحدود تكثير يافته ونورون محركه را در طناب نخاعي ، تنه مغزي و قشرحركتي منهدم مي سازد .

بولبر وبولبواسپينال (–اين درگيري منجربه بروز پوليوميليت فلجي با انواع متفاوتي ) نخاعي مي گردد.

انهدام سلولهاي نوروني سبب ايجاد ضايعاتي درگانگليون هاي نخاعي ، تشكيالت شبكه اي ، (.التهاب6،1،2هسته هاي تعادلي ، ورميس مخچه وهسته هاي مخچه اي عمقي مي گردد)

همراه انهدام سلول عصبي سبب تغييردر رنگ وظاهر ماده خاكستري درستون هاي نخاعي(.2شده وآن را قرمز ومتورم مي سازد )

( بخصوصforebrainسايرتغييرات انهدامي همراه با بيماري فلجي درقسمتهاي مغز جلوئي ) هيپوتاالموس وتاالموس اتفاق مي افتد . مكانيسم ملكولي كه ويروس پوليو سبب فلج مي

شود ، به خوبي شناخته نشده است . عالئم اوليه درپوليو نوع فلجي شامل تب باال ، سردرد ، سفتي گردن وپشت ، ضعف غيرقرينه عضالت مختلف ، پارستزي ، اختالل بلع ، درد عضالني ،

ازدست دادن رفلكس هاي سطحي وعمقي ، يبوست واختالل درادرار كردن مي باشد ، فلج روز پيشرفت مي كند. 3تا2 روز پس از عالئم اوليه شروع ودرظرف 10معموال يك تا

احتمال بروز نوعي فلجي پوليو باافزايش سن ، بيشتر مي شود. دركودكان ، مننژيت موارد اتفاق1000/1 را شامل مي شود وفلج فقط در CNSغيرفلجي شايعترين نوع درگيري

(.2،3،6مي افتد ) سال ، فلج يك پا شايعتر است درحاليكه در بالغين فلج وسيع5دربچه هاي كمتراز سن

سينه ، شكم وچهار اندام شايعتراست . ازطرفي شدت فلج به نوع ويروس پوليو نيز وابسته(.34 ويروس پوليو بيشترين شيوع را دارد )Aمي باشد . به طوري كه فلج درنوع

اسپنيال پوليو : پوليوي نوع اسپينال شايعترين شكل پوليو ميليت فلجي است ودرنتيجه تهاجم ويروس به

نورون حركتي واقع درشاخ قدامي ) قسمت شكمي ( نخاع اتفاق مي افتد . تهاجم ويروس منجربه التهاب سلولهاي عصبي ودرنهايت آسيب يا انهدام گانگليون نورون محركه مي گردد.

پس ازمرگ سلولي ، دژنراسيون والريني منجربه بروز ضعف درعضالتي كه ازاين نورون هايي مرده تغذيه مي كرده اند ، مي شود. پس از انهدام سلول عصبي ، عضالت سيگنالي از مغز ويا طناب نخاعي دريافت نمي كنند ، عضالت بدون تحريك عصبي ، دچار آتروفي ، ضعف وشلي شده كه دركنترل فرد نبوده وسپس فلج كامل بروز مي كند. سير به طرف فلج سريع

روز اتفاق افتد ومعموال به همراه تب ودرد عضالني است . رفلكس هاي2-4ودرظرف تاندوني عمقي دراندام فلج از بين مي روند اما حس طبيعي است . وسعت فلج نخاعي بسته

به محل درگيري نخاعي است كه ممكنست از قسمت گردني ، پشتي ويا كمري باشد .

34

ويروس ممكنست هردو طرف بدن را درگير نمايد ، اما اغلب فلج غيرقرينه ويكطرفه است . (.6،1فلج درقسمت پروگزيمال اندام بيشتراز ديستال است )

بولبار پوليو : % از موارد فلجي پوليو را شامل مي شود وهنگامي بروز مي كند ، كه ويروس2درحدود

پوليو به ناحيه بولبر تنه مغزي تهاجم يافته واعصاب اين ناحيه را منهدم سازد . ناحيه بولبر كه تداوم مسير ماده سفيد واعصابي است كه قشر خاكستري را به تنه مغزي اتصال مي دهد ، داراي قسمت هاي حياتي است كه درگيري آن منجربه ضعف عضالت تغذيه كننده از اعصاب

كرانيال مي شود . درنتيجه عالئمي مانند آنسفاليت ايجاد مي شود كه همراه اختالل درتنفس ، صحبت كردن وبلع است . به علت اختالل بلع ، ترشحات ممكنست آسپيره ومنجربه خفگي

شود. ضعف عضالت صورتي به علت انهدام اعصاب تري ژمينال وفاسيال پيش مي آيد. اختالل بلع ، ريتم ، ريت وعمق غيرعادي تنفس ، گاه منجربه توقف تنفسي مي شود ، ادم ريه

(.6،1وشوك نيز گاه ايجاد ومنجربه مرگ مي شود )بولبواسپينال پوليو :

% تمام موارد پوليوي فلجي درگيري توام بولبر واسپينال دارند ، اين نوع را پوليوي19تقريبا راC5 تا C3(. دراين نوع ويروس نخاعي گردني از 4تنفسي يا بولبو اسپينال نيز مي نامند)

