미국, 유럽, 일본의 의약품 시판 후 안전관리제도 현황: 위해성 ...070-078...여...

약물역학위해관리학회지 2020;12:70-78 □ REVIEW □

접수: 2020년 9월 3일, 승인: 2020년 9월 23일

연락처: 최남경, 03760, 서울시 서대문구 이화여대길 52

이화여자대학교 신산업융합대학 융합보건학과

Tel: (02) 3277-6585, Fax: (02) 3277-2867

E-mail: [email protected]

*공동 기여하였음.

Correspondence to: Nam-Kyong Choi, PhD

Department of Health Convergence, College of Science and

Industry Convergence, Ewha Womans University, 52 Ewha-

yeodae-gil, Seodaemun-gu, Seoul 03760, Korea

Tel: +82-2-3277-6585, Fax: +82-2-3277-2867

E-mail: [email protected]

*These authors contributed equally.

미국, 유럽, 일본의 의약품 시판 후 안전관리제도 현황:

위해성 관리 계획을 중심으로

이화여자대학교 신산업융합대학 융합보건학과1, 이화여자대학교 일반대학원 제약산업학과

2

김선하1*ㆍ김희진

1*ㆍ최남경

1,2

Current Status of Post-marketing Safety Management in United States,

Europe and Japan: Risk Management Plan

Seon-Ha Kim, BS1*, Hee-Jin Kim, MPH

1* and Nam-Kyong Choi, PhD

1,2

1Department of Health Convergence, College of Science and Industry Convergence, Ewha Womans University,

2Graduate School of Industrial Pharmaceutical Science, Ewha Womans University, Seoul, Korea

Since the limitations of pre-marketing clinical trials, "whole life-cycle managements" that confirm the safety and effec-

tiveness of drugs from the development stage to the post-marketing stage is being emphasized. The United States,

Europe, and Japan established risk management systems that reflected the 'E2E: Pharmacovigilance Planning' announced

by the International Council of Harmonization (ICH). Based on the E2E guideline, the US Food and Drug

Administration (FDA) strengthened the FDA Amendments Act (FDAAA) to provide a legal basis for Post-Marketing

Requirement (PMR) and Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS). The European Medicines Agency (EMA) es-

tablished Good pharmacoVigilance Practices (GVP) to implement the current form of Risk Management Plan (RMP). In

Japan, it was suggested that they should implement RMP based on the case of the adverse event of fibrinogen prepara-

tion, and Pharmaceuticals and Medical Device Agency (PMDA) introduced RMP. This paper addresses the post-market-

ing safety management focusing on RMP in the United States, Europe and Japan, and compare the examples of RMPs

of each country for the same drug. (JPERM 2020;12:70-78)

Key Words: Risk management plan; Risk evaluation and mitigation strategy; Real-world data; Post-authorization safety study

서 론

임상시험은 의약품의 안전성과 유효성을 확인하는 황금표준

으로 여겨진다. 그러나 시판 이후 탈리도마이드(thalidomide) 사

건 등 크고 작은 의약품 안전성 문제가 꾸준히 발생하게 되었

고, 하나의 의약품에 대해 개발부터 시판 후 단계까지 의약품의

안전성과 유효성을 지속적으로 확인하고자 하는 ‘전주기적 안

전관리’의 개념이 대두되었다.1)

의약품 규제분야의 국제협의체

인 국제의약품규제조화위원회(International Council of Harmo-

nization, ICH)는 1990년 미국, 유럽 및 일본 규제당국과 제약

협회가 중심이 되어 만들어진 의약품 규제조화회의체로 2004

년 의약품의 전 생애주기에 걸친 안전관리를 위한 ‘E2E: 약물

감시 계획(E2E: Pharmacovigilance Planning)’ 지침을 발표하였

고 미국, 유럽 및 일본에서는 각각 이를 반영한 위해성관리체계

김선하 외. 미국, 유럽, 일본의 의약품 시판 후 안전관리제도 현황: 위해성 관리 계획을 중심으로 71

Figure 1. Post-marketing safety management system and their reporting cycles in the United States.

를 마련하였다.2-4)

미국은 2005년 시판 후 안전성 감시와 관련

된 pharmacovigilance guidance와 유익성과 위해성 균형 평가

및 완화 활동과 관련된 RiskMAP (Risk Minimization Action

Plan) guidance를 포함한 3가지 가이드라인을 발표하였으며2,5)

유럽 역시 2005년 EU-RMP (Risk Management Plan)를 발표하

여 의약품 위해성의 탐지(detection), 평가(assessment), 최소화

(minimization), 의사소통 계획(communication plan)을 중점으로

다루었다.6)

일본은 2012년 ICH-E2E 가이드라인을 토대로 한

‘의약품 위해성 관리 계획 지침(医薬品リスク管理計画指針につ

いて)’을 발표함으로써 RMP를 시행하기 시작하였다.7)

