- 1 -

ביולוגיהלמבוא

של האדם

דוד עובדיה:על ידינכתב מיכל לבמור:נערך על ידי

2005אוגוסט

- 2 -

תוכן

עמוד נושא 3 ומרכיבי התאמולקולות

4 התאאברוני 6 ותפקוד מבנה –התא קרום

11 הציטוסקלטון DNA 17- וההגרעיןמבנה 21 התאוחלוקת מחזור 24 מחזור התאבקרת

RNA 26-וחלבונים 30 העברה תאייםתהליכי 37 תאייםצמתים

40 מעבר אותותשרשרת ECM 51

57 אפופטוזיס 60 "סרטן"בנושא מושגים 63 בביולוגיה התפתחותיתמושגים 66 בגנטיקהמושגים 70 מעבר אותות שרשרת –סכמה

72 נוספיםמושגים

:הערה

ורסמו במהלך השנה פ אשר )במצגות המתאימות(מספרי השקפים לאו בצידי הסיכום מתייחסים המספרים .שניה מהדורה "essential cell biology"או למספרי העמודים בספר , באתר הקורס

- 3 -

ומרכיבי התא מולקולות – מושגים מפרק ראשון

:תכונות אופייניות לתאים .קיום אינפורמציה גנטית. 1להבדיל ) ביוסינטזה מכונות כימיות המוציאות מן הכוח לפועל(מימוש אינפורמציה זו בדייקנות . 2

. אלא משתלטים על תא, מוירוסים אשר אינם יכולים להוציא את הכוח אל הפועל .אי הבת בין תוחלוקתוהכפלת הגנום . 3 .מיזעור. 4יצירה והרס של מולקולות בצורה . התחדשות ברמת התא וברמת הרקמה, (turn over)חלופה מתמדת . 5

חלופה זו ). פעמיים בשבוע דפנות המעיים מתחלפות, שבועות3 העור מתקלף כל -לדוגמא(מתוכננת . מאפשרת הסתגלות

שמירה על (למרות תנאים חיצוניים משתנים שמירה על תפקוד –) homeostasis(כושר הסתגלות . 6 .)או על רמת גלוקוז' טמפ

.)metabolism(כושר ייצור עצמי של רוב מרכיבי התא מחומרי מוצא פשוטים . 7 בעזרת קרומים ביחס לסביבה החיצונית וברמה התת תאית על - (compartmentalization)מידור . 8

.ידי אברונים

מיקרון10-20 קוטרו של תא אנושי מיקרון1-5 קוטר חיידקים

)שני מילימטר( מיקרו מטר 200 גבול ההפרדה של העין ננו מטר200 גבול ההפרדה של מיקרוסקופ אור ננו מטר0.2 גבול ההפרדה של מיקרוסקופ אור

מיקרון2ננומטר ל 200 אברונים גרעין קריוס צבע כרומו גופיף סומה

תת יחידה–מונומר • שתי תתי יחידות– דימר • שלוש תתי יחידות–טרימר • .)10( מספר מועט של תתי יחידות –אוליגומר • . מספר רב של תתי יחידות–פולימר • .ומשמש כמקור אנרגיה, חד סוכר אשר מרכיב את הגליקוגן והעמילן–גלוקוז • .ח"משמשים כחומרי אגירה בצמחים ובבע) starch(עמילן , גליקוגן • .ר המשמש כמרכיב במבנה דפנות תא הצמח פוליסוכ–תאית •

לחלבון מספר רמות ארגון

רצף חומצות אמינו–מבנה ראשוני • פיתולים עקב קשרי מימן–מבנה שניוני • )R( קיפולים נוספים וקשרים בין שיירים –מבנה שלישוני • צרוף של מספר חלבונים–מבנה רבעוני •

- 4 -

אברוני התא

מדורים , התא מחולק למדורים שונים בעלי מאפיינים שונים. ר בתוך התאבתאים האאוקריוטים קיים מידו ).organelles(אלו נקראים אברונים

ובכך מאפשרת , האברונים תחומים בממברנה המאפשרת סלקטיביות בכניסת וביציאת חומרים שוניםלדוגמא . וןומותאמת לתפקיד האבר, סביבה זו משתנה מאברון לאברון. יצירת סביבה שונה בתוך התא

.הציטוזול וכל האברונים נקראים ציטופלסמה. בליזוזום הסביבה חומצית בניגוד לסביבה הניטרלית בתאמנגנון , עם זאת ניתן לומר שברוב התאים קיים גרעין אחד. מספר האברונים משתנה מאוד מתא לתא

. והרבה משאר האברונים, מיטוכונדריות רבות, י אחד'גולגכמו כן הם גם תופסים את רוב רובו של החומר הממברנלי של , אחוז מנפח התא50 כ האברונים תופסים

כלומר רוב החומר הממברנלי , מכמות הממברנה הפלסמטית20-30הממברנה האברונית היא פי . התא . אחוז של הפלסמה5ורק , הוא של האברונים

:קיימים מגוון סוגים של תאים .לדוגמא תא דם אדום. שאינו יכול להתחלק ואינו יוצר חלבונים תא ללא גרעין –אריתרוציטים . א .לדוגמא תאי שריר. תאים בעלי מספר גרעינים–סינסטיום . ב .תאים כאלו מצויים במח העצמות. תא בעל גרעין גדול מאד–מגה קריוציט . ג

ליזוזום הוא לפרק מולקולות שונות תפקידו. המכיל אנזימי פירוק שונים, ליזוזום הוא גופיף קטן בעל ממברנה

אשר זקוקים לסביבה חומצית לצורך תפקוד , סוגים שונים של אנזימי פירוק40הוא מכיל . למרכיביהםאקטיבית על ידי (על ידי משאבות פרוטונים , PH=5לכן אברון זה שומר על סביבה חומצית של . מלא

ATP (מים לא יעשו נזק בסביבה הניטרלית האנזי, אם מסיבה כלשהי הליזוזום מתפוצץ. בממברנה שלו . בתא

גרעיןה

Inner וOuter membraneהוא מוקף בשתי ממברנות . הגרעין הוא האברון החשוב ביותר בתאmembrane , אשר בינהן חלל)Perinuclear space ( המהווים ביחד את מעטפת הגרעין)Nuclear

envelope .(סיבים חלבוניים הבחלקה הפנימי יש לממברנה הפנימית רשת של -Nuclear lamina המעטפת עוטפת את החלל המכונה . במרכזDNAהמקנה למעטפת חוזק פיזי ומשמשת אתר עגינה ל

Nuclear lumen המכיל חומר בשם Matrixעל גבי המעטפת מצויים ה . ומורכב מחומצות ומחלבוניםNuclear Poresה של חומרים מהגרעין באופן אשר הינם חלבוני ממברנה המאפשרים כניסה ויציא

.Endoplasmic Reticulumהממברנה החיצונית נמשכת ויוצרת את ה . סלקטיבי

ER בחלק הקרוב לגרעין קיימים ריבוזומים . רשת של שקים שהם המשכה של המעטפת החיצונית של הגרעין

Roughב. Rough ERולכן איזור זה מכונה , ומבעד למיקרוסקופ הוא נראה מגורגר, ERבין שקי ה ERבנוסף הוא גם משמש כמחסן ליוני סידן, מתרחשת עיקר הסינטזה של החלבונים והליפידים בתא .

ל . במיקרוסקופ" חלק" אשר אינו מלא בריבוזומים ונראה Smooth ER הוא ה RERהמשכו של ה SERיש תפקיד בסינטזה הסופית של חלבונים .

י'הגולג

. שבנוי משקיות חלולות שנקראות ציסטרנות, י'נים לאברון שנקרא גולג מעביר את החלבונים המוכERהתפקידו . Trans וחלקו הפונה לכיוון ממברנת התא נקרא Cis נקרא SERי הפונה ל 'צידו של הגולג

.העיקרי הוא בגימור הסופי של חלבונים והוספת קבוצות סוכר ליצירת גליקופרוטאינים

) מיקרון0.5 עד 0.2(אנדוזום גופיף זה מעביר את . אחראי להעברת מולקולות שנבלעו על ידי אנדוציטוזיס לליזוזומים לפירוק

.החלבונים מחוץ לתא לעיתים לליזוזום ולעיתים אף הופך לליזוזום

- 5 -

) מיקרון0.5 עד 0.2(פרוקסיזום מייבא את האנזימים הוא. גופיף קטן מוקף ממברנה אחת ומכיל אנזימים מחמצנים בריכוז גבוה מאד

:תפקידיו הם. מהציטוזול )חשוב בתאי כבד ובכליות(חמצון מולקולות רעילות לרבות אלכוהול וניטרולן .א ).β-oxidation(פירוק חומצות שומן לשרשראות קצרות והוצאתן לציטוזול .ב ).H2O2(מי חמצן יצור ופירוק .ג

רק רזומים יכולים להיווצהפרוקסי. פרוקסיזומים הם גופיפים מסתגלים היטב לסביבה בה הם נמצאיםהחלבונים והאנזימים המיועדים לפרוקסיזום מסומנים . בתהליך של גדילה והפרדות בדומה למיטוכונדריה

.פרוקסיזומים קיימים בכל התאים האאוקריוטים. על ידי רצף מיוחד של שלוש חומצות אמינו

מיטוכונדריוןבדומה לגרעין המטוכונדריון בנוי משתי . ATPיצור הוא י) מיטוכונדריה: ברבים(תפקיד המיטוכונדריון

הממברנה הפנימית מתקפלת פנימה אל תוך . Inner Membrane Spaceממברנות שבניהן רווח הקרוינועדו להגדיל את שטח הפנים שלה וכך ) Cristae(קיפולים אלו הנקראים קריסטה , חלל המיטוכונדריון

. נים הדרושים לתהליך יושבים על הממברנה הפנימיתגם את יעילות הנשימה שכן המרכיבים השוהחלבון . המאפשר כניסה של חלבונים הנושאים סיגנל מסויםTranslocatorבין הממברנות מצוי חלבון

). mature(שנכנס עובר קיצוץ של הסיגנל ואז מקופל למבנה מורכב יותר עד שהוא הופך לחלבון בשל . משלו ולכן חלק מהחלבונים מיוצרים בתוכוRNA- וDNAיש לציין שלמיטוכונדריון

אוקריוטים נוצרו מתאים פרוקריוטיםאתאים

אאוקריוטים פרוקריוטים

רב תאי או חד תאי חד תאי אורגניזם )מיקרון10(גדול )מיקרון1(קטן גודל אברונים+ ממברנת התא ממברנת התא מידור

כאשר התפתחו . על ידי היצמדות לממברנה של התאבתאים הפרוקריוטים מתבצעים רוב התהליכים

ולכן לא ניתן היה לבצע את כל , התאים האאוקריוטים נוצרה בעיה מכיוון שנפחם גדל יחסית לשטחם . לכן תאים אאוקריוטים פיתוחו אברונים שונים לביצוע תהליכים בתא. הפעולות על גבי הממברנה

:אולם אז חלו שני תהליכים) ומכאן שמו(התא הקדום אם כך היה פרוקריוטי 1 .Invagination – הממברנה החיצונית נכנסה פנימה אל תוך התא עד שיצרה מעגל שלם מסביב

בדרך זו נוצר ). ER( ואז ניתקה מן הממברנה החיצונית ויצרה את הגרעין ואת השלוחה שלו DNAל . י'גם מנגנון הגולג

2 .Engulfment –שימוש בחמצן ליצירת (בעל יכולות אירוביות , ריוטיפרוק, התא הקדום בלע תא אחרההנחה שבתקופה ההיא לא היה חמצן באטמוספרה והתא הקדום היה (או פוטוסינטזיות ) אנרגיהאלו אורגניזמים חד תאיים ). והכלורופלסטים בתאי צמח(בצורה זו התפתחו המיטוכונדריות ). אנארובי

עדות לעברם של אברונים אלו היא שנותר . הם לבין התאשנבלעו ובמרוצת הזמן נוצרה סימביוזה בינ . משלהם והם יודעים ליצור חלבונים מסוימיםRNA- וDNAבהם

- 6 -

מבנה ותפקוד–קרום התא

, משתמש במעטפת אשר מגנה עליו ומפרידה אותו מהסביבה החוץ תאית) אאוקריוטי ופרוקריוטי(כל תא המעטפת אינה יכולה להראות בבירור על ידי מיקרוסקופ . וניתן לומר שללא מעטפת אין תאים ואין חיים

50עובי של ( ננומטר 5ואשר עוביה לא עולה על , המעטפת שברובה בנויה מליפידים שונים. אוראלא מאפשרת הכנסת חומרים באופן בררני , משמשת לא רק להפרדה של מרכיבי התא מסביבתו) אטומים

.נים ממברנלים המהווים חלק ממנההדבר מושג על ידי חלבו. פנימה והחוצהאולם לתאים אאוקריוטים בנוסף לממברנה המקיפה את , לתאים פרוקריוטים קיימת ממברנה חיצונית אחת

.התא קיימות ממברנות נוספות תוך תאיות המפרידות בין חלקים שונים בתא

:מאפייני הממברנה . ת חדירתן של מולקולות אל תוך התא שמירת מולקולות התא בתוכו ומניע–חוץ -הפרדת הפנים. 1 . ויסות כניסתם של חומרים אל התא ויציאתם ממנו–חדירות ברירנית . 2 .תקשורת בין תאית. 3 ).מידור(הפרדת אברונים ומדורים שונים בתוך התא . 4

מבנה הממברנהמורכבים מקצה הפוספוליפידים . הממברנה מורכבת ברובה משכבה כפולה של פוספוליפידים אמפיפטיים

. הידרופילי המחובר לקבוצת פוספט שקשורה לגליצרול ולחומצות השומן בעלות הקצה ההידרופובי. אך מאופיינים בתכונות אמפיפטיות, הפוספוליפידים נבדלים בניהם בראש הפולרי ובחומצות השומן

הממברנה . א הכוליןהפוספוליפיד הנפוץ ביותר בממברנה הוא פוספטידילכולין אשר בו הראש הפולרי הוחשוב לציין שהראש (וגליקוליפידים ) כולסטרול (sterolsבנויה ממולקולות אמפיפטיות נוספות כגון

).צריך להיות פולרי ולא בהכרח טעוןכאשר מולקולות אמפיפטיות נמצאות בסביבה מימית הן מסתדרות כך שהזנבות ההידרופובים נוגעים זה

והראשים הפולרים מסתדרים כלפי חוץ כלומר פונים אל הסביבה המימית ,)להקטנת המגע עם המים(בזה כאשר מולקולות ליפידיות אמפיפטיות בעלות מבנה קונוס מסתדרות בסביבה מימית הן יוצרות . הפולרית

כאשר פוספוליפידים שהינם בעלי מבנה גלילי מסתדרים בסביבה ). micelle(מבנה כדורי הקרוי מיצלה כדור זה קרוי ליפוזום או גופיף שומן . ם כדור מלא במים המורכב משכבה דו שומניתמימית הם יוצרי

ולהגעה למצב , המבנה דמוי הכדור הוא הדרך היחידה למניעת מגע של הקבוצות ההידרופוביות עם המים( ומיוצרים באופן סינטתי, ננומטר100כדורים אלו מצויים בגדלים שונים עד ל ). האנרגטי הנמוך ביותר

.לצורך מחקרים בנושא קרומים

)viscosity(לעומת קשיחות הממברנה ) fluidity(פלואידיות הממברנה תכונת . לממברנה תכונות פלואידיות אשר מאפשרות לפוספוליפידים השונים לנוע ולהחליף מקום

ת איחוי והיא אשר מאפשרת את שינוי הצורה של התא וא, הפלואידיות חיונית לתפקוד תקין של הממברנהיש להבדיל בין תכונת הפלואידיות לבין תכונת הגמישות אשר מאפשר (התא כאשר הממברנה נפרצת

).לממברנה להתכופף :הפוספוליפידים מסוגלים לבצע מספר תנועות

. סיבוב הליפיד סביב עצמו– rotation. א ).מתבצע פעם בחודש לליפיד( מעבר משכבה אחת לשניה – flip-flop. ב .החלפת מקום בין המולקולות, תנועה במישור– lateral diffusion. ג

:הפלואידיות של הקרום מושפעת ממספר גורמים .טמפרטורה ולחץ בו נמצא הקרום. אצפיפות הפוספוליפידים נקבעת . ככל שהצפיפות גדלה כך קטנה הפלואידיות–צפיפות הפוספוליפידים . ב

בלתי רוויות הן פחות צפופות משום שהכיפופים בזנב דורשים חומצות. פ החומצה השומנית שבזנבם"ע . מקום גדול יותר

אולם בין האזור ההידרופילי לאיזור ההידרופובי , הכולסטרול הוא חומר אמפיפטי–כמות הכולסטרול . גנוכחות הכולסטרול בין הפוספוליפידים מקטינה את ). כתוצאה משרשרת טבעתית(ישנו אזור קשיח

בנוסף הכולסטרול ממלא רווחים ). וגם הופך את הקרום לפחות חדיר למולקולות קטנות(ות הפלואידי ).באנלוגיית הסוסים יהיה להם קשה יותר לזוז(

2שקף

שקפים3-4

שקפים5-7

שקף8

שקפים9-12

- 7 -

אסימטריה של הקרום

כלומר הצד הפונה לתוך התא שונה מהצד הפונה לסביבה החוץ , כ אסימטרית"ממברנת התא היא בד

. ונה בתפקוד תקין של התאלאסימטריה הזו חשיבות עלי. תאית :אסימטריה זו מתבטאת בשני אופנים

כלומר נמצאים על , גליקוליפידים כמעט תמיד פונים לצידו החוץ תאי של התא–נוכחות גליקוליפידים . 1 . שכבה אחת של הממברנה

דבר היוצר את פוטנציאל הממברנה , השכבה הפנימית עשירה בפוספוליפידים הטעונים שלילית. 2כמו כן ישנם חלבונים שדורשים סביבה שלילית בכדי . מאפשר כניסה של מולקולות טעונות פנימהו

