키랄 의약품 합성 및 광학순도...

키랄 의약품 합성 및 광학순도 측정연구지원키랄 의약품 합성 및 광학순도 측정연구지원키랄 의약품 합성 및 광학순도 측정연구지원키랄 의약품 합성 및 광학순도 측정연구지원

2008. 11. 272008. 11. 272008. 11. 272008. 11. 27

지원기관지원기관지원기관지원기관 :::: 한국기초과학지원연구원한국기초과학지원연구원한국기초과학지원연구원한국기초과학지원연구원

참여기업참여기업참여기업참여기업 :::: 동 우 신 테 크 주동 우 신 테 크 주동 우 신 테 크 주동 우 신 테 크 주( )( )( )( )

지 식 경 제 부

- 2 -

제 출 문제 출 문제 출 문제 출 문

지식경제부장관 귀 하지식경제부장관 귀 하지식경제부장관 귀 하지식경제부장관 귀 하

본 보고서를 키랄 의약품 합성 및 광학순도 측정연구지원 지원기간( : 2007.

과제의 기술지원성과보고서로 제출합니다11.~2008. 10.) .

2008. 110 272008. 110 272008. 110 272008. 110 27 .

지원기관 기관명 한국기초과학지원연구원지원기관 기관명 한국기초과학지원연구원지원기관 기관명 한국기초과학지원연구원지원기관 기관명 한국기초과학지원연구원: ( ): ( ): ( ): ( )

대표자대표자대표자대표자( )( )( )( ) 박준택박준택박준택박준택 인인인인( )( )( )( )

참여기업 기업명 동우신테크 주참여기업 기업명 동우신테크 주참여기업 기업명 동우신테크 주참여기업 기업명 동우신테크 주: ( ) ( ): ( ) ( ): ( ) ( ): ( ) ( )

대표자대표자대표자대표자( )( )( )( ) 김국현김국현김국현김국현

지원책임자지원책임자지원책임자지원책임자 진종성진종성진종성진종성::::

참여연구원참여연구원참여연구원참여연구원 정의덕정의덕정의덕정의덕::::

〃〃〃〃 김태규김태규김태규김태규::::

〃〃〃〃 오경지오경지오경지오경지::::

- 3 -

기술지원성과 요약문기술지원성과 요약문기술지원성과 요약문기술지원성과 요약문

사업목표사업목표사업목표사업목표1.1.1.1.

가 광학활성 원료의약품의 정확한 광학순도 측정법 지원.

나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립.

다 개량신약 개발을 위한 오메프라졸 원료의약품의 광학분할 및 오메프라졸의합. (S)-

성

라 키랄 스위치 의약품에 대한 정보제공.

기술지원내용 및 범위기술지원내용 및 범위기술지원내용 및 범위기술지원내용 및 범위2.2.2.2.

가 키랄 고정상을 이용한 정확한 광학순도 측정을 위한 키랄 고정상 제조 및. HPLC

성공적인 광학분할 분리능 이상 분해능 이상( (a) = 1.2 , (Rs) = 1.0 )


다 개량신약 개발을 위한 오메프라졸 원료의약품의 광학순도 이상으로광학. (ee) >99 %

분할이 가능한 방법 제공


지원실적지원실적지원실적지원실적3.3.3.3.

지원항목지원내용

비고기술지원前 기술지원後

키랄 고정상을HPLC

이용한 정확한 광학순

도 측정을 위한 키랄

고정상 제조 및 성공

적인 관학분할

키랄 고정HPLC

상 미확보 및 광

학이성질체 분리

석법 미확보

세파클러를 기저로 한 키랄

고정사의 제조 및 이를 이용

한 광학이성질체 의약품의 광

학 분할법 제시

시탈로프람의 기준 및

시험방법 확립

원료의약품의 기

준 및 시험방법

미설정

기준 및 시험방법 설정 특히,

광학이성질체의 유연물질에

대한 시험기준 및 시험방법

확립

오메프라졸 원료의약

품의 광학분할 및

오메프라졸의 합(S)-

성

오메프라졸의(S)-

미확보

를 이용한 재결정 방법에Seed

의한 광학분할에 활용할 (S)-

오메프라졸 확보

키랄 스위치 의약품에

대한 정보제공

라세미체에 대한

정보 확보

키랄 스위치 의약품 개량신(

약 개발이 가능한 의약품등에)

대한 정보제공

- 4 -

기술지원 성과 및 효과기술지원 성과 및 효과기술지원 성과 및 효과기술지원 성과 및 효과4.4.4.4.

해당기술 적용제품해당기술 적용제품해당기술 적용제품해당기술 적용제품1)1)1)1)

적용제품명 오메프라졸 시탈로프람o : ,

모 델 명 원료의약품o :

품질 및 가격품질 및 가격품질 및 가격품질 및 가격2)2)2)2)

구 분 경쟁 제품해당기술 적용제품

비 고지원전 지원후

경쟁제품

대비 품질

넥시움정 원료의약품

(Esomeprazole)(±)-Omeprazole Esomeprazole

대량생산 기술

확립 필요

환인제약 씨프람정

(Esomeprazole)미생산

Optucal pure

원료의약품

생산 예정

식약청 허가를

위한 기준 및

시험방법 확립

경쟁제품

대비 가격

넥시움정 원료의약품

(Esomeprazole)미판매 미책정

환인제약 씨프람정

원료의약품

시탈로프람( )

미판매 미책정

원가절감 효과원가절감 효과원가절감 효과원가절감 효과3)3)3)3)

구 분 절 감 금 액 비 고

원부자재 절감 백만원 년50 / (%)

인건비 절감 백만원 년100 / (%)

계 백만원 년150 / (%)

공정개선 및 품질향상 등으로 인한 절감효과 반영※

적용제품 시장전망 횔적용제품 시장전망 횔적용제품 시장전망 횔적용제품 시장전망 횔4) ( Suepr Single )4) ( Suepr Single )4) ( Suepr Single )4) ( Suepr Single )

구 분 당해연도 매출 차년도 예상매출 전년대비 증가비율 비고

내 수 백만원 년346 / 백만원 년1,500 / %

수 출 천달러 년0 / 천달러 년150 / %

계 백만원 년346 / 백만원 년725 / %

참고) 적용제품 주요수출국 일본1. :

작성당시 환율기준 원 달러2. : 1,500 /

- 5 -

수입대체효과수입대체효과수입대체효과수입대체효과5)5)5)5)

모델명 당해연도 수입액 차년도수입액 수입대체금액 비 고

키랄 원료의약품

아세틸 카르니틴 원료( (L)백만원100

계 천달러 년/ 천달러 년/ 백만원 년100 /

해당기술의 기술력 향상 효과해당기술의 기술력 향상 효과해당기술의 기술력 향상 효과해당기술의 기술력 향상 효과6)6)6)6)

가 광학적으로 순수한 키랄 원료의약품의 신제품을 개발을 위하여 광학적으로 분리.

하기 어려운 키랄 화합물를 대하여 분자의 작용기에 따른 광학분할 칼럼을 활용할 수

있음,

나 기존 시탈로프람에 대한 기준 및 시험방법이 설정되지 않았을 경우에는 광학이성.

질체들에 대한 유연물질에 대한 연구를 확립하기 어려웠으나 본 연구의 결과로 기준

및 시험 방법을 정확하게 제시함으로써 생산 공정의 획기적인 편리함으로 부대비용을

많이 절감 할 수 있었음.

다 향후 키랄 스위치 의약품 개발 등 상용화 단계에서 라세미체 원료의약품을 광학.

적으로 순수한 형태를 얻을 수 있는 기술력을 확보함.

기술적 파급효과기술적 파급효과기술적 파급효과기술적 파급효과7)7)7)7)

가 신제품 개발. : 광학적으로 순수한 키랄 의약품 개발

분자의 작용기에 따른 광학분할 칼럼제조

나 공 정 개 선. : 키랄 촉매에 의한 비대칭 합성법을 원료의약품 생산 공정에 도

입하여 광학순도가 높은 원료의약품 획득

다 상용화 개발 라세미체 원료의약품의 개발. : chiral switch drug

적용기술 인증 지적재산권 획득여부적용기술 인증 지적재산권 획득여부적용기술 인증 지적재산권 획득여부적용기술 인증 지적재산권 획득여부5. ,5. ,5. ,5. ,

규격 인증획득규격 인증획득규격 인증획득규격 인증획득1) ,1) ,1) ,1) ,

인증명 품목 인증번호 승인기관 인증일자

지적재산권지적재산권지적재산권지적재산권2)2)2)2)

종 류 명칭 번호발명자

고안자( )권리자 실시권자

비고

등록( ,

출원)

특허

항생제인 세파클

러를 기저로 하는

키랄 고정상 및

이들로 충진된 키

랄칼럼

10-2008

-0009722

진종성 현명호,

정의덕 하현주,

조환선 이지연,

김태규 신민섭,

최희정

기초 연( ),

부산대

산학협력단

주( )

동우신테크출원

- 6 -

세부지원실적세부지원실적세부지원실적세부지원실적6.6.6.6.

항 목지원

건수지 원 성 과

기술정보제공 건10 세부지원 내용 첨부자료 참조

시제품제작 건

양산화개발 건

공정개선 건

품질향상 건

시험분석 건6 세부지원 내용 첨부자료 참조

수출 및 해외바이어발굴 건

교육훈련 건

기술마케팅 경영자문/ 건

정책자금알선 건

논문게재 및 학술발표 건5 세부지원 내용 첨부자료 참조

사업관리시스템

지원실적업로드 회수건49 세부지원 내용 첨부자료 참조

지원기업 방분회수 건12 세부지원 내용 첨부자료 참조

기 타 건

종합의견종합의견종합의견종합의견7.7.7.7.

고부가가치 분야 광학활성 원료의약품의 생산을 위해서는 정착한 광학순도BT

측정이 아주 중요한 실험의 분야이다 그러나 광학이성질체는 보통의 조건에서.

는 물리적 화학적 성질이 동일하여 분리분석하기에 상당한 어려움이 있다 본.

연구에서는 이러한 광학이성질체를 획득하기위한 광학순도 측정법 중 최근의

가장 우수한 시험법인 키랄 고정상을 이용하는 방법으로 원료의약품에HPLC

대한 정확한 광학순도 측정법을 확립하였다.

특히 세파클러라는 원료 항생제를 이용하여 새로운 키랄 고정상을 재조하여

특허출원을 하였으며 관련 연구를 국제학술지에 발표하여 그 연구결과에 대한,

신뢰성을 확보하였다.

아울러 상업적으로 판매되는 키랄 고정상을 이용하여 라세미체 오메프라졸의

광학분할 시험법을 확립함으로써 정확한 광학순도를 측정할 수 있는 기술을

지원하였다.

또한 시탈로프람의 광학이성질체들에 대한 기준 및 시험방법을 확립하여 제공

하였으며 또한 라세미체 형태로 판매되고 있는 기존의 원료의약품 중 키랄 스,

위치 의약품으로 개량신약 형태로 개발할 수 있는 의약품들에 대한 정보를 제

공하였다.

- 7 -

연구과제 세부과제 성과연구과제 세부과제 성과연구과제 세부과제 성과연구과제 세부과제 성과( )( )( )( )□□□□

과학기술 연구개발 성과과학기술 연구개발 성과과학기술 연구개발 성과과학기술 연구개발 성과1.1.1.1.

논문게재 성과�

논문게재 세부사항논문게재 세부사항논문게재 세부사항논문게재 세부사항

(9)(9)(9)(9)

게재게재게재게재

년도년도년도년도

(10)(10)(10)(10)

논문명논문명논문명논문명

저자저자저자저자(11)(11)(11)(11)

(12)(12)(12)(12)

학술지명학술지명학술지명학술지명

(13)(13)(13)(13)

VoI.VoI.VoI.VoI.

(No)(No)(No)(No)

(14)(14)(14)(14)

국내외국내외국내외국내외

구분구분구분구분

(15)(15)(15)(15)

구분구분구분구분SCISCISCISCI

주저자주저자주저자주저자 교신저자교신저자교신저자교신저자 공동저자공동저자공동저자공동저자

2008

Liquid chromatographic direct

resolution of aryl-amino ketones

on a residual silanol

group-protecting chiral stationary

phase based

on optically active

(3,3-diphenyl-1,1-binaphthyl)-20-cr

own-6

HEE JUNG CHOI

JONG SUNG JIN*

AND MYUNG HO

HYUN

-Journal of

Chromatography B875 국외 SCI

2008

A Comparison of Analytical Methods

for the Content and Purity of

cefradine

MYUNG HO HYUN JONG SUNG JIN*

EUH DUCK

HEONG, MIN

SEOB SHIN

Bull. Korean Chem.

Soc.

29,

(6)국내 SCI

2008

Preparation and Application of a

New Liquid Chromatographic Chiral

Stationary Phase Based on Cefaclor

HWAN SUN CHO

JONG SUNG JIN*

AND MYUNG HO

HYUN*

HYUN JU HA,

HEE JUNG CHOI

Bull. Korean Chem.

Soc.

29,

(11)국내 SCI

2008

Liquid Chromatographic Direct

Resolution of Tocainide and Its

Analogs on

a(3.30-Diphenyl-1.10-Binaphthyl)-20

-Crown-6-Based Chiral Stationary

Phase Containing Residual Silanol

Protecting n-Octyl groups

HEE JUNG CHOI

JONG SUNG JIN*

AND MYUNG HO

HYUN*

- Chirality 21 국외 SCI

- 8 -

사업화 성과사업화 성과사업화 성과사업화 성과2.2.2.2.

