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Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazioni esclusive

Farmaci analoghi dell’ormone liberatore

delle gonadotropine (LH-RH analoghi) Scheda di valutazione

Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven

Nell’interno

Il gruppo di lavoro multidisciplinare 2

1. Indicazioni registrate 3-4

Commenti generali alle indicazioni da scheda tecnica 5

2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti 6

3. Formulazioni disponibili in commercio 7

Modalità di dispensazione 8

4. Posologia 9

5. Profilo di sicurezza, interazioni, speciali avvertenze e precauzioni d’uso 10-11

6. Caratteristiche farmacocinetiche 12

7. Valutazione comparata della concentrazione plasmatica 13

Considerazioni sulle caratteristiche farmacocinetiche 14

Obiettivi del gruppo di lavoro e scelta delle indicazioni 15

Considerazioni relative alla documentazione valutata 15-18

Conclusioni 19-20

Bibliografia 21

ALLEGATO 1. Studi clinici 22

ALLEGATO 2. Tabelle delle evidenze 23-27

LH — RH analoghi: scheda di valutazione Approvata: luglio 2008

Pag. 2 Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria

Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven

Clinici Dr. Andrea Ardizzoni (Oncologia – Az. Osp. di PR) Dr. Luigi Benecchi (Urologia P.O. Fidenza S.Secondo – Az.USL di PR) Dr. Maurizio Brausi (Urologia Osp. Carpi – Az. USL di MO) Dr.ssa Amalia Carpi (Oncologia – ASMN di RE) Dr. Luigi Cavanna (Oncologia - Az. USL di PC) Prof. Stefano De Stefani (Urologia – Az. Osp. di MO) Dr.ssa Stefania Ferretti (Urologia – Az. Osp. di PR) Dr. Antonio Frassoldati (Oncologia – Az. Osp. di MO) Dr. Bruno Monica (Urologia Osp.di Guastalla – Az. USL di RE) Dr. Sebastiano Spatafora (Urologia – Az. USL di PC) Dr. Domenico Viola (Urologia - ASMN di RE)

Direzione Sanitaria Dr. Maurizio Miselli (Az. Osp di MO) Farmacisti Dr. Corrado Busani (Az.USL di RE) Dr. Mauro Miselli (SIDS di RE) AVEN Dr.ssa Nilla Viani (Direttore Operativo) CeVEAS Dr.ssa Maria Isabella Bonacini Dr. Oreste Capelli Dr.ssa Anna Maria Marata

NOTE Nell’interno vengono utilizzati indifferentemente i termini agonisti dell’LH-RH, LH-RH analo-ghi e analoghi LH-RH. ABBREVIAZIONI Ev: endovena Sc: sottocute Im: intramuscolo RP: rilascio prolungato Pz: pazienti RCT: studio randomizzato controllato



1. Indicazioni registrate (come riportate testualmente in scheda tecnica)

Principi attivi Buserelina Leuprorelina Goserelin Triptorelina

Nomi commerciali SUPREFACT® ENANTONE® ELIGARD®

ZOLADEX® DECAPEPTYL® GONAPEPTYL®

Vie di somministrazione disponibili

sc spray nasale

sc / im sc sc / im

A Carcinoma della prostata ormo-no-dipendente in fase avanzata; in ogni caso non dopo orchiectomia bilaterale, non potendo buserelin provocare ulteriore riduzione di testosterone.

Suprefact 6,3 mg (impianto RP sc)

Suprefact Depot 3 mesi (impianto RP sc)

B Carcinoma della prostata in cui risulti indicata la soppressione della produzione di testosterone.

Suprefact 1 mg/ml (soluz. iniett sc)

Suprefact 0,1 mg/erog (spray nasale)

Zoladex 3,6 mg (impianto RP sc) Zoladex 10,8 mg (impianto RP sc)

Decapeptyl 3,75 mg/2 ml (impianto RP im)


C Cancro della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato.

Eligard 7,5 mg (impianto RP sc) Eligard 22,5 mg

(impianto RP sc)

Gonapeptyl Depot 3,75 mg (impianto RP im o sc)

D Cancro della prostata con meta-stasi.

Enantone Die 1 mg/0,2 ml (soluz iniett sc)

E Carcinoma della prostata e dei suoi secondarismi.

Enantone 3,75 mg/2 ml (impianto RP im o sc)





F Trattamento dell’infertilità nella donna in associazione alle gonado-tropine (hMG, hCG, FSH) nei pro-tocolli di induzione dell’ovulazione, nell'ambito della fecondazione in vitro seguita da trasferimento del-l'embrione (F.I.V.E.T) e nelle altre tecniche per la procreazione assi-stita.

Enantone Die 1 mg/0,2 ml (soluz iniett sc) Decapeptyl 0,1 mg/ml

(soluz iniett sc)

G Trattamento dell’infertilità nella donna in associazione alle gonado-tropine (hMG, hCG, FSH) nei pro-tocolli di induzione dell’ovulazione.

Zoladex 3,6 mg (impianto RP sc) Decapeptyl 3,75 mg/2 ml

(impianto RP im)

H Endometriosi a localizzazione genitale ed extragenitale (stadi I-IV).






I Endometriosi sintomatica confer-mata per via laparoscopica, per la soppressione dell’ormonogenesi ovarica quando la terapia chirurgi-ca non è indicata.


(segue)



(segue) 1. Indicazioni registrate (come riportate testualmente in scheda tecnica)




Vie di somministrazione disponibili

sc spray nasale

sc / im sc

L Carcinoma della mammella in donne in pre e perimenopausa ove sia indicato il trattamento ormonale.



Zoladex 3,6 mg (impianto RP sc)



M Fibromi uterini. Enantone 3,75 mg/2 ml (impianto RP im o sc)





N Terapia prechirurgica - della dura-ta di tre mesi - degli interventi di miomectomia e isterectomia nella paziente metrorragica; trattamento pre-chirurgico - della durata di un mese - degli interventi di ablazione endometriale e di resezione dei setti endouterini per via isteroscopica.


Zoladex 3,6 mg (impianto RP sc)


O Riduzione preoperatoria della dimensione dei miomi uterini sinto-matici al fine di ridurre sintomi emor-ragici e dolore.


P Pubertà precoce (prima degli 8 anni nella bambina e prima dei 10 anni nel bambino).




Q Pubertà precoce centrale confer-mata (bambine di età inferiore a 9 anni, bambini di età inferiore a 10 anni).


sc / im



Commenti generali alle indicazioni da scheda tecnica

Le indicazioni A, B, C, D, E possono essere accorpate in: “Trattamento del carcinoma della prosta-ta ormono-dipendente in stadio avanza-to”. Sono autorizzate per i principi attivi bu-serelina (Suprefact® in tutte le formulazioni), leuprorelina (Enantone® ed Eligard® in tutte le formulazioni), goserelin (Zoladex® in tutte le formulazioni) e triptorelina (Decapeptyl® 3,75 e 11,25 mg; per il Gonapeptyl® è dispo-nibile il solo dosaggio da 3,75 mg).

Le indicazioni F e G possono essere accorpa-te in: “Trattamento dell’infertilità nella donna in associazione alle gonadotropine (hMG, hCG, FSH) nei protocolli di induzione del-l’ovulazione”. Sono autorizzate per i principi attivi leuprorelina (esclusivamente Enantone® nella formulazione a rilascio immediato), gose-relin (Zoladex® nella formulazione da 3,6 mg) e triptorelina (Decapeptyl® 0,1 mg/ml e 3,75 mg).

Le indicazioni H e I possono essere accorpa-te in: “Trattamento dell’endometriosi sintoma-tica, a localizzazione genitale ed extrage-nitale (stadi I-IV)”. Sono autorizzate per i principi attivi leuprorelina (esclusivamente E-nantone® nelle formulazioni a rilascio prolun-gato), goserelin (Zoladex® in tutte le formula-zioni) e triptorelina (Decapeptyl® 3,75 e 1-1,25 mg; per il Gonapeptyl® è disponibile il solo dosaggio 3,75 mg).

L’indicazione L è autorizzata esclusivamente per i principi attivi leuprorelina (esclusivamente Enantone® in tutte le formulazioni a rilascio prolungato), goserelin (Zoladex® nella formu-lazione da 3,6 mg) e triptorelina (Decapeptyl® in entrambe le formulazioni) per il “Trattamento del carcinoma della mam-mella in donne in pre e perimenopausa ove sia indicato il trattamento ormonale”.

L’indicazione M è autorizzata esclusivamente per i principi attivi leuprorelina (esclusivamente Enantone® in tutte le formulazioni a rilascio prolungato), goserelin (Zoladex® in tutte le formulazioni) e triptorelina (Decapeptyl® in entrambe le formulazioni) per il “Trattamento dei fibromi uterini” senza menzione di suc-cessivo trattamento operatorio.

L’indicazione N è autorizzata esclusivamente per i principi attivi leuprorelina (Enantone® nel dosaggio 3,75mg), goserelin (Zoladex® nella formulazione da 3,6 mg) e triptorelina

(Decapeptyl® 3,75 mg) per l’indicazione “Terapia prechirurgica degli interventi di miomectomia, isterectomia, ablazione en-dometriale e di resezione dei setti endou-terini per via isteroscopica”.

L’indicazione O è autorizzata esclusivamente per il principio attivo triptorelina (Gonapeptyl® 3,75 mg) nella “Riduzione preoperatoria della dimensione dei miomi uterini sinto-matici al fine di ridurre sintomi emorragi-ci e dolore”.

Le indicazioni P e Q sono indicazioni relative al “Trattamento della pubertà precoce” con alcune differenze nell’età in cui il tratta-mento può essere iniziato. I principi attivi leu-prorelina (esclusivamente Enantone® nelle formulazione a rilascio prolungato) e triptoreli-na (esclusivamente Decapeptyl® 3,75 mg) possono essere impiegati prima dei 10 anni nel bambino e prima degli 8 anni nella bambina, mentre il principio attivo triptorelina nella spe-cialità medicinale Gonapeptyl® 3,75 mg pri-ma dei 10 anni nel bambino e prima degli 9 anni nella bambina (si veda pag. 6 “Impiego in specifici sottogruppi di pazienti”).



Sottogruppo di pazienti

Indicazioni per l’impiego

Pazienti pediatrici

• leuprorelina (Enantone® 3,75 mg e 11,25 mg) e triptorelina (Decapeptyl® 3,75 mg): impiego autorizzato per il trattamento della pubertà precoce prima degli 8 anni nella bambina e prima dei 10 anni nel bambino;

• leuprorelina (Enantone® 3,75 mg e 11,25 mg): a causa della crescita del bambino si consiglia di controllare regolarmente che i tassi di estradiolo/testosterone rimangano bassi soprattutto nel caso il peso si avvicini ai 20 kg; la specialità medicinale Enantone Die® 1 mg/0,2 ml contiene alcool benzilico come conservante e quindi non è indicato nei bambini al di sotto dei due anni;

• triptorelina (Gonapeptyl® 3,75 mg): impiego autorizzato per il tratta-mento della pubertà precoce prima dei 9 anni nella bambina e prima dei 10 anni nel bambino; il trattamento dovrebbe essere sospeso una volta raggiunta una maturazione ossea superiore a 12 anni nelle femmine e a 13 anni nei maschi;

• goserelin (Zoladex® 3,6 mg e 10,8 mg): non è indicato nei bambini, in quanto tollerabilità ed efficacia non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti.