. להקשר לקרוםלדוגמא הגליקוליפידים נוצרים על גבי . אסימטריות זו מושגת על ידי האופן שבו חלקי הממברנה נוצרים

ים פונים כלפי פנים קבוצות הסוכרER כך שכאשר השלפוחית ניתקת לבסוף ממברנת ה ERממברנת ה . התמזגותה עם ממברנת התא היא כך שקבוצות הסוכר פונות החוצה כלפי הנוזל החוץ תאי. השלפוחית

המאפשר העברה סלקטיבית של פוספוליפידים בין שכבות הממברנה ) flipases(בנוסף קיים אנזים ).משמש גם לגדילה סימטרית של הממברנה(

מכיוון שקיים(ע תצורה מסוימת של ממברנת התא דרושה אנרגיה אסימטריה זו מלמדת שבכדי לקבו ).סדר

חלבוני הממברנה

אולם הפונקציונליות של הממברנה נקבעת על , המבנה הבסיסי של הממברנה נקבע על ידי הפוספוליפידים מהמסה של 50%בבעלי חיים החלבונים מהווים כ . פי חלבונים שונים המצויים בתוך הממברנה

אולם מכיוון שחלבונים הם בעלי מסה גדולה יותר משל ליפידים יוצא שיחס המסות הוא הפוך . ההממברנ . יותר ממספר החלבונים בממברנה50ולכן מספר הליפידים הוא פי , למספר המולקולות

:לחלבוני הממברנה מספר תפקידים .לצידה השני מעבירים חומרים מצד אחד של הממברנה –) נשאים/משאבות (Transporters. א ).לדוגמא אינטגרינים( חלבונים הקושרים את התא למבנים שונים – Anchors. ב . רצפטורים המשמשים להעברת סיגנלים בין תאים– Receptors. ג . אנזימים המשמשים לסינטזה של חומרים שונים על גבי דופן התא– Enzymes. ד

:ספר אפשרויותויש מ, היחס בין חלבוני הממברנה והליפידים משתנה

חלבונים : חלבונים אלו נחלקים לשלושה. חלבונים הקשורים לקרום התא–חלבונים אינטגרלים . א, חלבונים הקשורים לשכבה אחת של הממברנה, טרנסממברנלים שהינם חלבונים החוצים את הממברנה

שלהם מצוי בין חלבונים טרנסממברנלים בנויים כך שהחלק ההידרופובי. וחלבונים הקשורים לליפידואילו החלק , בסמוך לחומצות השומן של הליפידים)β-barrel או α-helixבצורת (שכבות הממברנה

באופן זה יכול החלבון הטרנסממברנלי לחצות את הקרום . ההידרופילי שוכן משני צידי הממברנהעובי ). פולריותלא(אולם תמיד חומצות האמינו שבין שכבות הקרום הן הידרופוביות , מספר פעמים 20-22מכאן ניתן ללמוד שחזרה על ( חומצות אמיניות 22 ננומטר ששקול לרוחב של 5הקרום הינו

הסוג השני של חלבונים הקשורים ). חומצות אמינו הידרופוביות מרמזות שהחלבון הוא חלבון ממברנלי החלבונים נקרא הסוג השלישי של. membrane-associatedרק לשכבה אחת של הממברנה נקראים

lipid-linked . פרוטאוליפיד(בסוג זה החלבון קשור בקשר קוולנטי לליפיד המהווה חלק מהממברנה .( . הדבר המשותף לחלבונים האינטגרלים הוא שהוצאתם מהממברנה גורמת להריסתה

ים חלבונים אלו נקשרים לחלבונים אחרים הקשורים לממברנה בעזרת קשר–חלבונים פריפריאלים . בניתן להוציא את . כלומר חלבון הקשור לחלבון אינטגרלי קרוי חלבון פריפריאלי, לא קוולנטים

.מבלי לגרום לפגיעה בשלמות הממברנה) חומציות(החלבונים הללו בעזרת שינוי תנאי הסביבה

שקף13

שקפים14-17

374עמ 11-20איור

- 8 -

הפלואידיות של חלבוני הממברנהתנועה זו הוכחה . וע במישור הקרוםהתכונה הנוזלית של הליפידים מאפשרת גם לחלבוני הממברנה לנ

Fluorescence recovery afterבניסוי שנערך בטכניקה המכונה אימונופלורסנציה אוphotobleaching) FRAP .(לאחר . בטכניקה זו יוצרים נוגדנים הקשורים לחלבון אותו רוצים לבדוק

או על ידי נוגדן שני או באופן ישיר , לנוגדנים אלו) GFP(מכן קושרים מולקולה פלורסנטית )secondary antibody ( המתחבר מצידו האחד לנוגדן המקורי)primary antibody ( ומצידו השני

לאחר מכן בוחרים שטח מסוים בממברנה ומנטרלים בו את הצבע על ידי קרן . למולקולה הפלורסנטיתהקטע שהוקרן הופך . יתקרן הלייזר אינה הורסת את החלבון אלא רק את המולקולה הפלורסנט. לייזר

הקטע שהוחשך . כעת מודדים את הזמן שלוקח לקטע שהוחשך להתאושש ולהצבע). ללא צבע(לחשוך זמן זה הינו המדד . יצבע כתוצאה מתנועת חלבונים שנעים על גבי הקרום וגורמים לקטע זה להיצבע שנית

רמת הצבע שהקטע מגיע . ר יותרככל שהזמן קצר יותר החלבונים נעים מה, למהירות בה נעים החלבוניםכלומר ככל , אליה לאחר ההתאוששות קטנה יותר מהרמה המקורית והינה מדד לכמות החלבונים שנעו

.שהרמה המקסימלית אחרי ההתאוששות גדולה יותר כך יותר חלבונים נעואחר מכן ל. heterocaryonבניסוי שביצעו איחו תא אנושי עם תא של עכבר ויצרו תא היברידי שנקרא

וכן יצרו נוגדנים לחלבוני התא העכבר שנצבעו , יצרו נוגדנים לחלבוני התא האנושי שנצבעו בצבע מסוים דקות 40אולם לאחר , ברגע שאיחו את התא ניתן היה להבחין תחת מיקרוסקופ בשני חלקיו. בצבא אחר

. ומכך הסיקו שקיימת תנועה של חלבונים בממברנה, הצבעים התערבבו .ין שחלבוני ממברנת הגרעין אינם נעיםיש לצי

הגליקוגליקס

. בין הליפידים בממברנה קיימים גם גליקוליפידים אשר הינם ליפידים הקשורים קוולנטית לקבוצות סוכר. בנוסף קיימים גם גליקופרוטאינים ממברנאלים אשר הינם חלבונים הקשורים לממברנה ולקבוצות סוכר

המעטפת . גליקוליפידים מצויים על הממברנה כך שהסוכר פונה אל מחוץ לתאגם הגליקופרוטאינים וגם העל אף שמספר ). glycocalyx(של הסוכר שנוצרת מחוץ לדפנות התא נקראת גליקוקליקס

נזקף עיקר התרומה לגליקוקליקס דווקא , הגליקוליפידים גדול ממספר הגליקופרוטאיניםחלק מחלבוני הממברנה הם . סוכר גדולה בהרבהזאת משום שאצלם כמות ה, לגליקופרוטאינים

להבדיל (חלבונים שמחוברות אליהם שרשראות ארוכות מאוד של פוליסכרידים : פרוטוגליקנים ). מגליקופרוטאינים אשר אליהם מחוברות שרשראות סוכר קצרות

:לגליקוקליקס מספר תפקידים .הגנה מפני נזק מכני וכימי. 1לדוגמא דבר זה מאפשר לתאי . חלק המאפשר תנועה חלקה לתאים שנעיםספיחת מים ויצירת מעטה. 2

.וכמו כן מונע מתאי דם להדבק אחד לשני או לדפנות העורקים, דם לבנים להכנס במעברים צריםכך שתאים אחרים יכולים להקשר ולזהותו מבין תאים , סוכרים מסוימים הם סימני זיהוי של התא. 3

. אחרים .ן תאים בכדי למנוע אינטראקציה בין חלבוני הקרוםמניעת מפגש בי. 4

)ברירנות הממברנה(העברת חומרים דרך הקרום

להלן מוצגים . ברירנות הממברנה מביאה לכך שקיימים ריכוזים שונים של חומרים משני צידי הממברנה :ריכוזים של חומרים שונים בתוך התא ומחוצה לו

)mM(יכוז מחוץ לתא ר )mM(ריכוז בתוך התא המולקולה

Na+ 5-15 145 K+ 140 5

Mg2+ 0.5 1-2 Ca2+ 0.0001 1-2

H+ 7.2Ph= Ph=7.4 Cl- 5-15 110

שקפים18-21

שקף22

382עמ 11-32איור

שקף23

- 9 -

. וחלקם עוברים על ידי חלבונים המיועדים לכך, חלק מהחומרים יכולים לעבור בדיפוזיה דרך הממברנה כימי המעודד מעבר של חומר בריכוז בגלל השוני בריכוזים משני צידי הממברנה ניתן לומר שקיים מפל

בנוסף למפל הכימי קיים גם מפל חשמלי הנוצר מריכוזים שונים . גבוה למקום בו החומר הוא בריכוז נמוךהשקול של שני מפלים אלו נקרא המפל . של יונים חיוביים ויונים שליליים משני צידי הממברנה

אולם , ולעיתים בכיוונים הפוכים, יו באותו כיווןלעיתים המפל החשמלי והמפל הכימי יה. האלקטרוכימיכאשר המפל החשמלי והמפל . כ גדול יותר ויקבע את כיוון המפל האלקטרוכימי"המפל הכימי יהיה בד

אם התנועה היא רק על פי המפל הכימי . הכימי הם באותו כיוון תתקבל התנועה המהירה ביותר האפשרית . מלי מנוגד למפל הכימי התנועה תהיה איטית עוד יותרואם המפל החש. היא תהיה איטית יותר

) ללא חלבונים(של חומרים דרך הממברנה העברה :חדירות הממברנה לדיפוזיה של חומרים נובעת מאופי האמפיפטי של הממברנה

, O2 ,CO2לדוגמא . מולקולות אלו יעברו את הממברנה ללא הפרעה: מולקולות לא פולריות קטנות. 1N2 ,זןבנ.

. מולקולות אלו יכולות לעבור את הממברנה אולם במידה מועטה: מולקולות פולריות קטנות לא טעונות. 2 .אתנול, גליצרול, מים: לדוגמא

.סוכרוז, לדוגמא גלוקוז. לא יעברו את הממברנה: מולקולות פולריות גדולות לא טעונות. 3הממברנה תהיה חדירה פי ביליון . ו את הממברנהיונים חיובים ושליליים לא יעבר: מולקולות טעונות. 4

.למים מאשר ליונים .וריכוזי החומרים משני צידי הממברנה, קצב הדיפוזיה דרך הממברנה נקבע על ידי קבועי הדיפוזיה

העברה של חומרים על ידי חלבונים ממברנלים

חלבונים : בונים ממברנליםהעברת מולקולות שאינן עוברות דרך הממברנה מתבצעת בעזרת שני סוגי חלחלבונים אלו לעיתים מעבירים ). Channel Protein(וחלבוני תעלה , )Carrier Protein(נשאים

, אופן העברה זה נקרא העברה פסיבית. כלומר בדיפוזיה פשוטה, חומרים על ידי המפל האלקטרוכימיפל האלקטרוכימי דורשת לעומת זאת העברה נגד המ. כיוון שלא דרושה אנרגיה להעברת החומרים

. אנרגיה ולכן נקראת העברה אקטיבית

)Channel Protein (תעלותלעבור דרכן ) מולקולות טעונות(המאפשר ליונים שונים , התעלות יוצרות מרווח הידרופילי בתוך הקרום

כאשר, התעלה יכולה להיות במצב סגור ובמצב פתוח). העברה פסיבית(בהתאם למפל האלקטרוכימי :השליטה על מצבה מתבצע בהתאם לגירוי מסוים

)voltage gated(שינוי במתח הממברנה . 1 .זה יכול להיות הורמון או חלבון מתווך, )ligand gated(היקשרות מתווך מחוץ לתעלה או מבפנים . 2 . כתוצאה מהקשר בין התעלה לציטוסקלטון) mechanically gated(לחץ מכני . 3

)ProteinCarrier (נשאים

או , הנשאים משמשים להעברת מולקולות אשר אינן יכולות לעבור בדיפוזיה ישירה דרך הקרום השומני, חומצות אמינו, לדוגמא נשאים משמשים להעברת סוכרים. שאינן קטנות מספיק לעבור דרך התעלות

ו ADP מחוץ למיטוכונדריה ולהכנסתATPנשאים משמשים להעברת . ונוקלאוטידים לתוך התאpyruvateבכדי ליצור בתוכו סביבה , נשאים משמשים להכנסת פרוטונים לתוך הליזוזום. לתוכה . חומצית

: הנשאים מתחלקים לנשאים אקטיבים ופסיבים )העברה פסיבית( נשא זה מבצע העברת מולקולה אחת בלבד – Uniport. א )עברה אקטיביתה( נשא זה מעביר שתי מולקולות באותו כיוון – Symport. ב )העברה אקטיבית( נשא זה מעביר שתי מולקולות בכיוונים הפוכים – Antiport. ג

.נשאים המעבירים באופן אקטיבי מכונים גם משאבות

שקף30

שקף24

שקפים26-27

שקפים25,29

שקף31

393עמ 12-5איור

- 10 -

העברה פסיבית של נשאים

נשא זה משנה את מבנהו כאשר נקשרת אליו המולקולה . יכול להיות נשא פסיביUniportנשא מסוג כאשר הנשא פתוח כלפי חוץ וחושף את אתר ההקשרות . ההיקשרות אינה קוולנטית. בירשאותה נועד להע

שלו החוצה המולקולה נקשרת לאתר וכתוצאה מהשינוי המבני הוא נהיה סגור כלפי חוץ ומשחרר את . יש לציין שהעברה הינה העברה פסיבית בהתאם למפל האלקטרוכימי. המולקולה כלפי הצד השני

של נשאיםהעברה אקטיבים

:העברה אקטיבית באמצעות נשאים מתבצעת בשלוש דרכים שונות ניצול מפל הריכוזים של מולקולה אחת כאנרגיה להעברת מולקולה אחרת נגד המפל –העברה מצומדת . א

.antiport או symportהעברה מצומדת משתמשת בנשאי. האלקטרוכימילים את האנרגיה המשתחררת מהידרוליזציה של נשאים אלו מנצ– ATPהעברה באמצעות משאבת . ב

ATPלשינוי מבנהו של הנשא ולהעברת המולקולה בניגוד למפל האלקטרוכימי . . סוג זה של העברה מתבצע בעיקר בבקטריות–העברה באמצעות אנרגיית שמש . ג

העברת גלוקוז לתוך התא בניגוד למפל הגלוקוז ועם מפל הנתרן: 'דוגמא א

. ריכוז הנתרן בתוך התא נמוך מריכוזו בחוץ. ז בתוך התא גבוה יותר מריכוזו מחוץ לתאריכוז הגלוקומכיוון שאנו רוצים . בניגוד לרצונו של הגלוקוז לצאת מהתא החוצה, מכאן הנתרן ירצה להכנס לתוך התא

י שהנו בעל שני אתר, Symportקיים נשא אקטיבי מסוג ) מקור אנרגיה(להכניס גלוקוז לתוך התא כ נתרן כי ריכוזו גבוה מאד מחוץ "בד(היקשרות אחת המולקולות . קישור אחד לגלוקוז והשני לנתרן

, לאחר ששתי המולקולות נקשרות לאתרים. לאתר הקישור מגבירה את האפיניות למולקולה השניה) לתאן עוזב את הנתר. משנה הנשא את מבנהו והצד הפונה לציטוזול נפתח בעוד שהצד הפונה לחוץ לתא נסגר

עם שחררו הנשא שב . החלבון וכתוצאה מכך האפיניות לגלוקוז יורדת והגלוקוז משתחרר לתוך התא .מחסור באחת המולקולות ישתק את פעולתו של הנשא. למצבו ההתחלתי

משאבת נתרן אשלגן

אשלגן (מכאן שיונים חיוביים. המפל החשמלי על הממברנה הוא כזה שקיים יותר מטען שלילי בתוך התאולכן המפל , מצד שני ריכוז הנתרן גבוה מאד מחוץ לתא ונמוך בתוך התא. ירצו להכנס לתוך התא) ונתרן

לעומת זאת ריכוז האשלגן בתא גבוה יחסית לריכוזו מחוץ לתא ולכן . הכימי של הנתרן הוא לתוך התאו לצאת מהתא ויוני הנתרן יוצא אם כך שיוני אשלגן ירצ. המפל הכימי של האשלגן הוא לכיוון חוץ התא

. ירצו להכנס לתאבניגוד (אשלגן הינה משאבה המוציאה יוני נתרן מהתא ומכניסה יוני אשלגן אל תוך התא -משאבת נתרן

ATPבכדי לבצע זאת המשאבה לוקחת את האנרגיה מהידרוליזציה של ). למפל האלקטרוכימי של שניהם . ATPaseולכן גם משמשת במקרה זה כ

:ופן פעולתהלהלן א .שלושה יוני נתרן נקשרים לחלבון בחלק הציטוזולי. 1 .גורמת לקשירת קבוצת פוספט לחלבון בקשר עתיר אנרגיה, על ידי הנשאATPהידרוליזציה של . 2ויוני הנתרן , החלבון עובר שינוי מבני בגלל עירור אנרגטי של קשירת הפוספט ונפתח כלפי חוץ. 3

.משתחררים .אשלגן נקשרים לנשאשני יוני . 4 .כלומר פתוח כלפי הציטוזול, קבוצת הפוספט משתחררת והחלבון חוזר למצבו הראשוני. 5 .יוני האשלגן משתחררים לציטוזול. 6

דבר זה חשוב מכיוון שבכדי שהתא לא יתנפח כתוצאה , משאבה זו מוציאה יותר יונים מאשר היא מכניסה

ריכוז גבוה יותר של (דרוש ריכוז מים נמוך יותר , ) לתאכניסת מים(מהלחץ האוסמוטי של המים . מחוץ לתא) מומסים

שקף28

שקף32

שקף33

שקפים34-35

400עמ 12-16איור

- 11 -

הציטוסקלטון

לשמור על חוזקו ולנוע קיימת , לארגן את מבנהו הפנימי, היכולת של תא אאוקריוטי לקבל צורות שונותפלסמה הציטוסקלטון הוא רשת מורכבת של סיבים חלבוניים הממוקמת בציטו. הודות לציטוסקלטון

אולם בניגוד אליהם , למעשה הציטוסקלטון משמש גם כשלד של התא וגם כשרירים של התא. ובגרעין .הציטסקלטון הוא מבנה דינמי שמתארגן מחדש בהתאם למצבו של התא

:הציטוסקלטון מורכב משלושה סוגים של חלבונים ) Intermediate Filaments(סיבי ביניים • )Microtublules(מיקרוטובולים • )Actin Filaments(סיבי אקטין •

בפרק זה נדון בשלושת . לכל אחד מהסוגים הללו קיימות תכונות מכניות אחרות ותפקידים אחרים בתא .במבניהם תפקידם וכן במנגנון המאפשר להם לנוע, סוגי הציטוסקלטון

)Intermediate Filaments(סיבי הביניים

ומקנים לתא את היכולת לעמוד בלחצים מכניים חיצוניים , תחןאלו סיבים בעלי מבנה חזק שניתן למו

שנמצא בין 10nmהסיבים נקראים סיבי ביניים מכיוון שקוטרם של הסיבים הוא . ומניעת התפרקותו ). 7nm(קוטרם של המיקרוטובולים לבין קוטרם של סיבי האקטין

במידה ומוסיפים : טוסקלטון האחרים יציבים מבחינה כימית ומכנית יותר מאשר סוגי הציםסיבי הביניי .לתא ממיסים מלחיים ודטרגנטים סיבי הביניים ישארו שלמים בעוד שסוגי הציטוסקלטון האחרים יתפרקו

הם יוצרים מבנים לאורכו ולרוחבו של התא ועוטפים את , סיבי הביניים מצויים ברוב תאי בעלי החייםניים נמצאים בתוך הגרעין והם אלו אשר מרכיבים את ה סיבי הבי, בנוסף. האברונים השונים ואת הגרעין

Nuclear laminaאשר מצפה את דפנותיה הפנימיות של מעטפת הגרעין .