미국, 유럽, 일본의 의약품 위해성관리제도는 모두 ICH-E2E

가이드라인을 반영하였기 때문에 전반적으로 유사하나 구체적

인 안전성평가방법, 평가 및 보고주기, 위해성 최소화 활동방법

등에 차이가 존재한다. 따라서 본 고에서는 미국, 유럽 및 일본

의 전반적인 시판 후 안전관리제도와 시판 후 안전관리제도 내

에서 위해성관리계획의 운영현황을 의약품 안전성평가 및 위해

성완화계획을 중점으로 살펴보고 동일한 의약품을 대상으로 각

국의 실제 위해성관리방법에 어떠한 차이점이 있는지 사례를

통해 비교해보고자 한다.

미국의 위해성관리계획

미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)은

2005년 ICH-E2E 지침을 반영한 pharmacovigilance guidance와

RiskMAP guidance를 개발하여 의약품의 전주기적 안전관리를

시행하고자 하였으나, 당시 프로그램 개발 및 이행이 자발적이

었기 때문에 FDA가 품목 허가권자에게 시판 후 연구, 라벨링

변경, 전문가 서한(‘Dear Doctor’ letters) 등을 부여할 수 있는

권한이 부족하였다.8)

FDA는 의약품 시판 후 안전관리에 대한

FDA의 권한을 강화하기 위해 2007년 식품의약품국개정법(FDA

Amendments Act, FDAAA)을 제정하여 품목 허가권자에게 특

정의약품에 대한 시판 후 요구연구(Post-Marketing Require-

ment, PMR) 수행과 위해성 평가 및 완화 전략(Risk Evaluation

and Mitigation Strategy, REMS)의 개발을 요구할 수 있는 법적

근거를 마련하였으며, 기존 RiskMAP 지침들을 REMS에 통합

하였다.8)

미국 의약품 시판 후 안전관리제도는 대표적으로 자발적 부

작용 보고(Adverse Drug Reaction (ADR) report), 정기적인 유

익성-위해성 평가 보고(Periodic Benefit-Risk Evaluation Report,

PBRER), PMR 및 시판 후 합의 연구(Post-Marketing Commit-

ments, PMC), REMS가 있다(그림 1). 일반적으로는 자발적 부

작용 보고 및 PBRER을 통해 안전성 감시를 수행하지만 시판

전 임상시험 또는 시판 이후에 도출된 특정 안전성 문제에 대

해 추가적인 안전성 연구가 필요한 경우 PMR 또는 PMC를 수

행하며 추가적인 유익성-위해성 균형 평가 및 위해성 최소화

계획 활동이 필요한 경우 REMS를 수행한다.

PMR이란 FDA가 품목 허가권자에게 수행을 요구한 모든 시

판 후 임상시험 및 시판 후 관찰연구를 의미하며, 수행에 대한

법적인 강제성이 있다. FDA는 어떤 의약품에 대해 1) 각각 시

판 중인 의약품과 관련하여 알려진 심각한 위험의 평가, 2) 시

판 중인 의약품과 관련하여 심각한 위험 신호를 평가, 3) 수집

한 데이터가 시판 후 의약품에 대한 심각한 위험 가능성을 나

타내어 예상치 못한 심각한 위험을 식별해야 하는 경우 PMR을

요구할 수 있다.9)

PMR은 생체 외(in vitro) 시험, 메타 분석, 관

찰연구의 방법으로 수행할 수 있으며, 관찰연구를 수행할 경우

건강보험 청구자료, 의무기록자료, 레지스트리, 전향적 수집자

료 등을 사용할 수 있다.9)

PMC란 PMR과 동일하게 임상시험

및 시판 후 관찰연구를 수행하나 품목 허가권자가 동의한 경우

에만 수행하는 것으로 법적인 강제성이 없다. PMC의 수행사례

로는 1) 의약품 및 생물의약품의 제조, 안정성, 면역원성 등 품

질에 관한 연구로 주요 안전성 평가변수(safety endpoint)가 없

는 연구, 2) 질병의 자연사를 조사하거나 시판 허가 중인 의약

72 약물역학위해관리학회지 제12권 제2호, 2020

품을 처방 받지 않은 집단에서 이상반응의 배경발생률을 추정

하기 위해 고안된 약물역학연구, 3) 심각한 이상반응을 다루지

않는 백신의 관찰 연구 등 백신에 관한 연구 및 임상시험 등이

있다.9)

