Abstracts

Gastroenterologie zwischenWissenschaft, Klinik und Praxis:was bleibt, was kommt?

Bonn

Samstag, 26. November 20119.30 – 17.00 Uhr

Veranstaltungsort: Kunst- und Ausstellungshalleder BundesrepublikDeutschland GmbHFriedrich-Ebert-Allee 453113 Bonn

Wissenschaftliche Leitung:Prof. Dr. T. Sauerbruch, BonnProf. Dr. U. Spengler, Bonn

Greifswald 18. Juni 2011

Hildesheim 9. April 2011

Dresden 25. Juni 2011

Stuttgart 16. April 2011

Erlangen 8. Oktober 2011

Trier 5. November 2011

BonnBonn26.26. November 2011November 2011

Bielefeld19. März 2011

1

Programm Seite

9.30 Uhr Begrüßung und Einführung Prof. Dr. U. Spengler, Bonn

Infektionen Vorsitz: Prof. Dr. G. Gerken, Essen Prof. Dr. D. Häussinger, Düsseldorf

9.45 Uhr Kasuistik Dr. B. Sibbing, Bonn

9.50 Uhr Hepatitis C, was bleibt? Prof. Dr. C. Sarrazin, Frankfurt

3 – 4

10.15 Uhr Kasuistik Dr. R. Hüneburg, Bonn

10.20 Uhr Hepatitis B: Was bleibt? Prof. Dr. T. Berg, Leipzig

5 – 8

10.40 Uhr Die Zukunft der HCV-Behandlung Prof. Dr. S. Zeuzem, Frankfurt

9 – 12

11.15 Uhr Kasuistik Dr. V. Hippe, Bonn

11.20 Uhr H. pylori, was bleibt? (ohne Abstract) Prof. Dr. W. Fischbach, Aschaffenburg

11.40 Uhr H. pylori, was kommt? (ohne Abstract) Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg

12.00–12.40 Uhr Mittagspause mit Imbiss

Autoimmune Erkrankungen Vorsitz: Prof. Dr. T. Goeser, Köln Prof. Dr. C. Trautwein, Aachen

12.40 Uhr Kasuistik Dr. A. Höblinger, Bonn

2

12.45 Uhr Autoimmune Hepatitis, was bleibt? Prof. Dr. A.W. Lohse, Hamburg

13 – 16

13.00 Uhr Autoimmune Hepatitis, was kommt? (ohne Abstract) Prof. Dr. M.P. Manns, Hannover

13.25 Uhr Kasuistik Dr. P. Lutz, Bonn

13.30 Uhr Gallengangserkrankungen, was bleibt? (ohne Abstract) Prof. Dr. U. Beuers, Amsterdam, Niederlande

13.50 Uhr Gallengangserkrankungen, was kommt? Prof. Dr. M. Trauner, Wien, Österreich

17 – 18

14.20 Uhr Kasuistik Dr. A. Hausen, Bonn

14.25 Uhr Morbus Crohn, was bleibt? (ohne Abstract) Prof. Dr. W. Kruis, Köln

14.45 Uhr M. Crohn, was kommt? Prof. Dr. E.F. Stange, Stuttgart

19 – 20

15.10 –15.40 Uhr Kaffeepause

Onkologie Vorsitz: Prof. Dr. J. Kalff, Bonn Prof. Dr. F. Lammert, Homburg

15.40 Uhr Standards in der Therapie des Magenkarzinoms Prof. Dr. M.P. Ebert, Mannheim

21

16.05 Uhr Pankreaskarzinom, der Standard (ohne Abstract) N.N.

16.30 Uhr Kasuisitik Dr. Z. Balta, Bonn

16.35 Uhr Therapie des Kolonkarzinoms, was kommt? Prof. Dr. R.M. Schmid, München

22 – 25

17.00 Uhr Schlusswort Prof. Dr. T. Sauerbruch, Bonn

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seiten 27 – 28

3

Hepatitis C, was bleibt?

C. Sarrazin

Medizinische Klinik 1, Klinikum der J. W. Goethe-Universität, Frankfurt

Das Hepatitis C Virus (HCV) wurde im Jahr 1989 zuerst beschrieben.

Epidemiologische Untersuchungen fanden eine weltweit hohe Verbreitung mit mehr

als 150 Millionen chronisch infizierten Patienten. Die HCV-Antikörper-Prävalenz in

Deutschland liegt bei 0,4–0,6%, wobei wie für die meisten anderen Staaten die

Mehrzahl der Patienten mit chronischer Hepatitis C aufgrund des langsam

progredienten Verlaufs und der fehlenden typischen Symptome bisher nicht

diagnostiziert ist. Durch entsprechende Screeningverfahren sind die früher häufigen

Übertragungswege des HCV über Blut- und Blutprodukte praktisch ausgeschlossen

worden. Da die meisten Patienten in Deutschland sich in den 60er- bis 80er-Jahren

infiziert haben, nimmt die Anzahl an Patienten mit jahrzehntelangem Verlauf der

chronischen Infektion zu. Dies erklärt die aktuell in allen westlichen Industrienationen

beobachtete Zunahme an Patienten, die bereits mit dem Bild einer vollständigen

Leberzirrhose oder einem Leberzellkarzinom diagnostiziert werden. Insgesamt bleibt

eine effiziente Erkennung von Patienten mit chronischer HCV-Infektion sowie die

Behandlung der Komplikationen der HCV-induzierten Leberzirrhose und des

hepatozellulären Karzinoms eine Herausforderung für die kommenden 10–20 Jahre.

Ganz wesentlich wird es sein, ob es gelingt die Patienten mit chronischer HCV-

Infektion durch Screeningprogramme zu diagnostizieren, bevor irreversible

Krankheitsfolgen eingetreten sind.

Die Therapie der HCV-Infektion hat sich in den letzten 20 Jahren seit Entdeckung

des Virus ganz wesentlich weiterentwickelt und verbessert. Die Behandlung basiert

auf der Gabe von Interferon-α, das alleine lediglich bei ca. 20% der Patienten eine

Eradikation des Virus bewirkt aber in der Kombination mit Ribavirin eine Heilung bei

ca. 50% erreichen kann. Aktuell wurden 2 erste direkt antiviral wirksame

Medikamente (NS3-Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir) für die Behand-

lung von HCV-Genotyp-1-Patienten in Kombination mit der alten dualen

Standardtherapie zugelassen. Damit kommt es zu einer wesentlichen Verbesserung

der Therapie beim HCV-Genotyp 1, während für Patienten mit anderen HCV-

Genotypen weiterhin die duale PEG-Interferon/Ribavirin-Kombinationstherapie den

4

Standard darstellt. Darüber hinaus ist es durchaus denkbar auch zukünftig Patienten

mit einer dualen Kombinationstherapie zu behandeln, bei denen aufgrund von

positiven Prädiktoren (HCV-Genotyp/HCV-Subtyp, Viruslast, Abfall der HCV RNA bis

Woche 4, fehlende fortgeschrittene Fibrose, IL28B-Genotyp etc.) eine hohe

Wahrscheinlichkeit einer Heilung bei gleichzeitig kurzer Therapiedauer besteht.