סיבי הבינייםמבנההמונומר של סיבי הביניים הוא סיב דמוי חבל . סיבי הביניים הם חלבונים דמויי חבל המלופף סביב עצמו

המשתנה α-helixרבוקסילי וגוף הבנוי מחלבון בסיסי בעל מבנה ראש ק, הבנוי מראש גלובולרי אמינישתי יחידות מונומר מרכיבות דימר על ידי ליפוף מונומר אחד על השני כך שלבסוף הראשים . בין תאים

כל שני דימרים . ומתקבל דימר שהינו קוטבי, האמינים והראשים הקרבוקסילים מצויים אחד בסמוך לשניכלומר ראש אמיני של , על ידי האינטראקציה הפוכה) tetramer(לי הקרוי טטרמר יוצרים שוב מבנה סלי

הטטרמר שמתקבל הוא לכן ניטרלי ואינו . הדימר הראשון קרוב לראש הקרבוקסילי של הדימר השני יחידות 8כאשר . כל טטרמר מחובר לטטרמר אחר וכך נוצרת היחידה הבסיסית של סיב הביניים. קוטבי

החלקים המרכזיים של מונומרים של סיבי ביניים שונים דומים ברצף . ת סיב ביניים מלאמסוג זה יוצרו. תכונה זו מאפשר לסיבי ביניים שונים להיות בעלי אותו קוטר ומבנה פנימי זהה. חומצות האמינו ובגודלם

: בתאמה שמאפשר להם להקשר לאתרים שונים , סוגי סיבי הביניים שונים אחד מהשני בראש הגלובולרי .סיב ביניים ציטופלסמטי וסיב ביניים גרעיני: שתי קטגוריות עיקריות של סיבי הביניים הן

ולכן ניתן למצוא אותם , תפקיד סיבי הביניים הוא לתת חוזק מכני לתא ולמנוע את התפרקות הקרום

.לדוגמא בתאי אפיתל ובאקסונים של תאי עצב, בעיקר בתאים שנדרשים לעמוד בלחץ מכני :ימים ארבעה סוגים של סיבי ביניים בתאקי

.המצויים בעיקר בתאי אפיתל) keratin(סיבי קרטין .תאי שריר ותאים שונים במערכת העצבים, המצויים בעיקר ברקמת חיבור) vimentin(סיבי וימנטין

.המצויים בתאי עצב) neurofilaments(סיבי נוירופילמנטס . המצויים במבנה רשתי בתוך גרעין התא ומחזקים את מבנהו)nuclear lamins(למינים גרעיניים

.'אפיתל וכו, המצויים בסוגים שונים בתאי עור, משפחת הסיבים הנפוצה ביותר היא משפחת סיבי הקרטיןהמחוברת לצמתים בין תאיים הנקראים , סיבי הקרטין מצויים ברשת המפוזרת לאורך כל התא

desmosomes .רשת . בי קרטין של שני תאים שכנים על ידי מבנה חלבוניצמתים אלו מחברים סיהקרטין המתפזרת לאורך כל התאים ונותנת לרקמה את היכולת לעמוד בלחצים שונים ובמתיחות שונה

. מבלי להקרע

שקופיות1-2

שקופיות3-4

שקופיות5-6

שקופיות7-9

- 12 -

קיימת מחלה גנטית אשר בה קיים פגם גנטי בחלבון הקרטין ועקב כך העור רגיש במיוחד ולחץ קטן עלול ). epidermolysis bullosa simplex(לקרוע אותו

סיבי ביניים גרעיניים מסודרים במבנה שתי , לעומת סיבי הביניים בציטופלסמה המסודרים כמו חבלים Nuclear laminaסיבי ביניים אלו יוצרים מבנה הנקרא . מצידו הפנימי של קרום הגרעין) רשת(וערב

והינם מתפרקים , laminsל סיבים אלו נקראים המונומרים ש. ונותנים לקרום את צורתו וחוזקו המכני .ומתחברים שנית בכל חלוקה של התא

הם משפחה הטרוגנית מאד אשר מקנה לתאים יכולת לעמוד , 10nmסיבי הביניים בעלי קוטר : לסיכום

והם , )בניגוד לסוגים אחרים של ציטוסקלטון(מבנה סיבי הביניים יציב מאד . בלחצים מכנים שונים .הן בגרעין והן בציטופלסמהמצויים

Microtubules

. המיקרוטובולים הם מרכיב חשוב בציטוסקלטון והם בעלי תפקידים דמויי שרירים ודמויי עצמותתעבורה של , יצירת תנועה בריסים ובשוטונים, המיקרוטובולים אחראים על מיקום האברונים בתוך התא

).mitotic spindleיצירת (ד חשוב בחלוקת הגרעין וכן בעלי תפקי) שלפוחיות(אברונים בתוך התא

מבנהשהוא עצמו דימר המורכב משתי יחידות , )tubulin(המיקרוטובולים בנויים מחלבון שנקרא טובולין

דימרי הטובולין נצמדים אחד לשני . הקשורות בקשר לא קוולנטיβ-tubulin - וα-tubulin: בסיסיות נקרא α-tubulinצידו המסתיים ב : אשר לו מבנה קוטביprotofilamentויוצרים מבנה ארוך הנקרא

לקוטביות זו חשיבות גדולה ". קצה הפלוס" נקרא β-tubulinואילו צידו המסתיים ב , "קצה המינוס" יחידות של 13המיקרוטובול בנוי מ . מבחינת ארגון האברונים בתא ותעבורתם כפי שנראה בהמשך

יוצא אם . 25nmאשר יוצרים מבנה גלילי חלול דמוי צינור שקוטרו ) protofilaments(פרוטופילמנטס .כך שלכל מיקרוטובול כיווניות הנקבעת לפי הפרוטופילמנטס המרכיבים אותו

כלומר המיקרוטובולים נבנים . המיקרוטובולים נמצאים בשווי משקל עם יחידות הבניין שלהם בתוך התאתכונה , זהו תהליך הפיך והוא מתרחש ללא הרף בתא. כל הזמן) הדיפולמריזצי(ונהרסים ) פולימריזציה(

על אף שדימרי הטובולין יכולים להתווסף לשני ). dynamic instability" (אי יציבות דינמית"זו נקראת .הם מתווספים לצד החיובי בקצב מהיר יותר, קצוות המיקרוטובולים

בתאי בעלי חיים . מיקומם וכיוונם, את מספרםהקובע, המיקרוטובולים בתא גדלים מתוך מרכז מיוחד ). centrosome(קיים מרכז אחד כזה המצוי סמוך לגרעין ונקרא צנטרוזום

חומר זה ). colchicine(קיימת דרך לעכב פולימריזציה של מיקרוטובולים על ידי חומר הנקרא כולחיצין קיימת תרופה המשיגה אפקט . ובוליםנקשר ליחידות הטובולין החופשיות ומונע את הקשרותם למיקרוט

מאחר ). מניעת דיפולימריזציה(אשר נקשרת לצינוריות ומונעת את פירוקם , )taxol(הפוך וקרויה טקסול . חומרים אלו משמשים לניטרול חלוקת תאים סרטניים, ולמיקרוטובולים תפקיד חשוב בהתחלקות התא

כפי שניתן לראות המבנה היחידי ; וטובולים ניתן לראות השפעה של כולחיצין על המיקר16בשקף . ואינו מושפע מחומר זהγ-tubulin שנשאר לאחר הוספת הכולחיצין הוא הצנטרוזום אשר מורכב מ

ניתן לראות שהוספת טקסול לתא גורמת להצטופפות המיקרוטובולים כיוון שאינם יכולים 17בשקף .להתפרק

הצנטרוזוםכך שכל , γ-tubulinדמויי טבעת הבנויים מסוג נוסף של טובולין הקרוי הצנטרוזום מכיל מאות מבנים

αβ-tubulinדימרי ה ). nucleation site(טבעת משמשת כנקודת התחלה לבניית מיקרוטובול אחד ואילו קצה γ-tubulinכך שקצה המינוס נקשר לטבעת ה , באוריינטציה מיוחדתγ-tubulinנקשרים ל

.פונה לכיוון הציטוזול והוא אשר גדל ומתארך במידת הצורךהפלוס של המיקרוטובול אשר מורכבים משתי ) centrioles(בכל אחד מהצנטרוזומים קיימים שני מבנים הנקראים צנטריולים

. ותפקידם אינו ידועmicrotubulesאין להם תפקיד ביצירת ה . יחידות דמויי גליל המאונכות זו לזולעומת זאת בתאים מסוימים קיימים מבנים דומים לצנטריולים . יימיםבתאי צמחים מבנים אלו לא ק(

שקף10

שקופיות11-13

שקופיות14-15

שקופיות18-21

שקופיות15-17

- 13 -

הצנטריולים וה .) אשר משמשים כמוקד מיקרוטובולים של ריסים ושוטונים, basal bodiesהקרויים basal bodies מורכבים משלוש טבעות של protofilaments , מיקרופילמנטס ובכל 13כאשר באחת

.ופילמנטס מיקר10אחת מהשתיים האחרות קשה ליצור באופן ספונטני טבעת טובולין המורכבת מ , בגלל ריכוזן הנמוך של מולקולות הטובולין בתא

באופן . משמש עוגן חשוב שמאפשר הסתדרות טבעתית של מולקולות טובוליןγ-tubulinה . יחידות13תן התא שולט על כיווניות זה של שמירה על ריכוז נמוך של מולקולות טובולין ומתן נקודות עוגן ליציר

.המיקרוטובולים

nstabilityIDynamic יכולת הדינמיות של המיקרוטובולים מושגת על ידי יכולתם של מולקולות הטובולין לבצע הידרולזציה של

אשר יכולה להפוך למולקולת GTPכל מולקולות טובולין חופשית מכילה מולקולת . GTPמולקולות GDPטובולינים בעלי . ציה על ידי הידרוליזGTP נוטים להתקשר במבנה חזק יותר לעומת טובולינים

, כל עוד קצב ההידרוליזציה איטי יותר מקצב בניית הצינורית. GDPשעברו הידרוליזציה ומכילים אולם כאשר קצב ההידרוליזציה מהיר יותר קצהו של המיקרוטובול יהיה בלתי . הצינורית תמשיך ותבנה

אולם מיקרוטובל גדל יכול . של פירוק המיקרוטובול") כדור שלג("גובת שרשרת מהירה יציב ויגרור ת ).capping protein(למנוע את פירוקו על ידי הוספה של חלבון מיוחד לצידו החיובי

ארגון האברונים בתא

כאשר התא בחלוקה : לדוגמא, התא שולט בדינמיות של המיקרוטובולים בהתאם לתפקידו ולמצבולהעביר אברונים , ינמיות של המיקרוטובולים צריכה לגדול כיוון שעליהם לשנות את צורתו של התאהד

לעומת זאת כאשר התא נדרש לצורה יציבה אשר אינו . mitotic spindleמצד אחד לשני וליצור את ה ה של הוא יגרום לירידה בדינמיות של המיקרוטובולים על ידי הוספ, דורשת ממנו להתחלק ולהשתנות

. בקצהם החיוביCappingחלבון . י קשורים למיקרוטובולים הקובעים את מיקומם היחסי בהתאם לתפקיד התא' וגולגERאברונים כגון

בתאי . י להיות מול אתר ההפרשה'בתא המתמחה בהפרשה המיקרוטובולים יגרמו למבנה הגולג: לדוגמאהאברונים הגדולים משתמשים . לדנדריטיםעצב האקסון שבמרכזו מיקרוטובולים יהיה בכיוון הפוך

).23שקף (י יתפזרו 'במידה ונוסיף לתא כולחיצין נוכל לראות ששקיות הגולג. במיקרוטובולים כמשען: לדוגמא. המיקרוטובול משמש כמסלול קשיח המכוון העברה של מטענים על גביו, בנוסף לתכונות המבנה

ומועברים על גבי המיקרוטובול המצוי , יוצרים בתוך התאבתאי עצב שלפוחיות עם נוירוטרנסמיטרים משצידם האחד ) motor proteins(יכולת זו מושגת על ידי חלבוני מנוע . לאורך האקסון למקום הפרשתם

חלבוני המנוע ). במקרה של תאי העצב בשלפוחית(נע על גבי המיקרוטובולים וצידם השני אוחז במטען .לתנועה על גבי המיקרוטובולים, ATPה של משתמשים באנרגיה מהידרוליזצי :קיימים שני סוגים של חלבוני מנוע

• Kinesin –חלבון מנוע שנע לכיוון הפלוס של צינורית המיקרוטובולים • Dynein –חלבון מנוע שנע לכיוון המינוס של צינורית המיקרוטובולים

כפי . וזנב הקושר סוג מסוים של מטען, שני חלבונים אלו הם בעלי ראש גלובולרי שנקשר למיקרוטובולים. שניתן להבין קיימים סוגים שונים של חלבוני קינזין ודיינין בהתאם לסוגי המטען הדרושים להעברה

על ידי הידרוליזציה של , תנועתם על גבי המיקרוטובולים מתבצעת הודות לשינוי מחזורי של מבנהםATP .

י וה 'טובולים אלא גם אברונים גדולים יותר כגון הגולגלמעשה לא רק שלפוחיות נעות על גבי המיקרוERקרום ה . אשר תלויים במיקרוטובוליםER לדוגמא הוא בעל רצפטורים ל Kinesin ולכן כאשר הוא

ולכן הוא Dyneinי בעל רצפטור 'לעומת זאת הגולג. גדל הקינזין מותח אותו לאורך המיקרוטובוליםכאשר משתמשים ). שקוטב המינוס של המיקרוטובולים הוא בצנטרוזוםמכיוון (מרוכז באזור הצנטרוזום

.י מתפרק לשלפוחיות' ניתק ממעטפת הגרעין ואילו הגולגERבכולחיצין בתא ניתן לראות שה

)Cillia(וריסים ) Flagella(שוטונים

שונים של מיקרון המצויות בסוגים25בעלות קוטר של , ריסים הם שלוחות דמויות אצבע של קרום התאתאים : לדוגמא. או הנעה של התא בנוזל, ריסים אלו משמשים להנעת נוזל מסביב לתא. תאים אאוקריוטים

. בקנה הנשימה מכילים אלפי ריסים שתפקידם להניע גרגירי אבק לכיוון הגרון לצורך בליעה והפרשה

582עמוד 17-13איור

שקופיות22-24

שקופית25

- 14 -

סידור מיוחד של הריסים מכילים. ריסים בדופן החצוצרות עוזרות בהעברה של הביציות לאורכהלכל ריס קיים . המצוי בציטופלסמה של התאbasal bodyמיקרוטובולים יציבים לאורכם שמקורו ב

basal body אינו מושפע מכולחיצין( המשמש כמוקד ארגון למיקרוטובולים בריס.( " 9+2"המיקרוטובול בריס הוא בעל מבנה . מבנה המיקרוטובול בריסים שונה ממבנהו בציטופלסמה

נוספים 2- זוגות של צינורות מיקרוטובולים בהיקף ו9באקסונם יש מערך טבעתי של . axonemeשנקרא פרוטופילמנטס ונקרא 13-הראשון מורכב מ: הצינורות מורכב משני צינורות שונים9כל אחד מ . במרכז

A-tubule פרוטופילמנטס ונקרא 10 והשני מורכב מ B-tubule . ם בעזרת חלבון הצינורות מחוברי9כל בעלי מבנה שונה מחלבוני ה dyneinבנוסף קיימים במבנה חלבוני מנוע מסוג . nexinקשיח הנקרא

dyneinבציטופלסמה . תנועת הריסים מתקבלת כתוצאה מאינטראקציה בין חלבוני המנוע לבין צינורות המיקרוטובולים המצויים

ואילו זנבם מחובר , המיקרוטובולים באקסונם9 ראשם של חלבוני המנוע מחוברים לאחד מ. באקסונםאולם מכיוון . למיקרוטובולים שכן חיבור זה נותן יכולת למיקרוטובול הראשון לנוע יחסית לשני

תנועה של אחד כלפי השני תגרום , שצינורות המיקרוטובולים באקסונם מחוברים על ידי חלבון קשיח .ATP חלבוני המנוע מתאפשרת על ידי יש לציין שתנועת. לכיפופם וכך לכיפוף הריס

:הנעת הריס מורכבת משני סוגי תנועה1 .power stroke –הריס מתוח וישר ומזיז את הנוזלים מסביב לתא . 2 .recovery stroke –הנעה של נוזליםם הריס מכופף ורפוי וחוזר למקומו המקורי תוך מינימו .

