Multiple MyelomaDEFINISI

Multiple myeloma adalah kanker yang terjadi pada sel plasma, jenis sel darah putih yang dihasilkan dari sumsum tulang. Sel plasma normalnya menghasilkan protein yang disebut antibodi untuk membantu melawan infeksi.

Pada multiple myeloma, sel plasma menjadi meningkat dari kadar normal. Karena itu protein antibodi yang dihasilkan juga ikut meningkat. Masalah kesehatan yang diakibatkan oleh kondisi ini dapat berefek pada tulang, sistem imun, ginjal dan kadar sel darah merah.

GEJALA

Tanda dan gejala multiple myeloma dapat bervariasi dari orang ke orang. Meskipun kondisinya mungkin tidak menyebabkan gejala awal, adalah hal yang mungkin jika anda mengalami satu atau lebih gejala berikut :

•    Nyeri tulang, khususnya di punggung, pinggul, rusuk dan tengkorak•    Adanya protein yang tidak normal pada darah atau urin. Protein ini disebut protein monoclonal atau M.•    Tinggi kalsium dalam darah. Hal ini dapat terjadi ketika kalsium dari tulang larut ke dalam darah.

Jika anda memiliki kadar kalsium yang tinggi dalam darah, anda dapat mengalami tanda dan gejala seperti:•    Rasa haus yang berlebihan dan sering buang air kecil•    Konstipasi•    Mual•    Hilang nafsu makan

Tanda dan gejala multiple myeloma lain adalah:•    Anemia•    Patah tulang secara tiba-tiba dan tidak terjelaskan•    Infeksi berulang – seperti pneumonia, sinusitis, infeksi kandung kemih atau ginjal, infeksi kulit dan ruam•    Hlang berat badan•    Lemah atau kekakuan pada kaki

Penyebab & Faktor Risiko

Penyebab

Meskipun penyebab pasti tidak diketahui, dokter mengetahui bahwa multiple

myeloma dimulai dengan satu sel plasma yang tidak normal pada sumsum tulang belakang. Sel yang tidak normal ini kemudian mulai berlipat ganda.

Pada sumsum tulang yang sehat paling banyak 5 persen sel adalah sel plasma. Tetapi pada orang dengan kondisi ini lebih dari 10 persen sel plasma yang terbentuk.

Karena sel myeloma dapat bersikulasi dengan jumlah yang kecil di dalam darah, mereka dapat berdiam di sumsum tulang pada bagian tubuh lain yang bahkan jauh daripada asalanya. Itulah mengapa disebut multiple myeloma. Pertumbuhan sel plasma yang tak terkontrol dapat merusak tulang dan jaringan disekitarnya. Hal ini juga mempengaruhi kemampuan sistem imun untuk melawan infeksi.

Pada mereka yang memiliki kondisi multiple myeloma memiliki ketidaknormalan genetik pada sel plasma yang mungkin berkontribusi kanker. Sebagai contoh, banyak sel myeloma hilang sebagian atau seluruh kromosom 13.

Faktor risiko

Faktor risiko yang dapat meningkatkan risiko multiple myeloma antara lain:•    Berusia 50 tahun ke atas•    Laki-laki•    Sejarah dengan monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Kondisi yang seperti multiple myeloma yang ditandai adanya protein M di dalam darah. Tetapi MGUS tidak menyebabkan kerusakan.•    Obesitas

PENDAHULUANMultiple myeloma adalah suatu kanker sel plasma dimana sebuah clone dari sel plasma yang abnormal berkembangbiak, membentuk tumor di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah besar antibodi yang abnormal, yang terkumpul di dalam darah atau air kemih. Multiple myeloma (myelomatosis, plasma cell myeloma, Kahler's disease) merupakan keganasan sel plasma yang ditandai dengan penggantian sumsum tulang, kerusakan tulang , dan formasi paraprotein. Myeloma menyebabkan gejala-gejala klinik dan tanda-tanda klinis melalui mekanisme yang bervariasi. Tumor menghambat sumsum tulang memproduksi cukup sel darah. Hal ini dapat menyebabkan masalah kesehatan pada ginjal, saraf, jantung, otot dan traktus digestivus. Meskipun myeloma masih belum bisa diobati, perkembangan terapi yang terbaru, termasuk penggunaan thalidomide dan obat-obatan lain seperti bortezomib dan CC-5013 cukup menjanjikan.1,2,3,4referat lengkap dapat didownload di sini