특허 성과�

출원된 특허의 경우o

세부사항세부사항세부사항세부사항

(9)(9)(9)(9)

출원년도출원년도출원년도출원년도

(10)(10)(10)(10)

특허명특허명특허명특허명

(11)(11)(11)(11)

출원인출원인출원인출원인

(12)(12)(12)(12)

출원국출원국출원국출원국

(13)(13)(13)(13)

출원번호출원번호출원번호출원번호

2008

항생제인 세파클러를 기저

로 하는 키랄 고정상 및

이들로 충진된 키랄칼럼

한국기초과학지원

연구원 부산대학교/

산학협력단

한국 10-2008-0009722

등록된 특허의 경우o

특허 세부사항특허 세부사항특허 세부사항특허 세부사항

(9)(9)(9)(9)

등록년도등록년도등록년도등록년도

(10)(10)(10)(10)

특허명특허명특허명특허명

(11)(11)(11)(11)

등록인등록인등록인등록인

(12)(12)(12)(12)

등록국등록국등록국등록국

(13)(13)(13)(13)

등록번호등록번호등록번호등록번호

사업와 현황사업와 현황사업와 현황사업와 현황��

사업화세부사항사업화세부사항사업화세부사항사업화세부사항

사업사업사업사업(9)(9)(9)(9)

화명화명화명화명

(10)(10)(10)(10)

사업화사업화사업화사업화

내용내용내용내용

사업화 업체 개요사업화 업체 개요사업화 업체 개요사업화 업체 개요(11)(11)(11)(11) (12)(12)(12)(12)

기 매출액기 매출액기 매출액기 매출액

백만원백만원백만원백만원( )( )( )( )

(13)(13)(13)(13)

당해연도당해연도당해연도당해연도

매출액매출액매출액매출액


(14)(14)(14)(14)

매출액매출액매출액매출액

합계합계합계합계


업체명업체명업체명업체명 대표자대표자대표자대표자 종업원수종업원수종업원수종업원수사업화사업화사업화사업화

형태형태형태형태

고용창출 효과고용창출 효과고용창출 효과고용창출 효과��

고용창출 세부사항고용창출 세부사항고용창출 세부사항고용창출 세부사항

(9)(9)(9)(9)

창업창업창업창업

명명명명( )( )( )( )

(10)(10)(10)(10)

사업체 확장사업체 확장사업체 확장사업체 확장

명명명명( )( )( )( )

(11)(11)(11)(11)

합계합계합계합계

명명명명( )( )( )( )

- 9 -

세부지원실적 증빙 내용세부지원실적 증빙 내용세부지원실적 증빙 내용세부지원실적 증빙 내용□□□□

참여기업 현장방문 건참여기업 현장방문 건참여기업 현장방문 건참여기업 현장방문 건1. : 121. : 121. : 121. : 12

NO. 일자 구체적 내용 증빙유무

1 2007.12.20 기술지원 내용 및 목표에 관한 토의 유

2 2008.01.06 참여기업의 요청사항에 관한 토의 유

3 2008.01.31 개량신약 개발을 위힌 키랄 스위치 의약품의 후보군 선정 유

4 2008.02.14키랄 의약품의 물리 화학적 특성 및 정보제공에 관한ㆍ

토의유

5 2008.03.18 키랄 의약품과 관련된 논문 및 특허정보 제공 유

6 2008.05.06라세미체 원료의약품의 분리분석법 제공 키랄 고정상법에(

의한 분석법)유

7 2008.06.02 과제 수행의 증간평가에 대한 토의 유

8 2008.08.04기업의 애로기술 해결 라세미체 원료의약품의 분리(

분석법)유

9 2008.08.29 광학활성 의약품의 대량생산을 위한 방향성을 제시 유

10 2008.10.06 개량신약 허가를 위한 품질관리에 관한 조언 유

11 2008.10.16 연구결과의 기업 기대효과 및 활용방안에 관한 토의 유

12 2008.10.30 연구과제 총정리에 관한 토의 유

기술정보제공 건기술정보제공 건기술정보제공 건기술정보제공 건2. : 102. : 102. : 102. : 10


1 2008.01.09 키랄 의약품의 물리 화학적 특성ㆍ 유

2 2008.02.20 키랄 의약품과 관련된 특허정보 제공 유

3 2008.02.26 의 재결정 합성법에 관한 논문 제공(S)-Omeprazole 유

4 2008.04.10 키랄 의약품의 서로 다른 약리 효과 유

5 2008.05.13 과 의 분리를 위한 조건Omeprazole Pantoprazole HPLC 유

6 2008.06.11 의 물리 화학적 특성 및 특허 정보제공Citalopram ㆍ 유

7 2008.08.21 의 결정서에 관한 논문 제공(S)-,(R)-Omeprazole 유

8 2008.09.08 에 기재된 에 관한 정보FDA Escitalopram 유

9 2008.09.17 프로톤펌프 억제제 의 종류 및 특성PPI( ) 유

10 2008.10.21광학활성 의약품의 대량생산 및 개량신약 허가를 위한

품질관리에 관한 정보제공유

시제품제작 건시제품제작 건시제품제작 건시제품제작 건3. :3. :3. :3. :


1 유

2 유

3 유

4 유

- 10 -

시험분석 건시험분석 건시험분석 건시험분석 건4. : 64. : 64. : 64. : 6


1 2008.02.21 측정을 통한 편광측정Polarimeter Omeprazole 유

2 2008.03.10의 결정성 파악을 위한Risedronate Na 1.0 H2O Solid

측정NMR유

3 2008.04.24 분광 편광기를 이용한 의 편광측정CD/ORD Omeprazole 유

4 2008.06.04 키랄 공정상을 이용한 의 분리분석HPLC Omeprazole 유

5 200.07.16오메프라졸의 분리분석을 위한 분석 및 결절성을 위한GC

원료약품의 측정XRD유

6 2008.08.21 키랄고정상을 이용한 키랄 아미노산의 분리분석 유

기술지원실적 업로드 건5. : 49


1 2008.01.07 키랄 분리분석법 제공 유

2 2008.02.01 과 의 화학적 설질 정리Omeprazole Citalopram 유

3 2008.02.14 키랄 의약품의 재결정 합성법에 괸한 논문 정리 유

4 2008.02.15 의 분리를 위한 칼럼 정보Omeprazole HPLC 유

5 2008.02.19 과 관련도니 학술 정보 정리Omeprazole 유

6 2008.02.20 키랄 의약품과 관련된 특허 정보 제공 유

7 2008.02.28 의 중국 한국과 미국의 특허 비교정리Binol , 유

8 2008.02.26 재결정 실험에 필요한 정보(S)-Omeprazole 유

9 2008.02.28 의 재결정을 통한 분리 실험 정리(S)-Omeprazole 유

10 2008.03.05 의 화학적인 특성 정리Citalopram 유

11 2008.03.14 의 화학적인 특성 정리Pantoprazole 유

12 2008.03.25 의 약전 정보 정리Omeprazole 유

13 2008.04.25 의 분리를 위한 조건 정리Omeprazole HPLC 유

14 2008.04.28 의 분리 실험과정 정리Pantoprazole 유

15 2008.05.01의 재결정법을 이용한 분리 실험과정(S)-Omeprazole

정리유

16 2008.05.07의 재결정 법을 이용한 분리 실험(S)-Omeprazole d

오류 수정 후 재실험 정리유

17 2008.05.13과 의 분리를 위한Omeprazole Pantoprazole HPLC

조건 정리유

18 2008.05.20 의 분리 결과 정리(±)Omeprazole HPLC 유

19 2008.05.28 의 차원적 구조 정보Citalopram 3 유

- 11 -

20 2008.06.03의 를 이용한 광학순도(±)-Omeprazole HPLC

측정 실험 정리유

21 2008.06.09 비대칭 산화를 통한 의 분리법 정리Omeprazole 유

22 2008.06.11 의 특허 정보 정리Citalopram 유

23 2008.06.13 실험시 구조상의 유의점 정리Citalopram 유

24 2008.06.16결정성 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물의

제조법 정리유

25 2008.06.16이 보다 약학적(S)-Omeprazole Pantoprazole

성질이 우수함을 증명하는 논문 정보유

26 2008.06.24 의 제조방법에 관한 논문 정보(S)-Pantoprazole 유

27 2008.06.27이 보다 약학적 성질이Pantoprazole Nizatidine

우수함을 증명하는 논문 정보유

28 2008.06.30 프로톤펌프억제재 에 관한 기사 정보PPT( ) 유

29 2008.07.02 의 우수성에 관한 기사 정보Escitalopram 유

30 2008.07.10에스오메프라졸 마그네슘을 구성물질로 하는 에소메졸

발매에 관한 기사 정보유

31 2008.07.15 키랄 의약품의 국내외 연구현황 정리 유

32 2008.07.18 의 합성법 및 이론 정리Omeprazole 유

33 2008.07.21 개량신약 허가를 위한 임상실험 예시 유

34 2008.07.23 키랄 스위치 의약품 허가를 위한 품질관리 유

35 2008.07.28 개량신약기술 연구 개발에 증가에 관한 기사 정보 유

36 2008.08.01라세미체 원료 의약품의 분리분석법 키랄 고정상법에(

의한 분석법 에 관한 정리)유

37 2008.08.05 개량신약 개발을 위한 키랄 스위치 의약품의 특성 정리 유

38 2008.08.07 키랄 스위치 의약품의 산업적 가치 정보 유

39 2008.08.12 키랄 스위치 의약품의 일반적인 생산법 정리 유

40 2008.08.14 키랄 의약품의 서로 다른 약리 효과의 예시 정리 유

41 200808.21 의 결정성 자료(S)-,(R)-Omeprazole 유

42 2008.08.26 키랄 기술에 관한 정보 정리 유

43 2008.09.01 논문에서 발췌한 의 자료DRIFT spectra 유

44 2008.09.05 키랄 분리 기술의 종류 및 특성 정리 유

45 2008.09.08 에 기재된 에 관한 정보FDA Escitalopram 유

46 2008.09.11 의 특성 및 실험시 구조적인 유의점Ciralopram 유

47 2008.09.17 의 종류 정리PPI 유

48 2008.09.23 의 분석기기중 와 비교분석Pantoprazole HPLC SFC 유

49 2008.09.23 의 분석기기중 와 비교분석Citalopram HPLC UV 유

- 12 -

장 사업의 개요장 사업의 개요장 사업의 개요장 사업의 개요1 .1 .1 .1 .

절 기술지원 필요성절 기술지원 필요성절 기술지원 필요성절 기술지원 필요성1 .1 .1 .1 .

기술지원의 배경기술지원의 배경기술지원의 배경기술지원의 배경1.1.1.1.

의약품을 구성하는 어떤 화합물이 원소와 원소들 사이의 결합방식 혹은 결합 순서

는 동일하지만 원소들의 공간배열의 차이 때문에 서로 완전히 겹치지 않는 거울상

을 가질 때 거울상 이성질체 또는 광학이성질체라 하는데 이러한 거울상 이성질체

의약품은 키랄 환경인 생체에서는 원하는 생리활성 효과를 나타내지 않거나 독성

등 다른 생리 활성효과를 나타내게 됨 그러므로 두 거울상 이성질체를 순수한 거.

울상 이성질체로 분리하여 인체에 유해하지 않은 의약품을 제조해야 함.

라세미 혼합물을 의약품으로 사용하면 그 중의 절반만이 약효를 나타내고 나머지는

생리 작용을 나타내지 않거나 오히려 독성을 나타내는 경우가 있음 그래서 현재.

국내외 여러 제약회사에서는 키랄 의약품의 신약개발에 많은 연구가 진행되고 있으

며 식품의약품안정청을 비롯한 국내의 많은 과학자들은 키랄 의약품은 두 거울상,

이성질체분리 및 차원적 구조 해석 등의 연구를 활발하게 수행하고 있음 그러므3 .

로 이러한 연구들의 결과들은 미래의 신약 개발 연구에 많이 활용되어 국민에게 보

다 안전하고 약효가 뛰어난 의약품을 공급하는데 큰 도움이 될 수 있을 것임.

참여기업의 현황 및 애로기술참여기업의 현황 및 애로기술참여기업의 현황 및 애로기술참여기업의 현황 및 애로기술2.2.2.2.

동우신테크 주 는 주 생산품목을 및( ) Acetyl L-carnitine, Doxifluridine Rebamipide

등의 원료의약품을 합성하여 국내 제약회사에 원료공급하고 외국으로 수출을 하고,

있으나 국제적 의약품 규격기준에 맞추어야 하는데 최근 키랄 의약품에 대한 관심,

집중과 미극 에서 새로운 키랄 의약품을 판매하기 위해서는 반드시 각각의 광FDA

학이성질체에 대한 생리활성을 확인한 후 인체에 독성이 없는 하나의 광학이성질체

로 구성된 의약품이거나 또는 혼합된 상태로 사용되어도 안전하다는 충분한 근거가

있는 키랄 의약품만 판매가 허가되도록 하고 있기 때문에 실질적인 품질관리 기준

을 한층 업그레이드 시킬 필요가 있음.

그러나 본 참여기업에서는 키랄 의약품의 광학순도 측정 등 고도의 분선기술이 요

구되는 분야에서 체계적인 연구의 애로사항이 있어서 국내에서 이 분야의 전문가로

알려져 있는 본 계획서의 지원책임자의 연구팀과 공동연구 및 기술개발을 활용하여

키랄 의약품 개발에 실질적인 도움을 얻고자 하였음.

- 13 -

절 기술지원 목표절 기술지원 목표절 기술지원 목표절 기술지원 목표2 .2 .2 .2 .

