以证据来思考--- 降低 ASCVD 事件的循证之路

北京大学第三医院韩江莉

医学以证据思考的思维方式已经存在了几个世纪医学科学领域首次引入观察性研究见于希波克拉底的著作：不仅依靠合理的理论，也要依靠综合推理的经验。

对循证思维的进一步肯定是公元 10 世纪的阿拉伯医师 Avicenna ：他提出动物试验并不能证实在人体内的效果。

在 1061 年的中国，《本草图经》也第一次提到了对照试验。

RCT 是循证医学证据的主要来源

• 1948 年 ， 在 英 国 医 学 研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验（ RCT ），肯定了链霉素对肺结核的疗效。

• RCT 的兴起使流行病学的多项理论和原则用于临床医学。

• 许多学者认为， RCT 在医学上的广泛开展可与显微镜的发明相媲美。 RCT 的出现是临床医学研究新纪元的里程碑 .

RCT（随机对照研究）

• 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 – ACS ，老年人，糖尿病，高血压

• 不仅仅与安慰剂对照 – 与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S 1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPERALLHAT LLT

2003 ASCOT-LLA2004 PROVE IT

ALLIANCECARDSA to Z

2005 TNTIDEAL

在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用2008 JUPITER 为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009 ARMYDA-RECAPTURE

NAPLES II为 ACS-PCI 围手术期他汀使用提供了证据

他汀历经二十年循证之路，旨在探索如何更多降低 ASCVD 事件

百年胆固醇探索，证实了胆固醇与 ASCVD 的关系

时间 人物 事件1904 Felix Marchand 第一次提出“动脉粥样硬

化”1908 A.I. Ignatowski 提出高脂饮食和实验性动脉

粥样硬化的关系1910 Adolf Windaus 提出动脉粥样硬化病变中胆

固醇含量高1913 Nikolai

N.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉

粥样硬化病变Nikolai N. Anichkov

(1885–1964)

早期动脉粥样硬化认识大事记

Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417–423

他汀类药物的问世，为 ASCVD 的防治提供了解决之道

单核细胞

LDL-C

粘附分子 巨噬细胞泡沫细胞

氧化的LDL-C

斑块破裂

平滑肌细胞

CRP

Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.

他汀

他汀二十年循证探索带来了什么？一、提升了人们对他汀治疗价值的认识

他汀诞生之初，直指降低胆固醇

他汀研发：越来越强效

NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C ≥160 mg/dL最低 LDL-C 目标 <130 mg/dL

Framingham 心脏研究 , MRFIT, f 非他汀类药物临床终点研究

NCEP ATP II启动药物治疗的最低阈值：LDL-C ≥130 mg/dL最低 LDL-C 目标：≤ 100 mg/dL

循证探索使 LDL-C目标值越来越低160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

LDL

9

AHA/ASH 卒中一级预防指南 (2006)

目标值的降低持续推动指南更新160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

LDL

AHA/ACC 冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南 (2006)

ESC 稳定性心绞痛管理指南 (2006)

欧洲心血管病预防临床实践指南 (2007)

ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南 (2007)

ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007)

加拿大心血管协会 /加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南 (2009)

ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)

10

《新英格兰杂志》对 2013 ACC/AHA 胆固醇治疗指南的临床实用解读：更清晰定义“高强度他汀”高强度他汀治疗：平均每日剂量降低 LDL-C≥50% 。推荐：阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀 20-40*mg

中等 - 高强度他汀治疗：平均每日剂量降低 LDL-C 30-50% 。推荐：阿托伐他汀 10mg-20mg瑞舒伐他汀 5mg-10mg辛伐他汀 20mg-40mg普伐他汀 40mg-80mg ；洛伐他汀 40mg ；氟伐他汀 ( 缓释 ) 80mg氟伐他汀 40mg 一日两次匹伐他汀 2mg-4mg

Keaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10.1056/NEJMms1314569

*瑞舒伐他汀 40mg 在中国未被批准且禁用于亚裔人群

他汀循证探索的思考：LDL-C目标值究竟降到多低？他汀治疗仅仅是降低 LDL-C达标吗？

O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

0

LDL-C (mg/dL)

