Ⅰ はじめに

Single photon emission computed tomography（SPECT）を用いた脳機能画診断では，画像解析技術の進歩により高い精度の解析が可能となってきている．これまでの脳血流 SPECT定量画像解析では，関心領域（ROI）の設定が恣意的となる，安静時脳血流と acetazolamide 負荷時脳血流を別日に測定するため，異なる入力関数に起因する脳循環予備能の測定誤差を補正できない，血行力学的脳虚血の重症度1）とその経時的変化を定位的に評価できないなど，機能画像診断の標準化を妨げる要因が問題となった．しかし，現在では同日 2回測定法による脳循環予備能の測定誤差要因の克服や，定位座標系を用いた定位定量画像の導入により，血行力学的脳虚血の定量的重症度評価の測定精度・判定精度が著しく向上している．一方，皮

質神経細胞のマーカーである中枢性Benzodiazepinereceptor（Bz 受容体）の SPECT統計画像解析が進展し，脳虚血に伴う不完全脳梗塞，もやもや病や脳外傷に伴う高次脳機能障害の新たな画像診断が検討され，その臨床応用が期待されている．本講演では，SPECTによる脳機能画像解析と題し

て，脳血流 SPECT定量画像解析法の進歩とBz受容体 SPECT統計画像解析の臨床応用の方向性について述べる．

Ⅱ 脳血流SPECT定量画像解析

蓄 積 型 脳 血 流 ト レ ー サ ー（123I-IMP，99mTc-HMPAO，99mTc-ECDなど）を用いた SPECTでは，脳組織における各トレーサーの初回循環摂取率および保持機構の違いにより，各トレーサーの取り込み量と実際の脳血流量との間には理想的な直線関係（linear-ity）は得られない（図 1）2）．したがって，蓄積型脳血流トレーサーを用いた脳血流の定量測定では，各トレーサーの脳内挙動に応じたコンパートメント解析モ

● 教育講演

SPECTによる脳機能画像解析

中川原譲二

要 旨SPECTを用いた脳機能画像診断では，画像解析技術の進歩により，高い精度の解析が可能となってきている．脳血流 SPECT定量画像解析では，DTARG法の導入により，安静時脳血流と acetazolamide 負荷時脳血流を同日のうちに連続測定することが可能となり，2日法に伴う異なる入力関数に起因する脳循環予備能の測定誤差が克服された．また，定位座標系を用いた SEE解析法の導入により，血行力学的脳虚血の重症度とその経時的変化を定位的に評価することが可能となった．これらの解析法により血行力学的脳虚血の定量的重症度評価の測定精度・判定精度が著しく向上し，機能画像診断の標準化が進むものと考えられる．一方，皮質神経細胞のマーカーである中枢性Benzodiazepine receptor（Bz 受容体）の SPECT統計画像解析が進展し，脳虚血に伴う不完全脳梗塞や，もやもや病や脳外傷に伴う高次脳機能障害の新たな画像診断が検討され，その臨床応用が進むものと考えられる．

（脳循環代謝 20：44～51，2009）キーワード：123-I-iodoamphetamine（IMP），123-I-iomazenil（IMZ），Single photon emission computed to-

mography（SPECT），Dual table ARG（DTARG），3-dimensional stereotactic surface projections（3D-SSP）

中村記念病院脳神経外科〒060―8570 札幌市中央区南 1条西 14 丁目

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図1. 真の脳血流（横軸）と各種トレーサーの摂取量から計測された脳血流との関係初回循環摂取率が低いトレーサーほど，脳血流量の過小評価が生じ，同一トレーサーでも高灌流域ほどトレーサーの摂取率が低下し，脳血流の過小評価が生ずる［文献2）より引用］．