기술지원 목표 및 성격기술지원 목표 및 성격기술지원 목표 및 성격기술지원 목표 및 성격1.1.1.1.

가 기술지원의 목표가 기술지원의 목표가 기술지원의 목표가 기술지원의 목표....

광학활성 원료의약품의 정확한 광학순도 측정법 지원(1)

시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립(2)

개량신약 개발을 위한 오메프라졸 원료의약품 광학분할 및 오메프라졸의(3) (S)-

합성법 지원

나 기술지원의 성격나 기술지원의 성격나 기술지원의 성격나 기술지원의 성격....

공정개선 신제품 제조기술 품질향상 O

양산화 시험분석 O 시제품 제작

절 기술지원 내용절 기술지원 내용절 기술지원 내용절 기술지원 내용3 .3 .3 .3 .

기술지원의 추진내용 및 방법기술지원의 추진내용 및 방법기술지원의 추진내용 및 방법기술지원의 추진내용 및 방법3.3.3.3.

가 키랄 고정상을 이용한 정확한 광학순도 측정을 위한 키랄 고정상 제조. HPLC

및 성공적인 광학분할

세파클러를 기지로 한 키랄 고정상의 제조(1)

본 연구에서는 세파클러 벤조일 유도체 고정상은 벤조디아제핀 유도체 및 벤, 1,4-

조일기를 포함하는 다양한 아미노산 유도체들과 입체선택적인 상호작용이 가-π π

능하며 이를 이용한 분리법에 의해 개별적으로 분리시킬 수 있다 세파클러, HPLC .

벤조일 유도체 고정상은 벤조일기의 전자 밀도에 따라 염기성 선택자 및- - -π π π

산성 선택자로서 사용할 수 있으며 이러한 특성은 각각의 벤조디아제핀 유도, 1,4-

체 및 아모노산 유도체와 고정상 사이의 상호작용의 차이로 인해 머무름 시간-π π

차이가 발생하여 선택적으로 분리할 수 있는 것으로 여겨진다, .

따라서 아래 에서 새파클러 벤조일 유도체 고정상의 벤조일기의 전자 밀(CSP 1) -π

도에 영향을 주는 작용기는 은 수소 하나 혹은 두개의 메틸기 하나 혹은 두 개R , ,

의 메톡시기 하나 흑은 두 개의 부틸기 하나 혹은 두 개의 니트로기 하나 혹은, t- , ,

두 개의 클로로기로 한정될 수 있다.

- 14 -

CSP 1CSP 1CSP 1CSP 1

키랄 고정상 은 광학활성인 의약품 세파클러의 아미노기에 방향족 고리가(CSP 1)

적절히 치환된 벤조일 유도체를 만든 후 이것을 용 실리카 겔에 공유결합 시켜, LC

상기 키랄 고정상 을 제조하는 방법 상기 키랄 고정상 으로 충진(CSP 1) , (CSP 1)

된 키랄 칼럼 및 이들을 사용한 라세미 생리활성물질의 광학분할 방법을 제공하는

것을 특징으로 한다 은 수소 하나 혹은 두개의 메틸기 하나 혹은 두 개의 메톡. R , ,

시기 하나 흑은 두 개의 부틸기 하나 혹은 두 개의 니트로기 하나 혹은 두 개, t- , ,

의 클로로기로 나타낸다.

본 연구에서는 다음과 같이 표시되는 화합물은 대표적으로 반응식 과 같은 방법으1

로 제조할 수 있다 상기 반응식 에서 화학식 로 표시되는 광학활성인 의약품 세. 1 2

파클러를 출발물질로 하여 화학식 으로 표시되는 화합물을 축합반응 시켜 화합물3

를 얻는다 여기에 커플링 시약으로 에톡시 에톡시키르보닐 디히4 . EEDQ(2- -1- -1,2-

드로퀴놀린 를 사용하여 디클로로메탄 용매하에서 아미노프로필트리에톡시실란을) 3-

도입한 화합물 를 얻는다 이것을 실리카겔과 반응시켜 원하는 화학식 로 표시되4 . 1

는 키랄 고정상을 얻는다.

고정상을 제조하기 위해 사용되는 용매로는 실리카겔의 수분을 제거하기 위한 불변

끓음 효과 를 효과적으로 수행시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정(azeotrope effect)

되지 않으며 예를 들어 벤젠 톨루엔 등이 사용될 수 있다, , .

- 15 -

한편 상기에서 커플링제로는 일반적으로 아이드 커플링제 예를 들어 에, , EEDQ(2-

톡시 에톡시카르보닐 디히드로퀴놀린 에틸 디메틸아미노프로-1- -1,2- ), EDC(1- -3(3-

필 카르보디이미드 에틸클로로포르메이트 등이 사용될 수 있)- ), (Ethylchloroformate)

다.

이렇게 제조된 화학식 로 표시되는 키랄 고정상을 메탄올에 부유시켜 슬1 (CSP1)

러리 충진기를 이용하여 용 공 컬럼에 충진시켜 키랄 컬럼을 제조한다LC .

가 디메톡시벤조일 세파클러 화학식( ) N-(3',5'- )- ( 3 ; R = OCH3 의 제조)

둥근 바닥 플라스크에서 를 정제된 에 녹100ml Cefaclor(2g, 5.44mmol) 25ml THF

여 로 냉각시켜 교반시키다가 를0 Propylene oxide(1.14ml, 16.31mmol) syringe℃

로 서서히 첨가시킨 후 분 정도 교반하고 에 녹인30 THF 20ml

를 를 통해 천천히3,5-Dimethoxybenzoyl chloride(1.20g, 5.98mmol) syringe

하여 아르곤 기류하에서 실온으로 시간 정도 반응시켰다 반응 종결 후dropping 20 .

감압증발기로 용매를 제거한 후 와 로 재결정하면 노란빛을 띄는THF Ethyl aretate

흰색결정이 생긴다 흰색 고체 화합물 수율 을 얻었다. 2.66g( 89%) .

1H -NMR (Acetone-d6, ppm) : = 3.57(d, J=18.6Hz, 1H), 3.81(t, J=15Hzδ

6H), 3.93(d, J=18.6Hz, 1H), 5.22(d, J=5.1Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 5.95(d,

J=2.4Hz, 1H), 6.63(qt J=3.9Hz, 1H), 7.10(qd J=2.4Hz ,2H), 7.34(m ,2H),

7.38(m ,2H), 7.58(m ,1H),8.42(s, 3H) FT-IR (KBr) : v = 3280, 3120, 1790,～

1590, 1160, 714 -1 mp=159.7~163.9 [a]㎝ ℃ D14.5= 51.29 (c=0.11, CHCI3)

나 디메톡시벤조일 아미노프로필트리에톡시실란 세파클러 화학식( ) N-(3',5'- )-N'- - ( 4

; R = OCH3 의 제조)

둥근 바닥 플라스크에 실시예 과 같은 반응에서 얻어진 화합물100ml 1 (0.50g,

과 를 넣고 아르곤 기류하에서 교반시키면서1.00mmol) EEDQ(0.27g, 1.10mmol)

로 정제한 를 넣어 분정도 교반시켜준다 여기에 를 이용needle THF 40ml 20 . syringe

해 를 넣고 아르곤 기류AMPS(3-Aminopropyl triethoxysilane) (0.26ml, 1.10mmol)

하에서 실온으로 시간 정도 반응시켰다 생성된 화합물을 후 처리 없이 다음 반응6 .

으로 진행한다.

1H -NMR (Acetone-d6, ppm) : = 1.93(m, 2H), 2.89(m, 4H), 3.52(d,δ

J=8.1Hz, 1H), 3.81(t, J=26.1Hz, 6H), 3.81(d, J=26.2Hz,1H), 5.22(d,

J=23.7Hz,1H), 5.80(m, 1H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 6.63(qt, J=1.8Hz, 1H),

7.10(qd, J=17.7Hz, 2H), 7.38(m ,2H), 7.53(m ,2H), 7.60(m ,1H), 8.35(s ,3H)

FT-IR (KBr) : v = 3280, 2970, 1600, 1070, 766 -1 mp=172.4~175.1～㎝ ℃

[a]D14.5= 51.29 (c=0.11, CHCI3)

다 키랄 고정상 화학식( ) ( 1; R = OCH3 의 제조)

이구 둥근 바닥 플라스크에 자 환류 장치를 설치한다 여기500ml Dean-stack trap .

에 컬럼용 실리카겔 을 넣고 톨루엔 첨가한HPLC (Kromasil 5 ; 100) 2.8g 130ml㎛

후 아르곤 기류 하에서 환류하여 실리카 겔에 흡착된 를 으고H2O Dcan-stack trap

제거한 후 후처리 하지 않은 실시예 화합물을 로 첨가한 후 시간 동안2 needle 72

환류시킨다.

- 16 -

반응 후 용기를 충분히 식히고 반응 혼합물을 감압 여과하여 실리카 겔을 회수한

후 실리카 겔은 감압 하에서 톨루엔 메탄올 아세톤 에틸 아세테인트, , , 1N HCI, , ,

다이클로로메탄 헥산 다이에틸에테르의 순으로 씻고 진공 펌프와 에서 충분, , , oven

히 건조시킨 후 이 를 메탄올로 하고 크기의, CSP sonicate 4.6mmx150 mm HPLC

용 스테인레스 빈 컬럼에 충진하였다 미량 원소분석 결과. (Found : C, 13.66 : H,

에 의하면 탄소함양을 근거로 실리카겔 당 의 키랄 선1.82 : N, 3.68 1g 0.45mmol

택자 혹은 실리카 표면 당 의 키랄 선택자가 실리카 겔에 고정된 것으1 2.06 ol㎡㎛

로 확인되었다.

라 디니트로벤조일 세파클러 화학식( ) N-(3',5'- )- ( 3 ; R = NO2 의 제조)



로 서서히 첨가시킨 후 분 정도 교반하고 에 녹인30 THF 20ml 3,5-Dinitrobenzoyl

를 를 통해 천천히 하여 아르곤 기류하chloride(1.38g, 5.98mmol) syringe dropping

에서 실온으로 시간 정도 반응시켰다 반응 종결 후 감압증발기로 용매를 제거한20 .

후 와 로 재결정하면 노란빛을 띄는 흰색결정이 생긴다 흰색 고THF Ethyl aretate .

체 화합물 수율 을 얻었다1.61g( 53%) .

1H -NMR (Acetone-d6, ppm) : = 3.55(d,18.6Hz, 1H), 3.94(d, 18Hzm 1H),δ

5.23(d, J=5.1Hz 1H), 5.92~5.96(m, 1H), 5.98(d, J=4.8Hz, 1H), 7.36~7.39(m,

2H), 7.39~7.43(m, 1H), 7.59~7.62(m, 2H), 8.54(s, 3H), 9.08(dd, J=2.1Hz,

2H),9.16(q, J=1.8Hz, 1H) ; FT-IR (KBr) : v = 3270, 3150, 1790, 1540,～

1350, 727 -1 mp=212.1~216.7 [a]㎝ ℃ D14.5= 42.46 (c=0.04, CHCI3)

마 디니트로벤조일 세파클러 화학식( ) N-(3',5'- )- ( 4 ; R = NO2 의 제조)







1H -NMR (Acetone-d6, ppm) : = 1.17(m, 2H), 2.08(m, 4H), 3.08(d,δ

J=2.7Hz, 1H), 3.58(d, J=18.6Hz, 1H), 5.23(d, J=4.2Hz,1H), 5.71~5.81(m,1H),

5.96(d, J=3.9Hz, 1H), 7.37~7.43(m, 2H), 7.49~7.53(m, 1H), 7.58~7.63(m,

2H) 8.32(s, 3H), 8.91(dd, J=1.8Hz, 2H), 9.15(q, J=16.8Hz, 1H), FT-IR (KBr) :

v = 3290, 2880, 1780, 1540, 787 -1 mp=182.7~184.0 [a]～㎝ ℃ D14.5= 47.46

(c=0.09, CHCI3)

바 키랄 고정상 화학식( ) ( 1; R = NO2 의 제조)

- 17 -



후 아르곤 기류 하에서 환류하여 실리카 겔에 흡착된 H2 를 으고O Dcan-stack trap


환류시킨다 반응 후 용기를 충분히 식히고 반응 혼합물을 감압 여과하여 실리카.

겔을 회수한 후 실리카 겔은 감압 하에서 톨루엔 메탄올 아세톤 에틸, , , 1N HCI, ,

아세테인트 다이클로로메탄 헥산 다이에틸에테르의 순으로 씻고 진공 펌프와 오, , , ,

븐에서 충분히 건조시킨 후 이 를 메탄올로 하고 크, CSP sonicate 4.6mmx150 mm

기의 용 스테인레스 빈 컬럼에 충진하였다 미량 원소분석 결과HPLC . (Found : C,

에 의하면 탄소함양을 근거로 실리카겔 당4.01 : H, 0.40 : N, 0.48 1g 0.12mmol

의 키랄선택자 혹은 실리카 표면 당 의 키랄선택자가 실리카 겔에 고정1 0.44 ol㎡㎛

된 것으로 확인되었다.

사 디메틸벤조일 세파클러 화학식( ) N-(3',5'- )- ( 3 ; R = CH3 의 제조)



로 서서히 첨가시킨 후 분 정도 교반하고 에 녹인30 THF 20ml 3,5-Dinitrobenzoyl

를 를 통해 천천히 하여 아르곤 기류하chloride(1.01g, 5.98mmol) syringe dropping

에서 실온으로 시간 정도 반응시켰다 반응 종결 후 감압증발기로 용매를 제거한20 .