Gravidanza e Allattamento

Non si ha adeguata esperienza nelle donne in gravidanza e nell’allattamento. Nelle schede tecniche sono riportate nel dettaglio le seguenti affermazioni:

• buserelina: non è riportata alcuna raccomandazione;

• leuprorelina (Eligard® 7,5 mg e 22,5 mg): è controindicato nella donna in gravidanza ed allattamento;

• leuprorelina (Enantone® 3,75 mg e 11,25 mg): il medicinale non va im-piegato durante la gravidanza e l'allattamento. Prima del trattamento le donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere una gravidanza in atto. Durante il trattamento devono esse-re adottati metodi contraccettivi non ormonali. Tali metodi devono essere mantenuti fino alla ripresa del ciclo mestruale;

• goserelin: non deve essere usato in gravidanza in quanto vi è il rischio teorico di aborto o di anomalie fetali a seguito della somministrazione di agonisti dell'LH- RH durante la gravidanza. Prima del trattamento, le don-ne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere una gravidanza in atto. Durante il trattamento devono essere adottati metodi contraccettivi non ormonali. Non è raccomandato l’impiego durante l'allattamento;

• triptorelina: in clinica, l'impiego dei GnRH analoghi in un numero limitato di donne gravide, fino ad oggi non ha rivelato alcun effetto malformativo o fetotossico. Tuttavia, sarebbero necessari studi complementari per verifi-care le conseguenze di un'esposizione al farmaco in corso di gravidanza. Per tale motivo il medicinale non deve essere usato in gravidanza e allatta-mento ed inoltre, bisogna escludere un'eventuale gravidanza prima di ini-ziare il trattamento e adottare un metodo contraccettivo non ormonale durante il primo mese di trattamento. L'impiego del prodotto è sconsigliato durante l'allattamento.

Pazienti con insufficienza epatica o renale

• leuprorelina (Eligard® 7,5 mg e 22,5 mg): non sono stati condotti studi clinici in merito.

2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti



3. Forme farmaceutiche disponibili, eccipienti, conservazione (come riportate testualmente in scheda tecnica)




Forme farmaceutiche

Suprefact 1 mg/ml (soluz. iniett sc) Suprefact 0,1 mg/erog (spray nasale) Suprefact 6,3 mg (impianto RP sc) Suprefact Depot 3 mesi (impianto RP sc)

Enantone Die 1 mg/0,2ml (soluz iniett sc) Enantone 3,75 mg/2 ml (impianto RP im o sc) Enantone 11,25 mg/2 ml (impianto RP im o sc) Eligard 7,5 mg (impianto RP sc) Eligard 22,5 mg (impianto RP sc)


Decapeptyl 0,1 mg/ml (soluz iniett sc) Decapeptyl 3,75 mg/2 ml (impianto RP im) Decapeptyl 11,25 mg/2 ml (impianto RP im) Gonapeptyl Depot 3,75 mg (impianto RP im o sc)

Eccipienti Suprefact 1 mg/ml: alcool benzilico, sodio cloruro, sodio fosfato monosodico, sodio idrossido, acqua PPI. Suprefact 0,1 mg spray: sodio cloruro, sodio citrato, acido citrico monoidrato, benzalco-nio cloruro, acqua PPI. Suprefact impianto: acidi poliglicolico e polilattico 25:75.

Enantone Die: alcool benzilico, sodio cloruro, acqua PPI. Enantone 3,75 mg: copolimero di acido DL-lattico e acido glicolico, mannitolo, gelatina – (siringa) mannitolo, car-mellosa sodica, polisor-bato 80, acqua PPI. Enantone 11,25 mg: acido poli-lattico, manni-tolo – (siringa) mannitolo, carmellosa sodica, poli-sorbato 80, acqua PPI. Eligard: copolimero degli acidi DL-lattico e glicolico, N-metilpirrolidone.

Zoladex: Copolimero lattide/glicolide

Decapeptyl 0,1 mg: mannitolo, sodio cloruro, acqua PPI. Decapeptyl 3,75 mg: polimero dl-lactide cogli-colidico, mannitolo, car-mellosa sodica, polisorba-to 80. Decapeptyl 11,25 mg: polimero dl-lactide cogli-colidico, mannitolo, car-mellosa sodica, polisorba-to 80 – (siringa) mannito-lo, acqua PPI. Gonapeptyl: poli dl-lactide coglicolide, propilenglicole octanoato decanoato – (siringa) destrano 70, polisorbato 80, sodio cloruro, sodio idrogeno fosfato diidrato, sodio idrossido, acqua PPI.

Conservazione Suprefact 1 mg/ml: Temp ≤ 25°C, al riparo dalla luce.

Enantone: Temp ≤ 25°C, al riparo dalla luce. Eligard: in frigorifero (2°-8°C) nella confezione origina-le.

Temp ≤ 25°C. Decapeptyl 0,1 mg: Temp 20°-25°C. Decapeptyl 11,25 mg: Temp ≤ 25°C. Gonapeptyl: in frigorifero (2°-8°C) nella confezione originale.



PIANO TERAPEUTICO AIFA PER LA PRESCRIZIONE SSN DI ANALOGHI LH-RH (NOTA AIFA 51) La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle se-guenti condizioni:

• carcinoma della prostata: buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina

• carcinoma della mammella: goserelina, leuprorelina, triptorelina

• endometriosi: goserelina, leuprorelina, triptorelina

• fibromi uterini non operabili: goserelina, leuprorelina, triptorelina

• pubertà precoce: leuprorelina, triptorelina

• trattamento prechirurgico: goserelina, leuprorelina, triptorelina - durata di 3 mesi: per gli interventi di miomectomia e isterectomia della paziente metrorragi-

ca - durata di 1 mese: per gli interventi di ablazione endometriale e di resezione di setti endoute-

rini per via isteroscopica. Per le seguenti specialità medicinali non è previsto il regime di rimborsabilità (appartengono alla clas-se SSN C): Enantone Die® 1 mg/0,2 ml e Decapeptyl® 0,1 mg/ml. Note: Nessun principio attivo appartenente a questa classe è presente:

• nell’elenco farmaci erogabili a totale carico del SSN ai sensi della legge 648/96 (aggiornamento gennaio 2008);

• nell’elenco farmaci soggetti a monitoraggio intensivo AIFA (aggiornamento febbraio 2008).

Modalità di dispensazione




Trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato

Soluz iniettabile sc e spray nasale 0,5 ml (0,5 mg) x 3/die per 7 gg (indipendentemente dal peso corporeo) Dall’8° giorno si prose-gue con la terapia spray nasale: 1,2 mg/die (erog 0,1 mg x 6/die per ogni narice) (indipendentemente dal peso corporeo)

Soluz iniettabile sc 1 mg/die (0,2 ml) (Enantone Die)

Impianto 6,3 mg /2 mesi 9,45 mg / 3 mesi

Impianto Enantone: 3,75 mg/mese 7,5 mg/mese Eligard: 11,25mg/mese 22,5 mg/3 mesi

Impianto 3,6 mg/mese 10,8 mg/3 mesi

Impianto Decapeptyl: 3,75 mg/mese 11,25mg/3 mesi Gonapeptyl: 3,75 mg/mese

Trattamento dell’infertilità nella donna in associazione alle gonadotro-pine (hMG, hCG, FSH) nei protocolli di induzione dell’-ovulazione

Soluz iniettabile sc Enantone Die 0,1 mg/die (0,2 ml) a partire dal 2° gior-no del ciclo mestruale

Soluz iniettabile sc Decapeptyl 0,1 mg/die a parti-re dal 2° giorno del ciclo mestruale

Impianto 3,6 mg/mese

Impianto Decapeptyl 3,75 mg/mese a partire dal 2° gior-no del ciclo me-struale

Trattamento dell’endome-triosi sintoma-tica, a localiz-zazione genita-le ed extrageni-tale (stadi I-IV)

Impianto Enantone: 3,75 mg/mese 11,25mg/3 mesi

Impianto 3,6 mg/mese 10,8 mg/3 mesi

Impianto Decapeptyl: 3,75 mg/mese 1-1,25mg/3 mesi Gonapeptyl: 3,75 mg/mese

5. Posologia (come riportata testualmente in scheda tecnica)




Nomi commerciali

SUPREFACT® ENANTONE® ELIGARD®


Principali effetti indesiderati

- dolore osseo o sua esacer-bazione in pz con metasta-si ossee;

- sintomi di disturbi neurolo-gici da compressione de-terminata dal tumore (es. debolezza muscolare degli arti inferiori);

- minzione difficoltosa, riten-zione urinaria o stasi linfa-tica;

- trombosi con EP; - vampate di calore, perdita

della potenza sessuale; - ginecomastia non doloro-

sa; - edema delle caviglie e dei

polpacci.

Dolori ossei, artralgia, mial-gia. In alcuni casi sono state segnalate: - aggravamento di una ema-

turia preesistente - blocco urinario - sensazione di debolezza o

parestesie a livello degli arti inferiori

- vampate di calore - impotenza o diminuzione

della libido - atrofia testicolare, gineco-

mastia, vaginite, secchez-za vaginale, risoluzione del volume mammario; febbre, nausea, vomito, rash cutaneo, prurito.

Eligard: aumento e diminu-zione dei livelli ormonali, vampate di calore, males-sere, affaticamento.

Raramente: reazioni di ipersensibilità (inclusa qualche manife-stazione di anafilassi), rigonfiamento o dolorabilità a livello mammario, ostru-zione ureterica, compres-sione MS, cefalea, depres-sione, secchezza vaginale. Sono stati segnalati: artral-gia, parestesie non specifi-che, episodi di rash cuta-neo, variazioni della pres-sione arteriosa, vampate di calore, riduzione della potenza sessuale, forma-zione di cisti ovariche.

Decapeptyl 0,1 mg/ml (soluz iniett sc) Raramente: vampate di calore, astenia, cefalea ed emicrania. Decapeptyl 3,75 mg e 11, 25 mg—Gonapeptyl Sono stati segnalati: vampate di calore, diminu-zione della libido, impoten-za, ginecomastia, sec-chezza vaginale, spotting. Iniziale peggioramento della sintomatologia o-struttiva urinaria, muscolo-scheletrica, neurologica da compressione.

Interazioni clinicamente rilevanti

Durante la terapia con bus relin l'effetto dei farmaci antidiabetici può ridursi. Suprefact Depot 3 mesi (impianto a RP sc) Non sono stati effettuati studi specifici in merito alle interazioni.

Non sono state riportate interazioni con altri farmaci. Eligard 7,5 mg e 22,5 mg (impianto RP sc) Non sono stati eseguiti studi farmacocinetici d'interazione tra Eligard 7,5 mg/22,5 mg e altri farmaci. Non ci sono segnalazioni di interazioni tra leuprorelina acetato e altri farmaci.

Non sono note interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione.

Non sono state riportate interazioni clinicamente significative con altri pro dotti medicinali. Gonapeptyl Depot 3,75 mg (imp a RP s.c.) non devono essere utiliz zati medicinali contenenti estrogeni.

6. Profilo di sicurezza, interazioni, speciali avvertenze e precauzioni d’uso

(segue)




Nomi commerciali



Speciali avvertenze e precauzioni d’uso

Soluzione sc 1 mg/ml In pz con metastasi si consi-glia la terapia aggiuntiva di un antiandrogeno (per pre-venire complicazioni come la compressione dei nervi spinali e la paralisi). Spray nasale 0,1 mg/erog Impianto 6,3 mg/3 mesi In pz con metastasi della colonna vertebrale, si consi-glia la terapia aggiuntiva di un antiandrogeno (per pre-venire complicazioni come la compressione dei nervi spinali e la paralisi). Durante il trattamento si consiglia di monitorare rego-larmente: pressione arterio-sa (nei pz ipertesi), glicemia (nei pz diabetici), pz con anamnesi di depressione.