하나의 의약품에 두 가지 이상의 PMR 또는 PMC가 부

여될 수 있으며, 시판 후 연구(PMR 또는 PMC)를 수행하는 경

우 FDA에 프로토콜을 제출하고 FDA가 품목 허가권자에게

PMR 또는 PMC 보고의 중단 서면 통지를 보내기 전까지 연방

식품, 의약품 및 화장품법(Federal Food, Drug & Cosmetic Act,

FDCA) Section 506B (Reports of post-marketing studies)에 근

거하여 연구 보고서의 등록 여부, 등록한 참가자의 수, 예상 완

료일, 임상시험 또는 관찰연구에서 고충이 있었는지에 대한 정

기보고서를 1년 주기로 제출해야 한다. 제출된 보고서는 FDA

홈페이지에 게재되며 분기별로 업데이트 된다.10)

REMS는 시판 승인 과정에서 신약 허가신청(New Drug Ap-

plication, NDA), 생물의약품 허가신청(Biologic License Ap-

plication, BLA) 또는 REMS가 시행 중인 의약품의 제네릭의약

품 허가신청(Abbreviated New Drug Application, ANDA) 중 위

해성이 유익성보다 클 상황이 우려되는 경우 FDA가 요구할 수

있으며, 시판 이후에도 FDA가 REMS를 요구하거나 품목 허가

권자가 자발적으로 개발을 요청할 수 있다.11)

NDA 또는 BLA

를 승인 받고자 하는 품목 허가권자는 FDA와 함께 해당 의약

품의 REMS, 시판 후 연구 및 임상시험 등의 필요성 여부를 논

의해야 하며 필요성 여부가 결정되면 품목 허가권자는 REMS

제안서를 개발하여 승인신청서와 함께 FDA에 제출해야 한다.

REMS 제안서는 의약품의 유익성이 위해성을 능가한다는 것을

증명하기 위해 위해성 정도에 따라 처방가이드(medication

guide), 약물사용설명서(package insert), 정보전달계획(commu-

nication plan), 안전사용보장조치(Elements To Assure Safe Use,

ETASU) 중 한 가지 이상의 위해성관리전략을 포함해야 한다.

약물사용설명서, 처방가이드, 정보전달계획, ETASU 순으로 위

해성 완화에 대한 전략의 강도가 높아지며 ETASU는 환자가

해당 의약품을 처방 받을 때 처방가이드 등으로 약물의 중대한

위해성을 완화하기에 부족한 경우 부여된다.12)

ETASU를 부여

받은 경우 품목 허가권자는 REMS 특정적인 웹사이트를 개발

하거나 의료시설의 전자데이터베이스 설립 등의 실행계획(im-

plementation system)도 함께 제출해야 하여 지속적인 모니터링

및 평가가 가능하도록 해야 한다.12)

제출된 REMS 제안서는 의

학, 약물역학, 약물 안전성 평가, 보건정책, 생물통계학 등의 전

문가, 소비자 대표, 산업계 대표 등으로 구성된 FDA의 의약품

안전성 및 위해성 관리 자문 위원회(drug safety and risk man-

agement advisory committee)의 검토 후 최종적으로 FDA와 품

목 허가권자 간 상호적인 프로세스를 거쳐 승인된다.

의약품 승인 이후 FDA는 품목 허가권자의 REMS 목표 달성

도 및 수정여부를 평가해야 하는데, 이때 평가되는 정보는 약물

부작용, 약물 치료 중 발생할 수 있는 심각한 부작용에 대한 관

찰 환자 수 및 비율 등이다.13)

품목 허가권자는 의약품 승인 후

18개월, 3년 및 7년을 기준으로 한 평가 제출 일정을 REMS에

명시해야 하며 각각의 시기에 수행된 평가를 토대로 FDA는 품

목 허가권자에게 REMS 수정안 제출을 요구할 수 있다. 평가

결과 의약품의 유익성이 위해성을 능가하기 위한 더 이상의 조

치가 필요 없는 경우 최소 3년 이후 REMS를 제거할 수 있으

며, REMS로 위해성을 완화할 수 없다고 판단되거나 심각한 문

제가 발생하는 경우 의약품 시판 중지를 명령할 수 있으나 현

재(2020.8.27)까지 미국 의약품 시장에서 REMS로 인해 시판이

중지된 사례는 없다.14)

유럽의 위해성관리계획

유럽은 2005년 ICH-E2E 지침을 반영한 EU-RMP의 시행을

발표하였으나 2012년 의약품 안전성과 유익성-위해성 균형 관

리를 강화한 우수 약물감시 기준(Good pharmacoVigilance

Practices, GVP) 규정을 마련함으로써 현재 형태의 RMP를 시

행하게 되었다. 유럽의약품청(European Medicines Agency,

EMA)은 유럽연합의 약물 감시 시스템을 조정 및 지원하기 위

한 서비스를 운영하고 있으며, 그 중 GVP를 근거로 하는 시판

후 의약품 안전관리제도는 대표적으로 자발적 부작용 보고,

PBRER, 시판 후 안전성 연구(Post-Authorization Safety Study,

PASS) 및 시판 후 유효성 연구(Post-Authorization Efficacy Study,

PAES), RMP가 있으며 그 외에도 승인 5년 이후 안전성 및 유

효성을 재평가하여 승인 연장 여부를 판단하는 갱신(renewal)

제도와 갱신 시점에 의약품의 유익성-위해성 균형을 재평가하

여 제출하는 보고서인 임상 개요에 대한 부록(Addendum to

Clinical Overview, ACO)이 있다(그림 2).