درگير نموده وفلج ديافراگم نيز اتفاق مي افتد . نكته مهم دراين نوع درگيري عصب فرنيك است ازطرفي اختالل بلع به همراه فلج دست ها بروز مي كند از طرف ديگر با انهدام

ساختمانهاي مجاور ، دراين نوع از پوليو تنفسي اختالل يافته وبيمار نياز به حمايت تنفسي(.6،1دارد )

تشخيص : هنگامي كه فلج شل دريك يا بيش از يك اندام بروز نمايد كه با كاهش يافقدان رفلكس هاي

وتري عمقي همراه باشدوازطرفي اين فلج با ساير رفلكس وعوامل قابل توجيه نباشدواختالل حسي ويا شناختي نيز وجودنداشته باشد ، بايد پوليوميليت فلجي را درنظر داشت .

تشخيص آزمايشگاهي به وسيله جدا نمودن ويروس پوليو از نمونه مدفوعي ويا ترشحاتحلقي است .

آنتي بادي برعليه ويروس پوليو نيز مي تواند تشخيصي باشد، كه معموال درمراحل اوليه عفونت از سرم اندازه گيري مي گردد. آناليز مايع مغزي نخاعي افزايش جزئي پروتئين –ووجود سلول باغلبه لنفوسيت ها را نشان مي دهد . جدا سازي ويروس درمايع مغزي

نخاعي اگرچه كه نادر است اما تشخيصي است . چنانچه ويروس پوليو از يك بيمار مبتال به فلج شل حاد به دست آيد ، بايستي نقشه

مشخص گردد كه ويروسPCR(polymerase chain rcactionاوليگونوكلئوئيد آن تهيه وياتوسط ) وحشي است وياازنوعي است كه براي تهيه واكسن استفاده مي شود . تعيين منشاء ويروس

نفر3000 تا 200درهرمورد مشاهده شده ، اهميت خاصي دارد .زيرا گمان مي رود ، بين آلوده به ويروس وحشي اما بدون عالمت وجود داشته باشند .

پيش آگهي : به طوركامل بهبودي مي يابند ، كساني كه فقط عالئم يكabortive polioبيماران مبتال به نوع

روزه ، بهبودي پيدا مي كنند. 10 تا 2مننژيت آسپتيک را نشان مي دهند . بعدازيك دوره درموارد اسپينال پوليو ، اگر انهدام كامل سلولهاي عصبي اتفاق افتاده باشد ، فلج دائمي

خواهد بود ، اما درمواردي كه فقط اختالل درعملكرد سلولهاي عصبي بدون انهدام باشد ، هفته از شروع بيماري ، بتدريج بهبودي به دست مي آيد . 6 تا 4ظرف

% با عوارض25به طور كامل نيمي از بيماران مبتال به پوليو نخاعي بهبود كامل مي يابند ، % نيزفلج دائمي خواهندداشت .شدت فلج بستگي به ميزان25جزئي زندگي مي كنند و

ويروس ونسبت معكوس با وضعيت ايمني فرد دارد . بيماران مبتال به پوليو فلجي به علت فلج عضالت تنفسي فوت مي شوند. البته ميزان10-5%

-30% و دربالغين به 2-5مرگ وميربرحسب سن تفاوت مي كند به طوري كه دركودكان % افزايش مي يابد. 15

بهبودي : بسياري از موارد پوليو ميليت ، فقط با يك فلج گذارن خاتمه مي يابد وتكانه هاي طبيعي

ماه تكميل مي6-8عصبي درظرف يك ماه به عضالت فلج برمي گردد وبهبودي در ظرف

35

شود. حتي اگر نيمي از عضالت قدرت قبلي خود را بدست آورند عضو عملكرد طبيعي خواهد داشت .فلجي كه بيش از يكسال باقي بماند احتماال هميشه فلج باقي خواهد ماند ، اگرچه كه

ماه نيز اميد بهبودي وجود دارد . مكانيسمي كه درروند بهبودي مطرح است تکثیر18حتي تا انتهاي اعصاب است كه اعصاب باقي مانده درطناب نخاعي و تنه مغزي شاخه هاي جديد مي

مي نامند.axonal sproutsسازند كه آن را اين شاخه هاي جديد مي تواند عضالتي را كه فاقد عصب شده بودند ، تغذيه عصبي نموده

وسبب مي شود كه قدرت انقباض به آنها برگردد . گاه تکثیر انتهايي به حدي قوي عمل مي واحد حركتي عمل مي كند5 الي 4كنند كه فقط دو تا نورون محركه حجيم شده ، به اندازه

سلول را1000 تا 800 سلول عضالني را كنترل مي نمود حال 200ويك نورون محركه كه تحت فرمان مي گيرد. پديده ديگري كه درسير بهبودي بروز مي نمايد هيپرتروفي ميوفيبريلي

به نوعIIشامل بزرگ شدن فيبرهاي عضالني درجريان ورزش وفعاليت وتبديل فيبرهاي تيپ Iاست . از طرفي بدن نيز ازروشهاي جبراني استفاده نموده وخود را باقابليت هاي كمتر