וון שבלעדיו הריס יניע את הנוזל והלכלוך הלוך ושוב ברור שמבחינה מכנית התהליך השני הכרחי מכיהדבר דומה לשחיית חתירה בו כשהיד חותרת במים היא ישרה וכשהיא חוזרת היא (מבלי לסלק אותו

בנוסף קיים סינכרון בין כל תאי הרקמה מכיוון שבכל רגע נתון כל התאים ברקמה הם בשלב ). מקופלת . שניות0.1-0.2קח בין כל מחזור כזה לו. אחר של פעולת הגל

השוטון משמש להנעת התא . כ ארוכים הרבה יותר"שוטונים דומים לריסים במבנהם ובתפקודם אך הם בדהמקנים לתא הזרע את היכולת , זנבותיהם של תאי הזרע הינם שוטונים: לדוגמא, תוך כדי תנועת פרופלור

ATPיהם מיטוכונדריות רבות המייצרות בגלל אורכו של השוטון קיימים מבנים רבים לאורכו בנ. לנוע .המשמש לתנועתו

סיבי אקטין

תנועתו , סיבי אקטין ניתן למצוא בכל אחד מהתאים האאוקריוטים והם אחראים לשמירה על מבנה התאלבלוע תאים אחרים על ידי , ללא אקטין תא לא יוכל לזחול על משטח. על משטח ושינוי צורתו

phagocytosis7סיבי אקטין גמישים מאד ובעלי קוטר של . או להתחלקnm , ולכן נקראים גםmicrofilaments .כ בצברים ובסידורים רשתיים וכמעט שלא ניתן למצוא סיב "סיבי אקטין מסודרים בד

מאורכם 30ואורכם הכולל גדול פי , בתא קיימים הרבה סיבי אקטין יחסית למיקרוטובולים. אקטין בודד .וליםהכולל של המיקרוטוב

מבנה

בדומה למיקרוטובולים גם בסיבי. G-actinמורכב ממונומר קוטבי הקרוי ) F-actin(סיב האקטין כמו כן לכל סיב קצה חיובי . האקטין קיים שווי משקל דינמי בין סיב האקטין למונומרים המרכיבים אותו

על ידי הידרוליזציה הופך ל אשרATP מכיל Gכל מונומר . וקצה שלילי הנקבע על פי קוטביות המונומרADP .הידרוליזציה של , בדומה למיקרוטובוליםATP מחלישה את הקשר בין המונומרים וגורמת

. כך סיב האקטין יכול להתקצר ולהתארך לפי הצורך. להקטנת יציבות סיב האקטין Gי קיימים חומרים המופקים מספוגים ימיים ופטריות אשר מונעים פולימריזציה של מונומר

)cytochalasins( , וכן קיימים חומרים המונעים דיפולימריזציה של מונומריG ופירוק סיבי האקטין )jasplakinolides .(

אחוז ממספר זה מצוי 50כאשר , אחוז מכלל החלבונים בתא ממוצע בגוף האדם מורכב מאקטין5קרוב ל ללמוד שאחוז המונומרים גבוה מאד יחסית מכאן ניתן. בצורה המונומרית והחצי השני מצוי כסיבי אקטין

התשובה . ?אולם כיצד בכל זאת סיבי האקטין שומרים על מבנה קבוע יחסית ולא גדלים, לסיבי האקטין אשר נקשרים למונומרי האקטין profiling או thymosinלשאלה זו היא שקיימים חלבוני עזר כגון

בנוסף קיימים סוגי חלבונים אחרים בתא אשר .בציטוזול ומונעים מחלקם להתחבר לסיבי האקטין

שקופיות26-31

שקופיות34-35

שקופית37

שקופיות38-40

- 15 -

חלבונים מסוימים שומרים : לדוגמא. נקשרים לסיבי האקטין ומאפשרים מבנים שונים של רשת האקטיןאחרים מאפשרים חיבור סיבי אקטין בשתי , )microvilli(על סיבי האקטין בצורה מקבילית במיקרווילים

)ופלסמה המצויה בדיוק מתחת לקרום התאשכבת הציט ( cell cortex-וערב ליצירת ה

מקומם של סיבי האקטין בתא

.ולכל אחת מהצורות תפקידים שונים, לאקטין שלוש צורות עיקריות בהם הוא מסתדר בתאים 1 .Stress Fibers

באמצעות שיטה ). focal contacts(כאשר תא נצמד למשטח הוא עושה זאת במספר מוקדים שונים השוואת תצפית זו לתצפית . מקד את מישור התצפית כך שנקודות המגע ייראו כהות יותרמסוימת ניתן ל

מכאן ניתן ללמוד . פלורסנטית מראה שבנקודות המגע של התא עם המשטח מסתיימים סיבי האקטין או desmosomeצומת זו נקראת (שהאקטין משתתף בקשר בין התא לבין המשטח עליו הוא מצוי

hemidesmosome .(יבי האקטין המתחברים לצמתים אלו מקבילים אחד לשני ומאפשרים מתיחה ס) על ).ידי חלבוני מיוזין שעליהם יורחב בהמשך

2 .Cell cortex

באזור הפנימי מצויה שכבת סיבי , מתחת לקרום התא. לסיבי האקטין תפקיד חשוב בשמירה על צורת התאשינוי בצורת ה . ם לשכבה זו ומקנים לה חוזק מכניחלבונים רבים נקשרי. cell cortexאקטין הנקראת

cell cortexיגרור שינוי בצורתו של התא . 3 .Pseudopodia") רגליים מדומות("

תאי דם לבנים : לדוגמא, תאים רבים נעים על משטחים או על גבי תאים אחרים בצורת זחילה chemotaxisכמוטקסיס (ולשים עוברים מזרם הדם אל תוך הרקמות בחיפוש אחר פ) נויטרופילים(

אולם ניתן לחלקה , זחילת התא מורכבת מאד ואינה תלויה באברון אחד בלבד). תנועה על ידי גירוי כימי :לשלושה שלבים

)leading edge(התא שולח שלוחות קדימה מתוך הקצה המוביל .א השלוחות נדבקות למישור המשטח .ב ץהתא נגרר אחרי השלוחות על ידי פעולת כיוו .ג

בשלב הראשון מתבצע פולימריזציה של סיבי . אולם בדרכים שונות, בכל אחד משלבים אלו מעורב אקטין :הקצה המוביל יכול להיות אחת משתי שלוחות שונות שהתא שולח. leading edgeהאקטין בתוך ה lamellipodia) דף דק (ו- filopodia) גם ה ). דקותאצבעותlamellipodiaוגם ה filopodia מכילות

כמו כן שתיהן מתארכות . רשת סיבי אקטין הגדלים כך שקצהם החיובי נמצא קרוב לממברנת התאתנועה שמתאפשרת הודות לפולימריזציה מהירה של , )ARPתודות לחלבון הקרוי (ומתקצרות מהר מאד ראים כאשר הן מגיעות למשטח מסוים הן נדבקות אליו תודות לחלבונים הנק. אקטין באזור הפלוס

האינטגרינים נדבקים מצידם האחד למשטח עליו . focal contactsנקודות ההדבקה נקראות , אינטגריניםבאופן זה נוצרת משיכה של סיבי האקטין בתא , התא זוחל ומצידם השני נקשרים לאקטין הנוצר בשלוחות

אקטין לחלבון מנוע כיווץ התא לעבר אזור ההדבקה מתבצע על ידי אינטראקציה בין ה. לכיוון הזחילה ).myosin(שנקרא מיוזין

לצורך תנועתו לכיוון צידם החיובי של סיבי ATPהמיוזין הינו חלבון מנוע התלוי בהידרוליזציה של .קיימים מספר סוגי מיוזין בתא הדומים בתפקודם). מהצד השלילי לצידם החיובי(האקטין

) I) myosin Iמיוזין מסוג

ומבצע מחזור של היצמדות שינוי מבנה ATPהראש מפרק . ובולרי אחד וזנבבעל מבנה של ראש גלהזנב נקשר לאברון אותו המיוזין נושא או לחילופין נקשר לקרום התא ומזיז את סיב האקטין . והינתקות

. ובכך משנה את צורת התא :מחזור התנועה של מיוזין על גבי סיבי אקטין מתחלק לארבעה שלבים עיקריים

לאחר המוות הגוף ). (rigor configuration( קשור בצורה חזקה לסיב האקטין ATPוזין חסר מי. 1 )ATPהופך לקשה כיוון שהשרירים אינם מקבלים

דבר הגורם , נקשרת לראש המיוזין ומפחיתה משמעותית את זיקתו לסיב האקטיןATPמולקולה של . 2 .לתנועה של המיוזין לסיב האקטין

שקופיות41-42

שקופיות46-47

שקופיות44-45

604עמוד 17-45

שקופית43

שקופית49-50

- 16 -

לאחר ההידרוליזציה . גורמת לשינוי במבנה הראש ולשינוי צורת המיוזיןATPל הידרוליזציה ש. 3 . קשורה לראש המיוזיןADPנותרת מולקולת

. הוא נקשר שוב לסיב האקטיןADPכתוצאה מאפיניות גבוה של ראש המיוזין המכיל . 4

)II) myosin IIמיוזין מסוג זין הוא למעשה דימר שמורכב משתי מולקולות של כל חלבון מיו. מיוזין מסוג זה נמצא בתאים שריר

וזנב המלופף ATP שני ראשים גלובולרים מפרקי IIלמיוזין . המחוברות ביניהן על ידי הזנבותIמיוזין שני דימרים כאלו המחוברים יחד על ידי הזנבות יכולים להתחבר לשני סיבי . סביב עצמו בצידו השני

קבוצות גדולות של דימרי מיוזין מתחברים אחד לשני ויוצרים . השניולהניעם אחד לעומת , אקטין שונים . סיבי מיוזין מסוג זה קיימים בתאי שריר והם היוצרים את אפקט המתיחה. סיבי מיוזין

:ניתן להבחין אם כך בשלושה סוגי תנועות עיקריים שמקורם במולקולות מיוזיןA. מיוזין ה, כאשר סיב האקטין מקובע לדוגמא לחלבון ממברנליIיניע אברונים שונים על גביו . B. שני סיבי אקטין יכולים לנוע זה לעומת זה על ידי מיוזיןII ,וכך לגרום לתנועת כיווץ C. מיוזיןIיכול להקשר לממברנת התא ולהניע סיבי אקטין יחסית לקרום .

Chemotaxis

chemotaxis תהליך התנועה המכוונת של התא לעבר חומר מסוים או ממנו והלאה נקראת)chemo=חומר ,taxis=ותנועה הרחק מחומר . תנועה אל עבר חומר מכונה כמוטקסיס חיובי). תנועה

כמו תאי הדם הלבנים בגופנו , ישנם תאים בעלי יכולת כמוטקטית מפותחת. מכונה כמוטקסיס שליליטקסיס של תא לעבר במצגת אפשר לראות כמו. תאיים המגיעים בדרך זו אל מזונם-וכמובן אורגניזמים חד

מובן כי פגיעה בסיבי האקטין פוגעת בכמוטקסיס של התא בצורה . פיפטה ובה חומר שהוא כמוטקטי לתא .אנושה

Microvilli

, בניגוד למבנה האקסונם בריסים. שלוחות של קרום התא המכילות סיבי אקטין: מבנים אנלוגים לריסיםאבל , F-actinהם בנויים מכמה עשרות צרורות של : דמבנה המיקרווילי פחות אחי, שהוא מוגדר מאד

הבדל נוסף בין המיקרווילים לבין הריסים הוא שבעוד . מספרם ומבנם של הללו אינו קבוע לחלוטיןסיבי האקטין שבמיקרווילים שומרים על דינמיות מסוימת אולם , שהפילמנטים שבריסים סטטיים לחלוטין

.הם בעיקר סטטייםתפקידם להגדיל את שטח פני התאים ועמו את שטח . יים בגוף במערכת העיכול ובכליותהמיקרווילים מצו

בסכמה . שטח הפנים מבוקר באמצעות פיקוח על אורך סיבי האקטין. )10000השטח גדל פי (הספיגה . במצגת ניתן לראות שצד הפלוס של הסיבים מחובר למבנה חלבוני המצוי בקצהו ומחובר לממברנה

וכאשר נעים לכיוון הפלוס , קושרים את הסיבים אל הממברנהmyosin I מנוע מסוג בנוסף חלבוני .מתקצר המיקרווילי

דבר הגורם לספיחת מים ולכך שהקרום , המיקרוווילים מצופים מעטפת סוכרים בצד החוץ תאי, בנוסף ).glycocalyx(החיצוני של התא יהיה חלק

שקופית48

יתשקופ51

שקופיות52-54

- 17 -

מבנה הגרעין

מעטפת הגרעין גורמת . ם האאוקריוטים ובו מצוי החומר התורשתי של התאגרעין התא קיים בכל התאימידור זה חשוב מאד . למידור של החומר הגנטי ולתהליכים הקשורים בשכפולו מתהליכים אחרים בתא

הפרדה . ב. המעטפת מגינה מפני כוחות מכנים שיוצרים סיבי השלד בתנועתם. א: משתי סיבות עיקריות .splicing לפני ביצוע ה RNAומניעת תרגום , ק לתהליכי התרגוםבין תהליכי השעתו

:המעטפת מורכבת מארבע שכבות Inner Nuclear Membrane-ממברנה פנימית .א Outer Nuclear Membrane–ממברנה חיצונית .ב )החלל בין הממברנות (Perinuclear Space –חלל פנימי .ג ) הגרעיןהחלל בתוך (Nuclear lumen –חלל פנים הגרעין .ד

הממברנה הפנימית מרופדת מבפנים . ולכן הם בעלי אותו מבנהERהממברנה החיצונית היא המשך של ה

תפקידה לייצב את מבנה הגרעין . nuclear laminaרשת סיבים זו נקראת, Laminבסיבי ביניים מסוג .lamin בחלוקת התא היא מפורקת על ידי אנזים המפרק את החלבון. ולתת לו מבנה קשיח

חורים . במעטפת הגרעין מצויים חורים קטנים השולטים בכניסה וביציאה של מולקולות מתוך ואל הגרעיןחורים אלו מאפשרים יציאה של חלקי . ומספרם משתנה בין תא לתאNuclear Poresאלו נקראים

ביצוע פעולתם ומאפשרים כניסה של חלבונים שונים הדרושים ל, אל מחוץ לגרעין RNAהריבוזומים וההקרוי " קוד מעבר"בכדי לעבור דרכו נדרשים החלבונים לשאת ). 'היסטונים וכו, אנזימים(בגרעין

Nuclear localization signal . חומצות אמינו טעונות חיובית 4-8קוד זה הוא רצף של )lysines או arginines( ,זה היא העברה אקטיביתהעברה של חומרים שנושאים קוד. והוא המאפשר כניסתם לגרעין ,

חלבונים אשר אינם נושאים . לעומת זאת חלבונים קטנים ומומסים יכולים לעבור דרכו בהעברה פסיבית Nuclear Poresבנוסף ניתן לומר שה . קוד זה נחסמים על ידי דיאפרגמה וכך נמנעת כניסתם לגרעיןוון שבמידה וחלבונים אלו אינם מכי, משמשים כמבקר איכות אחרון על החלבונים הנכנסים לגרעין

חלבונים 100 הוא מבנה העשוי ממעל Nuclear Poreה . הם לא יצליחו להכנס לגרעין, מקופלים כראוי .שונים המרכיבים מספר יחידות חשובות

Nuclearהוא נקשר לחלבוני עזר הנקראים, רוצה להכנס לגרעיןNLSכאשר חלבון מסוים המכיל Transport Receptors חלבונים אלו מזהים את קוד ה . אשר מצויים ליד הגרעיןNLS בחלבון שרוצה

ולאחר שנקשרים אליו עוזרים לו בכניסתו לגרעין על ידי אינטראקציה עם הפיברילים של ה , להכנסNuclear Pore . כתוצאה מאינטראקציה זו נפתח הNuclear Poreבמידה הדרושה להכנסת החלבון ,

לבסוף חוזרים ה . מקבל את האנרגיה להעבירו לתוך הגרעיןGTPרוליזציה של ובמקביל על ידי הידNTRחשוב לציין שה . חזרה לציטוזול לשימוש נוסףNuclear Pores מעבירים חלבונים בצורה

בניגוד לאברונים אחרים בהם החלבונים נדרשים לשנות את מבניהם לפני , )הבוגרת(המקופלת שלהם .כניסתם

. כלומר יצירת הריבוזומים, של התאrRNAהגרעינון הוא יצרן ה . סף בגרעין הוא הגרעינוןאזור חשוב נושניתן לראות , אף על פי כן הוא מבנה בעל צורה. הגרעינון אינו מוקף בממברנה, להבדיל מהגרעין

וחמשת , ם יושבים בקצוות של חמישה כרומוזומיrRNAהגנים המקודדים את ה . בצילום של הגרעיןאולם שתי , בתוך הגרעינון מתרחשת ההרכבה של שתי יחידות הריבוזום. ת אלו מרוכזים בגרעינוןקצוו

הן לא מתחברות (תתי היחידות אינן מתחברות בתוך הגרעינון אלא יוצאות מהגרעין ומתחברות בציטוזול RNAולות מולק: התבוננות בגרעינון תביא להבחנה בשלוש מרכיבים). בכדי לא לסנטז חלבונים בגרעין

. שאינו עובר שעתוקDNAחלקי ריבוזומים ו , בהיווצרותן

:DNAמבעד למיקרוסקופ ניתן להבחין בגרעין בשני מצבים של ה במצב זה אינו פעיל כיוון DNA ה –) heterochromatin(הקרוי הטרוכרומטין ) אפור( דחוס DNA. א

.שחלבוני התרגום אינם יכולים לגשת למבנה דחוס כל כךוניתן ליצור ממנו , במצב זה פעילDNA ה –) euchromatin(הקרוי אאוכרומטין ) לבן( פתוח DNA. ב

RNA .