デルが必要となる．現在，臨床応用可能な脳血流SPECT定量解析には様々な方法が提案されているが，蓄積型脳血流トレーサーの中では123I-IMP の分布が真の血流分布に最も近く，microsphere model3）や 2-compartment model4）などの数学的モデル解析法が確立している（図 2）．123I-IMP を用いた脳血流 SPECT定量解析法としては，これまで123I-IMP-ARG法4）が一般に用いられてきたが，最近では安静時と acetazola-mide 負荷時の脳血流量を同日内に連続測定し，より正確な脳循環予備能を測定する方法としてDual tableARG（DTARG）法が開発されている5）．また，統計画像解析で用いられる 3D-SSP と同様の定位座標系を用いた Stereotactic extraction estimation（SEE）解析6）の開発により，血行力学的脳虚血の重症度の判定精度が著しく向上している．これらの画像解析法の導入により，血行力学的脳虚血の重症度評価の測定精度・判定精度が改善するとともに，機能画像診断の標準化が進展するものと考えられる．脳血流 SPECT定量画像解析の臨床応用として，第

一に血行力学的脳虚血症例に対する薬物治療や脳血行再建術の選択・適応判定のための診断根拠としての応用，第二に脳循環予備能の変化から見た予後判定や血流再開後過灌流症候群の予知と対応策など，治療効果の判定や治療に伴うリスク評価への応用，第三に画像

再構成・定量法・解析手法・判定基準の標準化に基づく臨床研究の surrogate marker としての応用，などが上げられる．Dual table ARG（DTARG）法5）

IMP-ARG法などのように安静時と acetazolamide負荷時脳血流量を別日にそれぞれ定量測定する場合には，入力関数の決定も 2回となるため，入力関数に起因する測定誤差が拡大し，脳循環予備能を正確に評価出来ない場合が生じる．そこで，等量のトレーサーを用いて安静時と acetazolamide 負荷時の SPECT計数値を連続的に求め，安静時 1回の採血によって共通の入力関数を決定し，両者に対して別々の table を作成することにより安静時と acetazolamide 負荷時脳血流量の定量画像を得る方法が開発された（DTARG法）（図 3）．本法では，別日法で問題となる入力関数に起因する測定誤差が解消され，安静時と acetazolamide負荷時の脳血流定量画像を pixel by pixel に連続的に測定するとともに，精度の高い脳循環予備能の評価が可能である．脳血流 SPECT定量画像の SEE解析6）

SEE解析では，被検者の安静時および acetazola-mide 負荷時の脳血流 SPECT定量画像データから脳表血流量を抽出し，これを定位脳座標系（Talairachの標準脳）に変換することにより各ピクセルにおける

SPECTによる脳機能画像解析

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図2. 蓄積型脳血流トレーサーを用いたCBFの定量法（コンパートメント解析）（a）マイクロスフェアーモデル（b）2-コンパートメントモデル

BBB：血液脳関門K（K1）：トレーサーの血液から脳への移行速度定数k2：トレーサーの脳から血液への移行速度定数Vd＝K1/k2：分布容積f：局所脳血流量Ca（t）：t時間後の血中放射能（入力関数）Cb（t）：t時間後の脳局所放射能E：初回循環摂取率（E＝1－ePS/f）（PS：permeability-surface area product）

脳循環予備能が算出される．次いでピクセル毎に安静時脳血流量と算出された脳循環予備能から血行力学的脳虚血の重症度が決定される．いずれの指標も 8方向からの 3次元脳表画像として定位的に画像化される（図 4）．本法では，脳表における血行力学的脳虚血の各重症度の分布を視覚的に判定できるとともに，予め設定された血管支配領域内のピクセル数に対して各重症度のピクセル数の割合を算出し，数量的に判定をすることも出来る．本解析法により，脳血流 SPECTの定位定量的解析が可能となり，血行力学的脳虚血の重症度評価の判定精度の改善とともに画像診断の標準化が進むものと考えられる．

Ⅲ Bz受容体 SPECT統計画像解析

123I-Iomazenil（IMZ）を用いた中枢性Bz受容体のSPECTによる分布画像は，半定量的な皮質神経細胞の分布を表す．中枢性Bz受容体は，大脳皮質に広範