후 와 로 재결정하면 노란빛을 띄는 흰색결정이 생긴다 노란빛의THF Ethyl aretate .

흰색 고체 화합물 수율 을 얻었다2.26g( 83%) .

1H -NMR (Acetone-d6, ppm) : = 2.32(q, J=5.1Hz, 6H), 3.53(d, J=5.1Hzδ

1H), 3.59(d, J=5.1Hz, 1H), 5.21(d, J=4.8Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 5.93(d,

J=2.7Hz, 1H), 7.17(m ,1H), 7.34(m ,2H), 7.39(m ,2H), 7.56(m ,2H), 8.43(m

,3H), FT-IR (KBr) : v = 3270, 1780, 1630, 698 -1 mp=154~159.3～㎝ ℃

[a]D14.6= 21.87 (c=0.10, CHCI3)

아 디메틸벤조일 아미노프로필트리에톡시실란 세파클러 화학식( ) N-(3',5'- )-N'- - ( 4 ;

R = CH3 의 제조)







1H -NMR (Acetone-d6, ppm) : = 2.32(q, J=3.3Hz, 6H), 2.91(m, 2H),δ

2.91(m, 4H), 3.58(d, J=5.1Hz, 1H), 3.59(d, J=5.1Hz, 1H), 5.23(d, J=4.8Hz,

1H), 5.96(m, 1H), 5.99(d, J=2.7Hz, 1H), 7.17(m ,1H), 7.35(m ,2H), 7.38(m

,2H), 7.56(m ,2H), 7.76(m ,1H), 8.52(m ,3H) FT-IR (KBr) : v = 3280, 1780,～

1640, 696 -1 mp=194.7~196.2 [a]㎝ ℃ D14.5= 49.23 (c=0.11, CHCI3)

- 18 -

자 키랄 고정상 화학식( ) ( 1; R = CH3 의 제조)



후 아르곤 기류 하에서 환류하여 실리카 겔에 흡착된 H2 를 으로O Dcan-stack trap


환류시킨다 반응 후 용기를 충분히 식히고 반응 혼합물을 감압 여과하여 실리카.

겔을 회수한 후 실리카 겔은 감압 하에서 톨루엔 메탄올 아세톤 에틸, , , 1N HCI, ,

아세테인트 다이클로로메탄 헥산 다이에틸에테르의 순으로 씻고 진공 펌프와, , , ,

에서 충분히 건조시킨 후 이 를 메탄올로 하고oven , CSP sonicate 4.6mmx150 mm

크기의 용 스테인레스 빈 컬럼에 충진하였다 미량 원소분석 결과HPLC . (Found :

에 의하면 탄소함양을 근거로 실리카겔 당C, 11.28 : H, 1.64 : N, 1.59) 1g

의 키랄선택자 혹은 실리카 표면 당 의 키랄선택자가 실리카0.35mmol 1 1.47 ol㎡㎛

겔에 고정된 것으로 확인되었다.

제조된 키랄 고정상에서 광학분할제조된 키랄 고정상에서 광학분할제조된 키랄 고정상에서 광학분할제조된 키랄 고정상에서 광학분할(2)(2)(2)(2)

가 키랄 고정상 화학식( ) ( 1 · R = NO2 이 충진된 용 키랄컬럼을 이용한 하이) LC a-

드록시카르복시아닐라이드 유도체 및 벤조디아제핀 온 유도체의 광학분할1,4- -2-

키랄 고정상을 이용한 용 키랄컬럼 전개용매는 프로판을 헥산 또는 에LC 2- / =20/80

탄올 헥산 유속은 검출기는 의 조건에서 미국/ =20/80, 1 mL/min, 254 nm UV

사의 모델 펌프 모델 주입기 및Waters 515 HPLC , Rheodyne 7725i Waters 2487

흡광검출기로 구성된 장비를 이용하여 하이드록시카르복시아닐라이드 유HPLC a-

도체 및 벤조디아제핀 온 유도체들을 각각 광학분할 하여 다음 표 과 에1,4- -2- 1 2

나타내었다.

표 키랄 고정상1 (CSP 1: R = NO【】 2 이 충진된 키칼컬럼에서 하이드록시카) a-

르복시아닐라이드 유도체의 광학분할

- 19 -

이동상 애탄올 헥산: / = 20/80

처음에 용리되는 광학이성질체의 용량인자k1 :

나중에 용리되는 광학이성질체의 용량인자k2 :

분리인자a :

표 키랄 고정상2 (CSP 1: R = NO【】 2 이 충진된 키칼컬럼에서 벤조디아제) 1,4-

핀 온 유도체의 광학분할-2-

이동상 프로판올 헥산: 2- / = 20/80

는 표 에서 정의한 바와 같다k1 k2 a 1 .

나 키랄 고정상 화학식( ) ( 1; R = CH3 이 충진된 용 키랄컬럼을 이용한) LC N-(3,5-

디니트로벤조일 루이신 페닐알킬아미드 유도체의 광학분할)-

키랄 고정상을 이용한 용 키랄컬럼에 전개용매는 프로판올 헥산 유속LC 2- / =20/80,

은 검출기는 의 조건에서 디니트로벤조일 루이신 페1 ml/min 254 nm UV N-(3,5- )-

닐알킬아미드 유도체들을 각각 광학분할 하여 다음 표 에 나타내었다3 .

- 20 -

표 키랄 고정상3 (CSP 1: R = CH【】 3 이 충진된 키칼컬럼에서 디나이트) N-(3,5-

르벤조일 루이신 페닐알킬아미드 유도체의 광학분할)-

는 표 에서 정의한 바와 같다k1, k2, a 1 .

다 키랄 고정상 화학식( ) ( 1; R = OCH3 이 충진된 용 키랄컬럼을 이용한) LC

디니트로벤조일 루이신 페닐알킬아미드 유도체의 광학분할N-(3,5- )-

키랄 고정상을 이용한 용 키랄컬럼에 전개용매는 에탄올 헥산 유속은LC / =20/80, 1

검출기는 의 조건에서 디니트로벤조일 루이신 페닐알mL/min 254 nm UV N-(3,5- )-

킬아미드 유도체들을 각각 광학분할 하여 다음 표 에 나타내었다3 .

표 키랄 고정상4 (CSP 1: R = OCH【】 3 이 충진된 키칼컬럼에서 디나이) N-(3,5-

트르벤조일 루이신 페닐알킬아미드 유도체의 광학분할)-

는 표 에서 정의한 바와 같다k1, k2, a 1 .

- 21 -

나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립....

장 기술지원 수행 내용 및 결과에 작성한 시탈로프람의 기준 및 시험방법 참조3 .

라 오메프라졸의 정확한 광학순도 측정법 확립라 오메프라졸의 정확한 광학순도 측정법 확립라 오메프라졸의 정확한 광학순도 측정법 확립라 오메프라졸의 정확한 광학순도 측정법 확립....

키랄 고정상을 이용한 정확한 광학순도 측정법 확립(1) HPLC

최적의 광학분할 조건(2)

Column : Chiralpak AD①

Flow rate : 1.0 ml/min②

Detector : 254 nm③

Mobile phase : Heptane/2-Propanol/TEA (60/40/0.1)④

마 오메프라졸의 광학분할 및 합성법 제시마 오메프라졸의 광학분할 및 합성법 제시마 오메프라졸의 광학분할 및 합성법 제시마 오메프라졸의 광학분할 및 합성법 제시. (S)-. (S)-. (S)-. (S)-

오메프라졸의 전구체인 설파이드 로부터 키랄 측매를 이용한(-(S)-) chiral oxidation

방법으로 가능하나 전구체의 확보 및 키랄 촉매 등의 경제성이 비효율적인 것으로,

참여기업과 협의한 결과 라세미체 오메프라졸의 광학분할법 확립으로 전환하여 분,

리분석법은 성공적으로 확립하였으며 아울러 대량 분리시스템을 활용하여 재결정,

법으로 광학분할 할 수 있는 를 얻기위한 다양한 분석조건은 확립하였으며Seed ,

를 이용한 오메프라졸의 재결정법은 실험중 키랄 보조제를 이용한 합성Seed (S)- .

법은 제시하여 소량으로 얻는 과정은 성공하였으나 대량생산을 위한 연구는 계속

진행중에 있음.

- 22 -

장 국내외 기술현황장 국내외 기술현황장 국내외 기술현황장 국내외 기술현황2 .2 .2 .2 .

절 국내 키랄 의약품의 현황절 국내 키랄 의약품의 현황절 국내 키랄 의약품의 현황절 국내 키랄 의약품의 현황1 .1 .1 .1 .

최근에는 국내에서도 본격적으로 키랄 의약품 생산이 시작되고 있다 국내 제약회.

사들은 풍부한 제네릭 개발 경험과 유기합성 및 제제연구 분야의 기술축적으로 개

량신약 수퍼 제네릭 개발을 활발히 진행하고 있다 개량신약 및 퍼스트 제네릭 개발( ) .

을 주요 경영전략으로 하여 현재 여개의 기업에서 개량신약 프로젝트를 진행 중30

에 있으며 이것은 세계적으로 개량 신약의 시장이 확대 추세에 있는 것과 같은 맥

락을 가지고 있다.

현재 세계적으로 의료비지출 증가 억제에 따른 제네릭 시장이 확대추세에 있으며

안국약품의 암로디핀 만을 분리해 낸 의약품인 레보텐션의 개발 성공 이후 연(S)- (

억 원 생산 달성 개량신약에 대한 관심이 증폭되고 있다 한미약품의아모디핀550 ) . ' '

역시 세계 최초의 캄실산이 암로디핀 제제라는 기술적인 우수성을 앞세워 이미 미

국특허 획득에 성공한 바가 있다 이로써 세계적인 기술력으로 인정받아 해외진출.

에 큰 무리가 없게 된 것이다 아모디핀은 고혈압치료제 노바스크 의 개량신약으. ‘ ’

로 고혈압 치료 성분인 암로디핀에 캄실산염을 붙여서 개발된 세계 최초 캄실산,

암로디핀 개량신약이다 한미약품에서 독자적으로 개발한 신규 염 국산 비만치료제.

인 슬리머 캡슐 성분 시부트라민 메실레이트 로 슬리머의‘ ( : 11.51mg /17.26mg)’

경우 기존 염산염을 매실산 염으로 바꿔 물에 대한 용해도를 획기적으로 증진시켰

을 뿐 아니라 기존 제품에 비해 내약성도 우수한 비만치료제로 국내 개발 개량했

다 신약이 세계 시장에 진출하는 글로벌화의 첫 사례가 될 것이라 예상된다 또 한. .

미약품은 해열진통제 이부프로펜 중에서 약효성분인 이부프로펜만을 분리한 덱D-

시부로펜 시럽제를 개발 시판 중에 있다 우리나라는 년대 이후 선진 다국적 제, . 90

약사에 신약개발 기술수출이 활발해지고 있으며 그 예로 국내기업의 마이크로에멀

전 제조기술 개발비 약 억 원 은 노바티스사에 수출되어 약 천여억 원에 이르는( 20 ) 1

기술료 수입을 벌어들이고 있다 그 외에도 여건 이상의 기술 수출이 이루어져. 30

엄청난 부가가치창출을 이루고 있다 현재 국내에서는 한미 와 관련되어 국내. FDA

의 의약사업에 많은 예산이 투입될 것으로 예상된다 예산지원 분야는 지방 국립대.

학 등 혁신적 연구기반 조성에 억 원이 투입되며 이중 지방소재 대학에 억350 , 300

원 지방 국립대학에 억 원 이 배정될 계획이다 또한 보건복지부는 의약품개발, 50 .

정보지원시스템 구축과 인력 양성을 위해 각각 억 원 억 원의 예산을GMP GLP 2 , 5∙

투입할 계획에 있다 억원의 예산으로 인력양성을 위해 연간 약 명을. 5 GMP 2000 ,

인력양성을 위해서 연간 약 명을 교육시킨다는 계획을 갖고 있다FLP 100 .

절 국외 키랄 의약품의 현황절 국외 키랄 의약품의 현황절 국외 키랄 의약품의 현황절 국외 키랄 의약품의 현황2 .2 .2 .2 .

- 23 -

미국 등 선진국에서는 이미 라세미체 형태로 판매되고 있는 의약품 중에서 약효가

뛰어난 하나의 광학이성질체로 구성된 키랄 스위치 의약품을 개발하여 판매하면 3

년 이상의 배타적 독점권을 인정하고 있으며 이러한 성공적인 예는 이부부루펜의,

주성분이 으로 섞여있는 라세미체 중 이부부루펜이 약효가 뛰어나기에50 : 50 (S)-

하나의 광학이성질체를 선택적으로 합성하는데 성공하여 신개념의 개량신약을 얻어

세계시장에 유통되고 있다 최근 중국은 의약산업 발전을 대폭 추진할 계획인데 그.

중 두 가지로 정부의 거시 정책 유도와 관리제도 개선 및 전략성적인 계획을 제정

강화하고 기존의 모조 전략에서 혁신 전략 전환을 가속화 하면 혁신 약물의 연구,

개발에 대한 지원을 강화하여 의약공업의 발전에 양호한 환경을 마련한다 또 투입. ,

허가 세수 독려 등의 분야에서의 시스템화 된 혜택과 정책을 제공하며 시장의 규, ,

범과 의약 제품 판매망에 대한 개혁과 관리를 진일보하여 강화하며 신약 모조약, , ,

수출 약품에 대한 정책과 관련 프로그램 제정 및 국내외 특허 검색을 강화하며 특

허 유효 기간이 지난 약물에 대한 개발 사업도 추진할 것이라 한다 또 중국 정부.