5

Hepatitis B: Was bleibt?

T. Berg

Sektion Hepatologie, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie,

Universitätsklinikum Leipzig

Einleitung Die therapeutischen Möglichkeiten bei chronischer Hepatitis B haben sich in den

letzten Jahren erheblich verbessert. Inzwischen sind in Europa 7 Medikamente zur

Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen (Standard-Interferon-α und Peg-

Interferon-α2a sowie die Nukleos(t)idanaloga Lamivudin, Adefovir, Telbivudin,

Entecavir und Tenofovir) (siehe Tabelle). Die Substanzen unterscheiden sich in ihrer

antiviralen Aktivität, ihrem Nebenwirkungsprofil und im mit ihrem Einsatz

verbundenen Risiko der Resistenzentwicklung. Für die langfristige Kontrolle der

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion benötigt die Mehrzahl der HBV-infizierten Patienten

eine antivirale Langzeittherapie über mehrere Jahre. Die Aufrechterhaltung der

Therapieadhärenz und Strategien zur Resistenzvermeidung gehören zu den

besonderen Herausforderungen der Langzeittherapie mit Nukleos(t)idanaloga. Kriterien für die Indikation zur antiviralen Therapie

Grundsätzlich sollte die Behandlung der HBV-Infektion gemäß den Leitlinien der

Fachgesellschaften erfolgen. Hiernach kommen Patienten mit chronischer Hepatitis B

und quantitativ nachweisbarer Viruslast von > 2000 IU/ml prinzipiell für eine antivirale

Therapie in Betracht. Hintergrund für diese Empfehlung sind Ergebnisse aus

asiatischen Langzeitstudien, in denen ein deutlich erhöhtes Risiko für die

Entwicklung von Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) bereits bei

Vorliegen einer Höhe der HBV DNA von ≥ 2000 IU/ml gezeigt werden konnte, und

zwar unabhängig von der Höhe der Transaminasen. Die Unterscheidung zwischen

Wildtyp- (HBeAg-positiv, anti-HBe-negativ) und Präcore-Mutanten-HBV-Infektion

(anti-HBe-positiv, HBeAg-negativ) spielt für die Entscheidung über die Durchführung

einer antiviralen Therapie keine Rolle, kann aber hinsichtlich der Auswahl der

Therapieform bzw. der Therapiestrategie von Bedeutung sein. Therapieziele bei chronischer Hepatitis B Die komplette und anhaltende Suppression der HBV-Replikation wird aufgrund der

bestehenden eindeutigen Korrelation zwischen Höhe der Hepatitis-B-Virämie und

Progression der Erkrankungen als wichtigster Therapieendpunkt angesehen.

6

Nukleos(t)idanaloga-Langzeitstudien konnten eindeutig belegen, dass durch die

langfristige Suppression der Hepatitis-B-Virämie ein signifikanter Rückgang der

histologischen entzündlichen Aktivität und der Fibrose einschließlich Reversion früher

Zirrhose-Stadien induziert werden kann verbunden mit einer Reduktion bzw.

Verhinderung der Langzeitkomplikationen (Zirrhose- und HCC-Entwicklung). Eine

Ausheilung der HBV-Infektion mit Verlust des HBsAg und Bildung von anti-HBs-

Antikörpern wird mit den heutzutage zur Verfügung stehenden Medikamenten nur

selten erreicht und stellt daher zwar ein optimales jedoch bisher wenig realistisches

Therapieziel dar. Die Monotherapie mit entweder Peg-IFNα oder potenten Nukleos(t)idanaloga bleibt

weiterhin Standard in der Therapie der chronischen Hepatitis B.

Diese beiden Therapieoptionen der chronischen Hepatitis B basieren auf unter-

schiedlichen Prinzipien und lassen sich nicht direkt miteinander vergleichen:

Während die (PEG)-IFNα-Therapie aufgrund des Nebenwirkungsprofils nur über

einen begrenzten Zeitraum erfolgen kann, werden die Nukleos(t)idanaloga in der

Regel zur Langzeittherapie eingesetzt, da es bei Kurzzeitanwendung nach Absetzen

der Therapie meist zu einem virologischen Relapse kommt. Das Prinzip der (PEG)-

IFNα-Therapie basiert auf der immunologischen Induktion einer anhaltenden

Remission bei begrenzter Therapiedauer (z. B. über 6–12 Monate). Im Gegensatz

dazu ist das Ziel der Langzeittherapie mit Nukleos(t)idanaloga anhaltende Inhibie-

rung der Virusreplikation. Eine primäre Kombinationstherapie von Nukleos(t)id-

analoga oder von (Peg)-IFNα plus Nukleos(t)idanalogon ist bisher nicht etabliert.

Durch die Einführung der neueren und im Vergleich zu Adefovir und Lamivudin

stärker antiviral wirksamen Inhibitoren der HBV-Polymerase (Entecavir, Tenofovir

und Telbivudin) konnte das Problem der Resistenzentwicklung bei unvorbehandelten

Patienten deutlich reduziert werden. Resistenzentwicklungen gegenüber Entecavir

wurden im Langzeitverlauf über 6 Jahre nur bei 1,2% gefunden. Im Gegensatz dazu

liegt die Entecavir-Resistenzrate bei Lamivudin-vorbehandelten Patienten bei

ca. 57% nach 6 Jahren. Unter einer Telbivudin-Therapie liegen die Resistenzraten

bei < 5% im Langzeitverlauf, wenn eine komplette virologische Response zur

Therapiewoche 24 erreicht worden ist. Für Tenofovir sind bisher keine Resistenz-

entwicklungen beschrieben worden.

Um eine Resistenzbildung gegenüber Nukleos(t)idanaloga zu vermeiden, ist eine

Suppression der HBV DNA unter die Nachweisgrenze innerhalb von 6–18 Monaten

(in Abhängigkeit der verwendeten Substanz) zu erreichen, andernfalls sollte die

7

Therapie umgestellt werden. Von einem virologischen Durchbruch spricht man, wenn

es unter der Behandlung zu einem bestätigten Anstieg der HBV DNA um eine

logarithmische Stufe kommt. Ein virologischer Durchbruch muss nicht immer Folge

einer Resistenzentwicklung sein. Gerade beim Einsatz hoch potenter Substanzen

(Entecavir und Tenofovir) ist der Durchbruch der Virämie in der Regel durch

mangelnde Therapieadhärenz zu erklären.

Bei bestätigter viraler Resistenzentwicklung erfolgt eine Umstellung der Therapie,

ggf. muss eine Kombinationstherapie mit einem Nukleosid- und einem Nukleotid-

analogon begonnen werden. Die Kombination von nicht-kreuzresistenten

Nukleos(t)idanaloga führt jedoch nicht zu einer Steigerung der antiviralen Effektivität.