INSIDEN DAN EPIDEMIOLOGIDi Amerika Serikat, insiden multiple myeloma sekitar 4 kasus dari 100.000 populasi. Pada tahun 2004, diperkirakan ada 15.000 kasus baru multiple myelosis di Amerika Serikat. Insidennya ditemukan dua kali lipat pada orang Afro Amerika dan pada pria. Meskipun penyakit ini biasanya ditemukan pada lanjut usia, usia

rata-rata orang yang didiagnosis adalah 62 tahun, dengan 35% kasus terjadi di bawah usia 60 tahun. Secara global, diperkirakan setidaknya ada 32.000 kasus baru yang dilaporkan dan 20.000 kematian setiap tahunnya.5,6referat lengkap dapat didownload di sini

ETIOLOGI Penyebab multiple myeloma belum jelas. Paparan radiasi, benzena, dan pelarut organik lainnya, herbisida, dan insektisida mungkin memiliki peran. Multiple myeloma telah dilaporkan pada anggota keluarga dari dua atau lebih keluarga inti dan pada kembar identik.7 Beragam perubahan kromosom telah ditemukan pada pasien myeloma seperti delesi 13q14, delesi 17q13, dan predominan kelainan pada 11q.8referat lengkap dapat didownload di sini

ANATOMI Lokasi predominan multiple myeloma mencakup tulang-tulang seperti vertebra, tulang iga, tengkorak, pelvis, dan femur. 9Awal dari pembentukan tulang terjadi di bagian tengah dari suatu tulang. Bagian ini disebut pusat-pusat penulangan primer. Sesudah itu tampak pada satu atau kedua ujung-ujungnya yang disebut pusat-pusat penulangan sekunder. 10Bagian-bagian dari perkembangan tulang panjang adalah sebagai berikut:1. DiafisisDiafisis merupakan bagian dari tulang panjang yang dibentuk oleh pusat penulangan primer, dan merupakan korpus dari tulang.2. MetafisisMetafisis merupakan bagian tulang yang melebar di dekat ujung akhir batang (diafisis).3. Lempeng epifisisLempeng epifisis adalah daerah pertumbuhan longitudinal pada anak-anak, yang akan menghilang pada tulang dewasa.4. EpifisisEpifisis dibentuk oleh pusat-pusat penulangan sekunder.

Secara makroskopis tulang terdiri dari dua bagian yaitu pars spongiosa (jaringan berongga) dan pars kompakta (bagian yang berupa jaringan padat). Permukaan luar tulang dilapisi selubung fibrosa (periosteum); lapis tipis jaringan ikat (endosteum) melapisi rongga sumsum & meluas ke dalam kanalikuli tulang kompak.Berdasarkan bentuknya, tulang-tulang tesebut dikelompokkan menjadi :1. Ossa longa (tulang panjang): tulang yang ukuran panjangnya terbesar, contohnya os humerus dan os femur.2. Ossa brevia (tulang pendek): tulang yang ukurannya pendek, contoh: ossa carpi.3. Ossa plana (tulang gepeng/pipih): tulang yg ukurannya lebar, contoh: os scapula.4. Ossa irregular (tulang tak beraturan), contoh: os vertebrae.5. Ossa sesamoid, contoh: os patella.referat lengkap dapat didownload di sini

DIAGNOSIS Diagnosis multiple myeloma dapat ditegakkan melalui gejala klinis, pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan radiologi, dan pemeriksaan patologi anatomi.a. Gejala klinis Gejala yang umum pada multiple myeloma adalah lemah, nyeri pada tulang, dan infeksi yang berulang. Anemia terjadi pada sekitar 70% pasien yang terdiagnosis. Nyeri pada tulang merupakan gambaran paling sering pada multiple myeloma dengan persentasi sekitar 70%. Lokasi yang paling sering terjadi pada tulang vertebra lumbalis. 13Fraktur patologis sering ditemukan pada multiple myeloma. Kompresi tulang belakang terjadi pada 10- 20% pasien. Gejala-gejala yang dapat dipertimbangkan kompresi tulang belakang berupa nyeri punggung, kelemahan, mati rasa, atau disestesia pada ekstremitas.Kadang ditemukan pasien datang dengan keluhan perdarahan yang diakibatkan oleh trombositopenia. Gejala-gejala hiperkalsemia berupa somnolen, nyeri tulang, konstipasi, nausea, dan rasa haus dapat ditemukan pada 30% pasien.Imunitas humoral yang abnormal dan leukopenia dapat berdampak pada infeksi yang melibatkan infeksi pneumococcus, shingles dan Haemophilus11