는 억 위안 한화 약 조 천억 원 을 국가 개 중요 과학기술연구개발 항목에200 ( 2 5 ) 2

투입하고 혁신약물 및 중의약 현대화 전문 항목에서 키랄성 약물 개발은 중요한“ ”

위치에 놓여 연구할 계획이다 키랄성 약물 화학 및 생물학 연구 과제는 중국 국. “ ”

가 자연 과학 기금회 중요 연구 내용으로 채택했으며 중국 정부 기금 지원 아래,

제 군 의과대학 화학교학연구실 교수는 년 동안 연구4 Zhang Shengyong ( ) 9張生男

를 통하여 중국에서 처음으로 키랄성 촉매 기술을 이용하여 중복 재사용할 수 있는

항암 약물인 과 를 합성하였다 또 비대칭Pachitaxel Docetaxel C13 . (asymmetry)

촉매 반응 또는 키랄 풀 화합물 을 이용하여 과(chirality pool) paclitaxel docetaxel

을 합성하였다 과 는 유선암 난소암 자궁암 등 부인과 종양. Paclitaxel Docetaxel , ,

치료에 사용되고 말기 종양 치료에도 효과를 볼 수 있다 이런 새로운. Pachitaxel

과 합성 방법은 비용이 저렴하고 순도가 높아 중국에서 공업화 규모와Docetaxel

생신을 실현하는데 기술적 가치가 있다.

최근 미국의 유타 대학 화학자들은 원하지 않는 형태의 알코올을 제거하기 위해 산

소를 사용하는 촉매 반응을 개발했다 이 새로운 기술은 청결하고 값싼 의약 제조.

방법이 될 것으로 예상된다 유기 화학자인 시그만은 에이비드 젠센과 자콥. R. S.

퍼그슬레이와 함께 연구를 수행했으며 이들의 발견은 미국 화학 학회 저널 년, 2001

월 일자에 발표됐다 주일전 이 저널에 캘리포니아 기술 연구소의 화학자들이8 1 . 1

이룬 비슷한 성과의 보고서가 발표되기도 했다 시그만과 동료들은 팔라듐 과. (Pd)

질소를 기초로 만들어진 가지 다른 촉매를 시험했다 그들은 팔라듐 스파르테10 . (II)

인 이라는 촉매가 산소 분자를 이용해 어떤 형태의 알코올이든 케톤으로(sparteine)

산화시킨다는 것을 발견했다 많은 약물의 활성 성분이 알코올을 포함하기 때문에.

새로운 반응은 의약품을 생산하는데 유용할 수 있다고 시그만은 말했다 이 알코올.

이 포함된 분자들은 과 형태 둘 다를 갖는 키랄 특성을 가지고 있다 따라서 화R S .

학자들은 종종 의약품을 만들기 위해 사용되는 모든 알코올 분자의 비활성과 활성

형태를 분리한다 예를 들어 진통제 나프록센 유방암 약물 탁솔. (naproxen), (taxol),

천식을 위한 알부테롤 콜레스테롤을 낮추는 리피톨 그리고 항바(albuterol), (Lipitor)

이러스성 약물 인디내비르 등이 있다 어떤 특정한 유형의 알코올의AIDS (indinavir) .

과 형태는 현재 효소나 촉매 등 여러 화학 반응들에 의해 분리된다 그러나 단일R S .

효소의 경우 서로 다른 종류의 알코올등에는 효과적이지는 않다 새롭게 연구된 방.

응은 대부분 유형의 알코올에 효과가 있다고 한다 산소는 값싸고 쉽게 구할 수 있.

고 반응이 물을 포함해 비 독성 부산물을 생성하기 때문에 산소를 사용한 촉배 반,

응은 다른 촉배 반응보다 훨씬 좋다고 한다.

- 24 -

유타 연구원들은 현재 활성을 갖는 형태를 파괴하지 않고 비활성 알코올을 더 효과

적으로 분리할 수 있게 방법을 향상시키려고 노력하고 있다 최근 독일 아우구스부.

르그대학 이론물리학과 연구팀은 유기화학의 이미 알려진 문제나 핵심적인 문제를

새로운 시나리오를 통해 효율적으로 풀 수 있는 완전히 새로운 종류의 개념을 개발

했다 즉 핵심내용은 마이크로유체에서 키랄 분자의 회전축 에 미세진동을 일으켜. ‘ ’

키랄 분자를 분리하는 것이다 이성질체 이성질체의 분리는 매우 복잡한 화학. L- R-

적 단계를 필요로 한다 따라서 아우구스부르그대학 행기 교수는 이러한. (Haenggi) “

키랄 분자들의 분리는 분자생물학에서는 커다란 도전이며 이들은 거의 유기화학의,

성배 에 속하는 일 이라고 설명한다 이론물리학과의 행기 교수를 비롯한 연구원들‘ ’ ” .

은 완전히 새로운 종류의 분리 시나리오 에 대한 개념을 개발했는데 이 개념에서‘ - ’ ,

는 키랄 파트너들이 미세유동의 유체표본에서 일어나는 에너지 간 극미한 차이를

근거로 하고 있다 이 핵심개념은 준비된 마이크로유체에서 왼손 파트너가 오른손.

의 회전축에서 왼손 회전축에서처럼 움직인다는 것이다 따라서 분리효 과는 전역. ㅏ

에 걸친 불규칙한 열적 비세진동의 조건 아래 계속 상승된다 왜냐하면 미세진동은.

각 키랄 중심이 우선 자기만의 안정한 위치에서 고정적인 역할을 하게끔 유도하기

때문이다 적당한 유체표본이 있을 때 이 특정위치는 공간적으로 깨끗하게 분리되.

므로 그 곳에 고정된 다양한 키랄 분자들은 쉽게 분리되며 추출될 수 있는 것이다, .

최근 미국의 보스턴 대학교 화학과에서 화학 합성에 새로운 가능(Boston College)

성을 제시하는 연구를 통해 실릴 보호 그룹 을 대칭성 디올, (silyl protecting group)

에 있는 두 개의 히드록실 그룹 중 하나에 첨가할 수 있(symmetric diol) (hydroxyl)

는 간단한 아미노산 기반의 촉매 가 확인되었다 이 공(amino-acid-based catalyst) .

정은 키랄 산물 을 유도하기 위해 비키랄 디올 에 있는(chiral products) (achiral diol)

두 개의 이차 알코올 중 하나를 보호하게 된다 이러한 공정은 다양한 합성 산물을.

생성하기 위한 히드록실 그룹을 독립적으로 변화시킬 수 있게 한다 공정은 화학과.

교수인 아미르 호베이다와 마크스냅퍼(Amir H. Hoveyda and Marc L. Snapper)

연구진에 의해 개발되었다 비록 대칭성 디오에만 반응을(Nature 2006, 443, 67).

입증하였지만 원리적으로 둘 이상의 히드록실 그룹을 갖는 화합물의 선택적 실릴,

화 에 응용될 수 있다고 연구진은 말했다 그들은 거울상 이성질체의 선택(silylation) .

성이 약한 시약으로 원하는 반응을 촉진할 수 있다는 것을 발견하였으며 그 후 보,

다 효율적이고 거울상 이성질체의 선택성 이 우수한 촉매를 찾을(enantioselective)

때까지 연구진은 구조적인 최적화 작업을 수행하였다 이러한 촉매를 이용하여. ,

이상의 수득률과 정도의 거울상 비율을 갖는 거울상 이성질체의 선택적96% 98%

실릴화 반응이 수행될 수 있었다 개발된 방법은 다량의 촉배가 사용되어야 하고. ,

반응시간이 일로 길다 하지만 촉매는 저렴하고 제조가 용이하며 회수 및 재2~3 . , , ,

사용될 수 있다 현재 보스턴 대학 연구진은 기술의 효율성과 응용성을 향상시키는.

작업을 수행 중이다.

현재 국외에서 키랄 물질의 대량생산에 박차를 가하고 있다 그 예로 년 독일. 1999

베를린 근교에 설립된 벤처기업 키라콘 사는 최근 고순도의 키랄(Chiracon GmbH)

성 화학원료를 대량으로 에서 톤 단위까지 생산하는 기술을 개발하여 이 부분(kg )

전문공급업체로 발전할 기반을 마련했다고 발표했다 키라콘사 가생산하고 있는. ( ( )社

주요 품목은 키랄성 알코올 아민 브롬이다 키랄 의약의 연간시장규모는 억불이, , .) 1

며 는 키랄 혼합물은 더 이상 허용되지 않기 때문에 특정한 키랄 화합물의 제FDA

조는 더욱 중요한 이슈가 있다고 말한다.

- 25 -

이에 대해 호주의 두 연구팀이 키랄 원자의 비대칭성을 없앨 수 있는 한 방법을 개

발하였다 자유라디칼화학에 기초한 시약들은 원자가 어떻게 또 언제 결합하는지를.

효적으로 제어하여 결국 어떤 키랄 형태가 생성될지를 결정한다 이 새로운 방법으.

로 연구팀은 의 키랄 순도를 지닌 합성에 성공했다 일본 다이셀 화학에서는98% .

키랄 분리 수탁사업으로 구미 본격 진출을 위해 법에 의한 광학분할 수탁서비SMB

스를 세계적 규도로 실시할 수 있는 체제를 추축했다.

절 국내 외 킬라 의약품의 현황3 . ㆍ

광학활성 키랄의약품의 세계시장 규모는 지속적으로 증가하는 추세이며 년도2008

에는 억불 이상끈 규모로 성장할 것으로 예측되고 있으며 기존 라세미체로 판2000

매되고 있는 의약품들을 키랄 스위치 의약품으로 개발하고 있는 실정 임.

광학합성 키랄의약품의 세계시장 규모광학합성 키랄의약품의 세계시장 규모광학합성 키랄의약품의 세계시장 규모광학합성 키랄의약품의 세계시장 규모

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키랄의약품의 연도별 판매 현황키랄의약품의 연도별 판매 현황키랄의약품의 연도별 판매 현황키랄의약품의 연도별 판매 현황

반면에 국내에서는 화이자제약에서 라세미체로 판매하고 있는 노바스크 성분명( :

암로디핀 을 키랄 스위치하여 개량신약으로 허가받아 판매하고 있으나 원료의약품)

은 전량 인도에서 수입하여 사용하고 있는 실정임.

키랄스위치의약품의 국내적용 예키랄스위치의약품의 국내적용 예키랄스위치의약품의 국내적용 예키랄스위치의약품의 국내적용 예

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장 기술지원 수행 내용 및 결과장 기술지원 수행 내용 및 결과장 기술지원 수행 내용 및 결과장 기술지원 수행 내용 및 결과3 .3 .3 .3 .

절 기술지원 수행절 기술지원 수행절 기술지원 수행절 기술지원 수행1 .1 .1 .1 .

기술지원 수행에 따른 이론적 실험적 접근방벌기술지원 수행에 따른 이론적 실험적 접근방벌기술지원 수행에 따른 이론적 실험적 접근방벌기술지원 수행에 따른 이론적 실험적 접근방벌1. ,1. ,1. ,1. ,

가 라세미체 원료의약품의 분리분석법가 라세미체 원료의약품의 분리분석법가 라세미체 원료의약품의 분리분석법가 라세미체 원료의약품의 분리분석법....

키랄 고정상 법에 의한 분석법키랄 고정상 법에 의한 분석법키랄 고정상 법에 의한 분석법키랄 고정상 법에 의한 분석법(1) (Chiral stationary phose - CSP)(1) (Chiral stationary phose - CSP)(1) (Chiral stationary phose - CSP)(1) (Chiral stationary phose - CSP)

법으로 키랄 화합물을 분리할 경우 푸 광학이성질체가 직접 분리되므로 검출기CSP

의 감응도에 차이가 없으며 크로마토그램의 두 피크의 크기를 비교함으로서 두 광

학이성질체의 존재비율을 정확하게 측정할 슨 있다 또한 법에서는 키랄 고정. CSP

상과 두 광학이성질체사이에 형성되는 일시적인 부분 입체 이성질착물의 안정성의

차이에 의해서만 광학분할이 이루어지므로 광학분할메커니즘이 비교적 단순하다.

따라서 광학분할메커니즘이 알려져 있지않은 경우도 있지만 많은 경우에 정확한 광

학분할의 메커니즘 혹은 키랄성 인지메커니즘 을 제시할 수 있다 또한 법에서( ) . CSP

는 소량의 키랄 물질을 칼럼의 고형지지체로 사용할 수 있는 물질에 고정시킴으로

서 키랄 고정상을 만들 수 있으며 키랄 고정상으로 채워진 칼럼은 계속 사용할 수

있기 때문에 다량의 라세미체를 광학분할 하거나 많은 수의 라세미체 시료를 광학

분할 할 때는 경제적인 이점도 크다.

법의 이와 같은 여러 장점 때문에 키랄 고정상을 이용한 광학분할은 현재 정CSP ,

확하고 빠른 광학순도의 측정 절대배열의 결정 광학적으로 순수한 광학이성질체의, ,

획득이라는 입체화학에 관련된 세 가지의 문제점을 해결하는 데 있어서 거의 이상

적인 방법으로 인식되고 있다 이들 키랄 고정상들이 어떤 키랄성 인지메커니즘.