واستفاده بيشتر از عضو معلول عادت مي دهد. عوارض :

(.7بعد از شروع بهبودي بتدريج عوارض باقيمانده وسكل ها خود را نشان مي دهند ) فلج عضالت واندام گاهي منجربه بروز تغييرشكل اسكلتي ، سفتي مفاصل واختالل حركتي مي شود . همانطوري كه عضالت اندام دچار فلج شل مي شود اين اختالل با عملكرد ساير

( است ،equines footاعضاء تداخل ايجاد مي نمايد . شايعترين تظاهر اين مسئله ، پاي اسبي ) (plantar flexionاين اختالل هنگامي به وجود مي آيد كه عضالتي را كه انگشتان پا را به پايين )

مي كشانند از قدرت بيشتري برخوردار شوند .درحالي كه عضالتي كه عمل باال كشيدن ( را انجام مي دهند ، دچار ضعف باشند ، لذا پابه طرف زمينdorsi flexionانگشتان پا )

افتادگي پيدا مي كند ، كه درصورت عدم درمان مناسب تاندون آشيل پاشنه پا را باال كشيده و پا ازوضعيت طبيعي خارج مي گردد. ازطرف ديگر اندام فلج رشد كندتري پيدا مي كند وكوتاه

مي شود. اما اندام سالم به طور طبيعي رشد خود را ادامه مي دهد .لذا فرد درهنگام راه رفتن به طرف اندام فلج بيشتر خم مي شود ، اين امر بتدريج اسكوليوزيس به وجود مي

آورد . كمبود تحرك از اندام مبتال سبب بروز تدريجي استئوپوروزيس وافزايش شيوع شكستگي مي شود. استفاده مداوم از بريس ويا صندلي چرخدار ممكنست سبب بروز

نوروپاتي فشاري واختالل درعملكرد طبيعي وريدها به علت احتقان خون درپاي فلج خواهدشد كه خود رشد پا را بيشتر متاثر خواهد نمود.

درصورت بي حركتي طوالني ، عوارض بي تحركي مانند ايلئوس پاراليتيك ، آسپيراسيون هاي ريوي ، عفونت هاي ادراري مكرر حتي سنگ كليه ، اختالالت قلبي وريوي حتي ميوكارديت را

(.6،7،2دربرخواهد داشت ) :Post- polio syndromeسندرم بعداز پوليو

كودكاني كه از پوليو جان سالم به در برده اند ، گاه بعد از بهبود دوره حاد بيماري دچار4/1 (PPSضعف عضالني ، خستگي پذيري ويا فلج مي شوند. اين حالت را سندرم بعداز پوليو )

مي نامند. احتمال مي رود علت بروز اين سندرم نارسائي ناشي از افزايش اندازه واحد ( كه درطي دوران بهبودي اتفاق مي افتد ، باشد. عواملي كه خطر بروزmotor-uniteحركتي )

اين سندرم را افزايش مي دهند عبارتنداز : طول دوره حاد عفونت ، وجود شكل ويا عوارض (.اين8،9بعدازبهبودي ازمرحله حاد ، استفاده زياده از حد يا عدم استفاده از نورون ها )

سندرم يك بيماري عفوني نيست لذا افراد مبتال دفع كننده ويروس نيستند.

درمان : درمان قطعي براي پوليو وجود ندارد . توجه اصلي درطي درمان بررفع اختالالت موجود ، تسريع بهبودي وجلوگيري از عوارض است .ازاين رو استفاده از ضد درد ها ، رژيم غذائي صحيح ، فيزيوتراپي وورزش توصيه مي شود. درمان پوليو دريافت اقدامات توان بخشي طوالني مدت شامل فيزيوتراپي ، استفاده از بريس ، كفش هاي مخصوص اصالح كننده

(.10،11تغييرشكل پا وحتي گاه اعمال جراحي ارتوپدي است ) درمانهاي رايج قبلي براي پوليو مانند آب درماني ، الكتروتراپي ، ماساژ وورزش هاي پاسيو ،

اعمال جراحي مثل افزودن طولي تاندون ها وپيوند اعصاب هنوز مورد استفاده دارد ، اما

36

جليقه ويا كاست هاي بدني كه سبب بي تحركي قسمتي از بدن بيمار مي شود به علت بروز(.9،10آتروفي ناشي ازعدم استفاده ، پيشنهاد نمي گردد )

پيشگيري : واكسن ها : دونوع واكسن درسرتاسر دنيا وجود دارد كه سبب ريشه كني پوليو شده است .

هردونوع اين واكسن ها سبب مصونيت درمقابل ويروس پوليو شده وبه صورت موثري انتقالسوشهاي وحشي را ازانسان به انسان بلوكه مي كند.