Neuere Studien belegen zudem, dass auch in der Resistenzsituation eine

Monotherapie mit Nukeos(t)idanaloga ebenso effektiv durchgeführt werden kann, wie

bei bisher unvorbehandelten Patienten, wenn die verwendete Substanz eine volle

Suszeptibilität gegenüber der resistenten HBV-Variante besitzt (z. B. Tenofovir bei

Lamivudin-Resistenz). Die Notwendigkeit einer Kombinationstherapie mit

Nukleos(t)idanaloga bei Patienten mit Resistenzentwicklung oder inkompletter

Response wird daher zunehmend kritisch gesehen. Auch die Sicherheit der

langfristigen Kombinationstherapie ist wenig untersucht. Die Kombination aus Peg-IFNα plus Nukleos(t)idanalogon stellt einen interessanten

Ansatz dar, der in zukünftigen Studien weiter evaluiert werden sollte, da diese

Kombination gegenüber der jeweiligen Monotherapie eine erhöhte antivirale Effizienz

besitzt. Es wird zu prüfen sein, ob auch andere Endpunkte, wie der HBsAg-Verlust,

dadurch langfristig günstig beeinflusst werden können.

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Thomas Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig Tel.: (03 41) 97-1 23 30 Fax.: (03 41) 97-1 23 39 E-Mail: thomas.berg@medizin.uni-leipzig.de

Leber- und Studienzentrum am Checkpoint Charlottenstr.81 10969 Berlin Tel.: (0 30) 2 59 30 64 70 Fax: (0 30) 2 59 30 64 75

8

Tabelle: Übersicht über die in Deutschland zugelassenen Therapeutika zur Behandlung der chronischen Hepatitis B Substanz Handelsname Dosierung Empfohlene Therapiedauer1 HBeAg-

positive Patienten

HBeAg-negative Patienten

Interferon-α Peg-Interferon-α2a Pegasys®2 180 µg s.c. 1 x pro Woche 48 Wochen 48 Wochen

Interferon-α2a RoferonA® 3 x 5–6 Mio E s.c. pro Woche 4–6 Monate 12 Monate Interferon-α2b IntronA® 5–6 Mio IE s.c täglich,

oder 9–10 Mio IE s.c. 3 x pro Woche 4–6 Monate 12 Monate

- Nukleosidanaloga

Lamivudin Zeffix® 100 mg p.o. pro Tag Telbivudin Sebivo® 600 mg p.o. pro Tag Entecavir Baraclude® 0,5 mg pro Tag bei unvorbehandelten Patienten4

1,0 mg/Tag bei Lamivudin-Resistenz5 Nukleotidanaloga

Adefovir Hepsera® 10 mg p.o. pro Tag Tenofovir Viread® 245 mg p.o. pro Tag

12 Monate über HBeAg-

Serokonversion

nicht definiert, zeitlich unlimitiert (mind. 4–5 Jahre).

Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose bzw. Zirrhose wird eine

Dauertherapie3 bzw. Fortführung der Therapie bis zur HBsAg-Serokonversion empfohlen

1Bei nicht ausreichendem virologischem Ansprechen sollte in Abhängigkeit von der verwendeten Substanz nach 6- bis ca. 12-monatiger Therapiedauer ein alternatives Therapieschema erwogen werden (siehe auch Abbildung 6). 2PegInterferon- α2b (PegIntron®) ist ebenfalls bei chronischer Hepatitis B wirksam, jedoch zurzeit für diese Indikation in Deutschland nicht zugelassen. 3Cave: schwere Reaktivierungen nach Absetzen möglich (in Einzelfällen fulminantes Leberversagen bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose) 4Bei unvorbehandelten Patienten mit sehr hoher Viruslast (> 108 IU/ml) kann der primäre Einsatz der 1 mg Dosierung vorteilhaft sein. 5Entecavir wir heutzutage bei Lamivudin-Resistenz nicht mehr primär empfohlen, da in dieser Situation bei Monotherapie mit Entecavir hohe Resistenzraten gegen Entecavir beobachtet wurden.

9

Die Zukunft der HCV-Behandlung

S. Zeuzem

Medizinische Klinik I, Klinikum der J.-W.-Goethe-Universität, Frankfurt

In den letzten Jahren wurde bei der Behandlung von Hepatitis-C-Virus (HCV)-

Infektionen zunehmend auf Optimierung und Individualisierung der etablierten

antiviralen Therapie (Peginterferon und Ribavirin) geachtet. Trotz dieser Entwicklung

bleiben die klinischen Ergebnisse unbefriedigend. Bei vielen Patienten, vor allem bei

jenen mit einer HCV-Infektion des Genotyps I, wird ein dauerhaftes virologisches

Ansprechen (sustained virological response, SVR) nicht erreicht. Es besteht aber die

Hoffnung, dass sich diese Situation im Laufe der kommenden Jahre ändern wird. Mit

der erwarteten Einführung der sogenannten “Direct Acting Antivirals” (DAA) steht

eine neue Arzneimittelklasse zur Verfügung, die, anders als die konventionellen

Therapien, deren Wirksamkeit auf wirtsabhängigen Mechanismen (z. B. Modulation

der wirtseigenen Immunantwort) beruht, selektiv in spezifische Stadien des

Lebenszyklus des HCV eingreift.

Der HCV-Lebenszyklus: Ziele für neuartige antivirale Medikamente Der Lebenszyklus des HCV besteht aus mehreren Stadien (Abb. 1). Jedes Stadium,

insbesondere die Synthese von Proteinen, die die virale Replikation vorantreiben,

stellt ein potenzielles Ziel für neuartige Therapieansätze dar. Als mögliche

Angriffsziele werden das Eindringen des Virus (Hemmung des Anheftens des Virus

an die Oberflächenrezeptoren der Zielzelle und der anschließenden Endozytose), die

Proteinsynthese (Blockade von Ribosomen-Bindungsstellen, die Proteinspaltung

(Hemmung der viralen Proteasenaktivität), die RNA-Replikation (Hemmung der

viralen RNA-Polymeraseaktivität) und die virale Freisetzung (Hemmung der viralen

Verpackung und Reifung) genannt.

10

Abbildung 1: Der HCV-Lebenszykus besteht aus mehreren Stadien, von denen viele mögliche Ziele für antiviral wirksame Arzneimittel darstellen: a) Anheftung; b) Endozytose; c) Membranfusion des Virions; d) Enthüllung; e) Translation und Polyproteinprozessierung; f) Aufbau der viralen Replikase; g) RNA-Replikation; h) Virusassemblierung und “budding” im endoplasmatischen Retikulum; i) Vesikel-transport und Reifung von Glykoproteinen; j) Vesikelfusion und Freisetzung der Virionen.

ER, endoplasmatisches Retikulum; IRES, interne ribosomale Eintrittstelle; LDLR, Low-Density-

Lipoprotein-Rezeptor; NS, Nichtstrukturprotein; siRNA, small interfering RNA. Modifiziert nach Tan SL,

et al. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1: 867–881.