Enantone Die 1 mg/0,2 ml Non è indicato nei bambini (al di sotto dei due anni). Impiego con cautela in pre-senza di ostruzione del trat-to urinario e metastasi verte-brali. Si consiglia di monitorare regolarmente testosterone-mia (uomo) e densitometria ossea (donna). Enantone 3,75 e 11,25 mg Impiego con cautela in pre-senza di ostruzione del trat-to urinario e metastasi verte-brali. Si consiglia di monitorare regolarmente testosterone-mia, PSA, fosfatasi acida (uomo)livelli plasmatici di estradiolo e la possibile presenza di lesioni organi-che, densitometria ossea (donna), tassi di estradiolo/testosterone (bambino). Eligard 7,5 mg e 22,5 mg Si consiglia di monitorare: pz con metastasi vertebrali e/o cerebrali, pz con ostru-zione delle vie urinarie, pz diabetici

Impianto RP sc 3,6 mg Non è indicato nei bambini. Nell’uomo: impiego con cautela in presenza di ostruzione del tratto urina-rio, compressione del mi-dollo spinale. Nella donna: l’uso prolun-gato può indurre riduzione della densità minerale ossea che aumenta il ri-schio di osteoporosi. Si consiglia di monitorare regolarmente l’induzione dell’ovulazione. Si raccomanda particolare cautela nei pz con sindro-me dell’ovaio policistico. Impianto RP sc 10,8 mg Non è indicato nei bambini. Nell’uomo: impiego con cautela in presenza di ostruzione del tratto urina-rio, compressione del mi-dollo spinale. Nella donna: l’uso prolun-gato può indurre riduzione della densità minerale ossea che aumenta il ri-schio di osteoporosi.

Decapeptyl 0,1 mg/ml (soluz iniett sc) Durante il trattamento si consiglia di monitorare regolarmente l’induzione dell’ovulazione. Decapeptyl 3,75 e 11,25 mg L’uso prolungato può in-durre riduzione della den-sità minerale ossea che aumenta il rischio di osteo-porosi. (carcinoma della prostata) Impiego con cautela in presenza di ostruzione del tratto urinario, compressio-ne del midollo spinale Si consiglia di monitorare regolarmente testostero-nemia (uomo), livelli pla-smatici di estradiolo e la possibile presenza di le-sioni organiche (per valori < 50pg/ml e in presenza di metrorragia dopo il primo mese) e risposta ovarica (donna). Gonapeptyl Depot 3,75 mg (imp a RP s.c.) Durante il trattamento si consiglia di monitorare regolarmente testostero-nemia, PSA (uomo), di-mensioni utero, miomi (donna). Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con fattori di rischio addiziona-li, per evitare l’osteoporosi.

(segue) 6. Profilo di sicurezza, interazioni, speciali avvertenze e precauzioni d’uso



7. Caratteristiche farmacocinetiche (come riportate testualmente in scheda tecnica) Principi attivi Buserelina Leuprorelina Goserelin Triptorelina

Nomi commerciali



Assorbimento somministrazione intrana-sale: 1 - 3%

Enantone 11,25 mg/2 ml : fase iniziale di rilascio rapido (entro 2-3 ore si raggiungo-no le massime concentrazio-ni). I livelli aumentano ulte-riormente per poi declinare e raggiungere uno steady-state fra 3-7 giorni che dura-no per almeno 117 ± 9 gior-ni. Eligard 7,5 mg e 22,5 mg: successivamente all'aumen-to iniziale evidenziato dopo ciascuna iniezione (la fase di plateau tra il 2° e il 28° giorno dopo ciascuna dose), le concentrazioni sieriche si mantengono relativamente costanti.

Nessun dato disponi-bile

Decapeptyl 11,25 mg/2 ml Picco iniziale entro le pri-me 3 ore, dopo fase di decremento entro il 1° mese, per almeno 3 mesi si mantiene il livello di castrazione. Gonapeptyl Depot 3,75 mg Picco iniziale entro le pri-me ore, dopo fase di de-cremento entro le 24 ore.

Biodisponibilità Somministrazione sc: circa 70% (dopo somm. di 200 mcg)

Suprefact Depot 3 mesi: circa 50%

Enantone Die 1 mg/0,2 ml: circa 95%. Enantone 3,75 mg/2 ml viene rilasciato per circa un mese in modo uniforme e costante (2,8%/die della dose somministrata).

quasi completa

Decapeptyl 3,75 mg/2 ml : 53% ad 1 mese (sospensione) Gonapeptyl Depot 3,75 mg: 38,3% (nei primi 13 giorni)

Emivita somministrazione sc: 80-120 minuti

somministrazione ev: 50-80 minuti

somministrazione intrana-sale: 1- 2 ore

Enantone Die 1 mg/0,2 ml: 3,6 ore Eligard 7,5 mg e 22,5 mg: circa 3 ore

2-4 ore Decapeptyl 0,1 mg/ml: 7,6 +/-1,6 ore (volontari sani)

Eliminazione Nessun dato disponibile Nessun dato disponibile Nessun dato disponi-bile

Gonapeptyl Depot 3,75 mg: escrezione renale (dopo 40 minuti): 3—14% della dose somministrata.



Principi attivi e relative formulazioni

Concentrazione media plasmatica

Note

buserelina impianto (Suprefact 6,3 mg)

- 1. nessun dato numerico da scheda tecnica italiana

2. mancanza di scheda FDA, in quanto molecola non disponibile negli Stati Uniti

buserelina impianto (Suprefact depot 3 mesi)

-

buserelina soluzione iniettabile (Suprefact 1mg/ml )

-

buserelina spary nasale (Suprefact 0,1 mg/erog)

-

leuprorelina soluzione iniettabile (Enantone Die 0,1 mg)

32,3 ng/ml (0,6 ore) 2 non disponibile scheda tecnica FDA

leuprorelina sospensione Depot (Lupron 3,75 mg - microsfere)

4,6-10,2 ng/ml (4 ore) 1,3 0,30 ng/ml (4-5 settimane) 1, 3

1. trattamento dell’endometriosi e dei fibromi uterini (indicazione esclusiva negli Stati Uniti)

2. dati rilevati in soggetti di sesso femminile

3. nessun dato numerico da scheda tecnica italiana

leuprorelina sospensione Depot (Enantone 3,75 mg - microsfere)

13,1 ng/ml (3 ore) Mazzei T et al Drugs Exp Clin Res. 1989;15(8):373-87 (dati su pazienti di sesso maschile)


20 ng/ml (4 ore) 1, 3 0,36 ng/ml (4 settimane) 1, 3

leuprorelina sospensione Depot (Eligard 7,5 mg - sist Atrigel)

25,3 ng/ml a 4-8 ore 2 0,28-1,67 ng/ml fra 2° e 28° gg 2


36,3 ng/ml (4 ore) 1, 3 0,23 ± 0,09 ng/ml (3-12 settimane) 1, 3

1. trattamento dell’endometriosi e dei fibromi uterini (indicazione esclusiva negli Stati Uniti)

2. dati rilevati in soggetti di sesso femminile 3. nessun dato numerico da scheda tecnica italiana

leuprorelina sospensione Depot (Enantone 11,25 mg - microsfere)

0,21 ± 0,11 ng/ml (3 ore) 0,17 ± 0,08 ng/ml (3 mesi)

Khan M.S. et al Urol Int 1998;60:33-40 (dati su pazienti di sesso maschile >80 anni)


48,9 ng/ml (4 ore) 1, 3 0,67 ng/ml (12 settimane) 1, 3

lleuprorelina sospensione Depot (Eligard 22,5 mg - sist Atrigel)

127 ng/ml a 4,6 ore 2 0,2-2 ng/ml fra 3°e 84° gg 2

goserelin impianto (Zoladex 3,6 mg)

2,84 ±1,81 ng/ml (12-15 giorni) 3

goserelin impianto (Zoladex 10,8 mg)

(circa) 8 ng/ml (24 ore) 3 (circa) 0,3-1 ng/ml (3 mesi) 3

triptorelina impianto (Decapeptyl 3,75 mg)

0,32 ± 0,12 ng/ml (4 settimane) 2


(circa) 28,43 ng/ml (1-3 ore) 1, 3


(circa) 38,5 ng/ml (2,9 ore) 1, 3 Nessun dato numerico da scheda tecnica italiana

triptorelina impianto (Gonapeptyl 3,75 mg )

(circa) 28,43 ng/ml (1-3 ore) 1, 3 1. nessun dato numerico da scheda tecnica italiana 2. non viene specificata nessuna differenza legata alla specialità medicinale

1. nessun dato numerico da scheda tecnica italiana

2. non disponibile scheda tecnica FDA

8. Valutazione comparata della concentrazione plasmatica



Sistema di rilascio Atrigel (per la sola specialità medicinale Eligard®)

Atrigel è formato da polimeri biodegradabili disciolti in un carrier biocompatibile per forma-re un sistema liquido di rilascio dei farmaci che viene mescolato con un principio farmacologi-camente attivo. La soluzione è iniettata per via sottocutanea con un ago di piccolo calibro al fine di formare un singolo impianto sferico in situ. L’impianto viene biodegradato con il progressivo rilascio del farmaco in un periodo di tempo variabile in funzione della formulazione utilizzata.5 Rispetto alle formulazioni in microsfere, l’im-pianto a sfera singola di Eligard® evidenzia un’area superficiale relativamente più bassa che previene la degradazione in superficie di leuprorelina acetato e giustifica i vantaggi of-ferti in termini di biodisponibilità del farmaco. Le formulazioni di leuprolide acetato in singola sfera (Eligard® 7,5 mg per iniezione sc) e in microsfere (7,5 mg per iniezione im) sono sta-te confrontate in uno studio clinico di fase I condotto su 32 uomini sani. 6 Rispetto alle microsfere di leuprolide acetato, la formulazione Eligard® presenta: • valore quasi doppio di AUC a favore di Eli-

gard® 7,5 mg (relativa al rilascio di leuproli-de acetato: 27,0±4,9ng/ml vs 19,0±8,0 ng/ml, rispettivamente per il sistema di rilascio in singola sfera e in microsfere);

• la soppressione di testosterone per l’intero periodo di rilascio e per ulteriori 14 giorni.

In base ai dati riportati nella tabella 8. “Valuta zione comparata della concentrazione media plasmatica” si possono esprimere le seguenti considerazioni: • per le due specialità medicinali a base di

leuprorelina registrate per la somministra-zione mensile (Enantone® 3,75 mg e Eli-gard® 7,5 mg) e per le due specialità medi-cinali registrate per la somministrazione trimestrale (Enantone® 11,25 mg e Eli-gard® 22,5 mg) si ottengono concentrazioni sieriche che presentano ampia variabilità individuale (a prescindere dalla dose som-ministrata);

• il picco di concentrazione plasmatica a 4 ore dalla somministrazione è proporzionale alla dose somministrata;

• all’interno del periodo di trattamento (dopo 1 mese o 3 mesi dall’inizio del trattamento) le differenze di concentrazione plasmatica si differenziano meno nettamente e in modo variabile a seconda delle fonti consultate:

Lupron® - microsfere 3,75 mg: 0,30 ng/ml a 4—5 settimane (dati esclusivamente su soggetti di sesso femminile); 1

Lupron® - microsfere / Eligard® - sist ri-lascio Atrigel 7,5 mg: 0,36 ng/ml a 4 setti-mane 1 oppure 0,28-1,67 ng/ml tra il 2° e 28° giorno; 2

Lupron® - microsfere 11,25 mg: 0,23±0,09 ng/ml a 3-12 settimane (dati esclusivamente su soggetti di sesso femminile);1

Lupron® - microsfere / Eligard® - sist ri-lascio Atrigel 22,5 mg: 0,67 ng/ml a 12 set-timane1 oppure 0,2-2 ng/ml tra il 3° e 84° giorno. 2 Dai dati cinetici disponibili si può quindi con-cludere per un’ampia e imprevedibile variabili-tà nella biodisponibilità di tali farmaci. L’utilizzo di dosaggi più elevati non sembra garantire il raggiungimento di concentrazioni più elevate sul lungo termine in tutti i pazienti.

Considerazioni sulle caratteristiche farmacocinetiche



Obiettivi del gruppo di lavoro Valutare differenze e analogie degli LH—RH analoghi al fine di verificare se esistono aree di sovrapponibilità tra le specialità in commercio per l’impiego nelle indicazioni cliniche conside-rate. Il gruppo di lavoro ha deciso di affrontare in prima istanza l’impiego degli analoghi LH-RH nel trattamento del carcinoma prostatico, in quanto si tratta della indicazione di maggiore consistenza prescrittiva. Si decide, inoltre, di valutare differenze di effi-cacia e tollerabilità delle due specialità medici-nali contenenti il principio attivo leuprorelina, Enantone® ed Eligard®, stanti i diversi dosag-gi di ognuna. Si rimanda a successiva valutazione l’utilizzo per il trattamento del carcinoma mammario. Scelta delle indicazioni Il gruppo di lavoro ha analizzato tutte le indi-cazioni cliniche dei farmaci LH - RH analoghi, di seguito sintetizzate: • Trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato.