冠心病事

件 (%

)

y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019

2

4

6

8

10

ASCOT-AT

ASCOT-P

AFCAPS-PAFCAPS-LO

WOSCOPS-PR

WOSCOPS-P

CARDS-AT

55 75 95 115 135 155 175 195

CARDS-P

AT= 阿托伐他汀 ; LO= 洛伐他汀 ; P= 安慰剂 ; PR= 普伐他汀

LDL-C (mg/dL)50 70 90 110 130 150 170 190 210

冠心病事

件 (%

)

y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P<.0001

30

4S-P

LIPID-PHPS-P

CARE-PLIPID-PR

4S-SHPS-S

CARE-PRPROVE IT-PR

PROVE IT-AT

ALLIANCE-AT

ALLIANCE-UC

TNT 80mg

AT= 阿托伐他汀 ; LO= 洛伐他汀 ; P= 安慰剂 ; PR= 普伐他汀

5

10

15

20

25

30

0

一级预防 二级预防

他汀循证探索：LDL-C： lower is better！

但以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了 LDL-C ，但未能更多降低事件

• 在 25,673例试验者中，他汀 +烟酸组 LDL-C 降低了 10 mg/dL ，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少 10-15% 的血管事件，但是未能更多降低事件

随访时间 LDL-C(mg/dL)

HDL-C(mg/dL)

TG(mg/dL)

1 -12 6 -35 4 -7 6 -31

平均水平 -10 6 -33 (mmol/L) (-0.25) (0.16) -0.37

• HPS2-THRIVE （他汀 +烟酸）

HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 1279–1291

AIM-HIGH：烟酸降低了 LDL-C水平，但未带来 CV 获益

入选 3414例低 HDL-C水平（ <40mg/dl ）的稳定性 CHD 患者，给予辛伐他汀 40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布 10mg/日，以使LDL-C水平维持在 40-80mg/dl 。患者随机加用缓释烟酸 1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低 CV残余风险。

累积主要

终点事件

患者百分

比（%

）血脂水平变化（ mg/dl ）：（基线和治疗 2 年）HDL-C： 35→42

TG： 164 → 122

LDL-C： 74 → 62

烟酸+ 他汀

安慰剂 + 他汀P=0.79

主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死 MI、缺血性卒中、 ACS住院或症状所致冠脉 /脑血管重建

N Engl J Med 2011;365:2255-67.

年

Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.

血小板活化 血凝

内皮祖细胞数目

胶原的作用 金属基质蛋白酶

AT1 受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素

巨噬细胞 炎症 免疫调节

内皮功能 活性氧 NO 生物活性

降低 LDL-C ，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程

他汀类

既往多项研究通过评估“斑块终点”来评估他汀治疗的获益研究名称 治疗干预 评估手段 研究时间 对斑块影响

ASAP 阿托伐 80mg vs. 辛伐40mg CIMT 2 年 逆转

ARBITER 阿托伐 80mg vs. 普伐40mg CIMT 1 年 逆转

GAIN 阿托伐平均 32.5mg vs. 常规 IVUS 1 年 稳定

ESTABLISH 阿托伐 20mg vs. 常规 IVUS 6 个月 逆转REVERSAL 阿托伐 80mg vs. 普伐

40mg IVUS 18 个月 阻断进展METEOR 瑞舒伐他 40mg vs. 安慰剂 CIMT 2 年 阻断进展

ASTEROID 瑞舒伐他 40mg （自身对照） IVUS 2 年 逆转

但“斑块终点” 不能替代“临床终点”评估他汀治疗的获益• 在研究中所观察的数个斑块并不能代表全身动脉粥样硬化的整体情况• CV 事件的发生也并不是完全取决于斑块的大小，导致 ACS 发生的斑块往往不是体积最大的斑块• 只有“临床终点”才能真正获得某种治疗干预的疗效获益以及安全性。

临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对临床终点的影响

Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the intervention's mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the intervention's effect on safety measures and true clinical outcomes. 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干

预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。

Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613

Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613

  Thomas R. Fleming美国华盛顿大学

2013 ACC/AHA 胆固醇治疗指南同样强调：他汀治疗的目标是降低 ASCVD 事件

基于高质量 RCT ，指南明确了他汀治疗的目标：目的是降低 ASCVD 事件，而不是降低 LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。

Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

2013 ACC/AHA 胆固醇治疗指南推动治疗模式的转变— 3R模式• 不再设定 LDL-C 或非HDL-C目标值• 直接推荐有明确获益证据的治疗方案，明确4 类他汀获益人群：

1. 临床存在 ASCVD 者2. 原发性 LDL–C升高 ≥ 190 mg/dL 者3. 临床无ASCVD 的糖尿病，年龄 40-75岁， LDL–C 70-189mg/dL 者4. 临床无ASCVD 或糖尿病， LDL–C 70 - 189 mg/dL ，且 10 年

ASCVD 风险≥ 7.5% 者• 对于 4 类人群，推荐大部分患者使用高强度他汀，目的是降低

ASCVD 事件，而不是降低 LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。Right Patients, Right Statin ， Right

DosageStone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

新指南以患者为中心，定义“ ASCVD”

临床确诊的 ASCVD （动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或 TIA （新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）

Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

二十年循证 ,强化对他汀治疗价值的认知

降胆固醇稳定 /逆转斑块

降低ASCVD

单核细胞LDL-C

粘附分子 巨噬细胞泡沫细胞

氧化的LDL-C

斑块破裂

平滑肌细胞

CRP

他汀二十年循证探索带来了什么？二、提供了被高质量循证证实的他汀治疗“妥方案”

立足证据，制定妥方案

David Sackett教授

循证医学创始人之一David Sackett教授定义循证医学"慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗方案 " 。

对于不同类型的 ASCVD 患者，他汀被证实广泛获益他汀 ACS CHD 卒中 糖尿病 高血压

阿托伐他汀MIRACL （ + ）

PROVE IT （ + ）ARMYDA-ACS （ + ）

RECAPTURE （ + ）NAPLES II （ + ）

GREACE （ +）ALLINCE （ +）

TNT （ + ）IDEAL （ + ）

SPARCL（ + ） CARDS（ + ） ASCOT （ +）

瑞舒伐他汀 无 无 无 无 无辛伐他汀 A to Z （ - ） 4S （ + ） 无 HPS （ +） 无

普伐他汀 PACT （ - ） LIPID （ + ） CARE （ + ）

ALLHAT-LLT （ -

） 无 无

氟伐他汀 FLORIDA （ - ） LIPS （ + ） 无 无 无*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病的预防）尚未被证实（可定说明书）

通过谨慎的临床判断使用（指南推荐的）这些原则，是为了降低 ACS 患者的心脏损伤和死亡风险。

ACS 人群的治疗目标：降低死亡，预防 CV 事件NSTE-ACS 是一种不稳定的冠脉状态，容易再发缺血事件和其他导致近远期死亡的并发症。 ACS 管理策略（包括抗缺血、抗凝和血管重建等）均指向（ directed to ）预防和降低这些并发症和改善预后。

2011 ESC NSTEMI 管理指南

European Heart Journal (2011) 32, 2999–3054Circulation published online Aug 6, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.181940

2007 AHA/ACC NSTE-ACS 管理指南

ACS 患者研究证据阿托伐他汀 PROVE IT （ + ）

MIRACL （ + ）辛伐他汀 A to Z （ - ）普伐他汀 PACT （ - ）氟伐他汀 FLORIDA （ - ）瑞舒伐他汀 ——

ACS 患者的他汀循证研究证据

阿托伐他汀长期使用被证实能有效降低 CV 事件研究 MIRACL1 PROVE IT2 TNT-PCI亚组 3

入选患者 不稳定性心绞痛或非Q波急性心梗

急性心梗或不稳定性心绞痛

稳定性心绞痛接受PCI 治疗

治疗干预 ATV 80mg/d vs 安慰剂

ATV 80mg/d vs 普伐他汀

40mg/dATV 80mg/d vs ATV 10mg/d

治疗时间 4 个月 2 年 4.9 年事件降低 P=0.04

8

16%

P=0.005

16%

P=0.008

21%

1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-17182. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495–5043. Johnson C, et al. Am J Cardiol 2008;102:1312–1317

对于 CHD 患者他汀被证实显著减少事件ACS CHD

阿托伐他汀MIRACL （ + ）

PROVE IT （ + ）ARMYDA-ACS （ + ） RECAPTURE （ + ）

NAPLES II （ + ）

GREACE （ + ）ALLINCE （ + ）

TNT （ + ）IDEAL （ + ）

辛伐他汀 ATOZ （ - ） 4S （ + ）HPS （ + ）

瑞舒伐他汀 —— ——

普伐他汀 PACT （ - ） LIPID （ + ） CARE （ + ）

氟伐他汀 FLORIDA （ - ） LIPS （ + ）

Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.

