LAPORANFARMAKOLOGIPRIMPERAN

OLEH :COLIN BID09010015027

PEMBIMBING :dr. Sjarif Ismail, M.Kes

LA BORATORIUM FARMAKOLOGIFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSTAS MULAWARMANSAMARINDA2013BAB 1PENDAHULUAN

Mual dan muntah merupakan menifestasi dari berbagai keadaan termasuk kehamilan, mabuk perjalanan, obstruksi saluran pencernaan, ulkus peptikum, toksisitas obat, infark miokard, gagal ginjal dan hepatitis. Pada kemoterapi kanker, mual muntah yang diinduksi oleh obat dapat terjadi secara teratur sehingga antisipasi muntah jika penderita kembali untuk berobat sebelum diberi kemoterapi. Bila muntah tidak dapat dikontrol, perasaan tidak enak yang menyertai muntah yang diinduksi oleh obat dapat menyebabkan penderita menolak untuk menggunakan kemoterapi.Mekanisme fisiologik yang menyebabkan muntah ini belum sepenuhnya diketahui. Koordinasi aktivitas gerakan yang kompleks dari lambung dan otot-otot abdomen terletak di pusat muntah yang berlokasi di formasio retikularis di medula. Pusat muntah mendapat sinyal dari chemoreseptor trigger zone (CTZ) di lantai ventrikel keempat, aparatus vestibular dan lain-lain. CTZ memberikan respon terhadap rangsangan kimia seperti obat kemoterapi kanker yang jelas terbukti melalui aktivitas reseptor dopamin atau serotonin. Salah satu obat kategori utama yang termasuk antimuntah yaitu metoklopramid (Altman, 1998)

BAB 2PRIMPERAN

2.1 Nama Kimia dan Penggolongan Primperan

Gambar struktur molekul metoklopramid hidrokloridaDikutip dari http://www.drugs.com

2.1.1 Nama KimiaFormula molekul : C14H22ClN3O2.HCl.H2OPrimperan adalah nama paten dari metoklopramid hidrocloridaMetoklopramid hidroklorida memiliki nama kimia 4-amino-4chloro-N- (2-diethylaminoethyl)-2-methoxybenzamide (Moffat, Osselton, & Widdop, 2004;Sweetman, 2009)Sediaan metoklopramid dengan nama paten primperan yaitu tablet, sirup, tetes pediatrik, dan sediaan injeksi ampul (MIMS Indonesia, 2012)2.1.2 PenggolonganMetoklopramide merupakan derivat dari prokainamide yang bekerja secara sentral pada reseptor dopaminergik sentral (D2) sebagai antagonis dan serotonergik (5-HT3) sebagai agonis. Obat ini digunakan pada sistem gastrointestinal yang termasuk agen prokinetik (Roberts, 1998)

2.2 Indikasi Primperan Sebagai antiemetik pada kondisi :a. penurunan motilitas gastrointestinal seperti pada gastroparesis, ileus, gastroesofagal refluks dan dispepsiab. mual dan muntah yang diinduksi obatc. postoperasid. migren, meningkatkan absorbsi analgetike. terapi kanker Untuk stimulasi pengosongan gastrointestinal pada prosedur radiologis dan mempermudah pada saat intubasi usus halus (Smith & Aronson, 2002;Sweetman, 2009)

2.3 FarmakodinamikPusat muntah terletak di bagian belakang formatio retikularis medula. Pusat muntah itu sendiri distimulasi pada suatu area yang disebut dengan chemoreceptor trigger zone (CTZ) yang berlokasi di area postrema medula di dasar ventrikel keempat. Dopamin memiliki peran dalam mekanisme muntah pada CTZ. (Garcia, 2000)Asetilkolin menstimulasi serat postganglion untuk menghasilkan asetilkolin diujung postsinap yang bekerja pada reseptor kolinergik di sel otot polos usus halus. Dopamin bekerja dengan menghambat sekresi asetilkolin oleh saraf praganglion. Mekanisme kerja dari metoklopramid itu sendiri adalah menghambat dopamin dalam menurunkan sekresi asetilkolin di saraf praganglion. (Roberts, 1998)Akibat dari penghambatan dopamin ialah pengosongkan lambung dan menstimulasi peristaltik usus. Mempercepat lewatnya makanan pada usus dan pengosongan gaster dengan mencegah relaksasi corpus gaster dan meningkatkan aktivitas fasik antrum. Pada waktu yang sama mekanisme ini juga diikuti relaksasi usus halus bagian atas menghasilkan sebuah koordinasi yang baik antara corpus, antrum gaster dan usus halus bagian atas. Mengurangi refluks menuju esofagus dengan meningkatkan tekanan pada spinkter esofagus bawah dan memperbaiki pembersihan asam dari esofagus dengan cara meningkatkan amplitudo peristaltik esofagus. (MIMS USA, 2013)