In der Entwicklung befindliche antiviralen Medikamente Die am weitesten in der klinischen Erprobung fortgeschrittenen Medikamente

gehören zur Klasse der Proteasehemmer. Für 2 dieser Medikamente wurden die

klinischen Phase-III-Versuche bereits abgeschlossen (Abb. 2). Alle derzeit in der

Entwicklung befindlichen Proteasehemmer binden an das aktive Zentrum des

Enzyms NS3/4A-Protease. Dies hemmt die Spaltung der nachgeschalteten Proteine

NS4B, NS5A und NS5B (die virale RNA-Polymerase). Dadurch wird die RNA-

Replikation behindert.

11

Etwas weiter zurück in ihrer klinischen Entwicklung liegen die Polymerasehemmer,

die über einen anderen Wirkmechanismus verfügen als die Proteasehemmer. Die

Polymerasehemmer stören den HCV-Lebenszyklus durch das Anbinden, entweder

an das aktive Zentrum der viralen RNA-Polymerase (NS5B), oder an weitere, vom

aktiven Zentrum entfernte Stellen. Daher können mehrere Stellen der NS5B-

Polymerase als Ziele dienen, sowohl das aktive Zentrum, das von NS5B-

Nukleosidanaloghemmern angegriffen wird, als auch jeweils 2 Stellen auf der

“Handfläche” und am “Daumen” des Polymerase-Moleküls, an die die Non-NS5B-

Nukleosidanaloghemmer anbinden.

Abbildung 2: In der Entwicklung befindliche antivirale Medikamente gegen HCV

12

Das Kombinieren von DAA verschiedener Wirkstoffklassen Obwohl die Erprobung von DAA einen wichtigen Fortschritt in der Anti-HCV-Therapie

darstellt, ist eine Resistenzentwicklung gegen diese Medikamente durchaus möglich,

insbesondere bei monotherapeutischem Einsatz. Das Kombinieren verschiedener

Medikamente, die möglichst unterschiedliche Zielstrukturen angreifen und

untereinander keine Kreuzresistenzen aufweisen, könnte die Entwicklung von

Resistenzen gegen DAA beim HCV verhindern, indem mit höherer Wahrschein-

lichkeit das SVR erreicht wird und die Replikation, sowohl von Wildformen als auch

von resistenten Varianten, vermindert wird.

Die rasante Zunahme bei Forschung und Entwicklung von DAA eröffnet neue

Perspektiven für das Kombinieren mehrerer Medikamente, die aufgrund ihrer

unterschiedlichen Wirkmechanismen, sowohl die Viruseliminierung ermöglichen, als

auch die virale Replikation verhindern. Patienten, die für eine Interferon-Therapie

nicht geeignet sind oder diese nicht tolerieren, könnten zukünftig von einer

Interferon-freien oralen DAA-Kombinationstherapie profitieren.

Eine Reihe klinischer Pilotstudien überprüft derzeit die Wirksamkeit verschiedener

DAA-Kombinationen. Die Herausforderung einer Umstellung der konventionellen

Therapie mit Peginterferon/Interferon auf eine Kombinationstherapie mit DAA

verschiedener Wirkstoffklassen erfordert, dass die neuen Therapiestrategien über

eine ausreichend hohe Barriere gegen genetische Resistenzentwicklungen verfügen

müssen, um virologische Durchbrüche zu verhindern.

13

Autoimmune Hepatitis

A.W. Lohse

I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Einleitung Die autoimmune Hepatitis (AIH) stellt ein sehr heterogenes Krankheitsbild dar, das in

Diagnostik und Therapie hohe Ansprüche an den behandelnden Arzt stellt. Während

die unbehandelte autoimmune Hepatitis eine 5-Jahres-Mortalität von etwa 70% hat,

kann durch eine adäquate und individualisierte immunsuppressive Therapie fast allen

Patienten eine normale Lebenserwartung bei guter Lebensqualität gewährleistet

werden (1, 2). Deswegen ist eine frühzeitige Diagnostik und kompetente Therapie für

die Patienten von großer Bedeutung.

Diagnose der autoimmunen Hepatitis Für die Diagnosestellung ist es wichtig, bei jeder Erhöhung der Leberwerte an die

Möglichkeit einer Autoimmunen Hepatitis zu denken. Das klinische Bild streckt sich

von asymptomatischen minimalen Erhöhungen der Transaminasen bis zum

fulminanten Leberversagen. Beide Geschlechter können betroffen sein, auch wenn

75% der Patienten weiblich sind, und alle Altersgruppen können betroffen sein. Die

Erkrankung tritt im Jugendalter häufig auf, im Erwachsenenalter ist aber die höchste

Inzidenz etwa um 50 Jahre.

Hinweise für die Diagnose geben ein spontan fluktuierender Verlauf, andere

Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte oder in der Familienanamnese und

das Auftreten von Arthralgien. Laborchemisch fällt ein hepatitisches Bild auf mit meist

nur geringer Cholestase, im akuten Verlauf aber deutlich am Ikterus. Als spezifische

Komponenten der Diagnose gelten die folgenden 4 Kriterien (3): 1. Selektive Erhöhung des IgG

2. Nachweis von Autoantikörpern

3. Fehlender Nachweis einer Virushepatitis

4. Histologischer Nachweis einer Hepatitis

14

Simplified Diagnostic Criteria (3) Points 1. Autoantibodies

ANA or SMA or LKM > 1:40

ANA or SMA or LKM > 1:80

SLA/LP Positive (> 20 units)

1

2

2

2. IgG (or gamma-globulius) Upper normal limit

> 1.10 times normal limit

1

2

3. Liver histology*

Compatible with AIH

Typical for AIH

1

2

4. Absence of viral hepatitis

Yes

No

2

0

*Typical: (1) Interface hepatitis, lymphocytic/lymphoplasmacytic infiltrates in portal tracts and extending in the lobule; (2) emperipolesis (active penetration by one cell into and through larger cell); (3) hepatic rosette formation. Compatible: Chronic hepatitis with lymphoctic infiltration without features considered typical. Atypical: Showing signs of another diagnosis like NAFLD. Definite autoimmune hepatitis (AIH): ≥ 7; probable AIH: ≥ 6. ANA, antinuclear antibody; SLA, soluble liver antigen; IgG, immunoglobulin G; AIH, autoimmune hepatitis. Die histologische Beurteilung ist auch im neuen Diagnosescore eine conditio sine

qua non für die Stellung der Diagnose Autoimmune Hepatitis. Die für die AIH

typischen Veränderungen werden häufig nur von einem erfahrenen Leber-

Pathologen erkannt, sodass es sinnvoll sein kann, die Biopsie zu einem Referenz-

Pathologen zu schicken. Auch der Nachweis von Autoantikörpern hängt von der

Expertise des jeweiligen serologischen Labors ab. Krankheits-spezifisch sind

lediglich SLA/LP-Autoantikörper und, mit der Ausnahme des SLE, Antikörper gegen

Doppelstrang-DNS.