降低(%

)

P=0.0021P=0.0017 P=0.0011 P=0.034P=0.0001P=0.0032 P=0.021

总死亡率 冠脉死亡率 非致死性心梗 不稳定心绞痛 PTCA/CABG

充血性心力衰竭 脑卒中

-43

-59-52 -51 -50-47

-60-50-40-30-20-10

0

GREACE：阿托伐他汀平均 24mg/日显著降低冠心病 患者死亡和各主要心血管事件 50%左右

-47

常规治疗组

阿托伐他汀组100

98

96

94

92

90

0 1 2 3 4 5 6时间 ( 年 )

ALLIANCE：阿托伐他汀平均 40.5mg/日显著降低冠心病患者非致死性心梗 47%非致

死性患者

比例(%

)

P=0.0002

降低 47% *

* Mean 51.5 months; P=0.0002. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.

立普妥 ® 是中国唯一获批冠心病适应症的他汀为 CHD 患者直接启动他汀提供了依据适应症 他汀

立普妥 ® 普拉固 ® 可定 ® 舒降之 ® 来适可 ®

冠心病降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险

√冠心病合并高胆固醇血症

降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术 ( 冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术 ) 的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成

√

冠心病等危症合并高胆固醇血症降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、 降低因充血

性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险√

高胆固醇血症

原发性高胆固醇血症 √ √ √ √ √纯合子家族性高胆固醇血症 √ √ √1. 立普妥 ® 产品说明书 2013 年 11 月 07 日版 . 2. 普拉固 ® 产品说明书 2006 年 12 月 12 日版 . 3. 可定 ®

产品说明书 . 2011 年 01 月 05 日版 . 4. 舒降之 ® 产品说明书 2010 年 7 月 5 日修改版 . 5. 来适可 ® 产品说明书 2006 年 11 月 10 日版

SPARCL 是目前唯一证实他汀减少缺血性卒中复发的研究

他汀 针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀 SPARCL

瑞舒伐他汀 ——

辛伐他汀 ——

氟伐他汀 ——

普伐他汀 ——

1. Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.2. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2004; 363: 757–767

基于 SPARCL 研究：缺血性卒中指南对他汀应用及降脂目标进行推荐2008缺血性卒中 /TIA 管理指南 : 对非心源性缺血性卒中患者应推荐他汀治疗（ I类推荐， A 级证据）2011 缺血性卒中 /TIA 二级预防指南：对无已知冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中 /TIA 患者，为达到最大获益，靶目标 LDL-C 下降≥ 50% 或 <70mg/dl 是合理的（ IIa 类推荐，B 级证据）

1. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Cerebrovasc Dis 2008;25:457–507

2. Furie KL, et al. Stroke. 2011; 42: 227-276

在广泛的卒中高危人群中阿托伐他汀被证实有效降低卒中风险冠心病

伴高胆固醇血症 2

25%P=0.002

急性冠脉综合征 (ACS) 4

50%P=0.045

27%P=0.0236

高血压合并多种危险因素伴高胆固醇血症 1

48%P=0.016

糖尿病伴高胆固醇血症 3

1. Sever PS et al., Lancet, 2003;361: 1149-11582. LaRosa JC et al., N Eng J Med. 2005;352: 1425-353. Colhoun et al., Lancet, 2004;364: 685-964. Schwartz GG et al., JAMA, 2001;285: 1711-18

对于糖尿病人群国内外指南的更新进一步提升了他汀地位

降低胆固醇大血管保护

他汀类药物

指南视角

入选患者 (n=2,838): 在英国和爱尔兰的 132所研究中心登记注册 2 型糖尿病，无心梗和冠心病病史 至少一个其它冠心病危险因素， LDL-C ≤4.14

mmol/L (160 mg/dL) 、 TG ≤6.78 mmol/L (600 mg/dL)

40-75岁

阿托伐他汀 10 mg/ 天

安慰剂304 个主要终点事件

随机

主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、 CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中

国内外指南更新的循证基础：CARDS：迄今唯一针对糖尿病患者的他汀一级预防研究

Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

阿托伐他汀被证实显著降低糖尿病患者的主要冠脉事件

随访时间（年）Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

安慰剂

阿托伐他汀 10mg累积危险

(%)

0

5

10

15

0 1 2 3 4 4.75

由于疗效显著，研究比预期提前 2 年结束 主要冠脉事件-37%

（ P=0.001 ）

Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.