2.4 Farmakokinetik AbsorbsiPrimperan dapat dengan cepat setelah pemberian oral, Biovabilitasnya sekitar 75 % tentunya hal ini bervariasi pada setiap individu dengan rentang variasi 30-100 %. (Sweetman, 2009) DistribusiDistribusi metoklopramid di dalam plasma oleh pengikatan protein sekitar 40 % dan dapat menembus sawar darah dengan mudah, menembuh sawar darah plasenta dan konsentrasi dalam darah plasenta mencapai 60-70 % konsentrasi darah maternal, metoklopramide juga ditemukan pada Air susu dimana konsentrasinya mungkin lebih tinggi dibandingkan di dalam darah. (Moffat, Osselton, & Widdop, 2004;Sweetman, 2009;Smith & Aronson, 2002) Half lifeWaktu paruh plasma sekitar 4-6 jam, tetapi akan meningkat pada orang dengan gangguan fungsi ginjal. MetabolismeHingga 60 % pemberian per oral akan mengalami metabolisme lintas pertama EksresiSekitar 80 % dari dosis yang diberikan akan di eksresikan melalui urin dalam 24 jam. Dimana 10-20 % dalam keadaan tidak berubah dan 50 % dalam keadaan terkonjugasi, dan sebagian kecil dalam bentuk asam asetat 2(4-amino-5-chloro-2- methoxibezamide). Sekitar 5 % dieksresikan melalui feses via empedu. Plasma klirens 7-17 mL/menit/kg. (Moffat, Osselton, & Widdop, 2004)

2.5 Dosis dan Frekuensi Pemberian metoklopramid pada anak dan dewasa serta dosis maksimum Berdasarkan Monograf.2.5.1 Dosis maksimumSetelah pemberian oral 10 mg dosis tunggal pada 6 subjek, kadar puncak plasma mencapai 0,04-0,06 mg/L yang tercapai 0,5-2 jam. Pada pemberian IV 10 mg pada 6 subjek kadar plasma 0,07-0,13 mg/L tercapai dalam 5 menit.Kadar plasma rata-rata pada pemberian secara infus pada 14 orang adalah 1,01 mg/L dimana dosis telah disesuaikan dengan parameter farmakokinetik tiap individu (dosis awal rata-rata 2,22 mg/kg, dosis lanjutan rata-rata 1,96 mg/kg/4 jam) dan 0,54 mg/L dimana dosis telah disesuaikan dengan berat badan individu (dosis awal rata-rata 1,40 mg/kg, dosis lanjutan rata-rata 0,54 mg/kg/4jam) (Moffat, Osselton, & Widdop, 2004)Untuk berbagai tujuan dosis harian total tidak boleh melebihi 0,5 mg/kg, dosis dikurangi pada gangguan fungsi ginjal dan hepar. Di Inggris, dosis yang dianjurkan secara oral, intramuskular, atau dengan injeksi intravena lambat, adalah 10 mg (dalam bentuk anhidrat metoclopramide hydrochloride) tiga kali sehari. Di Amerika Serikat, dosis yang dianjurkan adalah 10 sampai 15 mg (dalam bentuk dasar) hingga empat kali sehari. Dosis tunggal 10 sampai 20 mg (dalam bentuk anhidrat dasar atau hidroklorida anhidrat) harus dipertimbangkan secara tepat.Preparat modifikasi juga telah ada yaitu 15 mg (dalam bentuk anhidrat metoclopramide hydrochloride) yang mana diberikan 2 kali sehari. Penggunaan metoklopramid pada anak-anak dan usia dibawah 20 tahun harus dibatasi. Sebuah formula intranasal juga telah ada ada beberapa negara. (Sweetman, 2009)