שקפים1-4

שקפים5-6

שקפים7-9

שקפים10-12

שקף13

- 18 -

למשל בתאים המייצרים . הוא תפקוד התא) הטרוכרומטין או אאוכרומטין(מה שקובע את צורת הכרומטין ונים שאינם שמקודד ליצירת חלבDNA המקודד אותם בצורה פתוחה ואילו ה DNAנוגדנים יימצא ה

. מיוצרים בתאים אלו יימצא במבנה דחוס

DNA

אשר נצפו תחת , הם ידעו שגנים נמצאים בכרומוזומיםDNAלפני שביולוגים הבינו את מבנה ה והן DNAעם התפתחות ענף הביוכימיה ראו שהכרומוזום בנוי הן מ . 19 כבר במאה ה פמיקרוסקו

נושא את הקוד הגנטי והחלבונים עוזרים באריזתן DNAכיום אנחנו יודעים שה . מחלבונים אחרים היה קשה לקבל שמולקולה בעלת מבנה 40אולם לביולוגים בשנות ה . DNAושימורן של מולקולות ה

בנוי משני סלילים DNA הובן שה 50בשנות ה . כל כך מסובכת" תכנית" יכולה לקודד DNAפשוט כמו . על ידי ווטסון וקריקDNAשהוביל לבניית מודל ה דבר , תגלית בעלת חשיבות גדולה במיוחד

DNAמבנה מולקולת ה

אשר כל אחד מהם בנוי , בנויה משני סלילים ארוכים) DNA) deoxyrobonuclic acidמולקולת ה נוקלאוטיד הינה מולקולה המורכבת מסוכר בעל חמשה פחמנים . סוגי נוקלאוטידים4משרשרת של

: והבסיסים יכולים להיותDeoxyribose הסוכר הוא DNAב. ת פוספטהקושר בסיס חנקתי וקבוצAdenine ,Guanine ,Cycosine ו Tymine . הנוקלאוטידים מחוברים על ידי קשר קוולנטי בין קבוצות

לשלד זה יש . DNAשל מולקולת ה ) Backbone(וכך יוצרים את השלד , הסוכר לקבוצות הפוספט). 5'(או קבוצת הפוספט ) 3'(כאשר בקצהו קבוצת ההידרוקסיל : פולריות אשר נקבעת לפי קצהו

המספרים מתייחסים למספר הפחמן בקבוצת הסוכר אשר אליו צריכה להתחבר החוליה הבאה בשרשרת ). 76-77ראה עמוד (

ועל ידי קשרי מימן הנוצרים , הבסיסים של שני הסלילים מסודרים כך שהם פונים אחד לכיוון השני יתחבר עם Tתמיד בסיס , הבסיסים אינם מתחברים באופן אקראי. יקים את שני הסלילים ביחדבניהם מחז

סידור זה ). על ידי שלושה קשרי מימן (C יתחבר עם בסיס Gובסיס ) על ידי שני קשרי מימן (Aבסיס ים שני סליל. כמו כן הקשרים בין הבסיסים שווים באורכם, גורם ליציבות המולקולה מבחינה אנרגתית

סיבוב זה תורם גם ליציבות . נוקלאוטידים10אלו מסתובבים אחד סביב השני כך שבכל סיבוב ישנם . המולקולה

כלומר הקוטביות של סליל אחד הפוכה , )antiparallel(שני סלילים אלו הם בעלי מקביליות נגדית שלים באופן מדויק את מצב זה אפשרי רק אם רצף הנוקלאוטידים בסליל אחד מ. לקוטביות הסליל השני

).DNAדבר החיוני לתהליך שכפול ה (רצף הנוקלאוטידים בסליל השני ולכן ניתן לראות את . רצף הנוקלאוטידים מכיל את המידע הדרוש ליצירת החלבונים השונים

החלבון מורכב . אשר מתורגמת לבסוף לחלבון, הנוקלאוטידים השונים כאותיות בשפה בת ארבע אותיות) הנוקלאוטידים(ולכן רצף חומצות הגרעין , אמינו אשר הסדר שלהן קובע את מבנהו המרחבימחומצות

האופן בו שפה בת ארבע אותיות מתארת מבנה של . חייב להיות מתורגם בצורה כלשהי לחומצות אמינו . אותיות יוסבר בהמשך20חלבון המורכב משפה בת

הכרומוזומים

גנום נקרא DNAכל המידע האגור ב . גןלחלבון נקרא המתורגם DNAרצף נוקלאוטידים ב )Genome .( תא אנושי מכילDNA 3.2 מטר המורכב מ 2 באורךx10^9שאמור להכנס , נוקלאוטידים

בעזרת חלבונים העוזרים DNAהדבר מתבצע על ידי אריזת ה. מיקרומטר8 עד 5לגרעין התא שקוטרו בנוסף לחלבונים העוזרים בקיפול ה . כרומטיןנקרא וחלבונים DNAהקומפלקס שנוצר של , בקיפולוDNA קיימים גם חלבונים אחרים המשמשים לבקרה על ביטוי של גנים ותיקון ה DNA . כל הDNA

22 כרומוזומים מהאם ו 22, כרומוזומים46לבני אדם ישנם . כרומוזומים מבנים הנקראים 24ארוז ב במקרה של נקבה או XXאשר יכולים להיות , המיןיוזומשני הכרומוזומים הנוספים הינם כרומ. מהאבXYכרומוזומיםכל זוג כרומוזומים אשר אחד נלקח מהאם ואחד מהאב נקראים . במקרה של זכר

). homologous chromosomes (הומולוגים : קיימות שתי שיטות להבחין בכרומוזומים תחת מיקרוסקופ

)hybridization( בצבעים שונים בעזרת חומר זרחני נצבעים כרומוזומים.א

171עמוד 5-2 איור

175עמוד 5-6 איור

175עמוד 5-7 איור

178עמוד 5-12 איור

שקפים14-15

שקף16

- 19 -

צביעה זו למעשה מאפשרת להבדיל . בעזרת צבע הנקשר לצירופים מסוימים של צירופי נוקלאוטידים. בבכרומוזומים המתקבלים קיימת דוגמא . C-G העשיר ב DNA לבין A-T העשיר ב DNAבין

.םדבר המאפשר זיהוי ספציפי של כל כרומוזו, האופיינית להםבעזרת תצוגה זו ניתן להבחין בכרומוזומים . human karyotype הכרומוזומים נקראת 46של תצוגה

).לדוגמא התארכות(שעברו שינוי אנורמלי כלשהו :לכרומוזום שלושה אזורים חשובים

והוא מצוי בשני קצוות , הטלומר הוא רצף של נוקלאוטידים החוזר על עצמו–) Telomer(טלומר . אבכדי למנוע , יבה לכך היא שבעת שכפול הכרומוזום מתבצעות טעויות בשכפול הקצוותהס. הכרומוזום

מתווספים בקצוות הכרומוזומים נוקלאוטידים שאינם מקודדים , מצב ששכפול קידוד חשוב ישתבשבתאים סרטניים . ולכן ניתן לומר שהטלומר הוא מדד לגיל התא, בכל שכפול הטלומר מתקצר. לדבר

.ם מכיוון שבסרטן רוצים להקנות תכונות שכפול אין סופיותהטלומרים ארוכיאיזורים אלו . מנגנון הרפלקציה מתחיל מאיזורים אלו. מוקדי רפלקציה– Replication Origins. ב

מכיוון שנוקלאוטידים אלו יוצרים קשר מימני כפול , T- וAמאופיינים ברצף מסוים של הנוקלאוטידים DNAכאשר מתבצעת הכפלת ה ). שיוצרים קשר משולשG-Cמאשר (הם ולכן קל יותר להפריד ביני

בגנום האנושי קיימים בערך . החלבון המשכפל מאתר את המרכזים הללו ומשם מתחיל השכפול .בנוסף מוקדי הרפלקציה קרובים יותר לגנים הפעילים יותר. מרכזים כאלו10,000

שדרכו מתחבר הכרומוזום לכישור בעת בתוך הכרומוזוםDNA רצף –) Centromer(צנטרומר . ג .חלוקת התא

DNAה שכפול

כל אחד מהסלילים יכול לשמש תבנית למידע המקודד , מכיוון שהכרומוזום בנוי משני סלילים משלימים . בתהליך השכפול נוצרים מסליל כפול אחד שני סלילים כפולים הזהים לסליל המקורי. בכרומוזום

השכפול תחילה יש להפריד בין שני הסלילים על מנת שיהיה אפשר לקרוא על מנת להתחיל את תהליךוגורם , נקשר למוקד ריפלקציה replication initiatorחלבון מיוחד הנקרא. את הבסיסים החנקתיים

, replication forkהפרדת הסלילים יוצרת שני מבנים דמויי מזלג הנקראים . להפרדה של שני הסלילים נוקלאוטידים 100המזלג נע בקצב של ). bidirectional(נים שונים ממוקד הרפלקציה ומתקדמים בכיוו

אינו מבוצע במוקד DNAיש לציין ששכפול ה . 10בניגוד לבקטריות שם נע בקצב גדול פי , לשניה . אלא מבוצע במקביל במספר מוקדים, ריפלקציה אחד

אשר תפקידו ליצור סליל חדש על פי DNA polymeraseבלב מערכת השכפול עומד אנזים שנקרא על ידי ' 3- מוסיף נוקלאוטידים לקצה הDNA polymeraseה . התבנית המשלימה של הסליל הישן

הנוקלאוטידים . של הנוקלאוטיד החדש' 5יצירת קשר פוספודיאסטרי בינו לבין קבוצת הפוספט בקצה ה משתמש האנזים לצורך הוספתם לסליל ב, נכנסים לריאקציה כאשר הם עשירים באנרגיה) אבני הבניין(

). ריאקצית קונדנסציה(המשוכפל יודע להוסיף רק נוקלאוטיד לקצה DNA polymerase הוא אסימטרי מכיוון שהאנזים DNAשכפול ה

הסליל השני משוכפל . leading strandבסליל האחד ההתקדמות היא בכיוון אחד סליל זה נקרא . '3קטעים אלו . ולאחר מכן נתפר לקטע האחרון ששוכפל, אחרDNA polymeraseבקטעים על ידי

בנוסף קיים . lagging strandהסליל המשוכפל בצורה זאת נקרא . Okazaki fragmentsנקראים lagging המוסיף נוקלאוטידים זמניים ללא קשר להתאמה של קשרי המימן לprimeraseאנזים נוסף

strand , של הוא יוצר שרשרת קצרהRNA הנקראת primer המאפשרת להתחיל את השכפול של ).DNA ניתק ומוחלף ב primerתוך כדי השכפול ה(המקטע

מכיוון (טעויות אלו יכולות להיות קטלניות ולהרוג את התא , בתהליך השכפול יכולות ליפול טעויות משכפל בצורה DNA polymeraseמסיבה זו ). שהיכולת לסנטז חלבון מסוים תלך לאיבוד בתא הבת

. בתשיעית נוקלאוטידים10 באופן כזה שהוא עושה טעות אחת ל DNAמדויקת את ה הוא מסתכל אחורה ובודק DNAלאחר שהוא מכפיל את ה : Proofreadingלאנזים זה יכולת הנקראת

, נכוןבמידה והוא רואה שהאנזים שהוא הכפיל אינו בעל מספר קשרי המימן ה. האם הוא הכפיל כראוימערכת הגנה זו קרויה . הוא יכול להסיר אותו על ידי פירוק הקשר ולהוסיף את הנוקלאוטיד הנכון

Mismatch Repair עם הגיל יכולת תיקון השגיאות יורדת . את הסיכוי לשגיאה100 והיא מקטינה פי .והסיכוי לחלות בסרטן עולה

במידה והשכפול היה הפוך התיקון היה בלתי . '3-ל' 5-יש לציין שמערכת זו מסבירה מדוע השכפול הוא מ . מכיוון שקבוצת הפוספט אשר מאפשרת את החיבור של הנוקלאוטיד היתה חסרה, אפשרי

179עמוד 5-13 איור

שקף17

שקף18-19

197עמוד 6-5איור

207עמוד 6-17איור

שקפים20-24

206עמוד 6-16איור

203עמוד 6-12איור

204עמוד 6-14איור

203עמוד 6-13איור

205עמוד 6-15איור

שקפים25-28

- 20 -

אריזת הכרומוזומים אורכו 22במידה ונפרוס את כרומוזום . לקראת שלב המיטוזה מצויים בגרעין בצורה דחוסהםהכרומוזומי

הדבר מושג על ידי . )1:10000יחס דחיסה של ( מיקרון 2ן הוא תופס אולם בתוך הגרעי. ' סמ1.5יהיה .קיפול מיוחד של הכרומוזום בעזרת חלבוניםחלבונים הנקראים היסטונים העוזרים באריזת ה : DNAבגרעין מצויים שני סוגי חלבונים הקשורים ל

DNA ,סטונים מצויים בגרעין הי. וחלבונים שאינם היסטונים שתפקידם קשור לביטוי ודיכוי של גניםהמבנה של שני סוגי החלבונים וה . ומסתם זהה למסת המידע הגנטי) מיליון600(במספר גדול מאד

DNAנקרא כרומטין . ה ). nucleosome(ההיסטונים אחראים לאריזה הבסיסית ביותר של הכרומטין המכונה נוקליאוזום

DNAכאשר החוט עצמו הינו ה . באריזתו הבסיסית ביותר דומה לחרוזים על חוט DNA וכל חרוז הוא בתהליך שבוצע הצליחו לנתק . DNAכל נוקליאוזום בנוי מהיסטון שעליו מלופף ה . הנוקליאוזום

וקרוב , נוקלאוטידים146 ולאחר שחקרו את מבניהם מצאו שכל נוקלאוזום מכיל DNAנוקלאוזומים מה ובם מורכבים מריכוז גבוה של חומצות אמינו הטעונות ההיסטונים בר. לארבעה זוגות שונים של היסטונים

אריזת הכרומטין . DNAפוספט הטעון שלילית של ה -העוזרות להיסטונים להקשר לשלד הסוכר, חיובית .והכרומטין מתקפל בצורות נוספות בכדי ליצור את מבנה הכרומוזום המוכר, אינה מסתיימת בכך

כאשר גן הינו היחידה הבסיסית , אלף גנים20ים המקודדים ל נוקלאוטיד3x10^9הגנום האנושי מכיל כ רצף המקודד לחומצות אמינו : המרכיב את הגן יש שני חלקיםDNAברצף ה . המתורגמת לחלבון

במילים אחרות . Intronוהרצף שבין האקסונים שאינו מקודד לחלבון המכונה , Exonהנקרא ) ולחלבון(חשיבות הדבר היא שמוטציות באינטרון . ם בסופו של דבר לחלבוןיש בגן חלקים שלמים שאינם מקודדי

. אינן משמעותיות כלל

שקפים29-31

שקפים32-35

- 21 -

מחזור וחלוקת התא

מיטוזיס : קיימים שני סוגים של חלוקת תא. מחזור התא הוא הזמן שעובר מחלוקה לחלוקה של התא עומדים אותם בבסיסם של שני הסוגים. ומיוזיס שהינה חלוקת תאי המין. שהינה חלוקת תא סומטי

2Nבעוד שהמיטוזה מייצרת שני תאי בת שבכל אחד מהם . עקרונות והם נבדלים זה מזה בעיקר בתוצאה, שלב המיטוזיס בו מתחלק הגרעין. כרומוזומיםNמייצרת המיוזה ארבעה תאי בת ובכל אחד , כרומוזומים

, ם יש זמני מחזור שוניםלתאים שוני. M-phaseושלב הציטוקינזיס שבו מתחלקת הציטופלסמה נקרא אנו נתייחס במהלך . מיליון ביום10מתאי כבד המתחלקים פעם בשנה ועד תאי מח עצם שכמותם נוצרים

.ההרצאה לתא המתחלק מדי יממה בערך

?מה נדרש ממחזור התא .DNAהכפלה מדויקת של ה . 1יש . ספיק אברונים מכל סוג יש לדאוג שלכל אחד מתאי הבת יהיו מ–הכפלת ציטופלסמה ואברונים . 2

ויש המתפרקים לחתיכות ונוצרים מחדש , )מיטוכונדריה(אברונים הגדלים ומתחלקים בין תאי הבת .ERי וה 'כמו הגולג

. חלוקת האברונים בין תאי הבת כך שלכל תא יהיו אברונים חיוניים לו–חלוקה בין תאי הבת . 3

תקופות מחזור התא : עיקרייםבמחזור התא ארבעה חלקים

Gap1 התא החדש גדל ובמקביל בודק את הסביבה שלו ורואה אם הוא צריך שהנו שלב המתנהG0לעיתים התאים נכנסים לשלב . להתחלק

Synthesis במידה והתא מקבל סיגנל נכון הוא עובר לשלבS שבו הוא מכפיל את DNAה

Interphase

Gap2 ה ומבצע בדיקה של בשלב זה התא בודק שההכפלה הייתה תקינ

כמו כן התא מתחיל להכפיל את . הסביבה האם להכנס לשלב החלוקה האברונים שלו

Mitosis

:שלב זה מורכב מחמישה תתי שלבים. חלוקה של גרעין התא1 .prophase 2 .prometaphase 3 .metaphase 4 .anaphase 5 .telophase

M-phase

Cytokinesisשני תאי בתחלוקת האברונים ויצירת .