に存在するGABA系抑制シナプスの一部をなし，その分布画像は，皮質神経細胞の脱落の程度を表すマーカーとして臨床的意義を有する7～9）．IMZ-SPECTの解析法としては，当初患側ROI 係数値の対健側比などが用いられたが，最近では，診断精度の向上のために 3D-SSP などの統計画像解析が導入されている．IMZ-SPECTの診断適応は，現在のところ外科的切除が適応となるてんかん焦点を同定する画像診断法に限られているが，今後は以下のような臨床応用が想定される．第一に血栓溶解療法などの脳虚血後再灌流に伴う不完全脳梗塞10）の診断，第二にmisery perfusion や血行力学的脳虚血の判定精度の改善，第三にもやもや病における慢性脳虚血と高次脳機能障害の診断11），第四にMRI などで確認できない脳外傷と高次脳機能障害（前頭葉内側障害）の評価，などへの応用である．不完全脳梗塞の診断虚血性ペナンブラ領域の血行再開に関する IMZ-

SPECTを用いた臨床研究により，血行再開後のCT�

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図3. Dual table ARG法の理論等量のトレーサーを用いて安静時とacetazolamide負荷時のSPECT計数値を連続的に求め，それぞれに対してSPECT計数値と脳血流量の関係を表すtableを作成することにより，安静時とace-tazolamide負荷時脳血流量の定量画像を得る方法である．安静時脳血流量の画像化では，IMP-ARG 法に準じて決定された入力関数を用いてSPECT計数値（左の斜線部分から得られるpixel value）と安静時脳血流量との関係がtable化され（左下のTable 1），このTableを参照して各pixelの計数値が安静時脳血流量に変換される．Acetazolamide負荷時血流量の画像化では，安静時と同一の入力関数を用いるが，各pixelでの安静時終了時のSPECT計数値を算定した上でSPECT計数値（右の斜線部分から得られるpixel value）とacetazolamide負荷時脳血流量との関係がtable化され（右下のTable 2），このTableを参照して各pixelの計数値がacetazolamide負荷時脳血流量に変換される．

MRI において変化がない領域で慢性期に中枢性Bz受容体の減少が認められ，脳虚血後の皮質神経細胞の選択的脱落（不完全脳梗塞）の発生が画像化されている10）．不完全脳梗塞の発生については，すでに実験的な急性脳虚血―血流再開モデルにおいて明らかにされている12）．図 5に急性脳虚血発作後に不完全脳梗塞と診断された症例のMRI と IMZ-SPECT，図 6にその3D-SSP 解析の結果を呈示する．急性期に脳虚血に陥った領域のうちMRI で脳梗塞巣が認められない領域でも，慢性期には脳血流とともに中枢性BZRの減少が認められ，同領域の脳虚血によって皮質神経細胞が選択的に脱落し，不完全脳梗塞が生じたと考えられる．臨床病態診断としての不完全脳梗塞の概念は，血栓溶解療法の効果判定のみならず，今後，血栓溶解療

法後の高次脳機能障害などを判定する上でもきわめて重要と考えられる．Misery perfusion の診断血行力学的脳虚血 Stage II と評価された領域に関

する IMZ-SPECTを用いた臨床検討では，中枢性BZRが低下している場合と保持されている場合があることが判明している．これらは脳血流 SPECTの SEE解析により定位的に捉えられる血行力学的脳虚血 StageII の領域と IMZ-SPECTの 3D-SSP の Z-score 解析画像とを比較することにより明らかとなる．図 7に 72歳男性，一過性脳虚血発作で発症した右内頸動脈狭窄症例（アテローム血栓性）の脳血流 SPECT定量測定の SEE解 析 と IMZ-SPECTの 3D-SSP（Z-score）解析の結果を示す．前者では右前大脳動脈・中大脳動脈

SPECTによる脳機能画像解析

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図4. Stereotactic extraction estimation（SEE）解析による血行力学的脳虚血の定位的重症度評価と血行力学的脳虚血の評価基準（右）SEE解析では，被検者の安静時およびacetazolamide負荷時の脳血流SPECT定量画像データから脳表血流量を抽出し，これを定位脳座標系（Talairachの標準脳）に変換することにより各ピクセルにおける脳循環予備能が算出される．次いで，ピクセル毎に安静時脳血流量と算出された脳循環予備能から血行力学的脳虚血の重症度が決定される．上段から，標準脳のMRI，安静時脳血流量，acetazolamide負荷時脳血流量，脳循環予備能，血行力学的脳虚血のStageが8方向からの3次元脳表画像として定位的に画像化される．（左）安静時およびacetazolamide負荷時脳血流定量測定による血行力学的脳虚血の定量的重症度評価（斜線の傾きが脳循環予備能の程度を示す）Stage 0 ： 脳循環予備能：正常（30%＜）Stage I ： 脳循環予備能：低下（10%＜，≦30%），あるいは

安静時脳血流量：正常範囲（正常平均値の80%≦）Stage I I ： 脳循環予備能：喪失（≦10%），かつ

安静時脳血流量：低下（＜正常平均値の80%）

図5. 急性脳虚血発作後の不完全脳梗塞の画像診断（文献 10より引用）61歳女性．突然の右片麻痺，失語症にて発症した左頭蓋内内頸動脈の閉塞後再開通例（脳塞栓症）．慢性期のMRIでは，左前頭葉および基底核部に脳梗塞所見が認められ（左列），神経学的には全失語であった．IMP SPECTでは，MRIで脳梗塞巣が認められない左側頭葉および対側小脳の血流が低下していた（中列）．しかし，IMZ SPECTでは左側頭葉の集積は低下していたが，小脳の集積には左右差がみられなかった（右列）．中枢性BZRの減少を伴う左側頭葉の血流低下は，対側小脳の血流低下とは異なり，脳梗塞巣からの遠隔効果（diaschisis）によるものではなく，脳虚血によって皮質神経細胞が選択的に脱落し，不完全脳梗塞が生じた結果と考えられた．

図6. 図5の症例のIMZ-SPECT 3D-SSP（Z-score）解析（上段より，IMZの分布，全脳・視床・小脳・橋で正規化したZ-score画像）急性期に脳虚血に陥った左内頸動脈領域のうちMRIで脳梗塞巣が認められない頭頂・側頭領域でも，慢性期には脳血流とともに中枢性BZRの減少が認められ，同領域の脳虚血によって皮質神経細胞が選択的に脱落し，不完全脳梗塞が生じたと考えられた．

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図7. 血行力学的脳虚血に伴う不完全脳梗塞のSPECT画像解析一過性脳虚血発作（左片麻痺）にて発症した72歳男性．右頚部内頚動脈高度狭窄症（アテローム血栓性）と診断された．脳血流（IMP）-SPECT SEE解析では，右前大脳動脈・中大脳動脈領域に広範な血行力学的脳虚血Stage I Iが認められたが，IMZ-SPECT 3D-SSP（Z-score）解析では主として前大脳動脈と中大脳動脈の境界領域に，皮質神経細胞の脱落領域（不完全脳梗塞）が認められた．

図8. もやもや病の高次脳機能障害例のSPECT画像解析一過性脳虚血発作と頭痛にて発症した46歳女性，もやもや病と診断され血行再建術が施行された．術後，新たな脳梗塞は認められなかったが，神経心理学検査にて記憶障害，注意障害，遂行機能障害，などが認められた．IMP-SPECT SEE解析ではほとんどの領域がStage 0～Iと評価され，Stage I Iはごく一部に止まったが，IMZ-SPECT 3D-SSP（Z-score）解析では右側の中大脳動脈領域の一部に加えて，両側前頭葉の前方内外側に皮質神経細胞の脱落領域（不完全脳梗塞）が認められた．

図9. 脳外傷後高次脳機能障害例のSPECT画像解析7年前の交通事故にて高次脳機能障害と診断された50歳女性．MRIでは器質的脳損傷が明確でなかったが，神経心理学検査にて知能障害（WAIS I I I：境界域より下）に加えて，記憶障害，注意障害，遂行機能障害，などが認められた．IMP-SPECT 3D-SSP（Z-score）解析では，明らかな脳血流の低下領域は見られなかったが，IMZ-SPECT 3D-SSP（Z-score）解析では両側の前頭葉・頭頂葉外側に加えて，両側前頭葉の前方内側に脳皮質神経細胞損傷領域（Z-score＞2の低下を示すピクセルの集合領域）が認められた．