• Trattamento dell’infertilità nella donna in associazione alle gonadotropine (hMG, hCG, FSH) nei protocolli di induzione dell’ovulazio-ne.

• Trattamento dell’endometriosi sintomatica, a localizzazione genitale ed extragenitale (stadi I-IV).

• Trattamento del carcinoma della mammella in donne in pre e perimenopausa.

• Trattamento dei fibromi uterini. • Terapia prechirurgica degli interventi di mio-mectomia, isterectomia, ablazione endome-triale e di resezione dei setti endouterini per via isteroscopica.

• Trattamento della pubertà precoce con alcu-ne differenze nell’età in cui il trattamento può essere iniziato.

I principi attivi leuprorelina (esclusivamente Enantone® nelle formulazione a rilascio pro-lungato) e triptorelina (esclusivamente Deca-peptyl® 3,75 mg) possono essere impiegati prima dei 10 anni nel bambino e prima degli 8 anni nella bambina, mentre il principio atti-vo triptorelina nella specialità medicinale Go-napeptyl® 3,75 mg prima dei 10 anni nel bambino e prima degli 9 anni nella bambina (si veda pag. 6 “Impiego in specifici sotto-gruppi di pazienti”).

Obiettivi del gruppo di lavoro e scelta delle indicazioni

Considerazioni relative alla documentazione valutata

Controllo della soppressione di testoste-rone Come stabilito convenzionalmente dalla FDA, la concentrazione di testosterone sierico per definire un livello di castrazione accettabile è ≤ 50 ng/dL (corrispondente a 1,735 nmol/L secondo il Sistema Internazionale). 18

Dalla ricerca della letteratura disponibile nel controllo della soppressione del testosterone sono stati reperiti: 2 revisioni sistematiche 7,9 4 studi di confronto (3 studi tra leuprorelina - Enantone® e goserelin 10,11,12 ed 1 studio tra leuprorelina e triptorelina13) e 3 studi senza gruppo di controllo14,15,16 in cui il principio atti-vo impiegato è la leuprorelina. Per quanto riguarda gli studi di confronto, quello retrospettivo di Fujii10 ha raccolto i dati provenienti da 232 pazienti giapponesi con cancro della prostata (dal 1997 al 2006) con l’obiettivo di valutare il grado di castrazione farmacologica nei quattro bracci di trattamen-to con goserelin 3,6 mg (50 pz), goserelin 1-0,8 mg (74 pz), leuprorelina 3,75 mg (40 pz) e leuprorelina 11,25 mg (68 pz) al termine del trattamento. La concentrazione di testosterone sierico raggiunta durante il trattamento

(endpoint primario) è risultata essere al di sot-to dei valori definiti di castrazione farmacologi-ca (≤50 ng/dL) senza differenze statisticamen-te significative tra i quattro gruppi confrontati (p = 0,659). Solo 4/232 pazienti hanno regi-strato un livello di concentrazione di testoste-rone sierico superiore (50-65 ng/dL) al valore soglia definito di castrazione. Da sottolineare che quasi l’80% dei pazienti è risultato in tera-pia di associazione con un antiandrogeno (bicalutamide 80 mg/die, flutamide 125 mgx2/die o 125 mgx3/die, clormadinone acetato 100 mg/die). Lo studio di Tanaka11, randomizzato e control-lato, ha confrontato la concentrazione totale e quella libera di testosterone sierico in un cam-pione di 22 pazienti affetti da cancro della pro-stata, trattati con goserelin 3,6 mg oppure leuprorelina 3,75 mg - Enantone® in un’unica iniezione. La variazione della concentrazione sierica tota-le di testosterone è superiore in modo statisti-camente significativo nel gruppo trattato con leuprorelina rispetto al gruppo trattato con goserelin (al giorno 21, p = 0,0235). Dopo 28 giorni, la concentrazione totale di testosterone



ha raggiunto livelli < 50 ng/dL in tutti i pazien-ti, tranne uno nel gruppo della leuprorelina. In entrambi i gruppi si è registrato un transitorio aumento dei livelli di testosterone dopo i primi 7 giorni di trattamento. Il valore medio (%) della variazione della con-centrazione di testosterone libero è superiore in modo statisticamente significativo nel grup-po trattato con leuprorelina ai giorni 3 (p = 0.0278) e 7 (p = 0.0452), anche se in entram-bi i gruppi la concentrazione è diminuita dopo 7 giorni. Si tratta di uno studio di piccole dimensioni e breve durata; non è riportata l’analisi statistica ed i risultati sono rappresentati solamente in un grafico sotto forma di percentuali, senza avere come riferimento una tabulazione. Lo studio retrospettivo di Yri12 di confronto indi-retto, non randomizzato, cross-sectional tra gruppi di pazienti arruolati in momenti successi-vi, ha valutato il grado di castrazione farmaco-logica (dopo 1 o 2 cicli dall’inizio del trattamen-to) in 65 pazienti affetti da cancro della prosta-ta, in trattamento con goserelin 10,8 mg o leu-prorelina 11,25 mg - Enantone® (entrambi im-pianti trimestrali), in associazione con un an-tiandrogeno orale. Il livello definito efficace di castrazione è ≤ 81 ng/dL (corrispondenti a 2,8 nmol/L) stabilito sulla base di uno studio di De-bruynes20. L’endpoint primario valutato è la ri-duzione della concentrazione sierica di testoste-rone durante le ultime due settimane di tratta-mento rispetto ai valori basali. Nel gruppo trattato con leuprorelina il valore mediano della concentrazione di testosterone sierico totale, dopo 3 mesi di trattamento ormo-nale, è stato di 17,6 ng/dL (range: 14,7-276,4) corrispondente a 0,6 nmol/L (range: 0,5-9,4) ed il 10% dei casi (4 pazienti) non ha raggiunto il livello di castrazione farmacologica definito. Nel gruppo trattato con goserelina era di 26,4 ng/dL (range: 14,7-64,7) corrispondente a 0,9 nmol/L (range: 0.5-2.2) e tutti i pazienti hanno raggiunto il livello di castrazione farmacologica definito. La differenza nel raggiungimento dei livelli di castrazione farmacologica tra i due gruppi non è statisticamente significativa (p = 0,16). Si tratta di uno studio di piccole dimensioni ed in cui il confronto è solamente indiretto; inoltre il livello di castrazione farmacologica, così co-me definito dallo studio, è troppo elevato ri-spetto allo standard di riferimento, pertanto risulta difficile rilevare il numero di pazienti su cui si osserva il fenomeno del breakthrough. In conclusione si può affermare che entrambi i prodotti commerciali (nella formulazione men-sile e trimestrale) ottengono livelli di inibizione del testosterone (concentrazione ematica ≤50 ng/dL) nella maggior parte dei pazienti. La riduzione della concentrazione di testosterone totale, al termine dell’effetto della somministra-zione (1 e 3 mesi), non documenta differenze statisticamente significative tra i due farmaci nelle varie formulazioni. Sono altresì evidenti

ampi intervalli di variabilità delle concentrazioni stesse. Lo studio di Heyns13 randomizzato, con-trollato, multicentrico (29 centri in Sudafrica), a gruppi paralleli, che confronta l’efficacia di triptorelina 3,75 mg e leuprorelina 7,5 mg in una unica dose mensile (per 9 mesi), ha arruo-lato 284 pazienti affetti da cancro della prosta-ta avanzato (stadi C o D) al fine di determinare la superiorità o l’equivalenza di triptorelina ri-spetto a leuprorelina nella proporzione di pa-zienti che raggiungono concentrazioni di testo-sterone sierico ai livelli di castrazione a 29 gior-ni e nella proporzione dei pazienti che manten-gono tale concentrazione entro i livelli di ca-strazione nel periodo compreso tra 2 e 9 mesi. A 29 giorni tale percentuale è del 91.2% nel gruppo trattato con triptorelina e del 99.3% nel gruppo trattato con leuprorelina (differenza statisticamente significativa); tale differenza non si mantiene nel tempo in quanto nel perio-do 2 – 9 mesi la concentrazione media di testo-sterone risulta essere al di sotto dei livelli di castrazione nel 98.8% dei pazienti trattati con triptorelina e nel 97.3% dei pazienti trattati con leuprorelina (p = 0.092). L’incidenza di soprav-vivenza a 9 mesi (endpoint secondario per il quale lo studio non è stato dimensionato) è risultata essere statisticamente superiore per il gruppo trattato con triptorelina verso quello trattato con leuprorelina (97% vs 90,5%; p = 0,033), ma per l’andamento epidemiologico di tale patologia, il dato di sopravvivenza a 9 mesi non è clinicamente attendibile perchè l’arco temporale considerato è insufficiente; pertanto la significatività statistica osservata non coinci-de automaticamente con la rilevanza clinica. Gli eventi avversi seri sono stati globalmente più frequenti nel gruppo trattato con leuprorelina rispetto a triptorelina (30% verso 21%, rispet-tivamente) pur senza raggiungere la significati-vità statistica, mentre sono risultati statistica-mente più numerosi (p = 0,045) gli eventi av-versi respiratori nel gruppo leuprorelina (23,6%) verso il gruppo triptorelina (14,3%). Tra gli studi non controllati, lo studio di Chu15 è uno studio prospettico, multicentrico, open-label, nel quale 117 pazienti affetti da cancro della prostata vengono trattati con leuprorelina ad alto dosaggio (22,5 mg di Eligard®, impianto depot trimestrale) per 6 mesi; di questi 111 (98%) hanno completato i 6 mesi di trattamento. Ai gior-ni 28 e 35, rispettivamente il 99% e 100% dei pazienti ha ottenuto livelli di testosterone sieri-co ≤50ng/dL per almeno due misurazioni con-secutive (endpoint primario); a 6 mesi tutti i pazienti presentavano concentrazioni di testo-sterone ≤50ng/dL, di cui il 94% ≤20ng/dL. Solo 1 paziente ha registrato al giorno 49 un feno-meno transitorio di breakthrough (innalzamento nei livelli di testosterone) superiore a 50 ng/dL, ma 14 giorni dopo la seconda somministrazione i livelli sono tornati a valori inferiori a quelli convenzionali.