2.5.2 Terapi dosis tinggiMetoklopramid Dosis tinggi telah digunakan biasanya dengan obat lain seperti deksametason pada pengobatan mual dan muntah yang berhubungan dengan terapi kanker. Dosis awal metoklopramid sebelum terapi kanker adalah 2-4 mg/kg melalui infus secara kontinyu selama 15-20 menit. Lalu diikuti dosis lanjutan 3-5 mg/kg melalui infus selama 8-12 jam. Alternatif lain yaitu dosis awal 2 mg/kg di beri secara infus selama 15 menit sebelum terapi kanker dan diulang 2 atau 3 jam. Baik infus kontinyu maupun intermiten tidak boleh melebihi 10 mg/kg/hariDi inggris penggunaan metoklopramid pada anak-anak dan dibawah 20 tahun dibatasi pada keadaan muntah-muntah berat yang telah diketahui penyebabnya, kemoterapi, radioterapi yang menyebabkan muntah, sebagai bantuan pada intubasi dan premedikasi. (Sweetman, 2009)2.5.3 Dosis dan Frekuensi Pemberian Pada anak berdasarkan monograf (Sweetman, 2009)Dosis oral dan parenteral untuk semua indiksi (kecuali premedikasi) adalah : 15-19 tahun (60 kg): 10 mg 3 kali sehari 15-19 tahun (30-59 kg): 5 mg 3 kali sehari 9-14 tahun (30 kg atau lebih): 5 mg 3 kali sehari 5-9 tahun (20-29 kg): 2,5 mg 3 kali sehari 3-5 tahun (15-19 kg): 2 mg 2 atau 3 kali sehari 1-3 tahun (10-14): 1 mg 2 atau 3 kali sehari Dibawah 1 tahun (hingga 10 kg): 1 mg 2 kali sehariDimana berat badan yang ditentukan di bawah usia kelompok tertentu maka dosis harus lebih disesuaikan pada berat badan dibandingkan usia.Bayi : 1 bulan 1 tahun (hingga 10 kg): 0,1 mg/kg maksimal 1 mg 2 kali sehari Neonatus: 0,1 mg/kg tiap 6-8 jam (peroral atau injeksi)

Dosis oral dan parenteral untuk indikasi premedikasi pada prosedur diagnostik yang diberikan 5-10 menit sebelum pemeriksaan : 15-19 tahun : 10 mg 9-14 tahun: 5 mg 5-9 tahun : 2,5 mg 3-5 tahun : 2 mg Dibawah 3 tahun: 1 mg 1 bulan- 3 tahun (hingga 14 kg): 0,1 mg/kg peroralDi amerika metoklopramid digunakanpada anak untuk membantu intubasi usus halus yang tidak berhasil pada cara konvensional. Obat ini diberikan secara intravena dengan dosis : Lebih dari 14 tahun: 10 mg 6-14 tahun : 2,5-5 mg Dibawah 6 tahun: 0,1 mg/kg

2.6 Interaksi obatPenggunaan metoklopramid harus diperhatikan pada pasien yang menggunakan obat lain yang juga dapat mempengaruhi ekstrapiramidal seperti fenotiazine. Peningkataan toksisitas juga dapat terjadi pada pasien yang mendapatkan litium dan perlu diperhatikan pada pasien yang mendapatkan obat-obatan yang bekerja pada sistem saraf pusat seperti antiepilepsi. Penggunakan metoklorpramid dengan obat yang bekerja pada reseptor dopamin sentral harus secara hati-hati seperti pergolide. Kombinasi metoklopramide dengan obat depresan sistem saraf pusat dapat meningkatkan efek sedatif. Absorbsi dari obat lain bisa dipengaruhi oleh metoklopramid, menurunkan absorbsi obat misalnya pada pemberian digoksin dan meningkatkan absorbsi obat misalnya alkohol, siklosporin, levodopa, aspirin dan parasetamol. Metoklopramid meningkatkan konsentrasi prolaktin darah, mengganggu obat yang memiliki efek hipoprolaktinemia seperti bromokriptin oleh karena itu tidak dianjurkan diberikan pada pasien yang juga menerima obat MonoAmin Oksidase inhibitor (MAOi) (Sweetman, 2009)2.7 Kontraindikasi Metoklopramid tidak diberikan pada penyakit yang apabila diberi stimulasi motilitas usus akan lebih berbahaya misalnya perdarahan gastrointestinal, obstruksi mekanis, atau perforasi Kontraindikasi pada pasien feokromositoma karena dapat menyebabkan krisis hipertensi Hipersensitivitas terhadap metoklopramid Tidak boleh digunakan pada penderita epilepsi atau penderita yang menggunakan obat lain yang berpengaruh pada ekstrapiramidal. (MIMS USA, 2013)

2.8 Toksisitas pada manusia dan hewan, teratogenik dan mutagenik, serta adverse 2.8.1 ToksisitasTelah tercatat bahwa ingesti oleh orang dewasa hingga 0,8 gram tanpa efek samping yang serius. Pada seorang wanita 25 tahun meninggal 4 hari setelah mengkonsumsi metoklopramid dan diltiazem dengan maksud bunuh diri. Kadar metoklopramide dalam darah 1 jam setelah masuk rumah sakit adalah 4,4 mg/L dan 8,49 mg/L diltiazem (Moffat, Osselton, & Widdop, 2004).2.8.2 TeratogenikPenelitian pada hewan reproduktif menunjukan bahwa tidak ada resiko pada fetus, tetapi tidak ada penelitian pada wanita hamil. Selain itu penelitian mengenai efek samping pada hewan reproduktif telah menunjukkan sebuah efek samping namun hal ini belum dikonfirmasi pada wanita hamil trimeter 1 (juga belum ada bukti risiko pada trimester berikutnya) metokloperamid masuk termasuk kategori B (MIMS USA, 2013).