에 의하여 라세미 화합물을 광학분할 하는지 그 키(Chiral recognition mechanism)

랄성 인지메커니즘을 정확하게 이해함으로서 주어진 라세미화합물이 주어진 키랄,

고정상이 충진된 키랄 칼럼 상에서 광학분할 될 수 있는가 없는가를 예측할 수 있

을 뿐만 아니라 분리순서로부터 분리된 광학이성질체의 절대배열을 결정할 수 있,

으며 또한 주어진 리세미화합물에 대하여 더 좋은 광학 분할능을 보이며 여러 종,

류의 라세미 화합물의 광학분할에 광범위하게 사용될 수 있는 새로운 키랄 고정상

의 개발이 가능하기 때문이다 그리나 키랄 고정상에 의한 키랄성 인지메커니즘을.

이해하거나 밝히는 것은 그리 쉬운 일이 아니다.

키랄 고정상에 의한 키랄성 인지메커니즘은 키랄 고정상에 따라 달라지며 광학분할

하려는 라세미 화합물의 구조에 따라 달라진다 그러나 키랄 고정상이 한 쌍의 광.

학이성질체를 식별할 수 있기 위하여시는 키랄 교정상과 한 쌍의 광학이성질체중의

어느 하나의 광학이성질체 사이에 적어도 세 점에서 동시 상호작용(simultaneous

이 있어야 하며 세 점에서의 상호작용 중 적어도 하나의 상호작용은 입interaction)

체 선택적으로 이루어져야 한다는 매우 단순하며 일반적인 세 전 상호작용모델

이 키랄 고정상에 의한 광학분할을 설명하는 데 아(three point interaction model)

주 유용하게 사용되고 있다 세 점 상호작용 모델의 개념은 처음에는 효소반응이. ,

입체 특이성 이라는 사실을 설명하기 위하여 도입되었다(stereospecificity) .

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년 등이 효소와 기질사이의 세 점 상호작용에 대하여 처음으로 기술하1933 Easson

였으며 년 도 효소와 기질사이의 반응에 대한 자물쇠와 열쇠관계, 1948 Ogston (rork

년 가 제안 의 변형으로서 호소반응의 입체특이성and key relation, 1890 E. Fisher ) ,

을 설명하기 위하여 효소와 기질의 세 작용기 사이에 특징적인 결합이 있어야 한다

고 제안하였다 그러나 세 점 상호작용 모델이 크로마토그래피에 의한 광학분할의

키랄성 인지메커니즘의 설명에 처음 도입된 깃은 년 에 의해서이다1952 Dalgtleish .

년 등은 종이 크로마토그래피상에서 방향족 아미노산들의 광학이성질체1951 Sonoh

가 분리된는 것을 보고하였으며 이 연구의 확장으로서 년 는 방향족, 1952 Dalgleish

아미노산을 다른 유도체로 만들거나 방향족기를 지방족기로 바꾸었을 때 종이 크,

로마토그래피상에서 광학분할이 이루어지지 않음을 확인하였다.

종이 크로마토그해피에 사용된 종이는 셀룰로오스의 구성성분인 글루코오스의 키랄

성 뿐만 아니라 셀룰로오스 고분자의 나선성 때문에 키랄성을 가지는 키랄 고정상

으로서의 종이 키랄 고정상과 두 광학이성징체사이의 입체선택성을 설명하기 위하

여 는 처음으로 키랄 고정상과 두 광학이성질체사이의 세 점 상호작용 모Dalgleish

델을 제안하게 되었다 그 후 키랄 고정상에 위한 키랄성 인지를 설명하는 세점 상.

호작용 모델은 년대에 들어서서 등에 의하여 새로운 킬라 고정상의 개1980 Pirkle

발에 성공적으로 응용되기 시작하였다 미랄 고정사의 키랄성 인지를 가장 간단하.

고 단순하게 설명하는 세 전 상호작용 모델은 그림과 같다.

그림 키랄 고정상에 의한 키랄성 인지의 세 점 상호작용 모델그림 키랄 고정상에 의한 키랄성 인지의 세 점 상호작용 모델그림 키랄 고정상에 의한 키랄성 인지의 세 점 상호작용 모델그림 키랄 고정상에 의한 키랄성 인지의 세 점 상호작용 모델::::

그림에서 일반적인 광학이성질체는 와 상호작용이 가능한 상호작용부(+)- (+)-CSP

위 를 가지고 있기 때문에 의 상호작용부위를 가진(interaction site) A', B' C' A,B,C

와 세 점에서의 상호작용 즉 의 상호작용을 한다 그러(+)-CSP A-A', B-B', C-C' .

나 와 상호작용과 상호작용만이 가능하다 이 때 와 두 광(+)-CSP A-A' C-C' . , CSP

학이성질체 사이의 상호작용은 수소결합 정전기적 상호작용 쌍극자 쌍극자 상호, , -

작용 전하이동상호작용 혹은 상호작용 등과 같이, - (Charge tranafer interaction)π π

친하적인 상호작용 뿐만 아니라 친수성 상호작용 친지질성(attractive interaction) ,

상호작용과 함께 입체자애에 의한 상호작용 등 모두 가능하다(repulsive interaction) .

- 29 -

위의 그림에서 입체배열의존 상호작용인 의 상호작용이 친화성인 경우 광B-B' (+)-

학이성질체가 광학이성질체보다 더 큰 친화력으로 와 상효작용 하므로(-)- CSP

상에 광학이성질체가 더 오래 머무르게 된다 그러나 상호작용이 입체CSP (+)- . B-B'

장애에 의한 상호작용일 경우에는 나 이성질체가 상호작용 할 때 더 큰 입CSP (+)-

체장애를 느낄 것이므로 광학이성질체가 키랄 칼럼에 더 오래 머무르게 된다(-)- .

따라서 분리의 메커니즘 즉 키랄성 인지메커니즘을 정확하게 이해하게 될 때 한,

쌍의 광학이성질체의 분리순서를 예측할 수 있을 뿐만 아니라 분리순서로부터 광학

이성질체의 절대배열을 결정하는 것이 가능하게 된다.

따라서 어떤 라세미 혼합물을 효율적으로 분리하기 위해서는 많은 노력을 거쳐 수

백 종의 를 직접 합성하여 광학분할을 일일이 시도해 볼 수도 있지만 그 대신CSP

에 분리할 물질의 를 만든 후 이것에 광학분할 되는 여러 라세미화합물을 중에CSP

선 만들기 쉽고 잘 분리되는 키랄 화합물로 고정상을 만드는 것이 가장 효과적이,

라 할 수 있다 특히 이러한 키랄성 인지의 교호성 개념을 도입하여 를 만들. CSP

경우 개발된 는 유사한 키랄 의약품들을 충분히 잘 분리할 수 있을 것이다CSP .

키랄 이동상 법에 의한 분석법키랄 이동상 법에 의한 분석법키랄 이동상 법에 의한 분석법키랄 이동상 법에 의한 분석법(2) (Chiral mobile phase - CMP)(2) (Chiral mobile phase - CMP)(2) (Chiral mobile phase - CMP)(2) (Chiral mobile phase - CMP)

키랄 물질의 분리 시 이동상으로 키랄 용매를 사용하여 분리해내는 방법이다 그러.

나 이 방법은 다량의 키랄 용매를 사용하여야 하는 여려움 때문에 보편화될 수 없

는 방법이며 실제 이 방법을 이용한 키라 화합물 분리의 예도 거의 알려져 있지 않

다.

이러한 어려움을 극복하기 위하여 라세미체와 서로 작용하여 일종의 일시적인 부분

입체 이성질착물 혹은 복합체 를 형성할 수 있는(transient diastereomeric complex)

키랄 물질을 이동사에 첨가함으로 라세미체를 광학 분할하는 방법을 키랄이동상첨

가제법 법 이라고 한다 법이나 법이나 키랄 선택자가 이동사에 있(CMPA ) . CMP CMPA

다는 점에서 두 방법은 비슷하며 때로는 같은 방법으로 취급되기도 한다 반면.

법에서는 키랄 선택자를 고정상에 공유결합 화학적 방법 시키거나 혹은 물리적CSP ( )

방법으로 고정상에 흡착시켜 고정되게 함으로서 키랄선택자는 고정상의 일부가 되

며 고정상 자체가 비대칭성을 가지게 된다.

카럴 이동상 첨가제 법에 의한 분석법카럴 이동상 첨가제 법에 의한 분석법카럴 이동상 첨가제 법에 의한 분석법카럴 이동상 첨가제 법에 의한 분석법(3) (Chiral mobile phase additive - CMPA)(3) (Chiral mobile phase additive - CMPA)(3) (Chiral mobile phase additive - CMPA)(3) (Chiral mobile phase additive - CMPA)

키랄 선택자 역할을 하는 키랄 물질을 이동사에 첨가하여 라세미 혼합물을 광학 분

할 분할하는 분리분석법이다 법의 가장 큰 장점은 비 키랄성을 띄고 있는 보. CMPA

통 컬럼을 사용하여 라세키체의 광학분할이 가능할 뿐만 아니라 용매선택이나 pH

조정 등 여러 방법으로 여러 가지의 다양한 분석방법의 개발이 가능하다는 것이다.

따라서 법에 의한 광학분할의 예는 무수히 많이 보고되어있다 그러나CMPA . CMPA

법에서는 광학분할의 메커니즘이 복잡하여 분리순서를 설명하기가 어려우며 따라서

분리순서로부터 절대배열을 결정하기가 어렵다 법의 다른 문제점은 분리가. CMPA

계속되는 동안 키랄 이동상 첨가제를 계속 필요로 하며 분석이 목적이 아니라 다,

량의 라세이체를 광학 분할하는 것이 목적이라면 법을 사용하기가 곤란하다CMPA .

또한 법에 있어서 칼럼에서 분리되어 나오는 것은 순수한 형태의 광학이성질CMPA

체가 아니고 두 광학이성질체와 키랄이동상첨가제와의 혼합물 혹은 일시적인 부분(

입체이성질착물 이므로 두 광학이성질체에 대한 검출기의 감응도가 달라서 두 피크)

의 크기로부터 광학순도를 정확히 측정할 수 없을 뿐만 아니라 순수 광학이성질체,

를 얻으려면 적절한 방법으로 키랄이동상첨가제를 분리하여야 한다는 문제점이 있

다.

- 30 -

키랄이동상첨가제로 가장 광범위하게 이용되며 많은 연구가 이루어진 분야는 리간

드교환 크로마토그래피 에 기초를 둔(Ligand Exchange Chromatography : LEC)

것으로서 키랄 리간드와 금속이온 및 라세미체를 구성하는 두 개의 광학이성질체

사이에 부분입체이성질 삼원착화합물을 형성 함으로서 광학(ternary complexation)d

분할이 이루어진다.

키랄 리간드 및 전이금속 이온을 함유하는 이동상을 보통의 비키랄 칼럼에 통과시

켜 고정상고 이동상 사이에 평형을 우지한 후 분리하려는 라세미체를 주입하면 키

랄 리간드와 금속사이에 형성된 이원착화합물의 키랄 리간드와 라세미체위 두 광학

이성질체사이에 리간드 교환이 일어나 두 개의 부분입체이성질 삼원착화합물이 형

성된다 형성된 두 개의 부분입체이성질 삼원착화합물은 그 자체에 안정성의 차이.

가 있을 것이며 고정상과의 상호작용에 있어서도 차이가 있을 거이므로 광학분할,

이 일어난다 이때 키랄 리간드는 아미노산이나 아미노산의 유도체와 같이 키랄 중. ,

심을 가운데 두고서 금속과 킬레이트 착화합물을 용이하게 만들 수 있도록(chelate)

두 개 혹은 두 개 이상의 작용기를 가진 광학활성화합물이다 주로 많이 사용되는.

키랄 리간드들은 광학활성형태로 쉽게 구할 수 있는 아미노산이나 아미노산 유도체

이며 가끔 키랄 디아민 키랄 트리아민 타르타르산아미드 등이 키랄 리간드로 사용, ,

되기도 한다 키랄 리간드로서 적어도 두 개의 작용기를 가진 광학활성 호합물이.

사용된다는 것은 이 방법으로 광학분할이 가능한 라세미체 역시 키랄 리간드와 치

환하여 금속과 킬레이트화합물을 형성할 수 있도록 적어도 두 개의 작용기를 가져

야 한다는 사실을 의미한다.

이와 같은 사실은 부분입체이성질 삼원착화합물의 형성을 통한 직접분리밥법의 커

다란 한계점이 되고 있다 따라서 이 방법에 의하여 광학분할이 가능한 라세미체들.

은 대부분 아미노산이나 이들의 유도체와 같이 두 개의 작용기를 가진 화합물등이

며 이외에도 두 개의 작용기를 가진 히드록시카르복시산이나 아미노알코올, a- - ,β

디올 화합물등이 광학 분할된 예가 보고되어 있다 특히 광학 분할시 형광검출기를.

사용함으로서 검출기의 감응도를 증진시키기 위하여 아미노산라세미체는 단실

유도체로서 광학 분할된 예들도 보고되고 있다(dansyl) .

이외에도 퀴닌 이나 신코니딘 과 같은 키랄아민 글루코오(quinine) (cinchonidine) , D-

스로 구성되어 있으며 키랄공동 을 가지고 있는 시클로텍스트린(chiral cavity)

광학활성인 키랄 크라운에테르 광학활성인 트(cyclodextrin), (crown ether), 2,2,2-

리폴르오르 메틸 아트릴 에탄올을 등이 키랄 이동상첨가제로 사용되어-1-(10- -9- )

법에 의하여 키랄 화합물들을 분리한 바 있다CMPA .

나 키랄 촉매에 의한 비대칭 합성법나 키랄 촉매에 의한 비대칭 합성법나 키랄 촉매에 의한 비대칭 합성법나 키랄 촉매에 의한 비대칭 합성법....