Lo studio di Perrez-Marreno16 prospettico, multi-centrico, open-label, non controllato è diviso in 2 parti sequenziali: la prima parte ha incluso 36 pazienti (gruppo A), la seconda parte 84 pa-zienti (gruppo B). I pazienti, affetti da cancro della prostata, sono stati trattati con impianto depot mensile di leuprorelina 7,5 mg - Eligard® per 6 mesi. Nel gruppo A sono stati valutati principalmente la tollerabilità e le eventuali rea-zioni al sito di iniezione della formulazione im-piegata; inoltre sui primi 20 pazienti arruolati è stata studiata la farmacocinetica della formula-zione. Dato che l’analisi dei risultati di questi pazienti ha mostrato che la leuprorelina è stata ben tollerata, è iniziato l’arruolamento dei pa-zienti del gruppo B; di questi 117 sui 120 hanno completato lo studio. L’endpoint primario, ovvero la concentrazione di testosterone sierico ≤50ng/dL per almeno due misurazioni consecutive, è stato raggiunto al giorno 28 dal 94.1% dei pazienti, al giorno 42 dal 100% dei pazienti (di cui il 97.5% ≤20ng/dL). A 6 mesi la concentrazione media di testo-sterone sierico è stata di 6.2 ng/dL (range, 3.0-27.0 ng/dL). Non è stato riportato alcun evento di breakthrough/escape response. La pubblicazione di Sharifi17 si riferisce a due studi multicentrici, condotti in open-label, che hanno incluso 94 pazienti affetti da cancro della prostata (istologicamente confermato, con sta-dio D2) che sono stati valutati dal punto di vista dell’efficacia e sicurezza dopo somministrazione di leuprorelina impianto depot trimestrale (22,5 mg) in una formulazione non disponibile in commercio in Italia. Nei due studi di Chu15 e di Perrez-Marreno15 si conferma l’ampia variabilità nelle concentrazioni di testosterone sierico all’interno dello studio e fra uno studio e l’altro, per le varie dosi sommi-nistrate. La revisione sistematica Cochrane di Kumar7 ha analizzato 21 RCT per un totale di 11.149 pa-zienti affetti da carcinoma della prostata (clinicamente o istologicamente confermato) localizzato o localmente avanzato. I criteri di inclusione degli studi prevedevano trattamenti ormonali neo-adiuvanti e adiuvanti in associa-zione a prostatectomia o radioterapia . Gli RCT che prevedevano un trattamento con LH-RH analogo (in monoterapia o in associazio-ne ad un antiandrogeno) sono studi che oltre a p r e s en t a r e p r ob l em i me todo l og i c i (caratteristiche dei pazienti non ben definite, studi in aperto, trattamento di pazienti con tu-mori con diversi livelli di aggressività istologi-ca), hanno in molti casi outcome differenti (outcome di miglioramento chirurgico, livello di PSA, effetti avversi, qualità della vita); pertanto non è semplice riuscire a confrontarne i risulta-ti. Dai principali dati presentati nella revisione si-stematica, l’associazione della terapia ormonale neo-adiuvante con radioterapia e la terapia a-diuvante sia con prostatectomia che con radio-terapia portano a benefici clinici in pazienti con

carcinoma della prostata (localizzato o local-mente avanzato), in termini di sopravvivenza libera da malattia, miglioramento nel margine chirurgico positivo e di qualità della vita, pur essendo associata a eventi avversi di natura vasomotoria e aumento di osteoporosi. Tuttavia, dai risultati conclusivi della revisione, non è possibile fare alcuna affermazione relati-vamente all’efficacia della terapia neo-adiuvante o adiuvante e all’impatto della terapia ormonale sulla tossicità e sulla qualità della vita del paziente. Gli autori concludono inoltre che sono necessari ulteriori studi per verificare l’effi-cacia del trattamento con LH-RH analogo in mo-noterapia o in associazione. La revisione sistematica di Seidenfeld 9 ha con-frontato l’efficacia di trattamenti con goserelin, leuprorelina e buserelina sulla sopravvivenza (a due anni) di pazienti con carcinoma prostatico avanzato verso l’orchiectomia chirurgica o la castrazione farmacologica con DES, dimostran-do una sostanziale equivalenza. Dei 24 RCT inclusi nella Revisione, i 10 RCT in cui vengono impiegati gli LH-RH analoghi (leuprorelina, goserelina, buserelina) includono 1908 pazienti e non hanno dimostrato differen-ze statisticamente significative in termini di incidenza di sopravvivenza tra i farmaci impie-gati; la metanalisi inoltre riporta che nessun trattamento è risultato superiore alla orchiecto-mia. I pazienti trattati con la terapia ormonale rispetto a quelli sottoposti a orchietomia hanno uguale probabilità di decesso per ogni tipo di causa entro 2 anni dall’inizio del trattamento (HR 1.1262 95%CI 0,915-1,386), e pertanto si possono considerare equivalenti in termini di efficacia. L’equivalente efficacia della triptorelina, sulla soppressione del testosterone, è sostenuta in modo indiretto oltre che dallo studio verso or-chiectomia di Botto 200714 , dallo studio di con-fronto con leuprorelina di Heyns 200313, en-trambi successivi alla metanalisi. Valutazione dei dati relativi ai parametri farmacocinetici e all’effetto sulla soppres-sione del testosterone Oltre agli studi clinici che hanno valutato l’effi-cacia e la sicurezza di questi farmaci, viene sot-toposta alla discussione del gruppo anche la tabella relativa ai parametri farmacocinetici (pagina 12) e ai dati inerenti la capacità di sop-pressione del testosterone: si tratta di parame-tri surrogati, ma interessanti per contribuire a capire il razionale che sottende alle differenze dei dosaggi presenti in commercio. La discussio-ne si incentra in particolare sul significato clini-co dei livelli di testosterone ottenuti con l’impie-go di questi farmaci e sulla correlazione fra il valore soglia convenzionale di ≤50ng/dL ed i risultati sugli esiti clinicamente rilevanti quali mortalità, tempo alla progressione ecc. Un’at-tenta analisi dei dati disponibili dimostra un’am-pia variabilità individuale della biodisponibilità dei vari farmaci e delle concentrazioni di testo-



sterone. Sulla base di questa osservazione, il gruppo di lavoro concorda sul fatto che, per a-vere conferma dell’efficacia della terapia, sareb-be auspicabile effettuare il dosaggio del testo-sterone sierico in modo che, in caso di fallimen-to terapeutico, si possa ricorrere all’impiego di un altro principio attivo (con formulazione e/o dosaggio diversi). Viene inoltre sottolineato che non è stata dimo-strata alcuna differenza, nell’evoluzione clinica della malattia, nei soggetti che presentano livelli di testosteronemia <20 ng/dL rispetto a quelli che presentano valori <50 ng/dL.



Conclusioni

Alla luce di quanto sopra riportato, il gruppo di lavoro ritiene che: 1. dalla ricerca della letteratura effettuata è stato evidenziato che per questi farmaci

sono disponibili studi di scarsa qualità metodologica (per disegno, dimensionamento e presenza di elementi confondenti/bias) e che i confronti tra le differenti molecole so-no in gran parte confronti indiretti;

2. dalle indicazioni terapeutiche degli LH-RH analoghi in commercio, dalle popolazioni

arruolate negli studi clinici e dai dati di efficacia nel trattamento del carcinoma della prostata deriva che la terapia con LH-RH analoghi è indicata esclusivamente nei pa-zienti con carcinoma della prostata localmente avanzato e/o metastatico;21

3. le strategie terapeutiche che comprendono gli LH-RH analoghi (leuprorelina, gosere-

lin, buserelina e triptorelina) presentano dati di mortalità globale a breve/medio ter-mine (2 anni) sovrapponibili allo standard di riferimento che è l’orchiectomia chirurgi-ca;

4. tutte le molecole considerate ottengono una soppressione del testosterone a livelli

soglia convenzionali di castrazione (< 50ng/ml) e si osserva un’ampia variabilità indi-viduale di risposta al farmaco utilizzato, non riconducibile esclusivamente alla quantità di principio attivo somministrato inizialmente, ma piuttosto ad una serie di diverse condizioni cliniche individuali (ad es. il livello del testosterone pretrattamento);

5. le concentrazioni sieriche dei vari principi attivi/specialità medicinali ed i loro effetti

sulla soppressione del testosterone presentano differenze, legate al dosaggio del prin-cipio attivo e/o al sistema di rilascio, che si evidenziano nel picco di concentrazione ematica e nella velocità di riduzione del testosterone sierico; queste variazioni tendo-no però ad annullarsi nell’uso cronico e il loro significato clinico rimane da chiarire;

6. L’ampia variabilità delle concentrazioni di testosterone sierico ottenute con la terapia

con LH-RH analoghi consiglierebbero la valutazione del dato caso per caso, in quanto non sicuramente prevedibile sulla base delle dosi di principio attivo somministrate; potranno quindi essere identificate situazioni cliniche particolari per le quali sarà ne-cessaria la sostituzione di un farmaco con un altro della stessa classe farmacologica;

7. in particolari situazioni cliniche, nelle quali la soppressione rapida del testosterone

sierico possa essere ritenuta clinicamente vantaggiosa, potrà essere considerata la scelta di un altro principio attivo;

8. dal confronto della documentazione scientifica disponibile sui principi attivi

considerati e dai pochi studi di confronto diretto non sono emersi dati di su-periorità in termini di efficacia di una molecola rispetto ad un’altra, né diffe-renze sul profilo di sicurezza.

Altri elementi da considerare ai fini della valutazione di sovrapponibilità dei principi atti-vi / specialità medicinali in oggetto da acquisire tramite gara per l’impiego prevalente sono:

• modalità di conservazione del prodotto

• modalità di preparazione/allestimento

• conservazione dopo ricostituzione (stabilità chimico-fisica)

• modalità e dispositivi di somministrazione (via di inoculo e diametro dell’ago).

(segue)



In particolare si osserva che: a. le specialità medicinali Suprefact® e Zoladex®, per le caratteristiche della formula-

zione (impianto sottocutaneo) richiedono dispositivi di inoculo adeguati (aghi di mag-giori dimensioni rispetto alle altre specialità) e necessitano di personale sanitario e/o debitamente addestrato per eseguire l’impianto;

b. Gonapeptyl® ed Eligard® prevedono temperature di conservazione tra 2°C e 8° C, mentre le altre specialità medicinali devono essere conservate sotto i 25°C;

c. le modalità di allestimento del prodotto presentano alcune differenze con diversi gra-di di semplicità di esecuzione;

d. non vi sono differenze rilevanti fra le varie specialità rispetto alla stabilità chimico-fisica dopo ricostituzione.

Sulla base delle considerazioni sopraesposte il gruppo propone di adottare i seguenti criteri per l’impostazione del lotto di gara finalizzato all’acquisizione, per l’impiego pre-valente, di uno dei farmaci della classe: 1) poter disporre di entrambi i dosaggi sia per la somministrazione mensile che tri-

mestrale;

2) preferire i farmaci che assicurano la migliore compliance del paziente e le modali-tà di somministrazione e conservazione più semplici/agevoli;

3) indirizzarsi verso i composti in grado di soddisfare la più ampia gamma di indica-zioni/dosaggi;

4) prevedere la possibilità di poter disporre anche di farmaci in alternativa per situa-zioni cliniche particolari, ad esempio in caso di non raggiungimento dei valori so-glia convenzionali per la soppressione del testosterone;

5) prevedere l’eventuale sostituzione graduale delle terapie in corso, nel rispetto del-la migliore compliance del paziente.

Le specialità medicinali valutate presentano aree di sovrapponibilità diversificate; tutta-via quelle che sono in grado di soddisfare più estesamente tutti i criteri sopraesposti sono Leuprorelina e Triptorelina (3,75 mg e 11,25mg ). Si provvederà, in tempi successivi ad un ulteriore approfondimento degli altri impieghi previsti per questo gruppo di farmaci.



1. Schede tecniche FDA relative ai principi attivi buserelina, leuprorelina, goserelin, triptorelina.

2. Riassunto delle caratteristiche delle specialità medicinali disponibili in commercio a base dei principi attivi buserelina, leuprorelina, goserelin, triptorelina (2008).

3. Drug Facts and Comparison 2006; 1909 – 1915b. 4. Berges R. Eligard: pharmacokinetics, effect on

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13.Heyns CF et al. Comparative efficacy of triptore-lin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer. BJU Int. 2003;92:226 – 231.

14.Botto H et al. Multicentre randomized trial com-paring triptorelin medical castration versus surgi-cal castration in the treatment of locally advanced or metastatic prostate cancer. Prog Urol. 2007;17:235-39.

15. Chu FM et al. A clinical study of 22,5 mg. LA-2550: a new subcutaneous depot delivery sys-tem for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J Urology. 2002; 168:1199-1203.

16. Perez-Marreno R et al. A six-month, open-label study assessing a new formulation of leuprolide 7,5 mg for suppression of testosterone in pa-tients with prostate cancer. Clinical Therapeutics. 2002;vol.24 (11).

17. Sharifi R et al. Leuprolide acetate 22,5 mg 12-week depot formulation in the treatment of pa-tients with advanced prostate cancer. Clin Ther 1996; vol.18 (4).

18. Tombal B. The importance of testosterone control in prostate cancer. Eur Urol Supp. 2007;(6):834 – 9.

19. Tombal B. Appropriate castration with luteinising hormone releasing hormone (LHRH) agonists: what is the optimal level of testosterone? Eur Urol Supp. 2005;(4):14-19.