2.8.2 MutagenikSebuah penelitian selama 77 minggu pada tikus dengan pemberian dosis oral hingga 40 kali dosis maksimal yang dianjurkan pada manusia. Metoklopramid meningkatkan kadar prolaktin dan tetap meningkat selama pemberian kronik. Pada kultur jaringan manusia kira-kira sepertiga dari jaringan kelenjar mammae manusia menunjukkan terjadinya kanker mammae yang tergantung pada prolaktin. Meskipun gangguan seperti gaktorea, amenorea, ginekomastia dan impotensi tercatat berhubungan dengan peningkatan prolaktin, peningkatan prolaktin yang signifikan secara klinis belum diketahui pada kebanyakan pasien. Peningkatan neoplasma pada kelenjar mammae telah ditemukan pada hewan pengeran setelah pemberian kronis prolaktin yang diinduksi obat-obatan neuroleptik dan metoklopramid. Baik studi kllinis maupun studi epidemiologi yang dilakukan sampai saat ini telah menunjukkan hubungan antara pemberian kronis obat dan karsinogenesis, namun demikian bukti yang ada begitu terbatas untuk menarik sebuah kesimpulan saat ini. Selain studi diatas Sebuah test mutagenitas pada metolklopramid menunjukkan hasil yang negatif (http://www.rxlist.com, 2013)

2.8.3 Adverse EffectMetoklopramide adalah antagonis dopamin dan dapat menyebabkan gejala ektrapiramidal, gejala ini lebih sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda dan dosis harian diatas 0,5 mg/kg. parkinsonisme dan tardive dyskinesia kadang-kadang terjadi biasanya pada pengobatan jangka panjang pada pasien tua, terutama wanita tua.Efek samping lainnya termasuk gelisah, mengantuk, ansietas, mencret, hipotensi, hipertensi, pusing, sakit kepala, dan juga tercatat terjadi kelainan darah, hipersensitivitas (rash, bronkospasme) dan neuroleptic malignant syndrome. Kelainan konduksi terjadi pada pemberian intravenaMetoklopramide menstimulasi sekresi prolaktin dan dapat menyebabkan galaktorea atau gangguan yang berhubungan. Peningkatan aldosteron plasma secara transien juga dapat terjadi (Sweetman, 2009 ; Schmitz, Lepper, & Heidrich, 2009).DAFTAR PUSTAKA

Altman, D. F. (1998). Obat-obat yang Digunakan Dalam Penyakit Saluran Pencernaan. In B. G. Katzung, Farmakologi Dasar dan Klinik (VI ed., pp. 993-994). Jakarta: EGC.Garcia, G. (2000). Gastrointestinal Disorder. In S. G. Carruthers, B. B. Hoffman, K. L. Melmon, & D. W. Nierenberg, Melmon and Morrelli's Clinical Pharmacology (pp. 303-309). USA: The McGraw-Hill Companies.http://www.rxlist.com. (2013). reglan-drug warning-precaution. Retrieved 24 10, 2013, from http://www.rxlist.com: http://www.rxlist.com/reglan-drug/warnings-precautions.htmhttp://www.drugs.com/ (2013). Metoclopramide Injection. Retrieved 24 10 2013, from http://www.drugs.com/pro/metoclopramide-injection.htmlMIMS Indonesia. (2012). MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi. Jakarta: PT Bhuana Ilmu Populer.MIMS USA. (2013). Drug Info. Retrieved 2013 10, 24, from MIMS: http://www.mims.com/USA/drug/info/Reglan/Reglan%20Tablet?type=fullMoffat, A. C., Osselton, M. D., & Widdop, B. (2004). Clarke's Analysis of Drug and Poison. Great Britain: The Bath Press.Roberts, E. A. (1998). Principles of Medical Pharmacology. (H. Kalant , Ed.) New York: Oxford University Press.Schmitz, G., Lepper, H., & Heidrich, M. (2009). Farmakologi dan Toksikologi ( III ed.). Jakarta: EGC.Smith, D. G., & Aronson, J. K. (2002). Clinical Pharacology and Drug Therapy. New York: Oxford University Press.Sweetman, S. C. (2009). Martindale The Complete Drug Reference. London: The Pharmaceutical Press.