GVP module V에 해당하는 유럽의 RMP는 1) 신규품목허가

를 신청하는 모든 의약품, 2) 적응증이나 용법∙용량을 변경 또

는 추가하는 의약품, 3) EMA가 요구하거나 품목 허가권자가

요청하는 의약품을 대상으로 실시한다.15)

RMP 요소에는 안전

성 중점 검토항목(중요한 규명된 위해성, 잠재적 위해성, 부족

한 정보), 약물감시계획(pharmacovigilance plan), 위해성 최소

화 조치(risk minimization measures)가 포함되며 안전성 중점

검토 항목에 따라 별도의 약물감시계획 및 위해성 최소화 조치

를 계획해야 한다. 약물감시는 부작용 보고, PBRER과 같은 일

반적인 약물감시 또는 임상시험(ongoing clinical studies),

PASS를 통해 추가적인 약물감시를 수행할 수 있다. 주로 중요

한 잠재적 위험 또는 중요한 식별된 위험에 대해 위험을 더 특

성화하기 위해서 PASS를 수행한다. PASS는 중재적 연구 또는

비중재적 연구 방법으로 수행할 수 있는데 비중재적 연구로 수

행하는 경우에는 미국 PMR과 마찬가지로 건강보험 청구자료,

의무기록자료, 레지스트리 등의 Real-World Data (RWD)를 활

용할 수 있다. PASS를 수행하는 경우 RMP 제출 시 연구 프로


Figure 2. Post-marketing safety management system and their reporting cycles in Europe.

토콜을 필수적으로 제출해야 하며(품목 허가권자의 자발적인

PASS인 경우 필수는 아님) 보고서 제출 일정은 미리 프로토콜

에 표기한다.16)

위해성 최소화 조치로는 일반적인 위해성 최소

화 조치인 보건의료전문가들을 위한 제품특성요약(Summary of

Product Characteristic, SmPC)과 환자 및 치료제공자를 위한 리

플렛(Package Leaflet, PL)이 있으며, 추가적인 위해성 최소화

조치인 처방자 및 환자를 위한 교육 또는 통제된 접근 프로그

램(controlled access program)이 있다.

모든 의약품의 품목 허가권자는 품목 허가 신청 시 또는 시

판 중인 의약품의 안전성 문제 발생 시 RMP를 제출해야 하며

안전성 문제의 목록이 변경되거나 기존의 약물감시 또는 위해

성 최소화 조치에 새롭거나 중대한 변경이 있을 때마다 EMA

에 업데이트된 RMP를 제출해야 한다.17)

유럽은 의약품 시판

승인 이후 5년 간의 유효기간을 두고 5년이 지나기 전 의약품

의 안전성 및 유효성을 재평가하는 갱신제도를 운영하는데

RMP 업데이트 내용이 있는 경우에는 RMP clean version을 갱

신신청자료에 포함하여 제출해야 한다(renewal module 1.8.2

risk management plan).

일본의 위해성관리계획

일본에서는 2010년 4월, 피브리노겐(fibrinogen) 제재 사용에

따른 C형 간염 발병 사건 이후 ICH E2E 가이드라인에 따른

RMP를 실시해야 한다는 제언이 나왔으며 2012년 약사법 등을

개정하여 2013년에 본격적으로 RMP를 도입하였다.18,19)

일본의

독립행정법인 의약품 의료기기 종합기구(Pharmaceuticals and

Medical Devices Agency, PMDA)의 시판 후 의약품 안전관리

제도는 미국 및 유럽과 유사하게 자발적 부작용 보고와

PBRER, RMP를 시행하며 그 외에 시판직후조사(Early post-

marketing phase vigilance, EPPV)와 의약품 승인 이후 해당 의

약품의 특성에 따라 4년, 6년, 또는 10년 동안 안전성 및 유효

성 정보를 수집하여 승인여부를 재평가하는 신약 등의 재심사

제도(이하 재심사 제도)를 실시하고 있다(그림 3).20,21)

PMDA의 RMP 제출 대상 의약품으로는 신의약품, 동등생물

의약품, 추가적인 안전성 감시 또는 추가적인 위험 최소화 활동

이 실시되는 의약품에 대한 제네릭의약품, 기타 시판 후 새로운

안전성 문제가 발견된 의약품이 있으며 품목 허가권자는 의약

품이 시판 승인되기 1개월 전까지 PMDA에 RMP를 제출하여

심사를 받아야 한다.7,19)