Pada pemeriksaan fisis dapat ditemukan :14Pucat yang disebabkan oleh anemiaEkimosis atau purpura sebagai tanda dari thrombositopeniGambaran neurologis seperti perubahan tingkat sensori , lemah, atau carpal tunnel syndrome.Amiloidosis dapat ditemukan pada pasien multiple myeloma.

b. LaboratoriumAnemia normositik normokrom ditemukan pada hampir 70% kasus.Jumlah leukosit umumnya normal . Thrombositopenia ditemukan pada sekitar 15% pasien yang terdiagnosis. Adanya sel plasma pada apusan darah tepi jarang ; proporsi plasma sel jarang mencapai 5%, kecuali pada pasien dengan leukemia sel plasma. Formasi Rouleaux ditemukan pada 60% pasien. Hiperkalsemia ditemukan pada 30% pasien saat didiagnosis. Sekitar seperempat hingga setengah yang didiagnosis akan mengalami gangguan fungsi ginjal dan 80% pasien menunjukkan proteinuria, sekitar 50% proteinuria Bence Jones yang dikonfirmasi dengan imunoelektroforesis atau imunofiksasi.6,8

c. Gambaran radiologi1) Foto polos x-rayGambaran foto x-ray dari multiple myeloma berupa lesi multiple, berbatas tegas, litik, punch out, dan bulat pada tengkorak, tulang belakang, dan pelvis. Lesi terdapat dalam ukuran yang hampir sama. Lesi lokal ini umumnya berawal di rongga medulla , mengikis tulang cancellous, dan secara progresif menghancurkan tulang kortikal. Sebagai tambahan, tulang pada pasien myeloma, dengan sedikit pengecualian, mengalami demineralisasi difus. Pada beberapa pasien, ditemukan gambaran osteopenia difus pada pemeriksaan radiologi.6,8,11,15,16Saat timbul gejala sekitar 80-90% di antaranya telah mengalami kelainan tulang.

Film polos memperlihatkan :Osteoporosis umum dengan penonjolan pada trabekular tulang, terutama tulang belakang yang disebabkan oleh keterlibatan sumsum pada jaringan myeloma. Hilangnya densitas tulang belakang mungkin merupakan tanda radiologis satu-satunya pada myeloma multiple. Fraktur patologis sering dijumpai.11Fraktur kompresi pada badan vertebra , tidak dapat dibedakan dengan osteoprosis senilis.Lesi-lesi litik “punch out” yang menyebar dengan batas yang jelas, lesi yang berada di dekat korteks menghasilkan internal scalloping.Ekspansi tulang dengan perluasan melewati korteks , menghasilkan massa jaringan lunak.Walaupun semua tulang dapat terkena, distribusi berikut ditemukan pada suatu penelitian yang melibatkan banyak kasus : kolumna vertebra 66%, iga 44%, tengkorak 41%, panggul 28%, femur 24%, klavicula 10% dan scapula 10%.15

Gambar 1. Foto skull lateral yang menggambarkan sejumlah lesi litik yang khas pada myeloma. (dikutip dari kepustakaan 9)

Gambar 2. Foto lumbal lateral menggambarkan deformitas pada CV lumbal 4 akibat plasmacytoma.(dikutip dari kepustakaan 9)

Gambar 3. Gambaran radiologi pada os femur dekstra. Tampak gambaran khas suatu lesi myeloma tunggal berupa gambaran lusen berbatas tegas pada regio interocanter. Lesi-lesi lebih kecil tampak pada trocanter mayor.(dikutip dari

kepustakaan 9)2) CT-ScanCT Scan menggambarkan keterlibatan tulang pada myeloma. Namun, kegunaan modalitas ini belum banyak diteliti, dan umumnya CT Scan tidak dibutuhkan lagi karena gambaran pada foto tulang konvensional menggambarkan kebanyakan lesi yang CT scan dapat deteksi.9

Gambar 4. CT Scan axial pada plenoid yang menggambarkan lesi berbatas tegas , gambaran khas myeloma pada CT scan. Korteks tampak intak.(dikutip dari kepustakaan 9)

3) MRIMRI potensial digunakan pada multiple myeloma karena modalitas ini baik untuk resolusi jaringan lunak. Secara khusus, gambaran MRI pada deposit myeloma berupa suatu intensitas bulat , sinyal rendah yang fokus di gambaran T1, yang menjadi intensitas sinyal tinggi pada sekuensi T2.8,9,15Sayangnya, hampir setiap tumor muskuloskeletal memiliki intensitas dan pola menyerupai myeloma. MRI meskipun sensitif terhadap adanya penyakit namun tidak spesifik. Pemeriksaan tambahan untuk diagnosis multiple myeloma seperti pengukuran nilai gamma globulin dan aspirasi langsung sumsum tulang untuk menilai plasmasitosis. Pada pasien dengan lesi ekstraosseus, MRI dapat berguna untuk menentukan tingkat keterlibatan dan untuk mengevaluasi kompresi tulang.9