. קצר בהרבה מהאינטרפאזהM-phaseה אך באמת משמשת . ונראה שדבר אינו קורה במהלכה, במיקרוסקופ אור נראית האינטרפאזה תמימה

. האינטרפאזה לאחד השלבים החשובים בהכפלת התא

מאפייני האינטרפאזה

כרומטידות ). כרומטידות אחיות (ונצמד לכרומוזום הזהה לו, כל כרומוזום מוכפלS-phaseבמהלך ה . 1 אשר מפורק רק במהלך המיטוזיס בו הכרומטידות chohesinאלו מוחזקים ביחד על ידי חלבון שנקרא

ואילו , S המקדימים מתחילים את ההכפלה כבר בתחילת שלב Replication Originsה . נפרדות .המאחרים בסוף תקופה זו

שהנו מוקד המיקרוטובולים אשר ממנו יוצא הכישור המפריד מוכפל הצנטרוזום S-phaseבמהלך ה . 2מבנה זה חייב להשתכפל כיוון שדרושים שני כישורים משני צידי הגרעין לצורך . בין הכרומטידותולכן , בנוסף בתא הבת חייב להיות צנטרוזום. שני כישורים דורשים שני צנטוזומים, חלוקתו לשניים

הכפלת הצנטרוזומים מופעלת על ידי . את עצמו לבסוף בתא הבתאחד מהצנטרוזומים שיווצר ימצא . S-phaseדבר המסביר את הכפלת הצנטרוזום במהלך , DNA שמפעיל את הכפלת ה Cdkאותו

ףשק46

שקפים47-50

שקפים43-45

- 22 -

במידה ושלב מסוים לא הסתיים כראוי התא , חשוב לציין שכל שלב מותנה בסיומו של השלב הקודם . ישאר במצבו

phase-Mמאפייני ה

על פי מה שניתן לראות מבעד , וזה היא תהליך המשכי ומחולקת לשלבים מבחינה מתודית בלבדהמיט :מאפייני המיטוזה הם. למיקרוסקופ בכל שלב

אשר תתי , condensins הכרומטין הופך דחוס יותר על ידי חלבונים הנקראים M-phase-לקראת ה. אדחיסת הכרומוזומים חיונית . M-phase שמכניס את התא לM-Cdkיחידותיהם מזורחנות על ידי ה

.להפרדתם לאחר מכן על ידי הכישורושני הצנטרוזומים נשארים ביחד צמודים על לתחילת שלב , במהלך האינטרפאזה הצנטרוזום משוכפל. ב

. asterויוצרים כל אחד מבנה הקרוי , כאשר שלב המיטוזיס מתחיל הצנטרוזומים נפרדים. המיטוזיסלוחות של מיקרוטובולים העוזרים להביא את הצנטרוזומים לשני צידיו המנוגדים של האסטרים הינם ש

המורכב ממיקרוטובולים וחלבוני מנוע הקשורים Mitotic Spindleהמבנה הראשון נקרא . הגרעיןהדבר . 20להבדיל מהאינטרפאזה המיקרוטובולים במיטוזיס מתפרקים ונוצרים בקצב הגדול פי . אליהם

אשר מצויות ) microtubles associated proteins) MAPsי ניטרול מולקולות מושג על יד מזרחן את -M-phase שמכניס את התא לCdkה . באינטרפטזה ומייצבות את המיקרוטובולים

.המולקולות הללו ובכך מקטין את יציבות המיקרוטובולים, מורכב ברובו מסיבי אקטין ומיוזין והוא Contractile ringהמבנה הציטוסקלטוני השני שנוצר נקרא . ג

לקראת סוף שלב המיטוזיס טבעת זו מתחילה . של התא" קו המשווה"המאורגנים במבנה טבעתי סביב ועל ידי , עם קבלת האותות המתאימים הטבעת מתחילה להתכווץ. להיווצר תחת הממברנה של התא

. משיכת הממברנה כלפי פנים היא מחלקת את התא לשניים

M-phaseתיאור של כל אחד משלבי ה ן להל

)Prophase (הפרופאזה, )ATPהאנרגיה מושגת על ידי הידרוליזציה של (בשלב זה הצנטרוזומים מתחילים להתרחק זה מזה

בנוסף קיימת אינטראקציה בין חלק מהשלוחות שיוצאות משני . ונעים לעבר שני קוטבי התאהכישור . וליצירת מבנה יציב הקרוי כישור, יבותן של השלוחותאינטראקציה זו מביאה ליצ. הצנטרוזומים

ומצוי בשלב זה לצידי מעטפת הגרעין , interpolar microtublesמורכב ממיקרוטובולים הקרויים בנוסף לשינוי הציטוסקלטוני בשלב זה מתחילה דחיסת הכרומוזומים על ). מעטפת הגרעין עדיין קיימת(

. condensinsידי ה

)Prometaphase(טאפאזה פרומהפרומטאפזה מתחילה בהתפרקותה של מעטפת הגרעין וחיבור הכישור לכרומטידות על ידי קומפלקס

הקינטוכור מתחיל להבנות על הצנטרומר של הכרומטידות לקראת סוף . kinetochoresחלבונים הקרוי כך , ר יושב על כרומטידהכל קינטוכו. כך שלכל כרומוזום כפול יש שני קינטוכורים, האינטרפאזה

לאחר התפרקות מעטפת הגרעין הכישור מתחבר משני צידיו של . ששניהם פונים לכיוונים מנוגדים . מיקרוטובולים20-40כל קינטוכור נקשר ל . לכל אחת מהכרומטידות, הכרומזום הכפול

התפרקותה . ופאלא מתפרקת לחלקים הנראים במיקרוסק, המעטפת אינה מתפרקת לחלקיה הקטנים ביותר . הנותנת יציבות למעטפתnuclear laminaנגרמת על ידי זרחון הלמינים המרכיבים את ה

)Metaphase(מטאפאזה

הוא מניע אותם כך שיסתדרו בדיוק באמצע המרחק בין שני , לאחר שהכישור מתחבר לכל הכרומוזומים והוא אשר metaphase plateנקרא " קו המשווה"המצב בו כל הכרומוזומים מצויים ב. הצנטרוזומים

בשלב זה מופעלים כוחות על כל אחת מהכרומטידות אשר לבסוף יובילו . metaphase-קובע את תחילת ה .להפרדתם

שקפים51-53

שקף54

שקפים55-56

שקפים57-59

שקפים59-61

- 23 -

)Anaphase(אנאפאזה דבר זה מאפשר , המחברים את הכרומטידות אחיות מתפרקcohesinהאנאפזה מתחילה כאשר ה

תחת המיקרוסקופ ניתן לראות . להמשך לצד שאליו מתחבר הכישורלכרומטידות להפרד אחת מהשניה ו . שבשלב זה הכרומטידות נעות לכיוונים מנוגדים ומסתדרות בצברים משני צידי הגרעין

המפעילה אנזים , )anaphase promoting complex) APC מופעל על ידי הקינאזה cohesinפירוק ה מרגע שהכרומטידות נפרדות ניתן להבחין בשני . ידות לכרומט cohesinשתפקידו לפרק את חיבור ה .anaphase-B ו anaphase-Aתהליכים אלו נקראים, תהליכים המתרחשים במקביל

. כתוצאה משינוי הקינטוכור נמשכת הכרומטידה לכיוון מרכז הכישור המתחבר אליהanaphase-Aב ואף מגדילים את המרחק , חקים זה מזה הצנטרוזומים המהווים את מרכזי הכישורים מתרanaphase-Bב

הכוחות שפועלים אינם כוחות משיכה אלא כוחות דחייה Bבשלב . בין הכרומטידות האחיות הפרודות . הנתמכים על ידי האינטראקציה בין המיקרוטובולים של שני הצנטרוזומים

)Telophase(טלופאזה

. ים המצויים ליד הצנטרוזומים משני צידי התאבסוף האנאפזה ניתן להבחין בשתי קבוצות של כרומוזוממעטפת . במהלך הטלופאזה נוצרת מחדש מעטפת הגרעין סביב כל אחת מקבוצות הכרומוזומים הללו

ומתמזגות לבסוף , שלפוחיות של ממברנה מתאגדות סביב כל אחד מהכרומוזומים: הגרעין נבנית בשלביםוכן ה , אשר מתמזגים ונכנסים למעטפתNuclear Poresבמקביל נוצרים ה . ליצור את מעטפת הגרעין

nuclear laminaוכעת עוברים , מתאחה על ידי הלמינים אשר זורחנו במהלך הפרומטאפזהולמעשה , הגרעין מתרחב ומתחיל להזרים חלבונים לתוך הגרעין, לאחר יצירת המעטפת. דיפוספרליזציה

והשלב האחרון , קיימים שני גרעינים בתוך התאבסוף שלב זה. מביא את הגרעין לצורתו באינטרפאזה .הוא חלוקת הציטופלסמה והתא לשניים

ציטוקינזיס

ביצוע חלוקת הציטופלסמה מתבצע . הציטוקינזיס מתחיל בשלב האנאפאזה ומסתיים בחלוקת התא לשניים

ונוצרת , יוזיןטבעת זו מורכבת מסיבי אקטין ומ. Contractile Ringבעזרת מבנה ציטוסקלטוני הקרויה היכול לעקם מחט (טבעת זו מפעילה כוח חזק . בשלב האנאפזה בשני צדדים מנוגדים של הממברנה התאית

הטבעת . כך שהממברנה נכנסת לתוך התא ומחלקת את התא לשניים, על שני צידי הממברנה) זכוכיתלוקה התאים נוהגים במהלך הח. נהיית קטנה יותר ויותר עד שנעלמת כליל כאשר מתקבלים שני התאים

). האינטגרינים מזורחנים ומנוטרלים עד לסוף החלוקה(לשנות את צורתם ולהנתק מהמטריצה התאית חשוב לציין שמיקום החלוקה . לא ניתן לעצור אותו, מתחיל) cleavage furrow(ברגע שתהליך החלוקה

ים המוקדמים של יצירת הטבעת בשלבmitotic spindleהזזת ה . mitotic spindleתלוי במיקומו של ה ).סימטרית מבחינת הגודל(תגרור יצירה של הטבעת במקום שונה בתא ואף חלוקה לא סימטרית של התא

חלק מהאברונים מצויים במספר גדול בתא . בסוף תהליך החלוקה נדרשים גם אברונים בשני תאי הבת. יכולים להווצר על ידי הכפלה בלבדאברונים אלו . ומתחלקים בין תאי הבת) מיטוכונדריה לדוגמא(

י מתפזרים באופן רנדומלי כאשר כל תא מקבל חלק מסוים ' או הגולגERלעומתם אברונים כגון ה .לאחר החלוקה תא הבת משתמש בחלק האברון בכדי ליצור אברון שלם. מהאברון

שקפים62-66

שקפים67-69

שקפים70-72

- 24 -

בקרת מחזור התא

-כל ה: לדוגמא. בור מפאזה אחת לשניהבקרת מחזור התא היא מערכת של בלמים הקובעת לתא האם לעDNA צריך להיות מוכפל לפני כניסה לפאזת M , במהלך פאזתS . במידה והDNA פגום או לא הוכפל

מכאן דרושה מערכת שתבקר את התהליך . M ולהמנע מלהכנס לפאזת G2 או G1כראוי יש להשאר ב כת של בלמים שיכולים לעצור את הדבר מושג על ידי מער. ותחליט האם להעביר את התא לשלב הבאבנקודות אלו התא בודק את הסביבה שלו ואת . Checkpointsהתא בנקודות מסוימות במחזור הנקראות

. מצבו ומחליט האם לעבור לשלב הבא במחזור

:קפוינטס אלו התא בודק האם התנאים בסביבה מאפשרים גדילה וחלוקה'במהלך צ רי מזון שיספקו אנרגיה לחלוקה האם קיימים חומ– Nutrients. א . בכדי לבצע גדילה התא צריך אותות מהסביבה שיורו לו להתחלק– Growth Factor. ב . הורמונים הם סיגנלים שונים המורים לתא האם להתחלק–הורמונים . ג על ידי מגע בין התא לתאים שכנים יכול התא לבדוק האם יש מקום פיזי – Contact Inhibition. ד

.באופן זה שומר האיבר על גודל קבוע. התחלקל) תאים סרטניים(קיימים תאים מותמרים . במידה ותנאי הסביבה לא טובים התא לא יעבור לשלב הבא .ולכן מתחלקים באופן לא מבוקר, שמאבדים את היכולת לעצור במידה והסביבה לא מאפשרת

:לדוגמא. ם שוניםקפוינטס בהם התא בודק תנאי'בכל אחת מהפאזות קיימים צ• G1 checkpoint –האם ה ? האם תנאי הסביבה מאפשרים חלוקהDNAהאם התא גדול ? פגום

?דיו• G2 checkpoint – האם הכפלת ה DNAהאם ה ? בוצעה כראוי והושלמהDNAהאם ? פגום

?לעבור למיטוזה• M checkpoints –הושלמוהאם כל חמשת השלבים? האם ניתן לצאת מהמיטוזה ולסיים אותה ?

. שמקורם בתאים אחרים, קפוינטס מבוקרים על ידי סיגנלים מחוץ לתא'הצ

עקרונות בקרת התאמוסיפים (שהינם אנזימים מזרחנים ) kinase(קינזות : בקרת התא מנוהלת על ידי שני שחקנים עיקריים

).פורילציהדיפוס(שהינם אנזימים המפרקים זרחן ) phosphatase(ופוספטזות , )קבוצות פוספטהפעלתם . אולם הם פעילים בזמנים מסוימים בלבד, חלבונים אלו נמצאים בתא לאורך כל המחזורציקלינים אלו חלבונים ללא פעילות אנזימטית ). cyclins(מתבצעת על ידי חלבונים הנקראים ציקלינים

קינאזות התלויות ולכן . אולם יש להם יכולת להפעיל את הקינאזות ולגרום לכניסה לפאזות אחרות .Cdk או בקיצור Cyclin dependent protein kinases: בציקלינים נקראות

הוא קינאזה M-Cdkלדוגמא , קיימים קינזות שונות וציקלינים שונים לכל אחד מהפאזות השונות .M-Cdk הוא ציקלין המפעיל M-cyclin-ו, Mהמעודדת כניסה לפאזת

אולם ריכוז הציקלינים בתא משתנה בהתאם למעברים , מחזור התארמת הקינאזות נשארת קבועה לאורךעל ידי בקרה של כמות הציקלינים יכול התא לבקר את פעילות . בין הפאזות השונות במחזור התא

עליה בריכוז זה , M-cyclin- חלה עלייה משמעותית בריכוז הM-phaseלקראת ה : לדוגמא. הקינאזות מתחיל מיד M-cyclinייצור . גורמת לתא להתחיל בחלוקת הגרעין אשרM-Cdkגורמת לאקטיבציה של

חלה ירידה חדה בריכוז ה M-phaseלקראת סוף . אחר חלוקת התא ומגיע לשיאו לקראת החלוקה הבאהM-cyclins .כאשר התא . ירידה זו מתרחשת בעקבות פירוק הציקלינים על ידי אנזימים תלויי יוביקויטין

הקשרות זו , M-cyclinsמולקולות של יוביקויטין נקשרות באופן קוולנטי ל , M-phaseמתקרב לסוף ה . Cdkהריסת הציקלינים גורמת לניטרול ה . מסמנת את הציקלינים הללו להריסה בפראוטוזומים

אשר , )anaphase promoting complex) APCמולקולות היובקויטין תלויות בחלבון אחר הקרוי . יניםמוסיף אותן על גבי הציקל

Cdk-Mפוספורלציה ודיפוספורלציה של

גדל לאורך כל M-cyclinריכוז ה . היא למעשה מסובכת יותר מכפי שתוארM-Cdkאקטיבציה של הסיבה לכך . מופעל רק לקראת סוף האינטרפאזה באופן חריף ופתאומיM-Cdkאולם ה , האינטרפאזה

שקפים76-80

שקף81

שקפים82-85

שקפים86-87

שקפים88-90

שקפים91-92

שקפים93-94

- 25 -

, ף לו שתי קבוצות פוספט במקומות מסוימים צריך להוסיM-Cdkהיא שעל מנת להפעיל סופית את ה רק לאחר הורדת הפוספט המדכא ה . ולהוריד לו קבוצת פוספט מדכא ממקום אחר על ידי פוספטאזות

M-Cdkמתחיל להיות פעיל .M-Cdk פעיל יכול להפעיל M-Cdk אחרים ולכן קיימת עליה חדה ).היזון חוזר חיובי(במספרו לקראת סוף האינטרפאזה

מדכא חלבונים אחרים אשר להם השפעות על מערכות שונות / מופעל הוא מפעילM-Cdkע שה מרג : לדוגמא. הגורמות לחלוקה

. וגורם לנטרולם ולהקטנת יציבות המיקרוטובוליםMAP מזרחן חלבוני M-Cdkה • . הגורמים לדחיסת הכרומוזומים בגרעיןcondensins- מפעיל את חלבוני הM-Cdkה • . וכך גורם להתפרקות מעטפת הגרעיןNuclear laminaחן את הלמינים של ה מזרM-Cdkה •

Cdk-S מבקר רפלקציה של DNA

. ומונע שכפול כפול במחזורDNA- מבקר את תהליך שכפול הS-Cdkה אשר הינם רצפי נוקלאוטידים , )Origins of Replication( מתחיל במוקדי רפלקציה DNAשכפול ה

אחד מקומפלקס החלבונים . מוקדים אלו מושכים חלבונים שונים הנקשרים אליהם. A-Cהרווים בקשרי נשאר מחובר למוקד הרפלקציה לאורך ORCה ). origin recognition complex) ORCהללו נקרא

והוא משמש כמתווך בין מוקד הרפלקציה לחלבונים אחרים אשר נקשרים לפני הכניסה , כל מחזור התאבשלבים . והוא קיים בריכוז נמוך לאורך מחזור התאCdc6חלבונים הללו נקרא אחד מה. Sלפאזת

הוא מזרז את הקשורתם של ORCוכתוצאה מהקשרותו ל , עולהCdc6 ריכוז ה G1מוקדים של במצב זה המערכת מוכנה להתחיל את . pre-replicative complexחלבונים נוספים ולהווצרותו של

וכך מתחיל , S-Cdkהקינאזה שמפעילה אותה היא כמובן ה . להפעילהוכל מה שדרוש הוא, השכפולפירוק ה , לאחר תחילת השכפולCdc6 עושה הוא פירוק ה S-Cdkדבר נוסף שה . Sהשכפול בשלב ה

Cdc6 הפירוק מתבצע על ידי זרחון ( גורם לכך שלא יווצר שכפול נוסףCdc6וסימון , על ידי הקינאזהCdc6על ידי יוביקויטין .(

עצירת מחזור התא

לדוגמא כאשר ה (לפעמים בגלל סיבות שונות התא מחליט לעצור את תהליך החלוקה ואת מחזור התא DNAהדבר מתבצע בנקודות העצירה בהם התא בודק האם הוא ). פגום או שהוכפל בצורה לא תקינה

Cdk הנקראיםCdkולת ה נכנסים לפעולה חלבונים המדכאים את פע, במידה ולא. יכול להמשיך במחזורוinhibitor proteinsאשר יודעים לחסום ולפרק ציקלינים .