Bewiesen wird die Diagnose fast immer durch das sehr gute Ansprechen auf die

Steroidtherapie, die gegebenenfalls probatorisch eingesetzt werden kann.

Individualisierte Therapie Mittel der Wahl für die Induktion der Remission sind Corticosteroide, meist

Prednisolon, Mittel der Wahl für die Remissionserhaltung ist Azathioprin (1, 2, 4).

Steroide sollten anfänglich ausreichend dosiert eingesetzt werden, bei aktiver

Erkrankung 1 mg/kg Körpergewicht Prednisolon pro Tag. Bei gutem Ansprechen

kann die Dosis sehr schnell reduziert werden, und bei den meisten Patienten kann

innerhalb von 3 Monaten die Cushing-Schwellendosis von 10 mg/Tag unterschritten

werden. Je sicherer man mit der Diagnose ist, desto früher kann Azathioprin in der

15

Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht hinzu genommen werden. Bei ikterischen

Patienten sollte wegen der veränderten Pharmakokinetik im Ikterus hiermit gewartet

werden, bis das Bilirubin unter 6 mg/dl gefallen ist. Ziel der Therapie ist die

Normalisierung der Transaminasen und des IgG. Mehrere Studien weisen darauf hin,

dass auch das IgG unbedingt auch im Verlauf überprüft werden und eine

Normalisierung angestrebt werden sollte (5). Hierdurch wird die Prognose der

Patienten klar verbessert.

Alternativ zu Prednisolon kann auch Budesonid eingesetzt werden. Die große

randomisierte Studie zum Vergleich von Budesonid mit Prednison ergab Hinweise,

dass Budesonid vielleicht sogar besser sein könnte, allerdings lag dies vor allem

daran, dass im Prednison-Arm die Dosis des Prednisons relativ niedrig gewählt

worden war und eine Dosisreduktion frühzeitig vorgenommen wurde, während im

Budesonid-Arm die Induktionsdosis von 3 x 3 mg täglich bis zum Erreichen der

Remission gegeben wurde. Ob in der Erhaltungstherapie Budesonid günstiger als

Prednisolon ist, ist umstritten. Auch wenn theoretisch der First-Pass-Effekt hier

verlockend ist, so ist die persönliche Erfahrung eher ernüchternd. Ohnehin sollte

versucht werden, bei allen Patienten mit Autoimmuner Hepatitis Prednisolon so

niedrig wie möglich zu geben, da Azathioprin die wichtigere Substanz in der

Remissionserhaltung ist.

Problemfälle Mehrere Übersichtsarbeiten befassen sich mit den Alternativen bei den wenigen

Patienten, die schwierig zu behandeln sind. Hierzu gehören Patienten, die

Azathioprin nicht tolerieren und die wenigen Patienten, die keine vollständige

Remission unter Standardtherapie erreichen. Als Alternativen zu Azathioprin stehen

MMS, Methotrexat, Cyclophosphamid, Cyclosporin und Tacrolismus zur Verfügung.

In den letzten Jahren haben wir auch mit Anti-TNF-Therapie bei schwierig zu

behandelnden Patienten positive Erfahrungen gemacht. Besonders wichtig ist die

regelmäßige Überprüfung der Compliance und die Motivation der Patienten, da die

meisten Patienten eine lebenslange Therapie brauchen.

16

Literatur: 1. Krawitt EL. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med. 2006; 354: 54–66. 2. Lohse AW, Mieli-Vergani G, Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2011; 55 (1):

171–182. 3. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of

autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008; 48: 169–176. 4. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long term maintenance

of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1995; 333: 958–963. 5. Lüth S, Herkel J, Kanzler S, et al. Serologic markers compared with liver biopsy

for monitoring disease activity in autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol. 2008; 42: 926–930.

6. Hennes EM, Oo YH, Schramm C, et al. Mycophenolate mofetil as second line

therapy in autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol. 2008; 103: 3063–3074. 7. Schramm C, Weiler-Normann C, Wiegard C, Hellweg S, Müller S, Lohse AW.

Treatment response in patients with autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010. 8. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E, Bahr MJ,

Günther R, Hultcrantz RW, Spengler U, Lohse AW, Szalay F, Färkkilä M, Pröls M, Strassburg CP; European AIH-BUC-Study Group. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 2010; 139: 1198–1206.

9. Lohse AW, Gil H. Reactivation of autoimmune hepatitis during budesonide

monotherapy, and response to standard treatment. J Hepatol. 2011; 54 (4): 837–839.

17

Gallengangserkrankungen, was kommt?

M. Trauner

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für

Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien, Österreich, E-Mail:

michael.trauner@meduniwien.ac.at

Neue Einblicke in die molekularen Wirkmechanismen von Gallensäuren erlauben

auch ein besseres Verständnis cholestatischer Lebererkrankungen. Gallensäuren

entfalten einen wesentlichen Teil ihrer biologischen Wirkungen über die Aktivierung

spezifischer Kernrezeptoren (z. B. FXR) und G-Protein gekoppelter Membran-

rezeptoren (z. B. TGR5). Dadurch eröffnen sich neue Perspektiven für die Therapie

von Lebererkrankungen mit „konventionellen“ Gallensäuren (UDCA), ihren Derivaten

(z. B. nor-UDCA) und Gallensäuren-Mimetika (FXR- und TGR5-Agonisten).

Die Therapie chronischer Cholangiopathien, wie der primär biliären Zirrhose (PBC)

und der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), wird auch in Zukunft eine große

klinische Herausforderung darstellen. Während zwei Drittel der PatientInnen mit PBC

biochemisch auf die Standardtherapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) ansprechen,

existiert nach wie vor keine etablierte medikamentöse Therapie der PSC. In Zukunft

lässt sich das therapeutische Ansprechen auf UDCA eventuell mit genetischen

Markern (besser) vorhersagen, erste Daten liegen dazu bei PBC bereits vor. PBC-

PatientInnen ohne biochemisches Ansprechen auf UDCA weisen ein erhöhtes

Progressionsrisiko auf und bedürfen daher weiterer Therapieoptionen, hier entwickelt

sich die Therapie in Richtung Kernrezeptor-Agonisten für den Peroxisomen-

Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPARα – Fibrate) und den Gallensäuren-Rezeptor-

/Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Liganden wie der Obeticholsäure (INT-747). Auch die

Therapie mit Budesonid kann als eine Kernrezeptor-gesteuerte Therapie angesehen

werden, da damit nicht nur der Glukokortikoid-Rezeptor, sondern auch der Pregnane

X Rezeptor (PXR) angesteuert wird, welcher Detoxifikationsmechanismen für

Gallensäuren und Bilirubin in der Leber stimuliert. Weiters konnten synergistische

Effekte vom Glukokortikoiden und UDCA auf den Promoter des Anionenaus-

tauschers AE2 gezeigt werden, dessen Defekte in der Pathogenese der PBC eine

wichtige Rolle spielen. PatientInnen mit portaler Hypertension und Leberzirrhose

dürfen aufgrund der hohen Nebenwirkungen, die teilweise sogar tödlich verlaufen

können (cave: Pfortaderthrombose) nicht mit Budesonid behandelt werden. Bei AMA-

18

negativen Cholangiopathien bzw. unklarer biliärer Fibrose sollte auch immer an die

Möglichkeit eines genetischen Defekts gedacht werden (MDR3/ABCB4-Mutationen).