Gambar 5. Foto potongan koronal T1 weighted-MRI pada suatu lesi myeloma di humerus. Gambaran ini menunjukkan lesi dengan intensitas rendah. Batas korteks luar terkikis tetapi intak ; namun, lesi telah melewati korteks bagian dalam.(dikutip dari kepustakaan 9)

4) Radiologi Nuklir9Myeloma merupakan penyakit yang menyebabkan overaktifitas pada osteoklas. Scan tulang radiologi nuklir mengandalkan aktifitas osteoblastik (formasi tulang) pada penyakit dan belum digunakan rutin. Tingkat false negatif skintigrafi tulang untuk mendiagnosis multiple myeloma tinggi. Scan dapat positif pada radiograf normal, membutuhkan pemeriksaan lain untuk konfirmasi.

5) Angiografi9Gambaran angiografi tidak spesifik. Tumor dapat memiliki zona perifer dari peningkatan vaskularisasi. Secara umum, teknik ini tidak digunakan untuk

mendiagnosis multiple myeloma.

d. Patologi Anatomi14,15Pada pasien multiple myeloma , sel plasma berproliferasi di dalam sumsum tulang. Sel-sel plasma memiliki ukuran yang lebih besar 2 – 3 kali dari limfosit, dengan nuklei eksentrik licin (bulat atau oval) pada kontur dan memiliki halo perinuklear. Sitoplasma bersifat basofilik.

Kriteria minimal untuk menegakkan diagnosis multiple myeloma pada pasien yang memiliki gambaran klinis multiple myeloma dan penyakit jaringan konektif, metastasis kanker, limfoma, leukemia, dan infeksi kronis telah dieksklusi adalah sumsum tulang dengan >10% sel plasma atau plasmasitoma dengan salah satu dari kriteria berikut :6- Protein monoclonal serum (biasanya >3g/dL)- Protein monoclonal urine- Lesi litik pada tulang

Sistem derajat multiple myeloma6-8,14Saat ini ada dua derajat multiple myeloma yang digunakan yaitu Salmon Durie system yang telah digunakan sejak 1975 dan the International Staging System yang dikembangkan oleh the International Myeloma Working Group dan diperkenalkan pada tahun 2005.Salmon Durie staging :a) Stadium ILevel hemoglobin lebih dari 10 g/dLLevel kalsium kurang dari 12 mg/dLGambaran radiograf tulang normal atau plasmositoma soliterProtein M rendah (mis. IgG <>7 g/dL, IgA > 5 g/dL, urine > 12 g/24 jam)d) Subklasifikasi A meliputi nilai kreatinin kurang dari 2 g/dLe) Subklasifikasi B meliputi nilai kreatinin lebih dari 2 g/dl

International Staging System untuk multiple myelomaa) Stadium Iβ2 mikroglobulin ≤ 3,5 g/dL dan albumin ≥ 3,5 g/dLCRP ≥ 4,0 mg/dLPlasma cell labeling index <>3.5 hingga <5.5>5.5 g/dLreferat lengkap dapat didownload di sini

DIAGNOSIS BANDING Diagnosis multiple myeloma seringkali jelas karena kebanyakan pasien memberikan gambaran klinis khas atau kelainan hasil laboratorium, termasuk trias berikut :6- Protein M serum atau urin (99% kasus)- Peningkatan jumlah sel plasma sumsum tulang- Lesi osteolitik dan kelainan abnormal lain pada tulang.Keadaan yang dapat menjadi diagnosis banding multiple myeloma berupa MGUS, smoldering myeloma, amiloidosis primer, dan metastasis karsinoma.6

Perbedaan pasien MGUS (benign monoclonal gammanophaty) dengan pasien yang mengalami MM sulit bila pada awalnya ditemukan protein M. pada pasien asimtomatik, protein M < asct =" autologous" cr =" complete" dex =" dexamethasone;" mp =" melphalan" mpt =" MP" dex =" lenalidomide" dex =" thalidomide" vgpr =" very"> 60 bulanStadium II , 41 bulanStadium III , 23 bulanStadium B memiliki dampak yang lebih buruk.Berdasarkan klasifikasi derajat penyakit menurut the International staging system maka rerata angka bertahan hidup pasien dengan multiple myeloma sebagai berikut :6stadium I , 62 bulanstadium II, 44 bulanStadium III, 29 bulan.