20. Debruynes et al. J Urol 1996;155(4):1352-4

21. Grace L. Lu-Yao; Peter C. Albertsen; Dirk F. Moo-re; et al. JAMA 2008; 300(2): 173-181

Bibliografia



LEUPRORELINA Enantone®

LEUPRORELINA - Eligard®

TRIPTORELINA GOSERELIN BUSERELINA

Kumar S 2006 (7) Kumar S 2008 (7) Kumar S 2008 (7)

Seidenfeld J 2000 (9)




Fujii Y. 2008 (10) Fujii Y. 2008 (10)

Tanaka N. 2007 (11) Tanaka N. 2007 (11)

Yri O.E. 2006 (12) Yri O.E. 2006 (12)

REVIEW (Cochrane)

REVIEW

Studio di confronto

Studio di confronto

Studio di confronto

Studio di confronto

Heyns C.F. 2003 (13) Heyns C.F. 2003 (13)

Studi longitudinali

Sharifi R. 1996 (17)

Studi longitudinali

Chu F.M. 2002 (15)

Studi longitudinali

Perez-Marreno R. 2002 (16)

Allegato 1 — Studi Clinici

Tra parentesi il numero della referenza bibliografica



Allegato 2 — Tabelle delle evidenze

N. REFERENZA BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVISIONE OBIETTIVI DELLA

REVISIONE TRATTAMENTO

FARMACOLOGICO N° PAZIENTI

TRATTATI O VALUTATI

RISULTATI

7

REV

Kumar S et al. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally ad-vanced pros-tate cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: 2006, Issue 4

Review Cochrane 21 studi clinici randomizzati e quasi-randomizzati 11.149 pz affetti da carcinoma della prostata (clinicamente o istologica-mente confer-mato) localiz-zato o local-mente avanza-to

Valutare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti ormonali neo-adiuvanti e adiuvanti nel tratta-mento del carcino-ma della prostata (localizzato o local-mente avanzato) Endpoint per trattamento neo-adiuvante: -primario: sopravvi-venza totale -(principali) secon-dari: sopravvivenza cancro correlata, sopravvivenza libera da malattia, ricorren-za di malattia Endpoint per trattamento adiuvante: -primario: sopravvi-venza totale -secondari: soprav-vivenza libera da malattia, ricorrenza di malattia, tempo di progressione

1. prostatectomia radica-le 2. radioterapia radicale 3. brachiterapia o criote-rapia 4. trattamento neo-adiuvante 5. trattamento adiuvante 4 e 5 possono compren-dere l’associazione di un trattamento con LHRH+antiandrogeni o un singolo farmaco.

TRATTAMENTO NEOADIUVANTE: Trattamento neo-adiuvante e prostatectomia: 7 studi (1534 pazienti): confronto trattam neoa-div 0 mesi Vs 3 mesi 3 studi: confronto trattam neoadiuv 3 mesi Vs 6 mesi e 3 mesi Vs 8 mesi Trattamento neo-adiuvante e radiotera-pia: radioterapia – compre-sa tra 65 e 70 Gy 4 studi (1865 pazienti). Tre di questi (Pilepich 2001, Denham 2005, Laverdiere 2004) han-no valutato il trattamen-to neo-adiuvante prima della radioterapia. L’altro (Crook 2004) ha confrontato due diffe-renti durate di tratta-mento ormonale prima della radioterapia.

TRATTAMENTO ADIUVANTE Trattamento adiuvan-te e prostatectomia: 3 studi (4906 pazienti). Trattamento adiuvan-te e radioterapia: radioterapia – 70 Gy 4 studi (2844 pazienti).

Criteri di inclusione: Studi randomiz-zati con tratta-menti ormonali neo-adiuvanti e adiuvanti in associazione a prostatectomia o radioterapia nel trattamento del carcinoma della prostata (localizzato o localmente avanzato)

Nessuno studio rilevante relativo al trattamento brachitera-pico e crioterapico.

TRATTAMENTO NEOADIUVANTE Trattamento neo-adiuvante e prostatectomia: -sopravvivenza totale: 3 studi (Klotz 2003, Schulman 2000, Aus 2002) il trattamento neo-adiuv prima della prostatectomia non determina una sopravvivenza significativa in confronto alla sola prostatectomia (OR 1,11, 95%CI 0,67-1,85, P=0,69) -sopravvivenza cancro correlata: nessuno studio -sopravvivenza libera da malattia: 4 studi (Klotz 2003, Schul-man 2000, Soloway 2002, Aus 2002) nessuno degli studi ha dimostrato una differenza statisticamente significativa nei due bracci di trattamento (OR 1,24, 95%CI 0,97-1,57, P=0,13) -durata del trattamento neo-adiuvante: 3 studi (Selli 2002, Van der Kwast 1999, Gleave 2001) significativo miglioramento (con una più lunga durata di trattamento) nel margine chirurgico positivo (OR 0,56, 95%CI 0,39-0,80, P=0,002) e significativo miglioramento (riferito a 6 mesi di trattamento) nel contenimento intraghiandolare della malattia (OR 1,41, 95%CI 1,05-1,89, p = 0,02) Trattamento neo-adiuvante e radioterapia: -sopravvivenza totale: 1 studio (Pilepich 2001) nessun migliora-mento significativo a 8 anni tra i due bracci di trattamento (53% Vs 44%, P=0,10). E’ risultata significativa (70% Vs 52%, P=0,015) in un’analisi per sottogruppi di pz con Gleason score tra 2 e 6. -sopravvivenza cancro correlata (a 5 anni): 2 studi (Denham 2005, Pilepich 2001) nessuno degli studi ha dimostrato una differenza statisticamente significativa nei 2 bracci di trattamento (OR 0,99, 95%CI 0,75-1,32, P=0,97) -sopravvivenza libera da malattia: 3 studi (Denham 2005, Laver-diere 2004, Pilepich 2001) valori statisticamente significativi (OR 1,93 a favore del braccio di trattamento neo-adiuvante—P<0,00001) -durata del trattamento neo-adiuvante: 2 studi (Crook 2004, Denham 2005) 3 mesi di trattamento neo-adiuvante non ha ridotto la probabilità di morte da carcinoma prostatico, mentre 6 mesi di terapia ha ridotto significativamente la probabilità di morte (HR 0,56, 95%CI 0,32-0,98, P=0,04).

TRATTAMENTO ADIUVANTE CANCRO DELLA PROSTATA LOCALIZZATO Trattamento adiuvante e prostatectomia: -sopravvivenza totale: 3 studi (Messing 1999, Wirth 2004, McLe-od 2005 ) nessun dato statisticamente significativo. -sopravvivenza cancro correlata: 1 studio (Messing 1999) ha riportato su un follow-up mediano di 7,3 anni, un miglioramento statisticamente significativo nel braccio di trattamento adiuvante con radioterapia (P=0,001). -sopravvivenza libera da malattia: 3 studi (Messing 1999, Wirth 2004a, McLeod 2005) valori statisticamente significativi a favore del braccio di trattamento con terapia ormonale (P<0,00001). Trattamento adiuvante e radioterapia: -sopravvivenza totale: 4 studi (Bolla 2002, Pilepich 2005, Zagars 1988, Tyrell 2005) i dati raccolti, a 5 e 10 anni risultano statisti-camente significativi per il braccio di trattamento ormonale (OR 1,29, 95% CI 1,07-1,56, P=0,007 5 anni e OR 1,44, 95% CI 1,13-1,84, P=0,003 10 anni). -sopravvivenza cancro correlata: 3 studi (Pilepich 2005, Bolla 2002, McLeod 2005). Bolla 2002: dati statisticamente significativi relativi al braccio di trattamento con terapia ormonale (94% Vs 79%, P=0,0001); Pilepich 2005 nessun beneficio significativo tra i due gruppi; McLeod 2005 pochi casi di decessi nel braccio di trattamento che riceve terapia con bicalutamide. -sopravvivenza libera da malattia: 4 studi (Bolla 2002, Pilepich 2005, Zagars 1988, McLeod 2005) i dati a 5 anni provengono dai 4 studi e riportano valori statisticamente significativi a favore del trattamento adiuvante (OR 0,91, 95%CI 1,16-2,23, P<0,0001). I dati a 10 anni , riportati solo per 2 studi (Zagars 1988 e Pilepich 2005) sono statisticamente significativi a favore del trattamento (OR 1,96 95% CI 1,49-2,56, P<0,00001).



N. REFERENZA BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLA

REVISIONE OBIETTIVI DELLA

REVISIONE TRATTAMENTO


TRATTATI O VALUTATI

RISULTATI

9

REV

Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann InternMed 2000;132:566-77

Banche dati impiegate: Medline, Cancerlit, Embase, Cochrane Library Database e Currant Con-tents per la ricerca di studi sulla neoplasia prostatica nell’uomo. 24 studi clinici randomizzati controllati > 6.600 pz affetti da carcinoma avanzato della prostata, studi di fase II in cui siano riportati i pz che si sono ritirati) e tutti gli studi che riportano il dato relativo alla qualità della vita E’ presente la METANA-LISI

Valutare effica-cia e costo-efficacia dei trattamenti di castrazione farmacologia nel carcinoma avanzato della prostata, ovve-ro: - confrontare la terapia a base di LH-RH analoghi con la orchiecto-mia o la tera-pia con dietil-bestrolo (DES) e - confrontare gli antiandro-geni con cia-scuna di que-ste 3 alternati-ve.

Endpoint: - Sopravviven-za cancro-specifica - Sopravviven-za libera da malattia - Tempo di fallimento della terapia - Effetti avversi - Qualità della vita

Gruppo 1: Dietilstilbestrolo (DES) verso orchiectomia (3 RCT: 1302 pz) Gruppo 2: LH-RH analoghi verso orchiecto-mia o DES (10 RCT: 1908 pz) Gruppo 3: Antiandrogeni verso orchiecto-mia, DES, o LH-RH analoghi (13 RCT: 3840 pz; di cui 8 studi (2717 pz) hanno impiegato antian-drogeni non steroidei e 5 studi (1123 pz) hanno impiegato l’antiandrogeno steroideo ciprote-rone).

Criteri di inclusione: Per gli outcome di efficacia: Studi controllati, ran-domizzati che hanno confrontato: 1. monoterapia con LH-RH e monoterapia con orchiectomia o DES oppure 2.monoterapia con antiandrogeno e mo-noterapia con orchiec-tomia, DES o LH-RH analogo oppure 3. studi di confronto diretti di orchiectomia con DES. Per gli eventi avversi: studi di fase II che hanno riportato pa-zienti usciti dallo stu-dio per eventi avversi (il più realistico indica-tore della sicurezza Sono stati inoltre inclusi tutti gli studi che hanno riportato dati relativi alla qualità della vita La popolazione ar-ruolata negli studi doveva essere costi-tuita da uomini, affetti da cancro alla prosta-ta avanzato, inclu-dendo metastasi localizzate o dissemi-nate. Criteri di esclusione: Tutti gli studi che presentavano bracci di confronto con do-saggi differenti dello stesso principio attivo.