図10. 脳外傷後高次脳機能障害例のSPECT画像解析MRIなどで器質的脳損傷が明確でなく，神経心理学的検査にて記憶障害，注意障害，遂行機能障害，社会的行動障害などの『高次脳機能障害』が確認された5症例と健常群との群間比較（3D-SSP解析）により，両側前部帯状回皮質に有意な脳皮質神経細胞損傷領域（Z-score＞1の低下を示すピクセルの集合領域）が確認された．

領域に広範な血行力学的脳虚血 Stage II が認められ，後者では主として右前大脳動脈・中大脳動脈の境界領域に皮質神経細胞の脱落が認められる．

血行力学的脳虚血 Stage II については，IMZ-SPECT統計画像解析により，遷延性の皮質神経細胞脱落が見られないか軽度であることを追加することにより，Misery perfusion13）の診断精度を改善させる可能性もあり，今後の検討が必要である．もやもや病に伴う高次脳機能障害の診断記憶障害，注意障害，遂行機能障害，社会的行動障

害などの認知障害が認められ，MRI などで器質的病

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変が確認されない成人もやもや病において，長期の血行力学的脳虚血が原因と思われる前頭葉の皮質神経細胞脱落（Z-score＞2 の低下を示すピクセルの集合領域）が IMZ SPECT統計画像により確認された（図 8）．もやもや病では，長期にわたる血行力学的脳虚血により皮質神経細胞脱落（不完全脳梗塞）が生じることが確認されており11），IMZ SPECT統計画像解析は，もやもや病に伴う高次脳機能障害の診断に有用と考えられる．脳外傷後高次脳機能障害の診断神経心理学的検査にて記憶障害，注意障害，遂行機

能障害，社会的行動障害などの『高次脳機能障害』が確認された 5症例を対象として IMZ SPECTを施行し，3D-SSP 統計画像解析を行ったところ，各症例の123I-IMZ SPECT統計画像ではいずれにおいても両側前頭葉内側に脳皮質神経細胞の損傷領域が確認された（図 9）．また，5症例と健常群との群間比較により，両側前部帯状回皮質に有意な脳皮質神経細胞の損傷領域が確認された（図 10）．一方，123I-IMP SPECTに対する 3D-SSP 統計画像では同領域に有意な脳血流の低下域は認められなかった．したがって，123I-IMZSPECT統計画像は，MRI などで器質的脳損傷が明確でない脳外傷後高次脳機能障害の診断に有用と考えられる．

文 献1）中川原譲二：SPECTと PET. In：脳卒中学 TheFrontiers of Strokology．山口武典，内山真一郎，松本昌泰，峰松一夫，高木誠編，医学書院，東京，1998, pp139―154

2）Iida H, Akutsu T, Endo K, Fukuda H, Inoue T, Ito H,Koga S, Komatani A, Kuwabara Y, Momose T, Nishi-zawa S, Odano I, Ohkubo M, Sasaki Y, Suzuki H, Tan-ada S, Toyama H, Yonekura Y, Yoshida T, UemuraK : A multicenter validation of regional cerebral bloodflow quantitation using［123I］iodoamphetamine andsingle photon emission computed tomography. JCereb Blood Flow Metab 16 : 781―793, 1996

3）Kuhl DE, Barrio JR, Huang SC, Selin C, AckermannRF, Lear JL, Wu JL, Lin TH, Phelps ME : Quantifyinglocal cerebral blood flow by N-isopropyl-ρ-［123I］iodoamphetamine（IMP）tomography. J Nucl Med23 : 196―203, 1982

4）Iida H, Itoh H, Nakazawa M, Hatazawa J, NishimuraH, Onishi Y, Uemura K : Quantitative mapping of re-gional cerebral blood flow using iodine-123-IMP andSPECT. J Nucl Med 35 : 2019―2030, 1994