제출 시 RMP 대상 의약품의 안전성

검토 사항인 중요한 규명된 위해성, 중요한 잠재적 위해성, 중

요한 누락 정보에 대하여 각 사항별로 안전성 감시 계획과 위

험 최소화 활동 계획을 기술해야 한다.22)

안전성 감시 방법으로

는 유럽과 동일하게 일반적인 안전성 감시와 추가적인 안전성

감시가 있으며 일반적인 안전성 감시로는 자발적 부작용 보고,

PBRER, 연구 보고, 외국 조치 보고에 대한 수집이 있으며,

PBRER의 경우 2년간 6개월마다, 그 이후에는 1년마다 보고해

야 한다.22)

추가적인 안전성 감시는 일반적인 안전성 감시 외에

추가적인 활동이 필요하다고 판단되는 경우에 수행하며 수행방

법에는 시판직후조사 및 사용성적조사, 제조판매 후 데이터베

이스 조사, 제조판매 후 임상시험이 해당된다.22)

2000년에 도입

된 시판직후조사는 시판된 의약품의 적정 사용을 촉구하고 심

각한 부작용 등에 대한 정보를 신속하게 수집하기 위해 시판

직후 6개월간 수행되는 조사이다.21)

시판직후조사가 부여된 경

우 시판 승인된 신약에 대한 심각한 부작용으로서 사망, 장애,

사망 또는 장애로 이어질 우려가 있는 사례, 치료를 위해 입원

또는 입원 기간의 연장이 필요한 사례, 기타 이에 준하는 중증

사례, 후속 세대에서의 선천성 질환 사례가 발생하였는지 수집

해야 한다.23,24)

사용성적조사는 의료기관에서 진료를 통해 부작

용의 발현 상황과 의약품의 품질, 유효성 및 안전성에 관한 정

보를 수집하는 조사로 일반사용성적조사, 특정사용성적조사, 사


Figure 3. Post-marketing safety management system and their reporting cycles in Japan.

용성적비교조사가 있다.20)

2017년에 신설된 제조판매 후 데이

터베이스 조사는 RWD를 이용하여 의약품의 안전성 및 유효성

과 부작용 발현 상황을 확인하는 방법으로 후생노동성의 건강

보험 청구자료(National DataBase, NDB), 일본 내 일부 의료기

관의 전자의무기록을 통합한 Medical Information Database

NETwork (MID-NET) 등을 주로 활용한다.25)

제조판매 후 임상

시험은 앞선 조사들과 달리 일상적인 진료에서 파악할 수 없는

중재에 따른 임상 결과를 필요로 하는 경우에 수행된다.25)

위험

최소화 활동에는 의약품의 용법, 용량, 효능, 효과 등의 제조판

매 승인 사항 및 해당 의약품의 사용상의 주의사항 등을 기재

한 첨부 문서, 환자용 의약품 가이드 작성이 일반적인 위험 최

소화 활동에 해당되며, 일반적인 위험 최소화 활동으로 완화되

지 않을 것이라고 판단되는 경우 의료관계자 및 환자에게 추가

적인 안전성 정보를 제공하거나 의약품 사용 조건을 설정하는

추가적인 위험 최소화 활동을 수행한다.19)

의료관계자에게 추

가적인 안전성 정보를 제공하는 방법으로 시판직후조사의 결과

가 활용되기 때문에 시판직후조사는 추가적인 안전성 감시 방

법이자 추가적인 위험 최소화 활동 중 하나라고 볼 수 있다.19)

1979년에 도입된 재심사 제도는 신약 등이 시판 허가된 후에

일정기간 동안 시판 전에 발견되지 않았던 이상사례 등을 조사

하여 의약품의 안전성과 유효성을 재확인하는 제도이다.26)

재

심사 대상 의약품으로는 신의약품, 희귀의약품, 시판 승인된 의

약품과 유효성분, 용법, 용량, 효능 또는 효과가 다른 의약품이

해당되며 안전성 및 유효성 평가 방법으로 RMP의 추가적인 안

전성 감시방법인 사용성적조사, 제조판매 후 데이터베이스 조

사, 제조판매 후 임상시험을 수행한다.20)

일본은 RMP와 재심사

제도를 유기적으로 연결하기 위하여 다음과 같은 운영 방식을

취하고 있다. 먼저 재심사 대상 의약품을 모두 RMP 대상 의약

품에 포함시켜 재심사 및 RMP 대상 의약품과 RMP 대상 의약

품으로 구분하였다. 시판 승인 신청을 위한 RMP 제출 시, 재심

사 및 RMP 대상 의약품은 기존 재심사 계획서인 ‘제조판매 후

조사 등 기본계획서’에 갈음하여 ‘제조판매 후 조사 등 실시계

획서’를 제출하며,7,19)