随访时间（年）

安慰剂（ n=1410)

阿托伐他汀10mg/日（ n=1428)

累积危险

(%)

0

5

10

15

0 1 2 3 4 4.75

37％P=0.0

01

CARDS:>40岁 ,合并一个或以上危险因素的糖尿病患者使用阿托伐他汀普遍获益，且与基线 LDL-C水平无关 亚组 [ mmol/L(mg/dL)]

安慰剂n (%)

阿托伐他汀

n (%)

危险性比率 (CI)

LDL-C ≥3.1 (120) 66 (9.5) 44 (6.1)

0.62 (0.43, 0.91)

LDL-C <3.1 (120)

61 (8.5) 39 (5.6) 0.63 (0.42, 0.94)P=.96

HDL-C ≥1.35 (54) 62 (8.4) 36 (5.2)

0.59 (0.39, 0.89)

HDL-C <1.35 (54)

65 (9.6) 47 (6.4) 0.66 (0.45, 0.95)P=.71

TG ≥1.7 (150) 67 (9.6) 40 (5.5)0.56 (0.38,

0.82)TG <1.7 (150) 60 (8.4) 43 (6.1) 0.71 (0.48,

1.05) P=.40

TC ≥5.4 (200) 71 (10.1)

44 (6.2) 0.59 (0.41, 0.86)

TC <5.4 (200) 56 (7.9) 39 (5.5) 0.67 (0.45, 1.01)P=.67.2.4.6.8 11.2阿托伐更好 安慰剂更好

基于 CARDS 研究的结果ADA 糖尿病诊疗指南 --2012

中国糖尿病诊疗指南 --2013

• 有明确 CVD 者，立即启动他汀， LDL-C目标<1.8mmol/L

• 年龄>40岁，合并≥ 1 个CVD 危险因素 * 的糖尿病患者，立即启动他汀治疗

RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿， CVD家族史

对以下糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，在生活方式干预基础上，均应给予他汀药物治疗：• 合并 CVD• 无 CVD ，但年龄>40岁，合并≥1 项其他 RF

在多种糖尿病患者中，阿托伐他汀被证实有效降低心血管事件单纯

糖尿病糖尿病合并其他疾病

高血压 冠心病 ACS 卒中

CARDSN=2838

ASCOTN= 2,532

GREACEN= 313

TNTN= 1501

PROVE ITN= 978

SPARCLN= 794

ATV10mg vs 安慰剂 ATV10mg vs 安慰剂 ATV24mg vs 常规治疗 ATV80mg vs 10mg

ATV80mg vs 普伐 40mg ATV80mg vs安慰剂

事件23％P=0.03

6

事件58％

P<0.0001

事件25％P=0.02

6

事件25％P=0.03

事件51％P<0.05

使用药物1. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2. Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:1151–1157, 3. Vasilios G, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4. Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 –1226, Ahmed S, et al. 5. Euro Heart Journal 2006;27:2323–2329 6. Callahan A, et al. Arch Neurol. 2011;68(10):1245-1251.

事件37％P=0.00

1

新指南推荐：高胆固醇血症高风险人群是他汀治疗的确切获益人群，应直接启动他汀他汀治疗的四类获益人群：1. 临床确诊 ASCVD （动脉粥样硬化性心血管疾病）患者；2. 原发性 LDL–C升高 ≥ 190 mg/dL 的患者；3. 无 ASCVD ，年龄 40-75岁， LDL–C 70-189mg/dL 的糖尿病患者4. 无 ASCVD 或糖尿病， LDL–C 70-189 mg/dL ，且 10 年