در دانشگاه پتسبورگ ساخته شد ودرJonas salk به وسيله 1952اولين واكسن پوليو درسال ( بودIPV(.اين واكسن كه حاوي ويروس غيرفعال )5 به دنيا معرفي شد)1955 آوريل 12

توسط رشد دادن ويروس پوليو دربافت كليه ميمون وسپس غيرفعال نمودن آن توسط % افراد واكسينه ودر90(. درصورت دريافت دو دوز ازاين واكسن 5فرمالين به دست آمد )

% افراد دريافت كننده نسبت به سه نوع ويروس پوليو مصون99صورت دريافت سه دوز با عبور مكرر ويروس از سلولهاي غيرانسانيAlbert sabin(. متعاقبا 5،4مي شدند )

درحرارت هاي كمتراز حد فيزيولوژيك نوع تضعيف شده ويروس زنده را تهيه وسپس واكسن اجازه استفاده عمومي يافت1962( را عرضه نمود . اين وكسن درسال OPVخوراكي پوليو )

. ويروس دريافتي ازاين واكسن در روده به حد كافي تكثير مي يابد،اما قادر نيست به سيستم(.2عصبي مركزي وارد شود )

% دريافت كنندگان و اخذ سه50دريافت يك نوبت واكسن ويروسي زنده تضعيف شده در % از گيرندگان ايمني الزم عليه سه نوع ويروس پوليو ايجاد مي نمايد. 95نوبت واكسن در

ازنظر قيمت ارزان بوده ، طريقه مصرف آسان وسطح ايمني زائيOPVازآنجايكه واكسن بااليي دارد درحال حاضر واكسن انتخابي براي كنترل پوليو ميليت درسرتاسر دنيا مي باشد.

OPV گيرنده واكسن ( ويروس تضعيف شده 750000 مورد در 1درمواردي بسيار نادر ) بهIPVتبديل به ويروس فلج زا مي گردد. دربعضي از كشورهاي صنعتي شده از واكسن

(.5 استفاده عمومي مي كنند )OPVعنوان تنها واكسن ويا توام با ريشه كني :

ميالدي ، شيوع پوليو ميليت1950بعد از استفاده گسترده از واكسن پوليو در اواسط سال به صورت قابل توجهي دربسياري از كشورهاي صنعتي شده كاهش يافت . تالش همگاني

آغاز شد،Rotary وتشكيالت UNICEF و WHO توسط 1988براي ريشه كني پوليو درسال مورد350000% كاهش يافت ، وآمار 99به طوري كه تعداد مبتاليان به پوليو درسال

(.9،12 در دنيا رسيد )2006 مورد از سال 2000 به کمتراز 1988درسال ريشه كن شده است اين دومين بيماري است كه دربسياري از1979بعد از آبله كه ازسال

كامال2006 واروپا از 1994كشورهاي دنيا شيوع آن به صفر رسيده است . آمريكا از سال كشور غرب پاسيفيک36 پوليو به صورت رسمي در 2000ازاين بيماري پاك شدند . ازسال

هنوز اين بيماري به صورت آندميك در2006شامل چين واستراليا ريشه كن شد. اما درسال (. 13،14 كشور نيجريه ، هند ، پاكستان و افغانستان باقي مانده است )4

Reference : 1- Wood M, Anderson M.Poliomyelitis and allied infections in Neurological Infections (a series

of MPN) Philadelphia WB saunders company 1989 487-90.2- Sabin A .Pathogenedsis of poliomyelitis , reapprosial in the light or new data . Science 1956

123(3209):1151-7.3- International Notes certification of poliomyelitis Eradication-The Americus 1994

http ://www.cdc.gov/mmwr/preview /mm wrhtmt/000327.htm)1994.mmwr morb mortal wkly Rep 43(39)3720-20.Venters for Disease control and prevention. PMJD 7522 302 (http://www.ncbi.nlm.nih.gor/pubmed/7522302).

4- Ohri, linda K, Jonatlan G.Polio:Will we soon vanquish an old Enemy. Drug Benefit trends 1999:11(6):41-54.

37

5- WHO:vaccines for routine use (http://www. Who. int/ith/vacrines/ 2007 –routine – use /en/index 11.html).International travel and health.Retrieved on 2007-11-03.

6- Trevelyan B, Smallman-Royno M, Cliff A. The spatial Dynamics of poliomyelitis in the united states: form Epidemic Emeyence to vaccine – Induced Retreat . Ann Assoc Am Geoge 2005 95(2):269-293.

7- Wood, Lawrence D.H, Hall Jess B, Schmidt Gregory D. Principle of critical care. Third Edition. MCGraw-Hill Professional 2005 870.

8- Agre JC, Rodriquez AA, Tafel JA. Late effects of polin: critical review or the literature on neuromuscular function. Archives of physical medicine and rehabilitation 1991; 72(11):923-31.

9- Mastny , lisa (January 25, 1999). Eradicating palin: A model for international cooperation (http://www.word watch.org/node/1644).word watch institute. Retrieved on 2007-o2-02.

10- Young GR.Occupational therapy and the postpolin syndrome. The American Journal of occupational therapy 1989:43(2):97-103.

11- Neumann D. Polin its impact on the people of the United States and the emerging profession of physical therapy the journal or orthopedic and sports physical therapy 2004 34(8):499-92.

12- Kew O, Sutter R, de Gourville E, Dowdle W, Pallsch M. Vaccine – derived polioviruses and the endgame strategyfor global polio eradictioan . Annu Rev microbial 2005 59:587-635.

13- Aylward R. Eradicating polio: Today’s challenges and tomorrow's legacy. Ann Trop med parasitol 2006 100(5.6):401-13.