פגום גורם DNA. פגוםDNA כאשר ה G1אחד מתהליכי העצירה המובנים הוא התהליך שקורה ב אשר p21עלייה בריכוזו של חלבון זה גורמת ליצירת חלבון . p53לעליה בריכוז חלבון מבקר גן הקרוי

ומונע ממנו להעביר את התא G1/S-Cdk שנוצר נקשר ל p21החלבון . Cdk inhibitor proteinהינו הפגום דבר DNA התא ממשיך ומשכפל את ה p53כאשר יש פגם ב . יתוקןDNA עד אשר ה Sלפאזת

). פגוםp53 אחוז ממקרי הסרטן נמצא 50ב (העלול לגרום ליצירת תא סרטני שלב זה מתרחש במהלך המיטוזה כאשר , רה של המחזורקיים שלב חשוב נוסף שבו דרושה עצי

נשלח , במידה ונוצר מצב שלא כל הכרומטידות הצליחו להקשר לכישור. הכרומטידות מתחברות לכישור אשר גורמות להפרדת APCאשר גורמת לנטרול מולקולות ה , למערכת בקרת התא" עצור"סינגל

.ועאופי הסיגנל ותפקודו עדיין לא יד. הכרומטידות 0G -" אזור החנייה"

בפאזה זו אשר . G0ההחלטה הכי קיצונית שהתא יכול לעשות הוא להחליט לא להתחלק ולסגת למצב . מערכת מחזור התא והחלבונים הקשורים אליו מתפרקים ומנוטרלים, G1אליה התא נכנס מפאזת

תאיים בהם אין צורך שכל למצב זה חשיבות באורגניזמים רב . כתוצאה מכך התא לא יכול להתחלק שוב. ולמעשה בגוף האדם רוב התאים נמצאים במצב זה לרבות תאי שלד ותאי עצב, התאים בגוף יתחלקו

תלוי בקבלת סיגנלים G0המעבר ל . לעומת זאת תאי אפיתל ותאי המעיים שומרים על יכולת החלוקה . מתאימים

שקפים95-96

שקף97

שקף98

- 26 -

RNAחלבונים ו

אשר מתורגמת בתורה , RNAמולקולה נוספת הקרויה עובר דרך DNAתרגום המידע הגנטי מה והמעבר מ , והוא מתבצע בגרעין) transcription( נקרא שעתוק RNA- לDNAהמעבר מ . לחלבוןRNA לחלבון נקרא תרגום )translation (והוא מתבצע בציטופלסמה.

RNA

ויש גנים העוברים , מרובהRNAיש גנים שמשועתק מהם : קצב השעתוק אינו אחיד לגבי כל הגנים

ולכן קיימים גנים שאינם , מבוטא בתא בו הוא נמצאDNAכמו כן לא כל גן ב . שעתוק מועט יחסית . RNA עובר שעתוק ל DNA-למעשה רק אחוז אחד מה. משועתקים כלל וכלל

:DNA ל RNAקיימים מספר הבדלים בין ה קיפול . ולקבל צורות שונות הוא חד חוטי ולכן הדבר מאפשר לו להתקפל במרחבRNA-ה •

במרחב מאפשר למולקולה לבצע תפקיד קטליטי בנוסף להיותו נושא אינפורמציה לקידוד . חלבונים

).U יש לו Tבמקום (DNA יש בסיס אחד השונה מזה שב RNA-ל • ).ריבוז במקום דיאוקסיריבוז( המרכיב את הנוקלאוטידים שונה RNA-הסוכר של ה •

:RNAקיימים ארבעה סוגי

.DNA סליל המכיל את המידע הגנטי שתורגם מה – messenger RNA. א . יצירת מתווכים בין חומצות אמינו לנוקלאוטידים– transfer RNA. ב . מקודד לבניית שני תתי יחידות הריבוזומים– ribosomal RNA. ג .ER ובהעברת חלבונים ל RNA בעל תפקיד בחיתוך – small RNA. ד

שעתוק אולם , DNA polymerase על ידי DNA מתבצע בדרך דומה לשכפול ה RNA- לDNAעתוק ה ש

DNAקיימים מספר הבדלים בין. RNA polymerase האנזים המתרגם הוא RNA- לDNA-בתרגום הpolymeraseל - RNA polymerase:

1 .RNA-polymeraseמוסיף נוקלאוטידים המכילים קבוצת ריבוז ולא דאוקסיריבוז . 2 .RNA-polymeraseאינו זקוק ל -primerלתחילת התרגום . 3 .RNA-polymerase אין ( לא מכיל מנגנון לתיקון שגיאותProofreading .(

אינן חמורות כמו טעויות בשכפול RNAשני ההבדלים האחרונים נובעים מהעובדה שטעויות בתרגום ה ואכן . חדשRNAיתפרק והתא ייצור , ה במידה ויתורגם בצורה שגויRNAזאת מכיוון שה . DNAה

RNA-מאפיין נוסף של ה. הסיכוי לטעות הוא אחד לעשרת אלפים נוקלאוטידיםRNAבפעולת תרגום ה polymeraseהוא ביצוע ה -Rewindלמולקולת ה -DNAשחרור מולקולת ה. לאחר תרגומה-DNA

זה תהליך השעתוק יכול להיות באופן. מאפשר לאנזים חדש להתחבר לאותו מקום ולהתחיל לשעתק גםבהתחשב שמספר אנזימים . שניות50 בסיסים משועתק תוך 1500סליל בעל : לדוגמא: יעיל ביותר

. יכול להגיע לאלפי מולקולות בשעהRNAיכולים לעבוד על אותו הסליל כמות תוצר ה :RNA-polymerase קיים RNAבהתאם לכל אחד מסוגי ה

mRNA מסנטז יצירת - RNA polymerase II. א tRNA- וrRNA מסנטז יצירת – RNA polymerase III. ב rRNA מסנטז יצירת – RNA polymerase I. ג

מתחיל את השעתוק ממקומות קבועים בגנום המסומנים על ידי רצף נוקלאוטידים RNA polymeraseה , תח את הסליל הכפולהוא פו, מזהה רצף כזהRNA polymeraseכאשר ה . promoterמסוים הנקרא

כלומר רק אחד הסלילים , הוא אסימטריpromoterחשוב לציין שה . מתחבר אליו ומתחיל לשעתק אותו עד שהוא DNA ממשיך לשעתק את ה RNA polymeraseה . מכיל את הרצף הנכון לתחילת השעתוק

שקפים1-12

שקפים13

שקפים19-20

שקף15

שקפים16-18

- 27 -

ת נקראת המתקבלRNAמולקולת ה ). stop site(נתקל ברצף בסיסים המסמן את סוף השעתוק primary transcriptכיוון שהיא הולכת לעבור מספר תהליכים נוספים .

)RNA processing(עבוד לאחר שעתוק

: מתבצעות שתי פעולות עליוprimary transcript RNA-לאחר יצירת ה1 .Capping – 7 הוספת methylguanosine) נוקלאוטידguanine5-לצידו ה) עם קבוצת מתיל' .

.ך זה מתרחש תוך כדי שעתוק הגןתהלי2 .Polyadenylation – הוספת זנב המורכב ממאות נוקלאוטידי A3- בקצה ה'.

RNAוכן בכדי לסמן שמולקולת ה, פעולות אלו נועדו לייצב את המולקולה ולעזור לה לצאת מהגרעין .מוכנה לתרגומה לחלבון

הוציא את האינטרונים שתורגמו ואינם שתפקידו לSplicing עובר תהליך RNA-לאחר מכן סליל ה RNAהתהליך מתבצע על ידי סוג מסוים של מולקולות . מקודדים לחלבון ולחבר את האקסונים שנותרו

smallהחוברות לחלבונים מסוימים ויוצרות מכונות חיתוך הנקראות, small nuclear RNAsשנקראות nuclear ribonucleoprotien particles או snRNPs .כונות אלו מזהות את האינטרונים על ידי קוד מ

חותכות אותו ומחברות מחדש את , מתחברות אליו, מסוים המצוי קרוב לנקודות החיתוך באינטרון . שעובר דגראדציה בגרעיןlariatהחלק המיותר שמשתחרר נקרא . האקסונים מצידיו לרצף אחיד

אולם נראה שהייתה . ים נראית בזבזנית ומיותרתלמראית עין סידור הגנים בשיטת אינטרונים עם אקסונ

. לכך חשיבות רבה במהלך האבולוציה כאשר המצאת חומר גלם רב כל כך אפשר הופעת חלבונים חדשים יכול היה ליצור חלבונים פעילים על ידי איחוד בין גן לחלבון פעיל לרצף חסר DNAתהליך השחלוף ב

ן שמצאו שחלבונים רבים מכילים אזורים דומים הנקראים ואכן יש לכך עדויות רבות מכיוו. משמעותdomains . בנוסף תהליך חיתוך הRNA מאפשר יצירת חלבונים שונים מגן יחיד על ידי חיתוך שונה של

.יוצא מכך שגן אחד יכול לקודד לחלבונים שונים. הראשוניRNAה ככל שיש יותר . ם לפרוקריוטיםקיימים הבדלים משמעותיים בין כמות האינטרונים בין האאוקריוטי

מהר םפרוקריוטים שמתחלקי. אינטרונים תהליך התרגום איטי יותר ומאיטה את תהליך חלוקת התאבהתאם לכך לשמרים המתחלקים מהר . יחסית איבדו את האינטרונים על מנת להקטין את זמן חלוקתם

.יותר כמות קטנה יותר של אינטרונים בחיידקים RNAאורך החיים של מולקולת . פירוק לאחר זמן מסוים עוברותmRNA-כל מולקולות ה

דקות וישנן כאלו שאורך 30 שאורך חייהן mRNAישנן מולקולות . קצר בהרבה מאורך חייה בבני אדםאורך החיים נקבע על ידי רצף הבסיסים בתוך המולקולה במקום שלא עובר תרגום . שעות10חייהן הוא

חלבונים שדרושים : המולקולה מאפשר לתא לבקר על כמות החלבונים שנוצרתאורך החיים של . לחלבוןלהבדיל מחלבונים הדרושים במידה קטנה , בעל אורך חיים ארוך mRNAבכמויות גדולות מתורגמים מ

. שאורך חייו קצר mRNAושרמתם צריכה להשתנות במהירות הנוצרים מ

ממודר בתאים אאוקריוטיםDNAמדוע ה ותתי יחידות RNA המאפשרת יציאה של Nuclear Pores מעטפת הגרעין מכילה כפי שהוסבר

).'היסטונים אנזימים וכו(ומאפשרת כניסה סלקטיבית לחלבונים לתוך הגרעין , הריבוזום :מידור זה חשוב משתי סיבות

.הגנה מפני כוחות מכניים שיוצרים סיבי שלד התא בתנועה .אכן מעטפת הגרעין מפרידה בין תהליכי השעתוק ול, תהליך הלוקח זמןRNA Splicing .ב

.והתרגום

לחלבוןRNAתהליך התרגום מ בו התוצר המתקבל כתוב באותה RNA ל DNAלעומת המעבר מ . לחלבון נקרא תרגוםRNAמעבר ה

כתוב בשפה שונה , החלבון, בתהליך התרגום התוצר המתקבל, )שפת נוקלאוטידים(שפה כמו המקור הקוד הגנטי מתייחס לאופן בו מתורגם רצף הבסיסים החנקתיים לרצף . ות האמינושהיא שפת חומצ . חומצות האמינו

64מכאן קיימים . כאשר כל שלשה נקראת קודון, נקראים בקבוצות של שלשותRNAהנוקלאוטידים ב וימים מכאן ניתן להבין שקודונים מס. סוגי חומצות אמינו20אולם קיימים . קודונים אפשריים שונים

שקפים 21-26 ,14

שקפים27-32

- 28 -

או GCA ,GCC ,GCGלדוגמא הקודון לחומצת האמינו אלנין הוא . מתורגמים לאותן חומצות אמינוGCU) כפי שניתן לראות שני הנוקלאוטידים הראשונים זהים.(

צורות אלו , בשלוש צורות שונות התלויות מהיכן מתחילים לקרוא את הרצףRNAניתן לתרגם את ה ולכן קיים מנגנון שיוסבר , רק אחת משלוש צורות הקריאה נכונהאולם. reading framesנקראות

.בהמשך הקובע את הצורה הנכונה לתרגום :כדי לבצע תרגום דרושים המרכיבים הבאים

) וחלבוניםrRNA(ריבוזומים .א mRNA .ב tRNA .ג חומצות אמינו שיהוו את אבני הבניין .ד אנזימים .ה )אנרגיה כימית (ATP .ו

Transfer RNA

קיימות מולקולות . אינם מזהים ישירות את חומצות האמינו אותן הם מייצגיםmRNA הקודונים במולקולות אלו הינן . מתווכות הנקשרות מצד אחד לקודון המתאים ומצידן השני לחומצת האמינו המתאימה

). נוקלאוטידים80כל אחת מהן בגודל (tRNA קטנות הנקראות RNAמולקולות וכן כתוצאה , מרחב כתוצאה מקשרים בין הנוקלאוטידים השונים בהמתקפלת ב tRNA מולקולת ה :כתוצאה מקיפול זה צורתה המרחבית דומה לעלה תלתן בעל ארבעה אזורים עיקריים. מקשרי מימן

Tלולאת • Dלולאת •• Anticodon שהינו האזור שהמכיל רצף של שלושה נוקלאוטידים המתאים לקודון ב mRNA .ת האמינו המתאימהאליו מחוברת חומצ' 3קצה •

אולם החיבור לחומצת האמינו המתאימה מתבצע על , mRNA יודע לקרוא את הקודון שעל ה tRNAכל

אשר קושר באופן קוולנטי כל חומצה אמינית aminoacyl-tRNA synthetaesידי אנזים הנקרא החומצה האמינית .אחד לכל חומצה אמינית, אנזימים מסוג זה20כ קיימים "סה. המתאים לה tRNAל

באנרגיה של קשר זה משתמשים . ATP בקשר עתיר אנרגיה המושג מהידרוליזציה של tRNAקשורה ל .לאחר מכן לקישור החומצה האמינית לשרשרת הפפטידית שנוצרת

.aminoacyl-tRNA-synthetase 20- וtRNA 31, חומצות אמינו20, קודונים61לסיכום קיימים

הריבוזומים 50הריבוזום מורכב מיותר מ . נקראת ריבוזוםtRNA לחלבון בעזרת mRNA המתרגמת המכונה

תא פרוקריוטי ממוצע . rRNA הנקראות RNAומספר מולקולות ) ribosomal proteins(חלבונים הריבוזום מורכב משתי תתי יחידות אחת . RERאשר מצויים בציטופלסמה וב , מכיל מיליוני ריבוזומים

ולאחר יציאתן מהגרעין מתחברות ומרכיבות את הריבוזום , לה יותר המורכבות בגרעיןקטנה ואחת גדו . השלם

לקודונים tRNA ואחראית לחיבור ה rRNA חלבונים ומולקולת 33היחידה הקטנה מורכבת מ ואחראית rRNA חלבונים ושלוש מולקולות 49היחידה הגדולה מורכבת מ . mRNAהמתאימים ב

, הריבוזומים עובדים ביעילות גבוהה. tRNAפטידים בין חומצות האמינו הנקשרות ל ליצירת הקשרים הפ .הם יכולים להוסיף שתי חומצות אמינו לשרשרת פפטידית בשניה

בנוסף יש לו אתר קישור . A site ו E site ,P site הנקראים tRNAלכל ריבוזום שלושה אתרי קישור ל . תפוסיםtRNAשניים מתוך שלושת האתרים ל , ז החלבוןבכל רגע נתון בעת סינטו. mRNAנוסף ל

התחלת תהליך התרגום

. חשוב מאד כיוון שהוא קובע את מסגרת הקריאה עבור כל החלבוןmRNAהאתר בו מתחיל תרגום הבנוסף נקודת ההתחלה של התרגום היא המקום . תזוזה של נוקלאוטיד אחד ימינה תגרור תוצר שגוי