Eine wichtige klinische Herausforderung im Management chronischer cholestatischer

Lebererkrankungen stellt die Therapie des Pruritus dar, hier werden sich mit der

Identifikation von Autotaxin als möglichem pathogenetischen Faktor/Mediator

eventuell auch neue therapeutische Optionen ergeben.

In der Therapie der PSC stellt sowohl die cholestatische Grunderkrankung, als auch

das mit der PSC verbundene Malignomrisiko eine große therapeutische

Herausforderung dar. Rezente Richtlinien der europäischen (EASL) und

amerikanischen Lebergesellschaft (AASLD) sehen die Gabe von UDCA bei PSC

durchaus kritisch. Nor-Ursodeoxycholsäure (norUDCA) ist eine chemische

Modifikation (Verkürzung der Seitenkette) von UDCA und stellt aufgrund

tierexperimenteller Daten einen vielversprechenden neuen Therapieansatz für die

Zukunft dar. NorUDCA ist (im Gegensatz zu UDCA) gegenüber der

Seitenkettenkonjugation resistent und unterliegt dadurch einem cholehepatischen

Shunting; dies bewirkt die Induktion einer bikarbonatreichen Cholerese und hat

zusätzlich antiinflammatorische und antifibrotische Effekte. Phase-I-Studien wurden

vor kurzem abgeschlossen, eine multizentrische europäische Phase-II-Studie bei

PSC steht unmittelbar bevor. Weitere mögliche Therapieoptionen bei PSC könnten

auch hier die PPAR-Liganden (Fibrate) und FXR-Agonisten darstellen, letztere

entfalten einen wesentlichen Teil ihrer therapeutischen Wirkung bei Gallenwegs-

erkrankungen möglicherweise ebenfalls über eine Stimulation der Bikarbonat-

sekretion.

Das Beispiel der IgG4-assoziierten Cholangiopathien (IAC) zeigt auf, dass neue

Entitäten identifiziert werden können, welche vormals mit der PSC in einen Topf

geworfen wurden. Die Situation wird dadurch kompliziert, dass auch bei ca. 10–15%

der klassischen PSC-Fälle erhöhte IgG4-Spiegel beobachtet werden, deren

klinischer Stellenwert noch nicht klar ist. die IAC spricht im Gegensatz zur PSC auf

Steroide sehr gut an. Bei der PSC handelt es sich um ein heterogenes Krankheitsbild

("mixed bag") mit der Identifizierung weitere (Sub)Formen/Entitäten ist durchaus zu

rechnen. Auch hier könnten genetische Marker eine wichtige Rolle spielen.

19

M. Crohn, was kommt?

E.F. Stange

Innere Medizin I, Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart

Aktuell werden chronisch entzündliche Darmerkrankungen vor allem mit einer

Unterdrückung der Entzündungsreaktion durch „Immunsuppressiva“ behandelt.

Naturgemäß ist die Grundlagenforschung zum Verständnis der Erkrankung der

bisherigen tatsächlichen Therapie um viele Jahre voraus. Medikamente lassen sich

nicht innerhalb von Tagen oder auch wenigen Jahren entwickeln und etablieren.

Vieles lässt aber hoffen, dass es für den therapeutischen Alltag im nächsten

Jahrzehnt zu vielen Neuerungen kommen wird und sich der schon vollzogene

Paradigmenwechsel im pathophysiologischen Verständnis chronisch entzündlicher

Darmerkrankungen zumindest in wichtigen Teilen in die medizinische Praxis

übersetzen wird.

Die meisten Experten gingen in der Vergangenheit davon aus, dass bei chronisch

entzündlichen Darmerkrankungen – wie bei anderen chronischen Entzündungen –

ein hyperaktives Immunsystem das gesunde Gewebe als Feind betrachtet: das

traditionelle Bild der sogenannten „Autoimmunerkrankung“. Diese Sichtweise scheint

zumindest für CED so nicht zuzutreffen. Bereits vor mehr als 10 Jahren wurde

gezeigt, dass sich die Entzündungsreaktion nicht primär gegen den eigenen Körper

sondern gegen „normale“ Darmbakterien richtet. Dazu passend lagern sich

besonders bei Morbus Crohn Bakterien der Schleimhaut auf, die bei Gesunden nicht

zu finden sind.

Mechanismen der Barrierestörung Verschiedene Lokalisationen bei M. Crohn sind mit verschiedenen Defekten in der

Produktion (Synthese) der antimikrobiellen Defensine (körpereigenen Antibiotika)

assoziiert, die jeweils in einer Reduktion der Bakterienabtötung am Epithel sowie

einer Veränderung der Bakterienflora resultieren. Die Mechanismen dafür sind

vielfältig. M. Crohn mit Dünndarmbefall ist durch eine Störung der antimikrobiellen

Funktion von (HD-5 Defensin-produzierenden) Panethzellen charakterisiert. Neben

einer (durch eine Mutation des Gens) NOD2-vermittelten Bakterienerkennung,

steIlen die gestörte Panethzellentstehung aus Stammzellen (WNT-Signalweg) sowie

das Autophagie-Gen (ATG16L1) – Autophagie ist der Abbau von Zellbestandteilen

oder Erregern – weitere unabhängige Mechanismen dar. Bei M. Crohn des

20

Dickdarms sind die β-Defensine und das Cathelicidin LL37 geringer exprimiert bzw.

vermindert induzierbar. Dadurch kommt es in Dünn- und Dickdarm zu einer nur

eingeschränkten antibakteriellen Aktivität in der Schleimhaut.

Therapeutische Konsequenzen Dieser Paradigmenwechsel könnte verschiedene therapeutische Konsequenzen

haben. Antibiotika werden bisher nur eingeschränkt, insbesondere bei der

postoperativen Prophylaxe, eingesetzt. Ihre Wirksamkeit ist zwar relativ begrenzt,

aber definitiv nachgewiesen. Die klassischen Antibiotika wie Ciprofloxacin oder

Metronidazol können durch nicht-resorbierbare wie Rifaximin ersetzt werden, zu dem

erste positive Studien vorliegen. Auch beteht zumindest die plausible Option, die

fehlenden natürlichen Defensine vor Ort mittels einer intelligenten Galenik zu

ersetzen. Andererseits kann die Defensinsynthese durch Probiotika wie E. coli Nissle

1917 und andere angeregt werden. Unter Umständen kann dieser die Produktion

anregende Effekt zur Wirksamkeit in der Remissionserhaltung bei Colitis-ulcerosa-,

vermutlich aber nicht bei M. Crohn-Patienten mit primär gestörter Defensinproduktion

beitragen. Ein anderer Ansatz zur Stimulation der angeborenen Immunabwehr sind

möglicherweise Parasiten, wie Trichuris suis. Zudem kann durch orale Zufuhr von

Lecithin die Schleimschicht stabilisiert werden, die u. a. dazu dient ein Reservoir für

mukosal sezernierte Defensine zu bilden.

