遥测实验的常见问题与合理操作 - 中国食品药品检定研究院€¦ · ·...

遥测实验的常见问题与合理操作

2016年中国银川药物非临床安全性评价

实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届SD高级培训班

mailto:[email protected]

手术及动物福利

设备使用及维护

实验设计

数据获取

QT校正，波形分析

报告撰写及风险评价



遥测实验与SD职责心脏电生理



清醒无束缚，数据真实

麻醉动物数据受麻醉程度影响，过量心衰

实现反复检测，准确反应药物时效关系

节省人力

灵敏性

遥测实验的优势遥测实验的优势与SD职责



心电，生化指标筛选检测

行为筛选

过于敏感动物不适于安全药理实验富于进攻性也不适于安全药理实验

最好经历适当的单笼筛选期

适当的玩具，每天不同水果，适当的干果，饲喂人员适当的交流

遥测动物需经专门挑选遥测动物需经专门筛选



手术植入手术植入

消毒操作是重点手术操作是基础恢复情况是指标



充足的康复时间

动物应当有定期的自由活动

定期给药训练

相对安静稳定的环境

安全药理对动物福利有更高的要求安全药理对动物福利有更高的要求

noiseFeeding



避开强电磁环境

适当的屏蔽措施

工作接地合理

开关顺序合理

植入子导线导管维护

设备管理及维护设备管理及维护



高低中溶媒高低中溶媒

溶媒中低高溶媒中低高

中溶媒高低中溶媒高低

低高溶媒中低高溶媒中

双拉丁方

实验设计的考虑因素实验设计的考虑因素



量效关系

时效关系

设计理由

结合TK

实验设计的考虑因素实验设计的考虑因素



采样频率滤过频率采样频率最少2倍与实际信号越高的频率数据量越大低通滤波时过低的频率会极大改变参数

给药时间避开动物房人员进出高峰

避开动物生物节律影响

给药次序及效率管理

潜在的系统风险数据溢出

实验设计的考虑因素实验细节管理



y = -0.086x + 319.9

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 500 1000 1500 2000

y = -0.025x + 260.1

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 500 1000 1500 2000

QTcB QTcF

比格犬

Fridericials

RR (ms) RR (ms)

QTc

inte

rval

s (m

s)

更高效的QT校正更高效的QT校正



y = 0.157x + 218.9

0.00 50.00

100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00

200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00

QTc

F(m

s)

RR(ms)

QTcF

y = 0.057x + 305.6

0.00 50.00

100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00 400.00

200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00

QTc

B (m

s)

RR(ms)

QTcB

食蟹猴 Bazetts

更高效的QT校正



y = 0.282x + 94.57

y = 0.005x + 224.3

100.00

150.00

200.00

250.00

300.00

200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00

QT

inte

rval

s(m

s)

RR (ms)

食蟹猴个体协方差校正

更高效的QT校正



了解心电指标了解心电指标



Tp-e 反应QT间期的空间离散度

了解心电指标



200

250

300

350

400

450

500

200 300 400 500

200

250

300

350

400

450

500

200 300 400 500

溶媒 Sparfloxacin

QTc

Bn+

1

QTcB n

QT间期的时间离散度也是TdP重要预测指标

了解心电指标



数据获取与分析

软件自动分析获取的数据不足信

必须对数据逐点核对

数据获取与分析



-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

50

100

150

200

250

Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg

#

#

#

* ** *

*

人工取值心率

Hea

rt R

ate

(bpm

)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

50

100

150

200

250


#

#

#

* ** *

*

软件自动生成心率

Hea

rt R

ate

(bpm

)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

50

100

150

200


### ****

人工取值平均动脉压

Mea

n ar

teri

al b

lood

pre

ssur

e (m

mH

g)-1h2m

in5m

in10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

50

100

150

200


### ****

软件自动生成平均动脉压

Mea

n ar

teri

al b

lood

pre

ssur

e (m

mH

g)

软件自动分析对心率血压影响较小

自动生成人工取值0

50

100

150

HR

(bea

t/min

)