Sopravvivenza totale 21 studi - (calcolata dopo 2, 5 e 10 anni dall’inizio del trattamento). Nessuna differenza statisticamente significati-va. Solo in tre studi (Chang 1996, Iversen 1994, Iversen 1996) sono stati riscontrati valori signifi-cativi di sopravvivenza più elevati nel braccio di controllo (orchiectomia, DES o LHRH vs antian-drogeni). Sopravvivenza libera da malattia 15 studi Nella maggior parte degli studi dal 30%-55% dei pazienti rimane libero da malattia a 2 anni dopo l’inizio dello studio. Non è stata trovata nessuna differenza statisti-camente significativa nel gruppo 1, a parte uno studio (Huben 1988) in cui i risultati erano signi-ficativi (P<0,05) nel braccio di controllo. Tempo di fallimento della terapia 11 studi Il valore medio del fallimento della terapia va da 6 mesi (Kaisary 1991) a 26 mesi (Iversen 199-4). I pazienti in cui, a due anni dall’inizio del trattamento, non si registra fallimento della terapia sono tra il 24-55% (Kaisary 1995, Chang 1996) La metanalisi effettuata, su dati relativi a or-chiectomia in confronto al trattamento con DES, LH-RH analoghi e androgeni steroidei/non steroidei, riporta un HR=1.0; pertanto, i pazienti trattati con la terapia ormonale rispetto a quelli sottoposti a orchiectomia, hanno uguale proba-bilità di decesso per ogni tipo di causa entro 2 anni dall’inizio del trattamento. Inoltre risulta che DES e gli LH-RH analoghi siano equivalenti all’orchiectomia e che gli androgeni steroidei/non steroidei sembrano avere una percentuale di sopravvivenza più bassa. __________________________________________________ Conclusioni: Non è stata trovata nessuna differenza statisti-camente significativa per la sopravvivenza per i pazienti trattati con LH-RH analoghi verso i pazienti trattati con orchiectomia o DES. Dalla metanalisi risulta che la sopravvivenza a due anni con LHRH è equivalente all’orchiecto-mia (HR 1.1262, 95%CI 0,915-1,386). Nessuno studio ha confrontato direttamente i tre LH-RH analoghi (leuprorelina, goserelina, buse-relina). Quando gli LH-RH analoghi sono confrontati con orchiectomia, in termini di sopravvivenza: - leuprorelina HR 1,0994 (95%CI 0,207-5,835) - goserelina HR 1,1172, (95%CI 0,898-1,390) - buserelina HR 1,1315, (95%CI 0,533-2,404)



N. REFERENZA BIBLIOGRA-

FICA

DESCRIZIO-NE DELLO

STUDIO

OBIETTIVI DELLO STUDIO O REVI-

SIONE TRATTAMENTO


TRATTATI O VALUTATI

RISULTATI

10 Fujii Y et al. Equiva-lent and sufficient effects of leuprolide acetate and goserelin acetate to suppress serum testoster-one levels in patients with pros-tate can-cer. BJU Int 2008;101:1096-1100

Retrospet-tivo, non randomiz-zato

Confrontare gli effetti di lepro-relina e gose-relina nel ridurre i livelli di concentra-zione sierica di testosterone in pazienti giap-ponesi affetti da cancro alla prostata. Valutazione del grado di castrazione farmacologica Endpoint: Concentrazio-ne sierica totale di testo-sterone

Goserelin 3,6 mg (impianto mensi-le): 50 pz Goserelin 10,8 mg (impianto trimestr): 74 pz

Leuprorelina 3,75 mg (impianto mensi-le): 40 pz Leuprorelina 11,25 mg (impianto tri-mestr): 68 pz

232 pz (giapponesi) - affetti da cancro della prostata - trattati con LHRH agonisti dal 1997 al 2006. Livello definito di ca-strazione ≤ 50 ng/dL Al baseline: - Età media: 70 anni - conc. sierica media di testosterone: 454 ng/mL - range al baseline della conc. sierica di testosterone totale: 207-761 ng/dL - pz con patologia mestatica: 70 pz La valutazione della concentrazione sierica di testosterone è stata effettuata una media di 5.4 volte (range 3,1 -35) durante il tratta-mento.

Concentrazione totale di testosterone sierico (p = 0,659): Goserelin 3,6 mg (imp mensile) 50 pz con concentraz media di 19 ng/dL Goserelin 10,8 mg (imp trimestr) 74 pz con concentraz media di 20 ng/dL

Leuprorelina 3,75 mg (imp mensile) 40 pz con concentraz media di 22 ng/dL Leuprorelina 11,25 mg (imp trimestr) 68 pz con concentraz media di 20 ng/dL 4 pazienti (2 con leuprorelina mensile, 1 con leuprorelina trimestr e 1 con goserelina tri-mestr) hanno registrato un livello di testoste-rone tra 50-65 ng/dL

11 Tanaka N et al. Endo-crine re-sponse to a single injection of goserelin 3,6 mg or leuprolide 3,75 mg in men with prostate cancer. Archives of Andrology, 53-87-90,2007

Rando-mizzato controllato

Settembre 2003 – Agosto 2004

confrontare la concentrazio-ne sierica totale e quella libera di testo-sterone e l’antigene prostatico specifico (PSA) in pa-zienti affetti da cancro alla prostata che vengono trat-tati con una singola inie-zione di gose-relin 3,6 mg o leuprorelina 3,75 mg.

A: Goserelin 3,6 mg (11 pz)

vs B: Leuprorelina 3,75 mg (11 pz) Singola iniezio-ne Durata del trat-tamento: 4 sett Misurazioni della concentrazione sierica totale e libera di testoste-rone, oltre al PSA sono state effettuate al baseline ed ai gg 3, 7, 14, 21 e 28.

22 pz - affetti da cancro della prostata - età ≥ 20 anni - nessun precedente trattamento per la patologia -Perf Status: 0-3 Sono stati esclusi pz con con. sierica di testosterone ≤ 50ng/dL, con aspettativa di vita ≤ 1 anno, ipersen-sibilità accertata a LH-RH analoghi, compli-canze epatiche gravi, renali o ossee, neopla-sia primaria attiva multipla.

La variazione della concentrazione sierica totale di testosterone è superiore in modo statisticamente significativo nel gruppo tratta-to con leuprorelina rispetto al gruppo trattato con goserelia (al giorno 21, P=0,0235). Dopo 28 giorni, la concentrazione totale di testo-sterone ha raggiunto livelli <50 ng/dL in tutti i pazienti, tranne per uno nel gruppo della leuprorelina. In entrambi i gruppi si è regi-strato un transitorio aumento dei livelli di testosterone dopo i primi 7 giorni di tratta-mento. Il valore medio (%) della variazione della concentrazione di testosterone libero è supe-riore in modo statisticamente significativo nel gruppo trattato con leuprorelina ai giorni 3 (p = 0.0278) e 7 (p = 0.0452), anche se in en-trambi i gruppi la concentrazione è diminuita dopo 7 giorni.

COMMENTO: campione di piccole dimensioni e breve durata dello studio (1 solo trattamento mensile). I risultati sono riportati in un grafico sottoforma di percentuali, senza avere come riferimento una tabulazione




FICA

DESCRIZIONE DELLO STUDIO

OBIETTIVI DELLO STUDIO

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

N° PAZIENTI TRATTATI

O VALUTATI RISULTATI

12 Yri O.E. et al. Failure to achieve castration levels in patients using leuprolide acetate in locally advanced prostate cancer. Eur Urol-ogy 2006;49:54-58

Sperimentale, retro-spettivo, non rando-mizzato, cross-sectional

Valutazione del grado di castra-zione farmacolo-gia (dopo 3 e 6 mesi dall’inizio del trattamento) Endpoint: concentrazione di testosterone sierico

1 iniezione di Leuprorelina 11,25 mg (impianto tri-mestr) + antian-drogeno 750 mg/die per os (definito ”Leu Group”). Dopo la chiusura del trial nel 1998, pazienti sono stati trattati con 2 iniezioni di Goserelin 10,8 mg (1 iniez. ogni 3 mesi) + Casodex 50mg/die per os per le prime 4 settima-ne ((definito ”Gos Group”) prima di iniziare la radioterapia ad alte dosi.

65 pz - affetti da cancro della prostata avanzato non metastatico - monitoraggio dei livelli di testosterone prima dell’inizio del trattamento e dopo 2 settimane dall’ultima somministra-zione Una parte dei pz elegibili rappresenta i pz inclusi in uno studio di fase III per valutare il ruolo della radioterapia nel cancro della prostata locoregio-nale. 40 pz nel gruppo Leu (età media 66 anni) 25 pz nel gruppo Gos (età media 65 anni) Livello definito di castra-zione: ≤ 2,8 nmol/l (81 ng/dL)

Conc. totale di testosterone sierico: gruppo Leu: mediana della concentrazione: 16,5 nmol/L prima del tratt ormonale mediana della concentrazione: 0,6 nmol/L (range: 0.5-9.4) dopo 3 mesi di trattamento A 3 mesi, 4 (10%) pazienti non hanno raggiunto il livello di castrazione far-macologica gruppo Gos: mediana della concentrazione: 16,2 nmol/L prima del tratt ormonale mediana della concentrazione: 0,9 nmol/L (range: 0,5-2,2) al termine del secondo trimestre di trattamento. Tutti i pazienti hanno raggiunto il livello di castrazione farmacologia. La differenza nel raggiungimento dei livelli di castrazione farmacologica non è stata statisticamente significativa tra i due gruppi (p =0,16)

13 C.F. Heyns et al. Compara-tive efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer BJU Int 2003; 92:226 – 231

Fase III, randomizzato controllato, a gruppi paralleli, multicentrico (Sud Africa). Pazienti in cieco durante il trattamento, medici in cieco solo all’arruola-mento Disegnato per dimo-strare la superiorità o l’equivalenza di tripto-relina rispetto a leupro-relina nella proporzio-ne di pz che raggiun-gono concentrazioni di testosterone sierico ai livelli di castrazione a 29 giorni e nella pro-porzione dei pz che mantengono tale con-centrazione entro i livelli di castrazione nel periodo compreso tra 2 e 9 mesi.

Confrontare la efficacia di tripto-relina pamoato vs leuprorelina ace-tato come tratta-mento di prima linea. EndPoint Prima-rio: valore (%) della riduzione e il mantenimento a 29 giorni e tra 2 e 9 mesi di tratta-mento, della concentrazione di testosterone sierico. EndPoint Secon-dari: livelli ematici di LH e PSA, dolore osseo, qualità di vita, farmacodinamica del testosterone, sopravvivenza e tollerabilità.

A: Triptorelina 3,75 mg im

vs B: Leuprorelina 7,5 mg im Singola iniezio-ne mensile Durata del trat-tamento: 9 mesi

284 uomini - affetti da cancro della prostata avanzato (stadi C o D) -età ≥ 45 anni (media 71) -nessun trattamento ormonale precedente per la patologia -testosteronemia > 5 nmol/L (pari a >1440 ng/L) -Performance status (Karnofsky) > 40 - aspettativa di vita >12 mesi 140 paz. in trattamento

con Triptorelina vs

144 paz in trattamento con Leuprorelina

Livello definito di castra-zione: ≤ 50 ng/dL Misurazioni della con-centrazione sierica totale di testosterone sono state effettuate al baseli-ne ed ogni 28 giorni.

Conc. totale di testosterone sierico: é scesa al di sotto dei valori di castra-zione stabiliti nel 91% dei trattati con triptorelina vs 99% con leuprorelina dopo 29 gg, mentre alla fine del se-condo mese il blocco ormonale si è ottenuto nel 98% con triptorelina vs 97% con leuprorelina. A 9 mesi il blocco ormonale persisteva nel 96% dei trattati con triptorelina contro il 91% dei trattati con leuproreli-na Esiti secondari: nessuna differenza significativa tra i due trattamenti relativamente a: con-trollo del dolore osseo, impiego di analgesici, riduzione dei valori di PSA, valori di QoL. Analisi di sopravvivenza: Risultati statisticamente superiori per la triptorelina vs leuprorelina (97% vs 90,5% P = 0,033). Gli eventi avversi seri sono stati più frequenti nel gruppo trattato con leu-prorelina (30%) vs il gruppo trattato con triptorelina (21%) senza menzione di significatività statistica. Sono risultati statisticamente più numerosi (P= 0,045) gli eventi avversi respiratori nel gruppo leuprorelina (23,6%) vs il grup-po triptorelina (14,3%).

COMMENTO: per l’andamento epidemiologico di tale patologia, il dato di sopravvivenza a 9 mesi non è clinicamente attendibile perchè l’arco temporale considerato è insufficiente; pertanto la significatività statistica osservata non coincide automaticamente con la significatività clinica.