RMP 대상 의약품은 재심사와 관계없이

RMP를 제출한다.7,19)

RMP 중간보고 시, 재심사 및 RMP 대상

의약품은 재심사의 안전성 정기 보고 시기에 RMP 활동에 대한

PBRER을 제출하며, 최종 보고는 재심사 신청 시에 재심사 자

료로 포함된다.7)

RMP 대상 의약품은 RMP 제출 시 기재하였

던 중간점검 예정시기 및 최종 보고 시기에 각각 PBRER과 최

종 보고를 제출한다.7)

국외 위해성관리계획 실시사례비교

미국, 유럽 및 일본의 시판 후 안전관리제도는 모든 의약품

에 대해 자발적 보고 및 정기적 보고를 실시하며 안전성 문제

가 식별된 경우 추가적인 안전성 감시 및 위해성관리를 실시한

다는 점에서 유사하다(표 1). 구체적인 미국, 유럽 및 일본의 위

해성관리현황을 비교하기 위해 아래와 같이 블린사이토

(blinatumomab)에 대한 미국의 PMR과 REMS, 유럽 및 일본의

RMP 사례를 비교하였다(표 2).27-30)

재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병(re-

lapsed or refractory Ph-negative B-cell precursor acute lympho-

blastic leukemia)에 대한 치료제인 블린사이토는 각각 2014년 12

월, 2015년 11월, 2018년 9월에 FDA, EMA, PMDA로부터 시판

승인을 받은 희귀의약품이다. FDA는 승인 후 품목 허가권자인

암젠(Amgen)에 블린사이토의 PMR 및 REMS를 수행할 것을 요

구하였다. PMR에는 표준 치료와 비교한 블린사이토의 효능 및

안전성에 대한 임상 3상 시험, 사망률 및 이식편대숙주병

(graft-versus-host disease) 발생률에 대한 환자 레지스트리 활용


Table 1. Risk management system of FDA, EMA and PMDA

FDA REMS EMA RMP PMDA RMP

Accepted in 2007 2006 2013

Regulation FDAAA of 2007 Regulation (EC) 726/2004,

Directive 2001/83/EC

GVP

Subjects New drug; Biologics;

Generics of a drug which

has a REMS; If requested

by FDA or pharmaceutical

manufacturers

New drug; Biologics; Generics

of a drug which has additional

RMM; post-approval changes in

indications, dosage, etc.; If

requested by EMA or

pharmaceutical manufacturers

New drug; Follow-on biologics; Generics

of a drug which has additional PV

activities or additional risk minimization

measure; Occurring new problem during

or after drug re-examination

Evaluation

cycle

18 months, 3 years, 7

years

PBRER PBRER

Pharmaco-

vigilance (PV)

activities

(Not based on REMS, but

performed from FDA)

Routine PV activities

ㆍApproved labeling

ㆍFAERS

ㆍPBRER

Additional PV activities

ㆍPMR


ㆍ ADR reports

ㆍ PBRER


ㆍ PASS/PAES


ㆍADR reports

ㆍPBRER

ㆍStudy report

ㆍReport of safety measures taken in

overseas


ㆍEPPV

ㆍPost-marketing observational study

ㆍPost-marketing clinical study

Risk

minimization

measures

(RMM)

ㆍMedication guide

ㆍCommunication plan

ㆍElements to assure safe

use (ETASU)

ㆍImplementation system

Routine RMM

ㆍSummary of product

characteristics (SmPC)

ㆍPackage leaflet (PL)

Additional RMM

ㆍEducation for healthcare

providers and patients

ㆍControlled access program

Routine RMM

ㆍPackage inserts

ㆍDrug guide for patient

Additional RMM

ㆍProvision of information based on EPPV

ㆍDistribution of materials for proper use

ㆍEstablishment of conditions of the drug use

FDA, Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency; PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency;

REMS, Risk evaluation and mitigation strategy; RMP, Risk Management Plan; FDAAA, Food and Drug Administration

Amendments Act; GVP, Good Vigilance Practice; PBRER, Periodic Benefit-Risk Evaluation Report; FAERS, FDA Adverse Event

Reporting System; ADR, Adverse Drug Reaction; PMR, Post-Marketing Requirement; PASS, Post-Authorization Safety Study;

PAES, Post-Authorization Efficacy Study; EPPV, Early Post-Marketing Phase Vigilance.

관찰 연구, 생존률 및 안전성 결과 보고에 대한 임상 2상 시험이

요구되었다. REMS로는 의사소통 계획을 요구하였는데 구체적

으로는 의료제공자와 병원 및 약국, 전문 학회를 대상으로 한

REMS 서한 발행, 의료제공자를 대상으로 한 REMS 팩트 시트

(fact sheet) 제공, 관련 학회에서의 REMS 정보 배포, 의료제공

자를 위한 REMS 웹사이트 서비스 지원이 이에 해당하였다.