-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h150

200

250

300


#▼#▼# **** #

**

软件自动生成Q TcF

QT

cF (m

s)

#*

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h150

200

250

300


#▼#▼#▼#

▼#

*****

#**

人工取值Q TcF

QT

cF (m

s)


200

250

300

*

QTc

F (m

s)

软件自动分析对QTc间期影响较大2016年中国银川

药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会

暨第二届SD高级培训班

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

20

40

60

80

100


软件自动生成T p-e

T p-e

(ms)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h0

20

40

60

80

100


人工取值T p-e

T p-e

(ms)


20

40

60

80

*T p-e间

期(m

s)

软件自动分析对Tp-e间期影响较大2016年中国银川



-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h

60

80

100

120


***#

软件自动生成PR间期

PR in

terv

al(m

s)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h

60

80

100

120


***

人工取值PR间期

PR in

terv

al(m

s)


80

100

120

*

PR间

期(m

s)

软件自动分析对PR间期影响较大2016年中国银川



-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h20

30

40

50


软件自动生成Q R S时限

QR

S du

rati

on (m

s)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h20

30

40

50


# ##* * *

人工取值Q R S时限

QR

S du

ratio

n (m

s)


10

20

30

40

50

QR

S时

限 (m

s)

软件自动分析对QRS时程影响较大2016年中国银川



-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4


软件自动生成ST段电压

ST v

olta

ge (m

V)

-1h2min

5min10

min15

min20

min30

min45

min 1h 2h 4h 8h-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4


##***

人工取值ST段电压ST

vol

tage

(mV

)

软件自动分析对ST段电压影响较大



分析标准

ECG测量标准，确定起始结束点确定异常情况处理原则

犬数据连续分析至少10s的波形

分析标准



数据获取要求

人工逐点核对数据

每个课题仅用一名数据分析人员

制定标准，严格执行标准

分析过程合理避开干扰

数据获取要求



避开活动及环境刺激干扰

避开心率变化的滞后干扰

避开肌电干扰

分析过程进行记录，适当描述

数据获取数据获取

0

50

100

150

200

250



结果分析与报告撰写

历史数据，药前数据及溶媒对照

时效量效关系

指标间联系

依赖统计，但不唯统计

结果分析



-1 0.5 1 2 3 4 5 8 24250

300

350

400

450VehicleAC201 20mg/kgAC201 40mg/kg

Time (h)

QTc

B(m

s)

-1 0.5 1 2 3 4 5 8 24

-10

0

10

20

30VehicleAC201 20mg/kgAC201 40mg/kg

Time (h)Q

TcB

(%)

评价案例



-1 0.25 0.5 1 2 3 6 12 240

50

100

150


**

Time (h)

Hear

t rat

e (bp

m)

-1 0.25 0.5 1 2 3 6 12 24180

200

220

240

260


**

Time (h)

QTcF

(ms)

评价案例



-1h2min

5min10min

15min20min

30min45min 1h 2h 4h 8h

0

50

100

150

200

250


Time

Hear

t Rat

e (bp

m)

-1h2min

5min10min

15min20min

30min45min 1h 2h 4h 8h

150

200

250

300


Time

QTc

F (m

s)

评价案例



评价案例

IC5020.93 µM



R-on-T

室性早搏

房扑

TdP

室性心动过速

交界性心律

了解异常心电图异常心律的产生



化合物致QT间期延长作用的特点

TdP

广谱性

延长-效应不明确

反使用依赖性

化合物致QT间期延长作用的特点



确定剂量下游离血药浓度与IC50

抑制hERG不一定导致QTc延长

QTc延长不一定导致TdP

当前研究策略并不完善风险评估



追加策略？

核心组合实验

追加实验

APD

Na+,Ca2+离子通道

血流动力学

ECG异常血压异常

血管环

追加策略？



QT间期不是心脏安评的全部

电-机械偶联电生理



谢谢



遥测实验的常见问题与合理操作 - 中国食品药品检定研究院€¦ · ·...

Documents