ASCVD 风险≥ 7.5% 的患者

无 ASCVD 或糖尿病，年龄 40-75岁， LDL-C 70-189mg/dl ，且 10 年ASCVD风险≥ 7.5% 的患者应使用中等至高等强度他汀治疗（ I ， A ，强推荐）* 立普妥 ®10-20mg属于中等强度他汀；立普妥 ® 40-80mg属于高强度他汀Stone NJ, et al. Journal of the American College of

Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

ASCOT 研究：入选高血压伴≥ 3 个 CV 危险因素的高胆固醇血症高风险人群高血压

年龄 ≥ 55岁男性

微量白蛋白尿 /蛋白尿

吸烟家族 CHD史

血清 TC:HDL-C ≥ 6

2 型糖尿病确认 ECG异常

LVH先前发生脑血管事件

外周血管病 病人伴危险因素 (%)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

8477

6130

272424

1413

116

100

Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58

非空腹 TC≤6.5mmol/L

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.50

1

2

3

4

年

累积事件

发生率

(%)

阿托伐他汀被证实显著降低高血压 + 高胆固醇血症患者的心梗风险

致死或非致死MI

-36%（ P=0.0005）

阿托伐他汀10mg

安慰剂

Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58

0

1

2

3

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5年

累积事件

发生率(

%)

阿托伐他汀被证实显著降低高血压 + 高胆固醇血症患者的卒中风险

致死或非致死卒中-27%

（ P=0.0236）阿托伐他汀10mg

安慰剂

Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58

临床常用他汀剂量一览阿托伐他汀 10-80mg 可满足不同人群的降脂需求

立普妥产品说明书 2013 年 11 月 7 日版可定产品说明书Zocor HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012Lescol HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012PRAVACHOL HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION . FDA. 2012

剂量 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀5mg -45% -26%

10mg -39% -52% -30% -22%

20mg -43% -55% -38% -22% -32%

40mg -50% -41% -25% -34%

80mg -60% -47% -35%（摘自各他汀的产品说明书 /FDA处方信息）瑞舒伐他汀 40mg 在中国未被批准且禁用于亚裔人群

英国 THIN换药研究—从阿托伐他汀换为辛伐他汀对疗效的影响

英国健康促进网络数据库，回顾性分析(The Health Improvement Network, THIN)

ATV≥6月SIM(N=2511)ATV(N=9009)

主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科 医生治疗中心。

平均随访 1.2 年

Br J Cardiol 2007;14:280-5.

入选患者 (N=11520)

结果 :从ATV换为 SIM全因死亡和 MACE风险显著增加 30%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

死亡或心

血管事件

* (%

)

入组后年数

ATV组换药组

(调整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03)

Br J Cardiol 2007;14:280-5.

30%

*CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据

“ 大量医疗花费实际上未能最好地帮助患者，还有可能将他们置于更大的危险之中。”

—— Gerard Anderson (约翰霍普金斯大学教授 )

卒中风险显著升高 114% p=0.009)

SIM组

与辛伐他汀相比，立普妥 ® 对真实世界的临床实践带来更大影响立普妥 ® 与辛伐他汀的临床终点研究数量比较

11立普妥 ®

3辛伐他汀

已完成的临床终点研究 1-14

8立普妥 ®

2辛伐他汀

主要终点阳性的研究 1-8,12,13

6立普妥 ®

2辛伐他汀

影响指南的临床终点研究 15-19

1. ASCOT: Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149–582. CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685–963. TNT: LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-354. PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495–5045. SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-596. ALLIANCE:Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-797. MIRACL: Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-188. GREACE: Athyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-289. 4D: Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353:238-4810.ASPEN: Knopp RH et al. Diabetes Care. 2006;29:1478-85

11. IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-4512.4S:Scandinavian Simvasttain Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-

138913.HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-2214.A to Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1615.Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-3916.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 1:S11-6617.Smith SC Jr., et al. Circulation. 2011;124:2458-7318.Furie KL et al. Stroke. 2011;42:227-7619.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850-86

他汀二十年循证之路• 提升了他汀的治疗价值，从降 LDL-C到降低

ASCVD 事件。• 提供了被高质量循证证实的他汀治疗“妥方案”。• 以证据来思考，依据循证制定适合每一个患者的治疗方案！

适当的患者，适当的他汀，适当的剂量Right Patients ， Right Statin ， Right Dosage

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