EMA RMP에서 확인한 블린사이토에 대한 안전성 검토 항목

중 중요한 규명된 위해성으로 구분된 것은 신경학적 증상, 감

염, 사이토카인 방출 증후군, 주입 반응, 종양 용해 증후군, 모

세혈관 누출 증후군, 간 효소 증가가 있었고 중요한 잠재적 위

해성으로 구분된 것은 허가 외 사용(off-label), 백색질뇌증, 혈

전증, 면역원성, 간손상의 악화, 중추신경병증 환자에서의 사용,

임신 중 노출된 태아의 혈액학적 장애가 있었으며 중요한 누락

정보로 구분된 것은 임산부 및 수유부, 영유아 및 청소년, 노인,

신장애 환자에서의 사용이 있었다. 안전성 검토 항목을 토대로

하는 추가적인 안전성 감시 계획으로는 표준 치료와 비교한 블

린사이토의 효능 및 안전성에 대한 임상 3상 시험, 블린사이토

의 안전성과 처방 오류에 대한 전향적 관찰 연구, 추가적인 위

험 최소화 조치의 효과를 평가하기 위한 의료제공자, 환자 및

간병인을 대상으로 하는 설문조사가 시행되었다. 위험 최소화

계획으로는 일반적인 조치로 SmPC와 PL이 수행되었으며, 추

가적인 조치로는 의료제공자와 환자 및 간병인을 대상으로 하

는 교육 자료가 있다.

PMDA의 RMP에서 안전성 검토 항목 중 중요한 규명된 위

해성으로는 신경학적 증상, 감염, 사이토카인 방출 증후군, 종

양 용해 증후군, 골수 억제, 췌장염이 있으며, 중요한 잠재적 위


Table 2. Comparing the example of post-marketing surveillance in FDA, EMA, and PMDA

Blincyto (Blinatumomab)

IndicationTreatment of patients with relapsed or refractory Ph-negative B-cell

precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL)

FDA EMA PMDA

Post-marketing

requirement

(PMR)

Phase 3, randomized,

open-label, active-controlled

trials (Study 00103311)

ㆍTo verify and describe the

clinical benefit of Blincyto,

including efficacy and safety

ㆍComparing Blincyto to

standard of care

Observational study using

registry data

ㆍTo determine whether or not

Blincyto therapy increases

the risk of day-100 mortality

or acute graft-versus-host

disease as compared to

standard of care

Phase 2, Single arm trial

ㆍTo report survival data, final

relapse free survival,

response rates, and safety

data

Additional

pharmaco-

vigilance

activities

Phase 3, randomized,

open-label, active-controlled

trials (Study 00103311)

ㆍTo evaluate the effect of

Blincyto on overall survival

when compared to standard

of care

Prospective observational study

ㆍTo characterize the safety

profile of Blincyto in

routine clinical practice

ㆍTo estimate the frequency

and types of Blincyto

medication errors identified

Survey of healthcare providers,

patients and caregivers

ㆍTo evaluate the effectiveness

of additional risk

minimization measures

Early post-marketing phase

vigilance (EPPV)

ㆍTo collect cases of serious

adverse event for 6 months

post-market

Post-marketing observational

study with primary data

collection

ㆍSingle cohort study

ㆍSpecific cohort study

(long-term use)

Post-marketing clinical trial

ㆍTo continue by replacing

previous clinical trial with

post-marking clinical trial

ㆍEvaluating the safety and

efficacy

Risk

evaluation

and

mitigation

strategy

(REMS)

Communication plan

ㆍREMS letter for healthcare

providers, hospital, home

healthcare pharmacists, and

professional societies

ㆍREMS fact sheet for

healthcare providers

ㆍDissemination of REMS

information at scientific

meetings

ㆍREMS website for healthcare

providers

Risk

minim-

ization

measures

Routine risk minimization

measures

ㆍSmPC section 4.2/4.4/4.7/4.8

ㆍPL section 2/3/4

Additional risk minimization

measures

ㆍEducational materials for

healthcare providers,

patients, and caregivers

Routine risk minimization

measures

ㆍPackage inserts

ㆍDrug guide for patients

Additional risk minimization

measures

ㆍProvision of information

based on EPPV

ㆍDistribution of materials for

proper use

FDA, Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency; PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency;

SmPC, Summary of Product Characteristics; PL, Package Leafle.

해성 및 중요한 누락 정보는 특정되어 있지 않다. 이를 바탕으

로 하는 추가적인 안전성 감시 계획으로 시판직후조사, 일반사

용성적조사, 특정사용성적조사, 시판 후 임상시험이 부여되었

다. 일반사용성적조사의 경우 약 4년 간의 조사예정기간동안

390례 수집을 목표로 하며 특정사용성적조사는 약 5년 간의 조

사예정기간동안 장기적인 의약품 사용에 따른 결과를 보고자

하며 40례 수집을 목표로 한다. 제조판매 후 임상시험은 약물

의 유익성 및 위해성을 보기위해 시판 승인 전부터 일본 내에

서 수행되던 임상시험을 지속하기 위해 대체하였다. 위험 최소

화 계획의 일반적인 조치로 첨부 문서 및 환자용 의약품 가이

드가 부여되었으며, 추가적인 조치로는 의료제공자 대상 적정

사용 설명서가 부여되었다.

고찰 및 결론

미국, 유럽 및 일본에서는 최근 시판 후 의약품 안전관리를

강화하고자 RWD에서 도출한 Real-World Evidence (RWE)를

전주기적 의약품 위해성 관리에 활용하려는 움직임을 보이고

있다. 미국은 시판 후 안전성 연구는 물론 신약 승인, 승인된

의약품의 라벨 확장 및 개정 등 의약품 전주기적으로 RWE를


활용하는 방안들을 모색하고 있다.31-33)

의약품 평가를 지원하는

방법론적 표준, 투명성 및 과학적 독립성을 강화하기 위해

2008년 설립된 유럽의 ENCePP (European Network of Centres

for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance)은 유럽 전역

의 RWD를 통합한 데이터 베이스(ENCePP resources database)

를 구축하여 시판된 약물의 안전성 및 유효성에 대한 연구를

수행할 수 있도록 하였으며 약물역학 연구 프로토콜 작성에 대

한 체크리스트 같은 표준방법론을 지속적으로 개발하고 있다.

또한 미국, 유럽은 희귀의약품과 같은 의약품 개발을 지원하기

위해 RWE를 조건부 판매 승인에 활용하였는데 본문 표 2에서

비교한 블린사이토가 이에 해당한다.34)

FDA와 EMA는 의무기

록 검토를 통해 표준 치료를 제공받은 외부 과거 대조군

(historical control) 자료를 사용하여 블린사이토를 재발성/난치

성 필라델피아 염색체-음성 급성림프구성백혈병(relapsed/refrac-

tory Philadelphia chromosome‐negative acute lymphoblastic leu-

kemia) 치료에 대해 가속화 승인하였으며 PMR과 RMP를 통해

임상 3상의 시판 후 추가적인 안전성 감시 의무를 부여하였고

이를 기반으로 2017년 완전한 승인이 성립되었다.35)

일본 PMDA는 시판 후 안전 관리에서 RWD의 활용을 촉진

하기 위해 RMP 및 제조판매 후 조사 관련 법령 및 가이드라인

을 개정했으며 다음과 같은 ‘제4기 중기 계획(2019-2023)’을 마

련하였다.36)

첫째, 일반 대중과의 리스크 커뮤니케이션 및 실제

임상 현장에서의 RMP 활용을 강화한다.36)

둘째, RWE를 통한

의약품의 안전성 및 유효성 평가의 질을 향상시키기 위해

MID-NET, NDB 등을 통한 약물역학 조사의 실시 및 검토를

활성화하고 MID-NET의 적극적인 활용을 위한 체제를 마련한

다.36)

셋째, 국제적 리더십 발휘 및 국제화를 목표로 규제 과학

을 강화하고 RWD 활용에 대한 규제당국 간 의견을 교환한

다.36)

넷째, 시판 후 관리 뿐만 아니라 의약품 승인 심사 업무의

신뢰성 보장, 혁신 의약품 및 의료기기의 조기 실용화를 위해

RWD를 활용한다.36)

국내는 2015년 ICH-E2E 가이드라인 반영한 위해성관리계획

을 도입하여 미국, 유럽, 일본과 유사한 위해성관리제도를 운영

중이며 일본과 같이 기존 재심사 제도와 유기적으로 연계하여

효율적인 전주기적 의약품의 안전성 관리를 위한 노력을 하고

있다. 또한 최근 국내에서는 ‘신약 등의 재심사 업무 가이드라

인(민원인 안내서)’를 개정하여 시판 후 조사 방법으로 RWD를

활용한 약물역학연구를 수행할 수 있도록 법적근거를 마련함으

로써 시판 후 의약품 안전성 평가에 대한 규제 과학적 경쟁력

을 확보하였다. 이에 따라 규제기관인 식품의약품안전처와 관

련 학회, 업계에서는 시판 후 조사에서의 RWD 활용 활성화 및

적절한 수행을 위해 다양한 이해관계자를 대상으로 지속적인

교육 및 홍보를 실시하고 표준방법론 및 세부 가이드라인을 개

발해야 하며 국외 동향에 발맞춰 향후 시판 후 안전성 평가를

넘어 의약품 전 주기에서 RWD활용을 확대하기 위해 노력해야

할 것이다.

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