5）Kim KM, Watabe H, Hayashi T, Hayashida K, Kata-fuchi T, Enomoto N, Ogura T, Shidahara M,Takikawa S, Eberl S, Nakazawa M, Iida H : Quantita-tive mapping of basal and vasareactive cerebral bloodflow using split-dose 123I-iodoamphetamine and singlephoton emission computed tomography. Neuroimage33 : 1126―1135, 2006

6）Mizumura S, Nakagawara J, Takahashi M, Kumita S,Cho K, Nakajo H, Toba M, Kumazaki T : Three-dimensional display in staging hemodynamic brainischemia for JET study : Objective evaluation usingSEE analysis and 3D-SSP display. Ann Nucl Med 18 :13―21, 2004

7）Sette G, Baron JC, Young AR, Miyazawa H, Tillet I,Barre L, Travere JM, Derlon JM, MacKenzie ET : Invivo mapping of brain benzodiazepine receptorchanges by positron emission tomography after focalischemia in the anesthetized baboon. Stroke 24 :2046―2058, 1993

8）Hatazawa J, Satoh T, Shimosegawa E, Okudera T,Inugami A, Ogawa T, Fujita H, Noguchi K, Kanno I,Miura S : Evaluation of cerebral infarction with iodine123-iomazenil SPECT. J Nucl Med 36 : 2154―2161,1995

9）中川原譲二：SPECTによる神経細胞マーカーを用いた脳機能評価．脳循環代謝 18 : 149―151, 2006

10）Nakagawara J, Sperling B, Lassen NA : Incompletebrain infarction of reperfused cortex may be quanti-tated with iomazenil. Stroke 28 : 124―132, 1997

11）中川原譲二：もやもや病における高次脳機能障害の診断―123I-Iomazenil SPECTによる解析と意義―．In：厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業平成 19 年度 総括・分担研究報告書．2008, pp 23―26

12）Garcia JH, Lassen NA, Weiller C, Sperling B, Nakaga-wara J : Ischemic stroke and incomplete infarction.Stroke 27 : 761―765, 1996

13）Baron JC, Bousser MG, Rey A, Guillard A, Comar D,Castaigne P : Reversal of“misery perfusion syn-drome”by extra-intracranial bypass in hemodynamiccerebral ischemia : a case study with 150 positronemission tomography. Stroke 12 : 454―459, 1981

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Key words :

AbstractQuantitative analysis of functional neuroimagings using SPECT

Jyoji NakagawaraDepartment of Neurosurgery, Nakamura Memorial Hospital

In functional neuroimagings using SPECT, some recent development of analytic techniques for SPECT im-ages have contributed to improve the accuracy of functional neuroimagings. In quantification of CBF image us-ing 123-I-iodoamphetamine（IMP）-SPECT, introduction of dual table ARG（DTARG）could make 1-day serialmeasurement of both resting and acetazolamide-activated CBF images which overcomes measurement errorsfrom different input functions associated with 2-days measurement of CBF images. Also, introduction of stereo-tactic extraction estimation（SEE）using standardized brain mapping for quantified CBF images could makestereotactic assessment of both severity of hemodynamic cerebral ischemia and its serial changes. These ana-lytic techniques for CBF SPECT such as DTARG and SEE could improve the accuracy of SPECT measure-ment and diagnostic decision, and could promote the standardization of functional neuroimagings. On the otherhands, central benzodiazepine receptor imaging using 123-I-iomazenil（IMZ）SPECT which clinically inter-preted as the marker of cortical neuron damages could be applied not only to demonstrate incomplete brain in-farction associated with cerebral ischemia, but also to estimate higher brain dysfunction associated withmoyamoya disease（long-standing ischemia）or traumatic brain injury. Quantitative analysis of functionalneuroimagings using SPECT could be applied for future clinical trial due to the progression of standardizationtechniques for SPECT images.

123-I-iodoamphetamine（IMP）, 123-I-iomazenil（IMZ）, single photon emission computed tomogra-phy（SPECT）, dual table ARG（DTARG）, 3-dimensional stereotactic surface projections（3D-SSP）

SPECTによる脳機能画像解析

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