14- Mueller S, Wimmer E, Cello J. Poliovirus and poliomyelitis a late of guts , brains , and an accident event . Virus Res 2005; 111(2):175-93.

38

بیماریهای اعصاب محیطی)نوروپاتی ها(

فلج صورت )فلج بل (Bells Palsy

دکتر سيد حسين حسنپور اونجی فوق تخصص مغز واعصاب کودکان دانشگاه علوم پزشکی ايران

فلج بل عبارتست از: فلج حاد صورت در اثر اختالل عصب هفت جمجمه ای به علت ضايعات عصب از هسته در پونز تا آکسون بويژه در نواحی داخل کانال استخوانی عصب در استخوان

(.اولين بار در سال1تمپورال که اکثرا به دنبال يک عفونت خفيف اتفاق می افتد(شكل توسط بل شرح داده شد.1829

عصب زوج هفت يک عصب کامل بوده ودارای فعاليت حرکتی وحسی و اتونوم می (.فعاليت حرکتی از طريق فيبرهای آوران که عضالت حرکتی صورت را عصب3باشد)شکل

دهی می نمايند،تأمين می شود و فعاليتهای غير حرکتی آن از طريق فيبرهای آوران پاراسمپاتيک که غدد اشکی وبزاق را عصب داده وفيبرهای وابران که حس چشائی را باعث

شده وفيبرهای ديگر که باعث رفلکس شنوائی ميگردند ايجاد مي شود. ضايعات هستة عصب وپائين تر از آن باعث فلج قسمت فوقانی وتحتانی صورت شده در

صورتي که ضايعات کورتکس مغزی بدليل عبور راههای نيمکره ای از کورتکس مغز به هستة عصب صورتی باعث ضعف قسمت تحتانی صورت ميگردد که به آن فلج مرکزی صورت می

گويند وتشخيص اينکه فلج صورتی در اثر ضايعات نرون محرکه فوقانی )مرکزی( ويا نرونمحرکة تحتانی )محيطی ( می باشد مهم بوده ودر هر فلج صورت بايد توجه گردد.

بعلت برگشت پذير بودن ضايعه بطور کامل ويا ناقص درباره پاتولوژی وپاتوفيزيولوژی حاد بيماری اطالعات کافی در دست نيست ولی اکثر محققين بر اين عقيده هستند که در فاز حاد بيماری بيماران دارای ادم قابل توجه عصب و احتقان وريدی در کانال عصب صورتی ميباشند

و خون ريزی ميکروسکوپيک اتفاق افتاده واکنش التهابی مختصر بوقوع می پيوندد. از بيماران سابقه عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ويا تماس با فرد سرماخورده3/2در حدود

مشاهده ميشود که مؤيد امکان پديده دميليزاسيون بدنبال عفونت ميباشد. عوامل متعد د عفونی گزارش شده که بر اساس سطح آنتی بادی عبارتند از ويروس ابشتاين بار ؛ اوريون ؛

بويژه در اسکانديناویLymeهرپس سيمپلکس ، وزوتر می باشند . فلج عصب در اثر بيماری % کودکان مبتال به فلج بل آنتی60وساير مناطق اندميک ديده ميشود. دريک بررسی ،

برای اسپيروکت در مايع نخاع داشته اند.IGMبادی اختصاص جداp1مشاهده شده است که لنفوسيتهای افراد مبتال به فلج بل بطور اختصاصی با پروتئين

که ازp2شده از ميلين محيطی انسانی واکنش نشان ميدهد در صورتيکه واکنش با پروتئين بويزهTافراد مبتال به سندرم گيلن باره جدا شده واکنش نشان نمي دهند . بعالوه لنفوسيتهای

کمک کننده در خالل دو هفته اول بيماری کاهش می يابند.Tسلولهایهم چنين يک فاکتور ژنتيکی مستعد کننده در اين بيماران گزارش شده است.

39

عالئم ويافته های بالينی : هزار باالی ده در صد1/10 در صدهزارکودکان زير ده سال و 7/2 ميزان بروز فلج بل در

در صد هزار ودر هر دو جنس به طور يکسان می باشد .25سال و در بالغين در بيشتر موارد درد ناحيه گوش واطراف آن اولين عالمت بالينی بوده که به دنبال آن عدم توانائی بستن پلک چشم يک طرفه بعنوان اولين تظاهر فلجی ديده ميشود و به سرعت در عرض چند ساعت به حداکثر وسعت خود به صورت فلج کامل يک طرفه صورت تظاهر مي

نماي عصب صورت )عصب– 3شكل مغزي (7

:فلج بل در کودک1شكل : فلج بل در فرد بالغ2شكل ساله6

40

نمايد. فلج به طور اختصاصی عضالت ناحيه پيشانی ، چانه واطراف دهان را شامل مي (.2گردد)شکل

خوردن و آشاميدن به علت ابتالی عضالت حرکتی دهان در طرف مبتال دچار اشکال شده و بر ،1اساس محل گرفتاری عصب ممکن است اشک وحس چشائی مختل گردد.)جدول شماره

. ) حس چشائی با قرار دادن محلول نمک وقند به طور متناوب روی لبه زبان که با3شکل يک تکه گاز به طوری گرفته شده که تحت کشش نباشد بررسی مي گردد.(

اشک در طرف مبتال ممکن است کاهش يابد گر چه ممکن است در صورتي که پاراسمپاتيک گرفتار نشود ، به علت تحريک چشم افزايش يابد .) بررسی کمبود اشک را با قرار دادن کاغذ

دقيقه روی لبه پلک تحتانی دو طرف مشاهده و ميزان خيس5خشک کن استريل به مدت گفته میSchirmer testشدن آن که درطرف مبتال کمتر ميشود بررسی می کنند به اين روش

شود (. درد که انعکاس در گيری عصب سه شاخه مي باشد معموال سريع ناپديد ميگردد،بررسی

پتانسيل تحريکی شنوائی و عصب سه شاخه مؤ يد اين مطلب است که در موارد قابل توجهی از بيماران فلج بل يک تونروپاتی نبوده بلکه مجموعهای از گرفتاری عصب سه شاخه

وراههای شنوائی می باشد. موارد نادری عامل مستعد کننده فاميلی برای فلج عصب صورت وجود دارد که دراين موارد

ضعف عصب می تواند با فلج عصب حرکتی چشم همراه باشد. فلج دو طرفه در کودکان نادر می باشد گر چه در صورت وجود درگيری يک طرف بيشتر بوده و زودتر ظاهر مي شود . موارد دو طرفه معموالدر اثر گيلن باره خواهد بود . فلج صورت دو

می باشد درنوزادان ديده6طرفه مادرزادی که معموال با فلج چشم در اثر درگيری عصب مي شود که به عنوان سندرم موبيوس ناميده می شود و علت آن آپالزی يا هيپوپالزی اعصاب

جمجمه ای مي باشد . عضالتی که با ساير اعصاب مغزی عصب دهی مي شود ممکن7 و 6 است مبتال باشند آرتروگريپوس و عقب ماندگی ذهنی ممکن است در آنها ديده شود.سندرم

.1312.2موبيوس ممکن است اسپوراديک و يا با انتقال غالب وابسته به کروموزوم سيزده )q13( و يا کروموزوم سه )3q.باشد )

تشخيص افتراقی آن: صدمات زايمانی ، شکستگی جمجمه ، ضايعه عصب در کانال صورت ، فشار ساکروم روی عصب در موقع زايمان ، فشار روی ناحيه پاروئيد در استفاده از فور

سپس مي باشد. همچنين سندرم موبيوس می تواند در اثر مصرف ارگوتامين در ابتدای دورهحاملگی توسط مادر ايجاد شود عدم تقارن ساده صورت در موقع گريه کودکان شايع است .

ناميده مي شود در اثر هيپوپالزی مادرCaylerسندرم نادر قلبی صورتی که به نام سندرم ديده مي شود که باعث صورت نامتقارن در موقع گريهDepressor amgularis orisزادی عضله

مي گردد.

: عالئم در گيری عصب صورت1جدول شماره براساس محل ابتالء عصب

41

ضعف يک طرفه قسمت تحتانی صورت در موقع خنده و گريه همراه با سندرم مادر زادی فلبی صورتی ممکن است ديده شود .ممکن است همراه سندرم ناهنجاريهای سر وگردن ،

قلب و اسکلت ودستگاه ادراری تناسلی سيستم عصبی ديده شود. در يک شير خوار بدون گرفتاری12q11.2سندرم قلبی صورتی وابسته به کروموزوم دوازده ) )

قلب ودر ديگری با هيپوپاراتيروئيد گزارش شده است . در اکثر کودکان با عدم تقارن صورت گزارش شده است .EYA1در موقع گريه کردن موتاسيون ژن

طبقه بندي فلج صورتی: برای ارزيابی شدت فلج عصب صورتی طبقه بندی متعددی به کار رفته ولی صورت دارای

تقسيم1980طيف وسيعی از عالئم بصورت طبيعي تا فلج کامل می باشد.از نيمه سال مورد استفاده قرار گرفته که از درجه يک تا شش طبقه بندیHause-Brack manطبق بندی

( نشان داده شده است وهر چه قدر شدت ضايعه کمتر ودر2مي شودکه در )جدول شمارهطبقه پائين تر باشد پيش آگهی آن بهتر می باشد .

عصب صورتHause Brackmann:طبقه بندی 2جدول شماره GradeDescription CharacteristicsINormalNormal facial function in all areas

IIMild dysfunctionSlight weakness noticeable on close inspection; may have very slight synkinesis

IIIModerate dysfunction

Obvious, but not disfiguring, difference between 2 sides; noticeable, but not severe, synkinesis, contracture, or hemifacial spasm; complete eye closure with effort

IVModerately severe dysfunction

Obvious weakness or disfiguring asymmetry; normal symmetry and tone at rest; incomplete eye closure

VSevere dysfunctionOnly barely perceptible motion; asymmetry at rest

VITotal paralysisNo movementتشخيص فلج بل :

تشخيص فلج بل براساس رد کردن ساير علل فلج صورت ايزوله مي باشد )جدول شماره ( فلج عصب صورتی در اثر اوتيت ميانی همرا ه يا بدون ماستوئيديت تقريبا شايع است ،3

تعدادی از نئوپالسم های داخل مغزی بويژه مواردي که ساقه مغز را گرفتار می کنند می توانند باعث شروع ناگهانی فلج صورت گردند . در بعضی موارد بهبودی گذرا ممکن است

قبل از ناپديد شدن عالئم ديگر ديده شود فلج ايزوله صورت ممکن است با انواعی از انسفاليت های ويروس از جمله اوريون ، واريسال و آنترويروس ديده شوند . هم چنين ممکن

است همراه با استئوميليت جمجمه ،تومور مغزی کاذب ، فشار خون سيستميک مشاهده گردد. علت فلج صورتی در فشار خون نامشخص است ولی عقيده بر وجود خون ريزی در

داخل کانال صورتی وجود دارد . فلج صورت ممکن است تظاهر کلينکی فشار خون باشد و اغلب بطور متناوب وبدون ارتباط با ميزان فشار خواهد بود در کودکان فلج صورت بندرت در

اثر ابتالی گانگلبون ژنی کوليت با ويروس واريسال زوستر که سندرم رامسی هانت )Ra مولتیپل اسکلروزیسay Hant Syndrome.گفته می شود می باشد)

7: تشخيص افتراقي علت فلج عصب 3جدول شماره

42

يافته های آزمايشگاهی: فلج صورتی در موارد ساده که نسبتا سريع بهبود می يابد، نيازی به بررسی زياد ندارد ولی در

مواردي که طوالنی شده وآتپيک به نظر مي رسد احتياج به بررسی است. بررسی عفونت معموال طبيعي است گرچه پلئوسيتور مختصرCSF وESRمعموال الزم است گلبولهای سفيد و

ممکن است ديده شود.CSFدر پلئوسيتور اغلب قابل توجه مي باشد. راديوگرافی جمجمه جهتLymeدر موارد بيماری

،کلسيفيکاسيون، استئوپتروزICPبررسی شکستگی ،استوميليت، ماستوئيديت، افزايش با ماده حاجب مي تواند در پيش بينی پيش آگهی کمک کننده باشد .MRIپيشنهاد مي شود .

هفته14 الی6مشاهده جذب ماده حاجب در روزهای اول مطرح کننده تأخير زمان بهبودی از باشد.MRIافزايش جذب ماده حاجب در قسمت عصب داخل کانال در T1و افزايش ضخامت آن

باماده حاجبMRI باتصوير برداری سه بعدی را نشان می دهد،مي باشد . همچنين T2در گادلينيوم برای بررسی موارد نادر تومور و ضايعات کوچک داخل استخوان تمپورال و زاويه

مي تواند در بررسی شدت ضايعه عصبی وپيشNCVپونز و مخچه کمک کننده مي باشد. آگهی آن با ارزيابی سرعت انتقال عصبی ، آستانه پاسخ دهی عصب به محرکها ، تأ خير

ساعت بعد از شروع فلج72انتقال عصبی کمک کننده باشد . تخريب عصبی را مي توان تا بررسی کرد.

باتوجه به اينکه فلج بل مي تواند قسمتی از يک ضايعه عصبی وسيعی بوده باشد که ساير اعصاب مغزی ومحيطی را مبتال نمايد،ارزيابی الکترميوگرافی کامل اندامها و تعيين سرعت

انتقال عصبی آنها گاهی اوقات کمک کننده مي باشد . درمان وپيش آگهی :

روشهای درمانی متعددی پيشنهاد شده که انتخاب آنها در بين پزشکان متفاوت است استفاده از کورتيکوئيد برای کاهش ادم داخل کانال صورتی برای سالها به کار رفته است . با توجه به

بهبودی باالی بدون درمان در کودکان ارزيابی آن مشکل است . مؤيد نبودنUmuvar و Weiner و Huizing ،Hellandتحليل تمام مطالعات ممکن توسط

مزيت درمان بر دارونما بوده است. در موارد زيادی يا تأکيد کلنيکی مؤيدآن است که درمان ، وSalamanکورتيکوستيروئيد در روزهای متمادی اول درمان مؤثر می باشد . هر چند

Macgregorپيشنهاد يک بررسی سيستماتيک روی موارد کودکان داشته و نتيجه گيری ، گردند، استعمال استروئيد پيشنهاد نمی شود .گرچه موضوع درمان با کورتيکوستيروئيد نياز به

بررسی بيشتری دارد. اطالعات مستدلی بر تأثير درمان ضد ويروسی وجود ندارد . هر چند تأخير در درمان هر

بيماری مورد قبول نمی باشد. کاهش فشار بر عصب با جراحی از طريق قسمت هرمی مجرای استيلوماستوئيد برای بيمار انيکه دارای دنرواسيون کامل به وسيله الکترومیوگرافی

هستند،توصيه شده است .