서로 거울사의 관계에 있는 한 쌍의 광학이성질체를 키랄 유도체와 시약 (Chiral

과 반응시켜 두 개의 공유결합성 부분입체이성질체를 만derivatizing agent : CDA)

들고 이들의 흡착성 차이를 이용하여 크로마토그래피로 분리하는 간접분리법은 우

리 주위에서 쉽게 구할 수 있는 보통의 비키랄 칼럼을 사용하여 이루어지기 때문에

키랄 화합물을 분리하는데 가장 오래전부터 사용되어온 방법이다.

- 31 -

비대칭 합성은 생체에서 얻은 효소 또는 광학활성인 비대칭 중심을 가진 촉매를 이

용한다 합성과정 중에서 분자의 어떤 부분을 고리를 만드는 등의 방법으로 인위적.

으로 막아서 반응이 특정한 방향에서만 일어나도록 한 후에 막은 부분을 풀어서 특

정한 절대배열을 가진 이성질체를 합성하는 것이다.

간접분리법의 문제점간접분리법의 문제점간접분리법의 문제점간접분리법의 문제점(1)(1)(1)(1)

한 쌍의 거울 이성질체를 와 반응시켜 공유결합성 부분입체이성질체를 만든 후CDA

두 개의 공유결합성 부분입체이성질체를 분리하더라도 순수한 광학이성질체를 얻기

위하여 의 반응이 정확히 같은 속도로 일어나지 않는다면 생성되는 두 개의 부CDA

분입체이성질체의 비율은 본래의 두 광학이성질체의 비율과 다를 수 있으며 따라서

생성된 두 개의 부분입체이성질체의 비율 크로마토그램에서 두 부분입체이성질체에(

해당하는 피크의 넓이 비율 로부터 본래 두 광학 이성질체의 비율 혹은 조성 광학) (

순도 을 결정할 수 없다) .

를 이용하여 두 개의 부분입체이성질체를 분리할 때 두 부분입체이성질체의 물LC

리적 차이 때문에 두 부분입체이성질체에 대한 검출기의 감응도(detector

가 일치하지 않을 수 있으며 이 경우에도 두 부분입체이성질체에 해당하response)

는 크로마토그램 피크의 넓이로부터 본래의 두 광학이성질체의 비율을 결정할 수

없게 된다.

사용하는 의 광학순도가 가 아닌 경우에 를 이용하여 라세미 물질의CDA 100% LC

유도체를 완전히 분리하더라도 최종적으로 얻은 광학이성질체의 광학순도는CDA

의 광학순도를 능가할 수 없으며 의 광학순도가 광학활성물질의 광학순도CDA , CDA

를 결정하는 데 있어서 곧 바로 제한요소가 된다 예를 들면 의 비가 인 광. R/S 99:1

학활성물질을 광학순다가 인 의 의 와 반응시켜 부분입체이98% CDA(99% R',1% S')

성질체를 얻었을 때 상에서의 두 피크의 비 검출기 감응도는 동일하다고 가정할LC (

경우 는 이 되는 것이 아니라 가 된다 왜냐하면 유도체화 과정을 통하여) 99:1 98:2 .

부분입체이성질체와 부분입체이성질체만 얻어지는 것이 아니라 이들과 함께RR' SR'

의 광학불순물인 이성질체와 광학활성 물질이 반응하여 생긴 부분입체이CDA S' RS'

성질체 및 부분입체이성질체도 함께 얻어지며 와 및 와 는 서로SS' RR' SS' SR' RS'

거울상의 관계에 있는 광학이성질체이므로 보통의 칼럼 상에서 구분되지 않고LC

같은 피크로 나타나기 때문이다 간접분리법의 이러한 여러 문제점에도 불구하고. ,

원리적으로는 라세미체의 유도체인 한 쌍의 부분입체이성질체는 크로마토그래CDA

피 방법에 의하여 보통의 비키랄 칼럼 상에서 모두 분리 가능한 것으로 이해되고

있기 때문에 크로마토그래피를 이용하여 라세미 화합물의 간접 광학분할 방법은,

그 동안 광범위하게 사용되어 왔다 와 반응시켜 공유결합성 부분입체이성질체. CDA

를 만듦으로서 상에서 분리되는 라세미물질들은 와 온화한 조건에서 쉽게LC CDA

반응할 수 있는 작용기를 가지고 있어야 할 뿐만 아니라 또는 이들과 쉽게 반CDA

응할 수 있는 작용기를 가진 광학적으로 순수한 키랄 화합물이어야 한다.

- 32 -

따라서 간접분리방법에 의하여 광학분할이 가능한 라세미물질들은 보통 히드록LC

시기 아미노기 카복시기 카보닐기 등과 같은 작용기를 가진 물질들이며 들, , , , CDA

은 이들과 쉽게 반응할 수 있는 작용기를 가진 광학적으로 순수한 광학활성 물질로

서 보통 키랄 아민 키랄 카복시산 키랄 이소시아네이트 키랄 이소티, , (isocyanate),

오시아네이트 키랄 아실화 시약 등이 로 사용된다(isothiocyanate), CDA .

기술지원 내용기술지원 내용기술지원 내용기술지원 내용2.2.2.2.

가 키랄 고정상을 이용한 정확한 광학순도 측정법 확립가 키랄 고정상을 이용한 정확한 광학순도 측정법 확립가 키랄 고정상을 이용한 정확한 광학순도 측정법 확립가 키랄 고정상을 이용한 정확한 광학순도 측정법 확립. HPLC. HPLC. HPLC. HPLC

내용 오메프라졸의 정확한 광학순도 측정법 확립(1) :

조건(2)

가( )Column : Chiralpak AD

나( ) Flow rate : 1 ml/min

다( ) Detection : 254nm

라( ) Mobile phase : Heptane/2-propanol/TEA (60/40/0.1)

분리 결과(3) HPLC

가 분리능( ) (a)

분리능(a)=

나 분해능나 분해능나 분해능나 분해능( ) (Rs)( ) (Rs)( ) (Rs)( ) (Rs)

- 33 -

세파클러를 기저로 한 키랄고정상을 이용한 경우에는 광학분할은 이루어지나 재결,

정에 활용한 를 얻기위한 광학이성질체 분리분석법으로는 적합하지 않은 것으Seed

로 판명되어 사이크로덱스트린을 기저로 한 키랄고정상을 이용하여 최적의 광학분

할 조건을 얻었으며 이를 이용한 오메프라졸의 는 얻었음(S)- Seed .

나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립나 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립....

기준기준기준기준(1)(1)(1)(1)

가 성상 한쪽 면에 가 새겨진 흰색의 원형 필름코팅정제( ) : EK

나 확인시험 다음시험법에 따라 시험할 때 검액 및 표준액은 같은 유지기간을( ) :

나타내어야 한다.

다 순도시험 분해산물 다음 시험법에 따라 시험할 때 에스시탈로프람 표시량( ) ( ) :

에 대하여 는 각각 이하 는Lu 14-017, Lu 11-305 0.1% , Lu 29-215, Lu 29-075

각각 이하이고 총 분해산물의 함량은 이하이어야 한다0.2% , 0.5% .

라 용출시험 다음 시험법에 따라 시험할 때 분간의 용출율은 에스시탈로프람( ) : 30

표시량에 대하여 이상이어야 한다80% .

마 함량시험 다음 시험법에 따라 시험할 때 표시량의 에 해당하는( ) : 95.0-105.0%

에스시탈로프람(C20H21FN2 을 함유한다O:323.4) .

시험방법시험방법시험방법시험방법(2)(2)(2)(2)

가 성상 육안으로 관찰한다( ) : .

나 확인시험 함량시험법에 따라 시험한다( ) : .

- 34 -

다 순도시험 분해산물( ) ( )

시험방법 함량시험법에 따라 시험한다: .①

분해산물의 함량 계산②

분해산물의 함량(% W/W)=

피크 면적A :

분해산물X :

검액sP :

표준액st :

표준품 채취량W : (mg)

에스탈로프람 수산에스시탈로프람 분자량비0.7828 : (Mw 324.4)/ (Mw 414.4)

반응계수 에스시탈로프람RE : (Response factor)=1/Normalisation factor=a /ax

회석계수 정의 경우F : (5mg 0.5)

라 용출시험( )

용출 약전일반시험법 중 용출시험법 제 법 패들법 에 따라 다음 조건으로 시: 2 ( )①

험한다.

조작조건 :②

시험액 염산: 0.1M 900mL㉮

온도 : 37㉯ ℃

패들 회전속도 : 50 r.p.m㉰

용출액 채취 용출개시 분 후 공시험용 염산 채취한 용출액: 30 5-10 mL ( :0.1M )㉱

은 필터로 여과하여 검액으로 한다10 .㎛

용출율 계산 검액 빛 표준액을 가지고 약전 일반실험법 흡광도측정법에 따라:③

파장 에서 시험액을대조로 하여검액 빛 표준액의 흡광도를 측정하여 에스시탈239nm

로프람 표시량에 대한 용출율 을 계산한다(%) .

에스시탈로프람(C20H21FN2 표시량에따른용출물O) (%)=

흡광도 측정파장A : ( : 239NM)

검액Sp :

표준액st :

표준품 채취량W : (mg)

에스탈로프람 수산에스시탈로프람 분자량0.7828 : (Mw 324.4) / (Mw 414.4)

마 함량시험( )

검액의 준비①

이 약 정 이상을 가지고 질량을 정밀하게 달아 고운가루로 한 다음 수산에스시: 20

탈로프람 (C20H21FN2O Cㆍ 2H2O4 약 정에 해당하는 양을 용량플라스크에) 5 50 mL

넣고 초산염완충액 를 가한 수 정제가 완전 히 붕괴될 때, 25 mM (pH 5.2) 10mL

까지 교반한다 여기에 메탄올 를 넣고 약 분간 흔들어 섞은 후 분간 초음. 30 mL 1 5

파 진탕한다 방치하여 식힌 후 이동상을 가해 표선을 채운다 잘 혼합한 후 여과하. .

여 검액으로 사용한다.

- 35 -

표준액의 준비②

표준액 A㉮

수산에스시탈로프람 표준품 약 을 정밀하게 달아 용량플라스크에: 64 mg 100 mL

넣고 이동상을 가해 녹인 후 표선을 채운다 에스시탈로프람, .(~ 0.5 mg/mL )

표준액 검출감도B ( )㉯

표준액 를 이동상으로 배 회석한다 즉 표준액 를 취하여: A 50 . , A 2.00 mL 100

용량플라스크에 넣고 이동상을 가해 표선을 채운다 연속하여 이 액mL . 2.00 mL

를 취해 용량플라스크에 넣고 이동상으로 표선을 채운다 최종 회석액 을100 mL .

표준액으로 한다 에스시탈로프람.( ~ 0.1 /mL )㎍

표준액 용액Cstock㉰

: 1-(4-fluorophenyl-1-(3-dimethylaminopropyl-5-cyanophrhalan -N-oxide,

표준품 약 을 정밀하게 달아 용량플hydrochloride (Lu 11-305-C) 11 mg 200 mL

라스크에 넣고 이동상을 가해 녹인 후 표선을 채운다.(0.05 mg/mL Lu 11-305)

표준액 분리도D ( )㉱

표준액 용액 를 취해 용량플라스크에 넣고 표준액 를 가: C stock 1.0 mL 50 mL A

해 표선을 채운다 및. (1 /mL Lu 11-305㎍ 에스시탈로프람0.46 mg/mL )

시험준비③

검출기 자외부흡광광도계 측정파장: ( : 239 nm)㉮

칼럼 입자 또는 이와 유사한 칼럼: Luna C18 (150 × 4.6 mm I.D.), 5 -㉯㎛

이동상 아세토니트릴 메탄올 초산염완충액: / /25 mM (pH 502) (7 : 33 : 60) -㉰

이동상 욕액의 를 로 맞춘다pH 6.0±0.1 .

유속 : 1.0 mL/min㉱

칼럼온도 : 45㉲ ℃

주입용량 : 20㉳㎕

실행시간 분: 25㉴

주입기 세척 메탄올 물(Needle wash) : / (80:20)㉵

시스템 적합성④

검출감도 표준액 의 크로마토그램에서 에스시탈로프람 주 피크의 높이는: B㉮

의 최소 배가 되어야 한다baseline noise 3 .

시험의 재현성 표준액 를 회 반복 주입시 에스시탈로프람 피크면적의 상대: A 5㉯

표준편차 는 이하이어야 한다(RSD) 2.0% .

에스시탈로프람 피크의 테일링계수 는 미만이어야 한다(t: tailing factor) 7.0 .㉰

- 36 -

표준액 분리도 를 주입하여 측정한 유지시간 및 피크폭으로부터 계산도D( ) (RT)㉱

니 에스시탈로프람 및 의 분리도 는 이상이어야 한다Lu 11-302 (R: resolution) 4 .

는 질산칼륨 를 주입하여 질산칼륨 피크의 유지시간을RT0 (KNO3) 5.0 /mL㉲㎍

로 한다 질산나트륨 용액을 이동상으로 배 회석하여 시험액RT0 . (0.1 mg/mL) 20

으로 한다(5.0 /mL) .㎍

에스시탈로프람의 햠량 계산:⑤

피크 면적A :

검액sP :

표준액st :

표준품 채취량W :

에스탈로프람 수산에스탈로프람 분자량비0.7828 : (Mw 324.4) / (Mw 414.4)

회석계수 정의 경우F : (5mg 0.5)

다 오메프라졸 광학분할 및 오메프라졸의 합성법 지원다 오메프라졸 광학분할 및 오메프라졸의 합성법 지원다 오메프라졸 광학분할 및 오메프라졸의 합성법 지원다 오메프라졸 광학분할 및 오메프라졸의 합성법 지원. (S)-. (S)-. (S)-. (S)-

내용 오메프라졸의 합성법 제시 및 실험(1) : (S)-

조건(2)

가 를 함유 할 때 가 가장 좋음( ) water content : 1 ~ 2mol% ee% .