Das Ziel und die berechtigte Hoffnung müssen sein, dass sich die jüngsten Erfolge

dieser Grundlagenforschung für die betroffenen Patienten lohnen und möglichst bald

in der Entwicklung wirksamer und gut verträglicher Medikamente münden.

Mittelfristig sollten beide Entwicklungsstränge – das Verständnis der Krankheit sowie

das erweiterte Angebot der Therapieoptionen – zusammenkommen.

21

Standards in der Therapie des Magenkarzinoms

M.P. Ebert

II. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim, Ruprecht-Karls-Universität

Heidelberg, E-Mail: matthias.ebert@umm.de

Das Magenkarzinom hat eine hohe Mortalität und ein 5-Jahres-Überleben < 30% in

den fortgeschrittenen Stadien. In Europa wird die Mehrzahl der Patienten in einem

fortgeschrittenen, nicht operablen Tumorstadium diagnostiziert. Durch eine

Chemotherapie sind ein verlängertes Gesamtüberleben und ein verlängertes

Zeitintervall bis zur Progression erreichbar. Die Kombinationschemotherapie zeigt

einen Vorteil im Gesamtüberleben, dem Ansprechen und der Zeit bis zur

Progression, die Hazard-Ratio (HR) für die Kombinationschemotherapie gegenüber

der Monotherapie ist 0,82 (95% Konfidenzintervall [CI]: 0,74–0,90). Durch eine

Vielzahl an gut konzipierten klinischen Studien ist es gelungen moderne, besser

verträgliche Chemotherapie-Protokolle zu etablieren, die eine patientenadaptierte

Therapie ermöglichen. Die meisten großen Phase-III-Studien zeigen ein medianes

Gesamtüberleben von 11–13,9 Monaten mit moderner Kombinationschemotherapie,

dennoch besteht die Notwendigkeit für weitere Innovationen in der Therapie des

Magenkarzinoms.

Die Therapie mit Trastuzumab beim Magenkarzinom ist ein großer Schritt in

Richtung der selektiven Therapie des Magenkarzinoms und zeigt, dass ein besseres

Verständnis der Tumorbiologie zur effektiven Therapie führt. Der Anteil der Patienten

mit Magenkarzinom, für die ein Vorteil für die Therapie mit Trastuzumab gezeigt

werden konnte, ist genau definiert. Bei allen Patienten mit einem metastasierten

Magenkarzinom mit IHC 2+ und SISH oder FISH positiv oder IHC 3+ sollte eine

Therapie mit Trastuzumab evaluiert werden. Dabei muss bedacht werden, dass ein

Nutzen der Therapie für Patienten mit relevanter kardialer Erkrankung oder einem

ECOG > 2 nicht belegt ist, da diese Patienten von der ToGa-Studie ausgeschlossen

waren und in der Subgruppenanalyse der Patienten mit ECOG 2 kein Überlebens-

vorteil durch die Therapie mit Trastuzumab gezeigt werden konnte.

22

Therapie des Kolonkarzinoms, was kommt?

R.M. Schmid

2. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Das Kolonkarzinom ist in Deutschland bei Männern und Frauen die zweithäufigste

Krebserkrankung mit etwa 71.000 Neuerkrankungen. Sechs Prozent aller Deutschen

erkranken im Laufe ihres Lebens und 30.000 Patienten sterben jährlich an den

Folgen der Erkrankung. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. Bei

etwas 20% der Patienten wird eine synchrone Metastasierung gefunden, bei 20–25%

der Patienten eine metachrone Metastasierung.

Karzinogenese Das Mehrschrittmodell der Karzinogenese wurde ursprünglich modellhaft von Bert

Vogelstein für das Kolonkarziom beschrieben. Dabei wurden Schlüssel-Onkogene

und -Tumorsuppressorgene identifiziert, die im Laufe des Karzinogeneseprozesses

sequenziell aktiviert bzw. inaktiviert werden. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch,

dass dieses Modell die Genese des Kolonkarzinoms sehr vereinfacht wiedergibt und

mehrere parallele molekulare Wege für die Entwicklung des Kolonkarzinoms

vorliegen. Es gibt mindestens 4 molekulare Kolonkarzinomentitäten. Die molekulare

Heterogenität der Erkrankung ist allerdings wesentlich größer. Diese Einteilung und

Charakterisierung ist entscheidend vor allem für die zielgerichtete Therapie.

Prognose Die Prognose ist von der Tiefe der Infiltration in die Darmwand und dem

Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen sowie dem Differenzierungs-

grad der Tumorzellen anhängig. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt im Mittel bei etwa

40–60%. Der häufigste Befund ist T3 N+, also Stadium III.

Therapie Die Therapie richtet sich wie bei vielen Krebserkrankungen vor allem nach der

Tumorlokalisation und dem Tumorstadium. Neue Daten belegen, dass die verschie-

denen molekularen Entitäten unterschiedlich auf eine zielgerichtete Therapie

ansprechen.

23

Die vollständige Entfernung des Tumors auch im fortgeschrittenen Stadium und beim

Vorliegen von Metastasen ist der einzig kurative Therapieansatz.

Adjuvante Therapie Sowohl im Stadium III als auch im Stadium II wird die Mehrzahl der Rezidive

innerhalb der ersten 3 Jahre nach einer R0-Resektion beobachtet. Beim Kolon-

karzinom wird eine adjuvante Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU)/Leucovorin und

zusätzlich Oxaliplatin/5-FU verabreicht wenn am chirurgischen Resektat eine

Lymphknotenbeteiligung nachgewiesen wird (Stadium III). Die Therapie mit

Bevacizumab einem gegen VEGF gerichteten Antikörper sowie eine Therapie mit

gegen EGFR gerichteten Antikörpern zusätzlich zur Chemotherapie führt nicht zu

einer Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens. Damit hat die zielgerichtete

Therapie in der adjuvanten Situation bisher keinen Stellenwert. Die Therapiedauer

mit FOLFOX beträgt 6 Monate. Da 6 Monate nach Beendigung der Therapie immer

noch 40% der behandelten Patienten eine Polyneutropathie aufweisen, ist zu

überprüfen, ob eine Verkürzung der Therapie auf 3 Monate vergleichbare Ergebnisse

bringt.

Im Stadium II führt eine 5-FU/FA-basierte Chemotherapie auch im Stadium II zu

einem gesteigerten Gesamtüberleben. Der Nutzen ist allerdings gering. Die absolute

Verbesserung beträgt 3,6%. Eine adjuvante Chemotherapie kann durchgeführt

werden, wird aber nicht generell empfohlen sondern nur für Risikokonstellationen,

wie T4-Tumor, Tumorperforation, Notfalloperation, nicht ausreichend analysierte

Lymphknoten (< 12).

Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms Isolierte Lebermetastasierung Die Therapie des Kolonkarzinoms im metastasierten Zustand hängt entscheidend

vom Therapieziel ab und ist bereits zunehmend individualisiert. Liegt eine isolierte

Lebermetastasierung vor, stellt eine R0-Resektion einen kurativen Ansatz dar. Die

5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 15–50%. Die Mehrzahl der Patienten (70–80%)

erleidet jedoch ein Rezidiv. Bei einer zusätzlich vorliegenden Lungemetastasierung

oder einem lokoregionären Tumorrezidiv kann eine R0-Resektion ebenfalls zu einer

5-Jahres-Überlebensrate von 15–32% führen.

Bei primär nicht resektablen Lebermetastasen kann bei einem kleinen Teil der

Patienten durch eine präoperative Chemotherapie eine kurative Resektion

24

durchgeführt werden. Die Therapie hat sich in den vergangenen Jahren durch den

Einsatz von Oxaliplatin, Irinotecan und verschiedender zielgerichteter Substanzen

stark verändert. Für die präoperative Chemotherapie sind die Regime FOLFOXIRI

oder FOLFOX bzw. FOLFIRI kombiniert mit Cetuximab mit Remissionsraten von

50–70% geeignet.

Palliative Therapie Für die Erstlinientherapie sind die Chemotherapie-Zweifachkombinationen FOLFOX,

XELOX und FOLFIRI geeignet sowie die Dreifachkombination FOLFOXIRI. Für die

Wahl des Erstlinienschemas ist wiederum das Therapieziel entscheidend.

Die Einführung der gegen EGFR gerichteten monoklonalen Antikörper (Cetuximab,

Panitumumab) hat gezeigt, dass zur optimalen Therapieentscheidung beim

fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom die molekularen Biomarkeranalysen immer

bedeutsamer werden. So weisen die Studien darauf hin, dass mutierte KRAS

(Codon 12)-Kolonkarzinome auf gegen EGFR gerichtete monoklonale Antikörper

nicht ansprechen und sich sogar negativ auf das Gesamtüberleben auswirken.

Interessanterweise zeigen Patienten mit einem Chemotherapie-refraktären

Kolonkarzinom mit Mutationen im Codon 13 von KRAS einen Überlebensvorteil mit

Cetuximab. Diese retrospektiven Daten bedürfen allerdings der prospektiven

Überprüfung. Der Antikörper Bevacizumab kann unabhängig vom KRAS-Status

verabreicht werden.

Verschiedene Kombinationschemotherapieschemata wurden bereits in Kombination

mit Antikörper getestet. Neue Studien zeigen, dass diese Kombinationen in der

Erstlinientherapie nicht unkritisch verabreicht werden dürfen. So konnte die kürzlich

publizierte COIN-Studie keinen Vorteil der Kombination von Oxaliplatin-basierter

Chemotherapie mit Cetuximab in der Erstlinientherapie nachweisen. Dagegen war

die zuvor veröffentlichte PRIME-Studie mit der Kombination FOLFOX plus

Panitumumab positiv. Die Kombination von Cetuximab mit FOLFIRI führte in der

CRYSTAL-Studie zu einem verlängerten Gesamtüberleben bei Patienten mit KRAS-

Wildtyp kolorekalen Karzinomen in der metastasierten Situation.

Die Kombination von Bevacizumab mit IFL oder XELOX/FOLFOX zeigt in der

Erstlinientherapie eine gute Tumorkontrolle und ein signifikant verlängertes

Gesamtüberleben. In der Zweitlinientherapie verbessert die Kombination

Bevacizumab oder Cetuximab mit Chemotherapie das Tumoransprechen und die

progressionsfreie Zeit. Die Ergebnisse sind teilweise überzeugender als in der

Erstlinientherapie.

25

Wir sind bereits in der Ära der personalisierten Medizin was das Kolonkarzinom

betrifft und zwar sowohl im fortgeschrittenen Stadium als auch in der adjuvanten

Situation. Die Aussage „one-size-fits-all“ ist Geschichte. Die Analyse der

genomischen Veränderungen und damit die molekularen Pathomechanismen

determinieren nicht nur die Prognose sondern auch das zur Verfügung stehende

therapeutische Repertoire. Die Entwicklung von Hochdurchsatzverfahren wie das

„deep sequencing“ wird es erlauben relativ kostengünstig das Tumorgenom zu

analysieren, um die Tumoreigenschaften molekular zu charakterisieren. Die

Sequenzierung des Wirtsgenoms wird Einblicke in Polymorphismen von

metabolisierenden Enzymen geben und es erlauben Medikamentendosierungen zu

optimieren.

Literatur: S3-Leitlinie DGVS „Kolorektales Karzinom“, www.dgvs.de/1037.php

27

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden Prof. Dr. T. Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig AöR Liebigstr. 20 04103 Leipzig Prof. Dr. U. Beuers Department of Gastroenterology and Hepatology, B1-244.2 Academic Medical Center University of Amsterdam Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam Niederlande Prof. Dr. M.P. Ebert II. Medizinische Klinik UMM Universitätsmedizin Mannheim Universitätsklinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 68167 Mannheim Prof. Dr. W. Fischbach Innere Medizin II Klinikum Aschaffenburg Am Hasenkopf 1 63739 Aschaffenburg Prof. Dr. G. Gerken Gastroenterologie/Hepatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen Prof. Dr. T. Goeser Gastroenterologie/Hepatologie Universitätsklinikum Köln Kerpener Str. 62 50937 Köln Prof. Dr. D. Häussinger Gastroenterologie/Hepatologie Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf

Prof. Dr. J. Kalff Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn Prof. Dr. W. Kruis Innere Medizin Ev. Krankenhaus Kalk Buchforststr. 2 51103 Köln Prof. Dr. F. Lammert Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße 66424 Homburg Prof. Dr. A.W. Lohse Medizinische Klinik I Universitätsklinikum Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg Prof. Dr. P. Malfertheiner Gastroenterologie/Hepatologie Universitätsklinikum Otto-von-Guericke-Universität Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg Prof. Dr. M.P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Prof. Dr. C. Sarrazin Medizinische Klinik I Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt

28

Prof. Dr. T. Sauerbruch Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn Prof. Dr. R.M. Schmid II. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität Ismaninger Str. 22 81675 München Prof. Dr. U. Spengler Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn Prof. Dr. E.F. Stange Innere Medizin I Robert-Bosch-Krankenhaus Auerbachstr. 110 70376 Stuttgart Prof. Dr. M. Trauner Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinik für Innere Medizin III Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Österreich Prof. Dr. C. Trautwein Medizinische Klinik III Universitätsklinikum Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Prof. Dr. S. Zeuzem Medizinische Klinik I Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60596 Frankfurt

Vortragende der Kasuistiken: Dr. Z. Balta Dr. A. Hausen Dr. V. Hippe Dr. A. Höblinger Dr. R. Hüneburg Dr. P. Lutz Dr. B. Sibbing Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn