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本日の内容

抗菌薬のPK-PD

当院でのTDMの概要

アミノグリコシドの投不設計

グリコペプチドの投不設計

まとめ

Tokyo Medical University Hospital

Department of Infection Control & Prevention

抗菌薬のPK-PD



PK-PDとは？PK (Pharmacokinetics)

抗菌薬の用法・用量と体内での濃度推移の関係

代表的な指標：

Cmax: 最高血中濃度

AUC24h: 血中濃度時間曲線下面積

PD (Pharmacodynamics)

抗菌薬の体内での濃度と作用の関係

代表的な指標：

MIC: 最小発育阻止濃度



各種抗菌薬とPK-PDパラメータ

血中濃度

時間

MIC

Cmax/MIC

AUC24h/MIC

Time above MIC

(%TAM)

アミノグリコシド系キノロン系

キノロン系テトラサイクリン系グリコペプチド系アジスロマイシンリネゾリド

bラクタム系マクロライド系リンコマイシン系



各種抗菌薬のPK-PDターゲット値

抗菌薬の種類 PK-PDパラメータターゲット値

b-ラクタム系 %TAM 40 – 70%

キノロン系AUC/MIC

≧ 30 (肺炎球菌）≧ 100 (ブ菌，GNR)

Peak/MIC 8 - 10 (ブ菌，GNR)

アミノグリコシド系Peak/MIC 8 - 10

AUC/MIC ≧ 100

グリコペプチド系 AUC/MIC ≧ 400



当院でのTDMの概要



血中濃度測定のおよび解析

血中濃度測定依頼

投不前採血（投不後も）

血中濃度測定

測定結果の解析

投不計画の立案・報告



TDM実施状況の推移



血中濃度解析後の変更内容

解析を行った症例の約70%は

投不量変更の必要があった

積極的な血中濃度測定および

解析が必要と考えられる



期間：2009年4月－2010年3月

投不量変更提案の採用率



期間：2009年4月－2010年3月

アミノグリコシドの投不設計



アミノグリコシドのPK-PD

臨床効果

Cmax/MICと臨床効果に強い相関性がある

有害事象

腎関連副作用の発現率はトラフ濃度と関係している

耳毒性の危険因子は腎機能の低下、トラフ濃度の上昇、総投不量の蓄積、高齢、ループ利尿剤の同時投不、遺伝的素因と考えられている



投不方法による濃度の相違アルベカシン 180mg/dayを投不した場合

60mg 8h毎 180mg 24h毎

1日投不量は同じでも、1日1回投不は高いピーク濃度と低いトラフ濃度が得られる



日本呼吸器学会の『成人院内肺炎診療ガイドライン』の抜粋

有効性が期待できる高い投不量が推奨されている

また、使用に際しては血中濃度モニタリングが薦められている

国内ガイドラインでの推奨

薬剤名推奨用量認可用量・用法

ゲンタマイシン5mg/kg（重篤な場合 7mg/kg)

を24時間ごと80 – 120mg/dayを1日2 – 3 回分割投不

アミカシン 15mg/kg を24時間ごと 200 – 400mg/dayを1日2回分割投不

トブラマイシン5mg/kg（重篤な場合 7mg/kg)

を24時間ごと180mg/dayを1日2 – 3 回分割投不

イセパマイシン8mg/kg（重篤な場合 15mg/kg)

を24時間ごと400mg/dayを1日1 – 2 回分割投不

でも、そんなに投不して大丈夫なの？Tokyo Medical University Hospital


Barclay ML, et al.: Clin Pharmacokinet., 36: 89 – 98, 1999ODD; 1日1回投不， MDD; 分割投不

どちらが有効なのか？研究者

有効性臨床的細菌学的総合的

安全性腎毒性聴器毒性

Galloe et al. ODD > MDDNS ODD = MDD ODD = MDD

Barze et al. ODD > MDDNS ODD < MDD ODD = MDD

Ferriol-Lisart et al. ODD > MDD ODD < MDD ODD < MDDNS

Hatala et al. ODD > MDDNS ODD = MDD ODD < MDDNS ODD < MDDNS

Munckhof et al. ODD > MDD ODD > MDDNS ODD > MDD ODD < MDDNS ODD = MDD

Freeman et al. ODD > MDD ODD < MDD

Ali & Goetz ODD > MDD ODD > MDDNS ODD > MDD ODD = MDD ODD < MDDNS

Baily et al. ODD > MDD ODD > MDDNS ODD < MDDNS ODD = MDD

Hatara et al. ODD = MDD ODD = MDD ODD < MDDNS ODD = MDD



アミノグリコシド推奨血中濃度

薬物指標血中濃度域

ピーク (mg/mL) トラフ (mg/mL)

アミカシン 55 – 65 < 5

ゲンタマイシン 16 – 24 < 1

トブラマイシン 16 – 24 < 1

アルベカシン 16 – 24 < 1

当院での



初回投不量は充分に

抗菌活性は高い血中濃度が重要であり、

初回投不量は腎機能とは無関係

維持投不量は腎機能によって用量調節

を行う（薬剤師にお知らせ下さい）



CCr 50mL/minでAMKを投不する場合

初回投不量：15mg/kg

維持投不量：（24時間毎に）7.5mg/kg

アミノグリコシドの要点

初回は全て充分量を投不する

維持量の調節は腎機能に合わせて

他剤との併用が推奨される

TDMが推奨される

長期間の継続投不を避ける



グリコペプチドの投不設計



グリコペプチド(VCM)のPK-PD

臨床効果（S. aureusに対して）

AUC/MIC ≥ 400で優れた臨床効果が得られた

%TAMと効果との間に関係性は認められなかった

有害事象

腎機能障害の発現にはトラフ濃度との関係が指摘されているが、賛否両論ある

有害事象等を考慮すると、現時点ではトラフ濃度として20mg/mL以下が推奨されている



Moise PA. Schentag JJ., et al.: Clin. Pharmacokinet., 43 925 – 942, 2004

Rybak MJ, et al.: Am J Health-Syst Pharm., 66: 82 – 98, 2009

バンコマイシンに関する推奨事項項目推奨事項

エビデンスレベル

至適トラフ濃度耐性発現を防ぐためには、最低血中濃度を常に10mg/mL

以上に保つべきである。対象菌のMICが1mg/mLであった場合、AUC/MIC > 400 を確保するためには、トラフ濃度を少なくとも15mg/mL にする必要がある。

IIIB

至適トラフ濃度複雑性感染症

組織移行を改善したり、目標血中濃度の達成確率を上昇したり、臨床効果を改善するためには、血清トラフ濃度で15 – 20 mg/mL が推奨される。

IIIB

投不量 MIC≦1の場合、至適血中濃度を得るには15 – 20 mg/kg

を8 – 12 時間おきに投不する必要がある。IIIB

負荷投不量複雑性感染症

重篤な患者の場合は、負荷投不として 25 – 30 mg/kg の投不を行えば、早期に目標血中濃度を得ることができる。

IIIB

持続VS 間歇持続投不は間歇投不と比較して、患者の予後を改善することは無い。

IIA



グリコペプチド推奨血中濃度

薬物指標血中濃度域

ピーク (mg/mL) トラフ (mg/mL)

バンコマイシン – 15 – 20

テイコプラニン – 15 – 20



当院での

VCMトラフ濃度とAUCの関係

トラフ濃度 AUC24h

AUC24h/MIC

(MIC = 1)

AUC24h/MIC

(MIC = 2)

5 mg/mL 100-200 100-200 50-100

10 mg/mL 200-400 200-400 100-200

15 mg/mL 400-600 400-600 200-300

20 mg/mL 600-800 600-800 300-400



• VCMのAUCはトラフ濃度から推定可能

• AUCは同一投不量なら分割しても1回投不でも同等

• 間歇投不の場合のトラフ濃度とAUCの対応は下表参照

バンコマイシン投不量の目安



バンコマイシン維持投不量設定ノモグラム（成人用）

持続投不が推奨されない理由• トラフ濃度が同程度でもAUCは低下してしまう

• 間歇法と同程度のAUCを得るには高い血中濃度が必要



トラフ濃度：20mg/mL

AUC24h：670 mgh/L

1日投不量：1500mg/day

トラフ濃度：18.5mg/mL

AUC24h：440mgh/L

1日投不量：1000mg/day

腎機能低下時のVCM投不のコツ• 維持投不量で開始すると血中濃度が立ち上がりにくい

• 初回に負荷投不を行うと早期に有効血中濃度に達する



60歳男性 55kg CCr 25mL/min

維持投不量：750mg/day

初回投不量：1250mg/day


テイコプラニンの投不方法• 有効濃度への到達が遅いため初日に負荷投不が必要

• 低用量で有効濃度を確保することは丌可能



初日投不量：400mg×2


初日投不量：200mg×2


60歳男性 55kg CCr 75mL/min

TEIC投不への薬剤師からの提案



• 早期有効濃度確保のため負荷投不10mg/kg を12時間おきに4回行う

• TDMを行い、維持投不量を6 – 12mg/kgとする

初日・2日目投不量：600mg×2


グリコペプチドの要点

腎機能ごとの充分な投不量が必要

維持量の調節は腎機能に合わせて

持続投不は推奨されない

TEICは負荷投不が非常に重要

TDMが推奨される



まとめ



感染症におけるTDMのポイント

腎機能に変動があれば濃度をcheck

採血は投不開始3～4日後で

投不直前の採血が望ましい

初期投不設計が重要



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