나( ) Temperature

일 때 관찰 안 됨0 -① ℃

일 때 가장 좋음 이상35~40 - (99%ee )② ℃

이상일 때 별 영향 없음40 - .③ ℃

다 은 물 비율( ) resolving agents :

와 의 몰비율 일 때 이Titanium(IV)isopropoxide D-(D)-DET - (0.5:1.0) 99%ee①

상

라( ) solvent

D- (-)-DET Titanium(IV)isopropoxide Triethylamine L(+)-mandelic arid① → → →

실험 방법(3)

가( ) Omeprazole + acetone + H2O (At 35 ~ 40 )℃ ℃

- 37 -

나( ) D-(-)-diethyl tartrate

다( )) Titanium (IV) isopropoxide

라 균질하게 섞을 때까지 온도유지( ) triethylamine ⇒

마 시간( ) L-(+)-Mandelic acid 2 stirring⇒

바 후에( ) filter CH2CI2에 녹인다

사( ) 5% sodium bicarbonate solution

유기층을 분리 건조 감압 농축: , anhydrous sodium sulfate , ,

아 수득( ) (S)-(-)-omeprazole

용매비율(4)

- 38 -


내용 오메프라졸을 제조하는 다양한 방법(1) : (S)-

가 미국특허 제 호 제( ) : 5693818 , 6369085

나 국제특허( ) · WO96-02535, WO97-02261, WO2004-02982

다 중국특허 제( ) : 1087739

내용 광학순도가 낮은 오메프라졸로부터 광학순도가 향상된 오메프(2) : (S)- (S)-

라졸염의 제조

가 미국특허 제 호 제 제 호( ) : 5714514 , 5693818, 6369085

내용 오메프라졸의 이성질체와 이성질체를 제조하는 방법(3) : (S)- (R)-

가 국제특허( ) ; WO92-08716

키랄 의약품 오메프라졸과 관련된 국내특허(4)

가 신규형의 오메프라졸( ) (S)-

출원번호: 10-1999-7011106①

특징 오메프라졸 삼수화물 마그네슘염(S)-②

내용 오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염을 얻는 방법 및 다른 형태의: (S)-③

오메프라졸의 마그네슘으로부터 오메프라졸 삼수화물의 마그네슘염을 구별(S)- (S)-

하는 방법을 제공

나 오메프라졸의 칼슘염( ) (S)-

출원번호: ID-2001-7009374①

특징 오메프라졸 칼륨염: (S)-②

내용 오메프라졸의 칼륨염의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에: (S)-③

관한 것

다 오메프라졸을 제조하는 방법( ) (s)-

출원번호: 10-2005-0068761①

특징 오메프라졸 및 그의 염의 제조방법: (S)-②

내용 오메프라졸을 광학분할하여 오메프라졸 및 그의 염을 제조하는 방법: (S)-③

에 관한 것

광학분할을 위한 키랄보조제를 이용하여 오메프라졸을 광학분할하는 개선된 방④

법을 제공 중국특허의 문제점 해결

- 39 -

라 오메프라졸을 제조하는 방법( ) (S)-

출원번호 : 10-2006-0103333①

특징 오메프라졸 스트론튬염: (S)-②

내용 오메프라졸을 이용하여 오메프라졸 스트론튬염: (S)- (S)-③

마 오메프라졸 마그네슘염 고체형태( ) (S)-

출원번호 10-2007-7000063①

특징 오메프라졸의 특정 염이 오메프라졸의 중성 형태보다 더 안정:②

내용 오메프라졸 마그네슘염의 신규 고체형태 및 제조에 대한 중간체뿐만: (S)-③

아니라 그 제조과정에 관한 것,

절 기슬지원 성과절 기슬지원 성과절 기슬지원 성과절 기슬지원 성과2 .2 .2 .2 .

기술지원 추진일정 및 담당업무 성과기술지원 추진일정 및 담당업무 성과기술지원 추진일정 및 담당업무 성과기술지원 추진일정 및 담당업무 성과1.1.1.1.

가 기술지원의 추진일정가 기술지원의 추진일정가 기술지원의 추진일정가 기술지원의 추진일정....

- 40 -

나 담당업무의 성과나 담당업무의 성과나 담당업무의 성과나 담당업무의 성과....

내용 광학활성 원료의약품 정확한 광학순도 측정법 지원(1) :

가 지원전 광학순도( ) : 0 %

나 지원후 오메프라졸의 전구체인 설파이드 로부터 키랄 촉매를 이용한( ) : (-(S)-)

방법으로 가능하나 전구체의 확보 키랄 촉매 등의 경제성이 비효율chiral oxidation ,

적인 것으로 판단됨 광학순도 이상으로 관학분할이 가능한 방법에 대한. (ee) >99 %

정보제공 기준 원료의약품 허가를 위한 자료제출 가능한 수준( : DMF )

다 등 광학순도 측정기기 이용( ) NMR, CSP, Polarimeter

광학활성 시탈로프람의 기준 및 시험방법 확립(3)

가 지원전 기준 및 시험방법 미설정( ) :

나 지원후( )

분리는 분해능 기준 정확한 광학순도를 측정할 수 있는 크로마> 1.2, > 1.0 ( :①

토램에서 피크 분해정도 의 광학이성질체에 대한 시험방법 제시)

대한약전 등 선진국 공정서 및 자사기준의 식약청 기준에 적합할 수 있는 원료의②

약품에 대한 기준 및 시험방법

다 평가방법 을 이용하여 정확한 광학순도 측정법 검증( ) : HPLC

내용 개량신약 개발을 위한 오메프라졸 원료의약품의 광학분할 및 오메프(4) : (S)-

라졸의 합성법 지원

가 지원전 라세미체의 오메프라졸을 광학분할하는 법 미설정 및 오프라졸( ) : (S)-

취득 방법 미확보

가 지원후( )

라세미체 오메프라졸의 키랄고정상을 이용한 광학분할법 확립HPLC①

광학분할을 통한 오메프라졸의 획득 완료 및 재결정을 이용한 획득법 제(S)- ( )②

시 실험증 및 키랄보조제를 이용한 오메프라졸의 획득법 취득 실험증( ) (S)- ( )

내용 키랄 스위치 의약품에 대한 정보제공(5) :

다 기술지원수행과정에서의 기자재 활용다 기술지원수행과정에서의 기자재 활용다 기술지원수행과정에서의 기자재 활용다 기술지원수행과정에서의 기자재 활용....

분광 편광기(1) CD/ORD (CD/ORD Spectrometer)

키랄화합물의 키랄성 측정을 위하여 목적하는 화합물을 용매에 용해시켜 편광을:

측정하는 기기로 국내에는 최신의 분광 편광기를 보유한 곳은 기초 연CD/ORD ( )

본원 및 부산센터가 유일한 곳으로 키랄화합물의 등을 측정Optical Rotation

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액체크로마토그래피 및 기체크로마토그래피(2) HPLC (Waters 2690) (HP 5890)

키랄 스위치 의약품의 개발에서 가장 중요한 부분 중의 하나가 정확한 광학순도:

를 측정하는 것임 광학순도의 측정법에는 여러 가지 기기를 이용하는 경우가 있으.

나 의 키랄 고정상을 칼럼으로 이용하여 정확하게 측정하는 가장 좋은 방법, HPLC

으로 광학활성 원료의약품의 정확한 광학순도 측정법 지원에 이용

(3) Polarimeter

광학순도 측정에 가장 간편한 방법으로 라세미체 의약품의 광학분할 후 물질정보:

를 얻을 수 있어서 편리하게 사용할 수 있는 장비

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장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도4 .4 .4 .4 .

절 기술지원 목표의 달성도절 기술지원 목표의 달성도절 기술지원 목표의 달성도절 기술지원 목표의 달성도1 .1 .1 .1 .

지원목표의 달성도지원목표의 달성도지원목표의 달성도지원목표의 달성도1.1.1.1.

가 광학활성 원료의약품의 정확한 광학순도 측정법 지원,

키랄 고정상법을 통한 광학이성질체의 정확한 광학순도를 측정할 수 있는: HPLC

방법을 제시하였으며 기존의 법 등을 대체할 수 있는 방법을 확립하였, Polarimeter

음.


시탈로프람의 이성질체 등의 유연물질에 대한 기준 및 시험방법을 제시함:

라 개량신약 개발을 위한 오메프라졸 원료의약품 광학분할 및 오메프라졸의. (S)-

합성법 지원

오메프라졸의 비대칭 합성법은 경제적인 면에서 적절한 방법이 아닌 것으로 협의:

되어 광학분할법을 활용할 수 있을 것으로 판단되어 광학분할법에 의한 오메, , (S)-

프라졸의 취득은 성공적으로 이루어졌으며 이를 이용한 를 이용한 재결정법은seed r

계속해서 연구를 진행하고 있음 아울러 키랄보조제를 이용한 합성법은 시험법을.

확립하였으나 추후 대량생산을 위한 시험법은 계속해서 실험하고 있으며 추후 보, ,

충실험이 요구됨.

절 관련분야의 기술발전에의 기여도절 관련분야의 기술발전에의 기여도절 관련분야의 기술발전에의 기여도절 관련분야의 기술발전에의 기여도2 .2 .2 .2 .

기대성과기대성과기대성과기대성과1.1.1.1.

가 키랄 의약품의 원료의약품 수입대체 효과 및 우수한 품질관리 높은 광학순도 를. ( )

통한 광학이성질체 원료의약품의 수출 증대

나 라세미체 원료의악품의 키랄 스위치로 개량신약을 개발하여 임상시험에 적용하.

는 연구가 추가적으로 진행될 수 있을 것이며 향후 완제 의약품을 제조하는 제약,

회사에 관련 원료의약품 성적서 를 제출하여 식품의약품안정청으로부터 허가(DMF)

를 취득하여 실질적인 매출이 크게 일어날 것으로 기대됨

다 국내 키랄 원료의약품들의 품질관리 방법의 업그레이드 및 보다 안전성 유효성.

이 뛰어난 제제 의약품의 개발로 의약품 산업의 선진화에 기여

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기업 기여효과기업 기여효과기업 기여효과기업 기여효과2.2.2.2.

가 키랄 의약품 개발 및 허가 지원으로 기업경쟁력 확보.

라 라세미체 의약품의 광학활성의 약품 전환으로 매풀 향상.

다 연구영역을 기업기술 전환 및 제약산업 영역 확대로 신규시장 개척.

산업 기여효과산업 기여효과산업 기여효과산업 기여효과3.3.3.3.

가 국제적 선도기술을 이용한 제약산업의 기술력 향상으로 국제경쟁력 확보.

나 고순도 키랄 의약품의 품질향상으로 신규산업 영역 확보 및 기술력 선정.

다 미래 제약 산업 확보와 기술력을 선점.

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장 기술지원결과의 활용계획장 기술지원결과의 활용계획장 기술지원결과의 활용계획장 기술지원결과의 활용계획5 .5 .5 .5 .

절 기술지원 결과의 활용방안절 기술지원 결과의 활용방안절 기술지원 결과의 활용방안절 기술지원 결과의 활용방안1 .1 .1 .1 .

추가지원의 필요성추가지원의 필요성추가지원의 필요성추가지원의 필요성1.1.1.1.

오메프라졸의 키랄보조제를 이용한 합성법은 연구기간이 부족하여 대량생산으로:

접근 하는데 한계가 있었으므로 추가지원이 이루어진다면 효율적인 원료의약품의

대량생산 시험법을 확립할 수 있을 것으로 사료됨.

타연구에의 응용타연구에의 응용타연구에의 응용타연구에의 응용2.2.2.2.

본 연구 결과들은 키랄 의약품에 관련한 분리분석법을 비롯한 정확한 광학순도:

측정법을 확립하였으므로 향후 이와 관련된 입체화학 전분야에 활용할 수 있을 것

이며 특히 세파클로를 기저로 한 키랄 고정상의 특허자료는 추후 다양한 형태의,

라세미체 의약품을 광학분할 하는데 효과적으로 응용할 수 있을 것으로 판단됨.

기업화 추진방안기업화 추진방안기업화 추진방안기업화 추진방안3.3.3.3.

본 연구과제의 결과물들은 주 동우신테크의 현재 제품들에 그대로 활용할 것이므: ( )

로 다른 기업화는 고려하지 않음 단 세파클러를 기저로 한 키랄고정상을 의. , HPLC

키랄 고정상 제조 및 상품화에 응용할 수 있을 것으로 판단되기 때문에 특허등록

후 주 동우신테크에서 특허전용실시권등을 활용하여 기업에 인수인계하면 추가적( )

인 경제적인 이익이 있을 것으로 판단됨.

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장 참고 문헌장 참고 문헌장 참고 문헌장 참고 문헌6 .6 .6 .6 .

개량신약 개발을 위한 키랄 스위치 의약품 연구 연구기획 최종보고서1. ( ) -

부산테크노파크 진종성2007.11 -

에 의한 광학이성질체 분리 민음사 현명호2. LC ( ) -

3. Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 1729-1732

4. Organic Process Research & Development 12 (2008) 66-68

5. Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3819-3825

6. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 41 (2006) 280-85

7, Journal of Chromatography A. 1091 (2005) 118-23

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키랄 의약품 합성 및 광학순도...

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