43

گرچه شاهدی بر تأثير روش بر فوق وجود نداشته و به طور روتين پيشنهاد نمی شود . در کودکاني که برگشت فعاليت عصب به طور ناقص مي باشد انتظار امکان کنتراکچر وجود

دارد. روشهای جراحی برای زيبايی شرح داده شده ولی تا اتمام رشد کامل صورت بايد به تأخير

انداخته شود ، اقدامات بيو فيدبک هم پيشنهاد شده است .در مواردي که چشمهای کودک باز است وقادر به بستن پلکهای نمی باشد، بستن چشمها واستفاده از اشک مصنوعی بويژه در

موقع خواب برای جلوگيری از خشکی قرنيه الزم است هر چقدر سن بيمارکمتر باشد بهبود ی بهتر است. عوامل ديگر مؤثر در بهبودی عبارتند از : فقدان افزايش صدا ،حداقل تحريک

پذيری، طبیعی عصب در روز اول فلج ، در صورت استفاده از کورتن ميزان آن را ميتواندبراين اساس کاهش داد. والزم است از نظر فشار خون وعفونت توجه گردد.

عود فلج عصب صورتي :عوديک طرفه فلج عصب صورتی نياز به رد کردن نئوپالسم و اختالالت عروقی دارد.

از علل نادر عود مي باشد . يک سندرم غالب با انتقال ناقصRosenthal،Mellkerssonسندر م 16 مي باشد .شيوع آن معموال در سن زير 9p11 در محل9که ژن آن در روی کروموزوم

سال است . عالئم آن شامل فلج صورت يک طرفه يا دو طرفه تکرار شونده همراه با ادمصورت و دهان که با ترک خوردگی وتورم وقرمزی لبها و ادم صورت همراه می باشد .

( در نيمی از بيماران ديده مي شود ، کاهش فشارعصبLimyua aplicataزبان ترک خورده ( توسط جراحی پيشنهاد مي شود.

ERENCES:

1. Bell.c.on the Nevres of the face. Being a secand paper on the subject .philtra مولتیپل111:3اسکلروزیس : i 317-339.1829.

2. Hanner.P.Trigeminal dysfuncthon in patient with Bell's paly. Acta otolar yngol 101,224,230/1486.

3. John H .Menkes , Bell's palsy , Menkes, JH , Sarnt HR.Text Book of Child N eurology,PhiladelPhia: Lippincot 7thed , pp:610-612-2006.

4. Kennethf,swaiman, Barrys, Russman, Bell's palsy Pediatric Neurology Principles 4th edit- 1887- 1890-2006.

5. Jones HR Jr..Guillain- Barr'e syndrome: Perspectives With infants and children. Semin Pediatr Neurol. ;7(2):91-102 .Jun 2000.

6. Paul H, Gordon MD . Early Electrodiagnostic Findings in Guillain- Barr'e Syndrome. Arch Neurol.;58:913-917. 2001.

7. Nelson JR. Facial paralysis of central nervous system origin. Otolaryngol Clin North Am. ;7(2):411-24. Jun 1974.  [Medline].

8. Jenny AB, Saper CB. Organization of the facial nucleus and corticofacial projection in the monkey: a reconsideration of the upper motor neuron facial palsy. Neurology;37(6):930-9. . Jun 1987. [Medline].

9. Pitanguy I, Ramos AS. The frontal branch of the facial nerve: the importance of its variations in face lifting. Plast Reconstr Surg;38(4):352-6. . Oct 1966. [Medline].

10. Baxter A. Dehiscence of the Fallopian canal. An anatomical study. J Laryngol Otol;85(6):587-94. Jun 1971. [Medline].

11. Beddard D, Saunders WH. Congenital defects in the fallopian canal. Laryngoscope. ;72:112-5. .Jan 1962. [Medline].

12. Blunt MJ. The blood supply of the facial nerve. J Anat;88(4):520-6 . Oct 1954 [Medline].

13. Carpenter MB. Human Neuroanatomy. 7th ed. Baltimore: Williaمولتیپل اسکلروزیس & Wilkins;1976.

44

14. Davis RA, Anson BJ, Budinger JM. Surgical anatomy of the facial nerve and the parotid gland based on a study of 350 cervicofacial halves. Surg Gynecol Obstet. ;102:385. 1956

15. Gasser RF. The development of the facial nerve in man. Ann Otol Rhinol Laryngol;76(1):37-56. . Mar 1967.[Medline].

16. Gasser RF. The early development of the parotid gland around the facial nerve and its branches in man. Anat. Rec;167(1):63-77 . May 1970 [Medline].

17. House JW, Brackmann DE. Facial nerve grading system. Otolaryngol Head Neck Surg. ;93(2):146-7. Apr 1985. [Medline].

18. Lang J. Anatomy of the brainstem and the lower cranial nerves, vessels, and surrounding structures. Am J Otol. ;Suppl:1-19. Nov 1985.[Medline].

19. Miehlke A. Surgery of the Facial Nerve. Philadelphia: WB Saunders;1973. 20. Roche PH, Lari N, Thomassin JM. Facial nerve. J Neurosurg. ;104(1):175-6; author

reply 176. Jan 2006. [Medline]. 21. Sarrazin JL. Pathology of the cerebellopontine angle. J Radiol. ;87(11 Pt 2):1765-

82. 2006.[Medline]. 22. Schaitkin BM, Eisenman DJ. Anatomy of the facial muscles. In: The Facial Nerve. pp:

95 - 105. 2000. 23.Simpson RL. Anatomy of the facial nerve. In: Rubin L, ed. The Paralyzed Face. St.

Louis: Mosby pp: 16-18. 1991.

45