N. REFEREN-ZA BIBLIO-GRAFICA

DESCRIZIO-NE DELLO

STUDIO OBIETTIVI

DELLO STUDIO TRATTAMENTO


TRATTATI O VALUTATI

RISULTATI

14 Botto H et al. Multi-centre random-ized trial comparing triptorelin medical castration versus surgical castration in the treatment of locally advanced or metas-tatic pros-tate can-cer. Prog Urol 2007;17:235-39 ARTI-COLO IN FRANCESE

Randomiz-zato, pro-spettico, in aperto, multicentri-co (Francia)

Confrontare la efficacia di triptore-lina pamoato verso castrazione chirur-gica nel trattamen-to del cancro alla prostata localmen-te avanzato o metastatico.

A: Triptorelina 0,1 mg durante i primi 7 giorni + 1 inie-zione da 3,75 mg ogni 28 giorni (40 pz)

Vs

B: intervento di castrazione chi-rurgica (40 pz) Durata del tratta-mento: 1 anno

80 uomini - affetti da cancro della prosta-ta localmente avanzato o meta-statico (T3 o T4) - nessun trattamento ormonale precedente per la patologia Inclusione dei pazienti tra il 1983 ed il 1984. Livello definito di castrazione: <50 ng/dL Età media dei pz: 69,9 anni (gruppo A) e 72,5 anni (nel gruppo B). Criteri per valutare la progres-sione o il miglioramento della patologia: problemi nella min-zione (scala da 0 a 4), dolore (scala da 0 a 4), valutazione dello stato di salute generale del paziente son il Performan-ce Status ECOG (da o a 4), ecografia prostatica per via transrettale, concentrazione plasmatica di testosterone e della PAP, scintigrafia ossea ed ecografia epatica. I pazienti sono stati valutati ogni 3 mesi durante i primi 2 anni, poi ogni 6 mesi

Valutazione degli effetti clinici: A 6 mesi la scintigrafia ossea ha mostrato un miglioramento in 19 casi nel gruppo triptorelina e in 13 casi nel gruppo sottoposto ad intervento chirurgico, senza differenze statisticamente significative. Anche per quello che riguarda i problemi relativi alla minzione ed il Performance Status a 12 mesi è stato osservato un migliora-mento in tutti i pazienti senza differenze significa-tive tra i due gruppi. Anche il dolore è diminuito per tutti i pazienti di entrambi i gruppi, ma il mi-glioramento ad un anno è stato più significativo nel gruppo trattato con triptorelina 8p < 0.05). Le iniezioni di triptorelina sono state ben tollerate.

Valutazione dei parametri biologici: La conc. totale di testosterone sierico al di sotto dei valori di castrazione stabiliti è stata ottenuta in entrambi i gruppi: a 1 mese in 38 pz sottoposti ad intervento chirurgico ed in 35 pz trattati con triptorelina, senza differenze statisticamente significative; poi durante tutta la durata dello studio la concentrazione totale di testosterone sierico si è mantenuta ≤50 ng/dL. Analisi di sopravvivenza: La durata media della sopravvivenza è stata di 38,8 ± 26 mesi nel gruppo trattato con triptoreli-na e di 36,3 anni ± 25 mesi nel gruppo sottopo-sto ad intervento chirurgico. La mediana della sopravvivenza è stata di 37,5 ± 9 mesi nel grup-po trattato con triptorelina e di 33 anni ± 3 mesi nel gruppo sottoposto ad intervento chirurgico, senza differenza statisticamente significativa tra i 2 gruppi.

15 Chu F.M. et al. A clinical study of 22,5 mg. LA-2550: a new subcuta-neous depot delivery system for leuprolide acetate for the treat-ment of prostate cancer. The Jour-nal of Urology 2002;168:1199-1203

Prospetti-co, multi-centrico (26 centri), open-label, non con-trollato Luglio 2000 – Aprile 2001

Valutazione della sicurezza, efficacia e farmacocinetica di leuprorelina 22,5 mg s.c.(impianto trimestrale) Endpoint di effi-cacia: concentrazione totale di testoste-rone sierico ≤ 50ng/dL (dopo almeno due misurazioni consecutive). La valutazione della sicurezza è avvenuta ad ogni visita e ogni volta che il pz era sotto-posto ad esami del sangue per valuta-re l’endpoint prima-rio. Farmacocinetica: è stata valutata in un sottogruppo di pz ( i primi 25 pz inclusi) mediante esami del sangue.

Leuprorelina 22, 5 mg ( impianto trimestrale): 2 iniezioni (giorno 0 e giorno 84) Durata del tratta-mento: 6 mesi

117 pz - affetti da adenocarcinoma alla prostata - non ricoverati e candidati a terapia ablativa, non refrattari alla terapia ormonale - aspettativa di vita di almeno 1 anno -PS WHO 0 - 2 Livello definito di castrazione: ≤ 50ng/dL Definizione di breaktthrough o escape response: > 50ng/dL Età media: 73.1 anni Esami del sangue allo screening, al baseline, ai giorni 1, 3, 7, 14, 28, 42, 56, 63, 70, 77, 84, 85, 105, 112, 133, 140, 161 e 168 per verificare le concentrazioni di testosterone, dell’ormone luteinico (LH) e del PSA.

Dei117 pz inclusi, 113 pz hanno assunto le 2 dosi di farmaco e 111 pz (98%) hanno completato i 6 mesi di dura-ta dello studio. 6 pz sono usciti dallo studio per ragioni non correlate allo studio. Concentrazione totale di testosterone sierico: Al giorno 14, 23/116 pz (20%) ha ottenuto conc. di testosterone sierico ≤50ng/dL Al giorno 28 e 35, rispettivamente il 99% (115/116 pz) e 100% dei pazienti ha ottenuto livelli di testosterone sierico ≤50ng/dL. Al completamento dello studio (6 mesi) tutti i 111 pazienti presentavano valori ≤50ng/dL, di cui il 94% (104/111 pz) aveva livelli di testosterone ≤20ng/dL. Un pz ha avuto un innalzamento transitorio > 50ng/dL al giorno 49, per poi ritornare al di sotto dei livelli di castrazione 14 giorni dopo la secon-da iniezione (al giorno 98). Questo pz aveva una BMI molto elevata (39.9) rispetto alla BMI media dei pz inclusi (28). Un’analisi post hoc ha dimo-strato che i pz con BMI > 35 avevano concentra-zioni di testosterone sierico superiori rispetto a quelli con BMI ≤ 35, durante le ultime 2 settima-ne dei 6 mesi di studio. Parametri farmacocinetici: valutati in un sotto-gruppo di 22 pz. iniziale rilascio di leuprorelina tra le 4 e le 8 ore dopo ogni iniezione; il rilascio è stato seguito da un rapido declino dei livelli del sangue epoi da un costante rilascio durante i 3 mesi.




FICA

DESCRIZIONE DELLO STUDIO

OBIETTIVI DELLO STUDIO

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

N° PAZIENTI TRATTATI

O VALUTATI RISULTATI

16 Perez-Marreno et al. A six-month, open-label study as-sessing a new formu-lation of leuprolide 7,5 mg for suppres-sion of testoster-one in patients with pros-tate can-cer. Clinical Therapeu-tics vol.24, n.11, 2002

Prospettico, multi-centrico 26 centri), open-label, non controllato

Valutazione della sicurezza, effica-cia e farmacocine-tica di leuprorelina 7,5 mg (impianto mensile) Endpoint di effica-cia concentrazione totale di testoste-rone sierico ≤ 50ng/dL (dopo almeno due misurazioni conse-cutive). La valutazione della sicurezza è avvenuta ad ogni visita e ogni volta che il pz era sotto-posto ad esami del sangue per valutare l’endpoint primario. Farmacocinetica: è stata valutata in un sottogruppo di pz ( i primi 20 pz arruolati nel grup-po A) mediante esami del sangue

Leuprorelina 7, 5 mg - impianto mensile: 6 inie-zioni ogni 28 giorni. Durata del tratta-mento: 6 mesi

120 pz - affetti da adenocarcino-ma alla prostata - non ricoverati e di età tra 50-85 anni - aspettativa di vita di almeno 1 anno Definizione di brea-kthrough o escape re-sponse: > 50ng/dL dopo aver ottenuto livelli di castrazione. Età media : 72.8 anni Lo studio è suddiviso in 2 parti seguenziali: - la prima parte ha inclu-so 36 pz (gruppo A), - la seconda parte 84 z (gruppo B). Nel gruppo A sono stati valutati principalmente la tollerabilità e le eventuali reazioni al sito di iniezio-ne; inoltre sui primi 20 pz arruolati è stato studiato il profilo farmacocinetico. Dato che l’analisi dei risultati di questi pz ha mostrato che la leuproreli-na è stata ben tollerata, è iniziato l’arruolamento dei pazienti del gruppo B.

117 pz hanno completato i 6 mesi di durata dello studio; 3 pz sono usciti dallo studio per ragioni non correlate allo studio. Concentrazione totale di testosterone sierico: La conc. media di testosterone sierico è aumentata rapidamente dopo la prima inizione, per poi diminuire al di sotto dei valori di baseline intorno al giorno 10. Al giorno 28 il 94.1% (112/119 pz) ha otte-nuto livelli di testosterone ≤ 50ng/dL; al giorno 42 tutti i pz avevano livelli di te-stos ≤ 50ng/dL, di cui il 97.5% (115/118 pz) aveva concentrazione di testosterone sierico ≤20ng/dL. Tutti i pz che hanno completato lo studio mantengono i livelli di testosterone sieri-co con un valore medio di 6,12 ng/dL dopo 6 mesi di terapia. Non è stato ripor-tato nessun evento di breakthrough/escape response. Parametri farmacocinetici: valutati in un sottogruppo di 20 pz. La conc. massima media di leuprorelina è stata di 26.3 ng/mL raggiunta in una media di 4.66 ore. L’AUC media è stata di 966 mg* h/mL. Sicurezza: non sono stati osservati eventi avversi gravi correlati al tratta-mento. Gli EA correlati alla terapia sono stati riportati nel 74.2% (89/120 pz) dei pz: si è trattato nel 56.7% dei casi di vampate di calore; sono stati segnalati EA al sito di iniezione: lievi nel 50% e moderati nel 11.7% dei casi.

COMMENTO: Sono necessari ulteriori studi che possano confermare se il mantenimento di livelli di testosterone ≤20 ng/dL e l’assenza di eventi brea-kthrough determinino un effettivo miglioramento negli outcomes del paziente. 17 Sharifi R et

al. Leu-prolide acetate 22,5 mg 12-week depot formulation in the treat-ment of patients with ad-vanced prostate cancer. Clinical Therapeu-tics vol.18, n.4, 1996

2 studi multicentrici, open-label

Valutazione della efficacia e sicurez-za di leuprorelina 22,5 mg (impianto trimestr) Endpoint di effica-cia livello di testoste-rone sierico

Leuprorelina 22, 5 mg - impianto trimestrale La formulazione impiegata non è disponibile in commercio in Italia. Durata del tratta-mento: 6 mesi

94 pz -affetti da cancro della prostata (istologicamente confermato con stadio D2) -livelli di testosterone ≥150 ng/dL -PS ≤2 Livello definito di castra-zione (entro 8 settimane): ≤ 50ng/dL Definizione di brea-ktthrough o escape re-sponse: > 50ng/dL Sono stati condotti due studi pressochè identici, si differenziano solamente per il tipo di analisi che vengono condotte sui campioni di sangue: studio1: tutti gli esami clinici (ematologici, inclusi fosfatasi alcalina, fosfatasi acida prostatica-PAP, PSA) studio2: solo fosfatasi alcalina, PAP, PSA

92 pz hanno completato i 6 mesi di dura-ta dello studio Concentrazione totale di testosterone sierico: studio1 (61 pz): valori di testosterone tra 24-36 ng/dL tra le settimane 4 e 13, con un ulteriore decremento in un range tra 18-23 ng/dL tra le settimane14-24 studio2 (33 pz): valori di testosterone tra 8-11 ng/dL tra le settimane 4 e 24 87 pazienti (95%) raggiungono i livelli di castrazione farmacologica entro 30 giorni dalla somministrazione

farmaci analoghi dell’ormone liberatore delle ... · individuazione della sovrapponibilità...

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