בקרה של תחילת התרגום קובעת . ובאיזה קצבmRNAא להחליט האם לתרגם את ה האחרון בו יכול הת .את כמות החלבון המיוצר

שקף33

שקפים34-35

שקפים36-37

שקפים38-39

שקפים42-43

שקפים46 ,48

- 29 -

אשר נושא את החומצה initiator tRNA מיוחד הקרוי tRNAוב , AUGהתרגום מתחיל תמיד בקודון מוסרת אשר , יוצא מכך שהחומצה הראשונה המתורגמת בכל החלבונים היא מתיונין. האמינית מתיונין

. כ על ידי פרוטאזה ייעודית"בד נקשר ליחידת הריבוזום הקטנה בתוספת של מספר חלבונים initiator tRNAהתרגום מתחיל בכך שה

למיוחד הוא היכולת שלו initiator tRNAמה שהופך את ה (translation initiation factorהנקראים init-tRNAקס של יחידת הריבוזום הקטנה וה לאחר מכן הקומפל). להקשר ליחידת הריבוזום הקטנה

הקומפלקס מתחיל לנוע לאורך . שהוסף לוCap אשר מזוהה על ידי ה mRNAשל ה ' 5נקשרים לצידו ה בשלב זה ניתקים חלק מחלבוני ה .AUGעד אשר הוא מזהה את רצף ה ) '3ל ' mRNA) 5ה

translation initiation factor ,בוזום הגדולה המתחברת ליצירת הריבוזום ומפנות מקום ליחידת הרי . השלם

תהליך התרגום

בשלב זה מתחבר . פנויA ואתר ה P-site מצויה ב init-tRNAיחידת ה , כאשר הריבוזום השלם מורכבtRNA המותאם לקודון הבא לאתר A , והקשר בין חומצת האמינו מתנין לבין הinit-tRNA מתנתק

תהליך זה של יצירת הקשר הפפטידי מזורז . tRNAות האמיניות של שני ה ונוצר קשר פפטידי בין החומצתוך כדי יצירת הקשר יחידת . peptydil transferaseעל ידי אנזים שהינו חלק מהריבוזום ונקרא

ואילו E ו P נמצאים באתרים tRNAכך ששני ה, הריבוזום הקטנה נעה יחסית ליחידת הריבוזום הגדולה נוסף tRNAו , ניתק מהריבוזוםE הראשון שנמצא באתר tRNAבשלב זה ה . נשאר ריקAאתר

פעולה זו נמשכת והשרשרת הפפטידית הולכת . במקביל לתזוזת היחידה הגדולהAמתחבר לאתר .ומתארכת

סיום תהליך התרגום

הקרויים ) UAA ,UAG ,UGA(התרגום מגיע לסיומו כאשר מגיעים לאחד משלושת קודוני עצירה stop codons . קודונים אלו אינם מזוהים על ידיtRNAמיוחד אלא מסמנים לריבוזום להפסיק לתרגם .

eptydil transferaseוגורמים לאנזים , מתחברים לקודון העצירהrelease factorsחלבונים הידועים כ סילי של חיבור מולקולת המים יוצר את הקצה הקרבוק(להוסיף מולקולת מים לסוף השרשרת הפפטידית

. הפוליפפטיד משתחרר מהריבוזום והריבוזום מתפרק לשני חלקיו). החלבון

פוליריבוזומיםברגע שהריבוזום הראשון . מתבצע בו זמנית על ידי מספר ריבוזומיםmRNAבפועל תרגום של מולקולת

אופן ב. ומתחיל בתרגום וכך הלאהmRNAריבוזום אחר מתלבש על ה , mRNAמתקדם קצת על פני ה מבנה כזה של מספר ריבוזומים המתרגם . אחת נוצרים מספר חלבונים בזמן קצרmRNAזה ממולקולת

בחיידקים הפעולה אף יותר מהירה מכיוון שתהליך התרגום . אחת נקרא פוליריבוזוםmRNAמולקולת ך כ, )מכיוון שבחיידקים אין אינטרונים ואקסונים (RNAמתחיל תוך כדי תהליך השעתוק של ה

.RNA polymeraseשהריבוזום עוקב למעשה אחר ה

תהליך פירוקם של חלבוניםמה שקובע את אורך חיים של החלבון הם קצב . בגופנו סוגים שונים של חלבונים בעלי אורך חיים משתנה

לכל התאים ישנם אנזימים שתפקידם לפרק חלבונים לחומצות האמינו המרכיבות . הסינתזה וקצב הפירוקאנזימים אלו מסוגלים לפרק את הקשר הפפטידי בין ). proteases( אנזימים אלו נקראים פרוטאזות .אותם

. שתי חומצות אמינו בחלבון. המייעד אותם להריסה, חלבונים המפורקים בציטוזול תחילה מסומנים על ידי חלבון הקרוי יוביקויטין

המכונה פרוטאוזום מזהה את החלבון לאחר מכן קומפלקס חלבונים שתפקידו לפרק חלבונים אחרים הפרוטאוזום הוא בעל מבנה גלילי כאשר האתרים הפעילים בו . שסומן ביוביקויטין ומפרק אותו

רק חלבון שסומן ביוביקויטין יכול להכנס לתוך הפרוטאוזום . נמצאים בתוך החלל הפנימי) הידרוליטים(מפרק את החלבון שנכנס ומצידו השני משחרר הפרוטאוזום . על ידי אינטראקציה עם החלבונים בכניסה

. את הפפטידים לציטוזולמערכת הבוררת בין חלבונים שהתקפלו כראוי לאלו שלא התקפלו כראוי משתמשת בפרוטאוזומים

אנזימים שונים שיודעים לזהות חלבון שקופל באופן שגוי מוסיפים לו . לפירוק החלבונים הפגומים .יוביקויטין

שקפים44-45 ,49

שקפים47,50

שקף52

שקפים53-54

- 30 -

ה תאייםתהליכי העבר

להוציא חלק מהחלבונים של (כמעט כל החלבונים בתא מתחילים את חייהם בציטוזול ומסונתזים שם גורל החלבון נקבע על פי ). של האברוןDNA -המיטוכונדריה שמסונתזים בתוך האברון ומיוצרים מה

זה נשארים חלבונים ללא סיגנל, אשר משייך את החלבון לאברון מסוים, )sorting signal(סיגנל המשותף לדרכים אלו הוא שכולן . קיימות מספר דרכים להכנסת החלבון לתוך אברון היעד. בציטוזול

:דורשות אנרגיה . שמצויים בממברנת הגרעיןnuclear poresחלבונים שמיועדים לגרעין עוברים דרך . 1 proteinת האברון על ידי מיטכונדריה והפרוקסיזומים דרך ממברנERחלבונים עוברים מהציטוזול ל . 2

translocatorsבניגוד לדרך הראשונה החלבון צריך לעבור כאן . אשר מצויים על ממברנת האברון .שינוי צורה

שלפוחיות אלו נטענות במטען של . י עוברים על ידי שלפוחיות' לגולג ERחלבונים שעוברים בין ה. 3השלפוחיות מגיעות ליעדן . נימית של האברוןוניתקות מהדופן הפ, )הומוגני או הטרוגני(חלבונים

.ומתמזגות עם הממברנה של אברון היעד וכך משחררות את המטעןכ " חומצות אמינו שבד15-60 אשר מורכב מ signal sequenceכפי שהוסבר המיון מתבצע על ידי .להלן הסבר מפורט על כל אחד משלושת המסלולים. מוסרות מהחלבון לאחר ביצוע המיון

לבונים לגרעיןכניסת ח

חלבונים שונים הנדרשים בגרעין כגון . Nuclear Poresכל התנועה אל ומחוץ לגרעין מתבצעת דרך RNA polymerase נכנסים דרך ה Nuclear pores , וריבוזומים וRNA יוצאים מהגרעין אל הציטוזול

יוצאים , ם פעילים בנפרדשאינ, ולכן תתי היחידות, הריבוזומים מורכבים מחוץ לגרעין(דרכם שבמידה ופגום אינו tRNA - שער בקרת איכות אחרון לNuclear poresכמו כן מהווים ה ).לציטוזול

והוא מורכב , NLS או Nuclear Localization signalהסיגנל של חלבוני הגרעין נקרא. יוצא מהגרעין ).ליזין או ארגנין(ממספר חומצות אמינו טעונות חיובית

אשר Nuclear Transport Receptor חלבון זה מגיע לגרעין הוא נקשר לחלבון אחר שנקראכאשר על ידי פיברלים אשר Nuclear Poreשני חלבונים אלו מכוונים לתוך ה . NLSפ ה "מזהה אותו ע

מוכנסים חלבונים קשורים אלו לתוך GTPלאחר מכן על ידי הדרולציה של . NPמצויים בקצהו של ה בעת המעבר קיים חלבון באמצע ה . מהחלבון והחלבון נכנס לגרעיןNTRשם ניתק ה , NPדרך ה הגרעין

NPבסוף התהליך ה . אשר נפתח מספיק בכדי להכניס את החלבונים הקשורים פנימהNTR חוזר .לציטוזול

כניסה חלבונים למיטוכונדריון

קיימים חלבונים , ם בתוך האברוןאף על פי שחלק מחלבוני המיטוכונדריה או הכלופלסטס מיוצריאולם הכניסה , לחלבונים אלו סיגנל שמאפשר להם להכנס לאברונים אלו. שמיובאים מהציטוזול פנימה

הסיגנל מזוהה על ידי רצפטור המצוי על . אלא כחלבון לא בוגר, של הגרעיןNuclear Poresאינה כמו ב נקשר לרצפטור זה על ידי תזוזה לטרלית Signal Sequenceלאחר שה . הממברנה החיצונית של האברון

. אשר הנו חלבון טרנסממברנליTranslocatorשל הממברנה הם מגיעים לחלבון ממברנלי הנקרא על ידי אנזים signal sequenceולאחר מכן מתבצע קיצוץ של ה , translocatorהחלבון מושחל דרך ה

כדי למשוך את החלבון לתוך האברון מצוי חלבון ב. signal peptidaseהמצוי בתוך האברון הנקרא .אשר לאחר משיכתו פנימה עוזר בקיפולו לצורת חלבון בוגר, הנקרא שפרון

ERכניסת חלבונים ל

אלא יכולים להיות , אינם בהכרח מיועדים לוERבניגוד לאברונים האחרים החלבונים שמגיעים ל לא יחזרו לציטוזול ERהחלבונים שנכנסים ל . ף לממברנהלליזוזומים לאנדוזומים וא, י'מיועדים לגולג

. אלא יעברו על ידי שלפוחיות בין המדורים השונים עד שיגיעו ליעדם היא תוך כדי סינתוזם על פני ER-כ כניסתם ל"ובד, אינם מסונתזיםERבנוסף החלבונים הנכנסים ל

:ERים על ה שני סוגי חלבונים מסונתז). כפי שנראה בהמשך (ERממברנת ה

506עמוד 15-9איור

507עמוד 15-10איור

שקופיות1-2

- 31 -

חלבונים אלו מיועדים להגיע . ER lumenחלבונים שלאחר סינתוזם משוחררים לתוך ה .א .לליזוזומים ולאברונים אחרים על ידי שלפוחיות או להיות מופרשים מחוץ לתא

חלבונים אלו יעברו להיות חלק ממברנה של . ERחלבונים שנשארים קשורים לממברנה של ה .ב .ת התאאברון אחר או חלק ממברנ. ואכן זהו המצב, ER דורש שיהיו ריבוזומים על פני ממברנת ה ERסינתוז חלבונים תוך כדי כניסתם ל

בתא קיימים ריבוזומים חופשיים בציטוזול המסנתזים חלבונים שונים אשר סופם להכנס לגרעין או ם חלבונים מסוימים אשר מסנתזיER-בנוסף קיימים ריבוזומים הקשורים לממברנת ה. לאברונים אחרים

המזהה אותם כחלבונים , או יותר חומצות אמינו הידרופוביות8 המורכב מ Signal Sequenceהמכילים ). אין שוני מבני בין ריבוזומים אלו אלא רק באופן בו הם מייצרים חלבונים (ERאשר מיועדים לסנתוז ב

בנוסף יש לציין שהעובדה . ER ה בחלבון הוא אשר מביא את הריבוזום להיות קשור לממברנתSSה . כפוליריבוזוםmRNA אינה מונעת מצב שבו מסונתז ה ERשריבוזומים בודדים קשורים לממברנת ה

ERסינתוז חלבונים לתוך ה

: על ידי שני חלבוניםER מובא לממברנת ה SSה• Signal Recognition particle) SRP( • SRP Receptorמברנת ה אשר הינו חלבון המובנה במER.

שהנו חלבון המצוי בצורה חופשית מחוץ ל SRP ה SS נקשר אל ה SSמיד עם תחילת סינתוזו של ה ER . כאשר הSRP נקשר ל SSמבנה זה של ריבוזום ו. הוא מאט עד כדי עצירה את סינתוז החלבון-

SRP נקשר לרצפטור SRP אשר מצוי על גבי ממברנת ה ER .מול חלבון לאחר מכן מובא המבנה אל SS מה SRPכתוצאה מכך ניתק ה , Translocator channel הנקרא ERטרנסממברנלי נוסף על גבי ה

.ER ונכנס לתוך ה Translocatorוהסינתזה ממשיכה כך שהחלבון מושחל דרך ה הוא משמש גם כמפתח לפתיחת ה ER- לכוון את החלבונים לתוך הSSבנוסף לתפקידו של ה

Translocator channel . הSSומכיוון שהחלבון מושחל , נשאר מחובר אליו בזמן שהסינתזה ממשיכה אשר signal peptidaseלאחר זמן מה אנזים בשם . ER lumenפנימה נוצרת לולאה גדולה בתוך ה

.Translocator והחלבון מתנתק מה SS קוצץ את ה ER-נמצא בתוך ה

ERסנתוז חלבונים טרנסממברנלים על גבי ה

חלבונים אלו משתמשים בסיגנל נוסף . ERקיימים חלבונים שכאמור נשארים קשורים לממברנת ה מאפשרית בניית Signal Sequenceאשר ביחד עם ה ) Stop-Transfer-Sequence) STSהנקרא

.חלבונים אשר חוצים את הממברנה פעם אחת או יותרתהליך הסינתוז מתחיל . כב מחומצות הידרופוביות אשר גם מורSTS מופיע ה SSבתוך החלבון בנוסף ל

החלבון . ER lumenאולם במקרה זה החלבון לא נדחף כולו אל תוך ה , באופן דומה למה שהוסבר עד כה ER ובאופן זה נוצרת לולאה הפונה לתוך הTranslocator channel מגיע ל STSמסונתז עד שה

lumen ,המשך הסינתוז מתבצע מחוץ ל-ER .התהליך מקוצץ ה בסוף SSוהחלבון , על ידי אנזיםשל החלבון המתקבל ) N-terminus(צידו האחד . ERהמתקבל חוצה פעם אחת את הממברנה של ה

.נמצא בציטוזול) C-terminus( וצידו השני ERנמצא בדופן הפנימית של ה בחלבון שכזה המכיל גם .אלא בחלקו הפנימי, אינו מצוי בקצהו של החלבוןSSקיימים חלבונים שבהם ה

STSסינתזה של חלבון מסוג זה זהה לסינתזה של חלבון . בסוף הסינתוז שני קצותיו יהיו מצד הציטוזולמספר " תפור"באותו אופן ניתן ל. לא יקוצץ בסופהSSאולם במקרה זה ה , טרנסממברנלי כפי שהוסבר

.STS וSSפעמים חלבון דרך הממברנה כאשר קיימים מספר זוגות של

509עמוד 15-12איור

510עמוד 15-13יור א

510עמוד 15-14איור

511עמוד 15-15איור

511עמוד 15-16איור

שקופית3

שקופיות4-5

שקופיות6-7

- 32 -

Vesicular Transport

:תעבורה בעזרת שלפוחיות מתבצעת בתא במספר אופנים

. מולקולות מהנוזל החוץ תאי מועברות אל תוך התא–אנדוציטוזה . 1 . היוצאות לעבר הנוזל החוץ תאיERי או מה ' בתהליך זה יש שלפוחיות מהגולג–אקסוציטוזה . 2 .או בין אברוני התא לממברנה, האברונים השונים של התאשלפוחיות המעבירות חלבונים בין. 3

וכן את סוג , כמו שניתן לשער קיים מנגנון המגדיר לכל שלפוחית את היעד שאליה היא צריכה להגיע . המטען שהיא מעבירה

של חלבון אשר לאחר ניתוקה מהממברנה ) coating(לשלפוחיות המתנתקות מממברנות קיימת עטיפה האחד הוא : לעטיפה זו שני תפקידים. פוחית בכדי לאפשר את מיזוגה עם הממברנה ביעדמתנתק מהשל

העטיפה שנחקרה הכי הרבה . והשני הוא תפיסת המולקולות של המטען, משיכת הממברנה ויצירת הבועהוהן שלפוחיות , י לליזוזום'והיא משמשת שלפוחיות היוצאות מהגולג) clathrin(נקראת קלתרין המזהים מטען ספציפי בהתאם cargo receptorsעל דופן הממברנה קיימים . אנדוציטוזההמשמשות ל

ביחד עם ). כפי שניתן להבין לכל מטען סיגנל מסוים הגורם לרצפטור לזהות אותו(לסוגם ולמיקומם . נתפס המטען על הרצפטור כך שהאדפטין נצמד לצידו השני של הרצפטורAdaptinחלבון אחר שנקרא

אשר יוביל לבסוף ) clathrin coated pit(פטין נקשר הקלתרין ובאופן זה נוצר לאט לאט שקע אל האד עוזר בהתנתקות dyanmin הקרוי GTPחלבון נוסף שקושר . ליצירת שלפוחית על ידי משיכת הממברנה

התגלה עקב מחלה שפגעה (השלפוחית מן הממברנה על ידי יצירת לולאה על גבי צוואר השלפוחית . כלומר מערכת זאת עוזרת גם לרכז את המטען בשלפוחית וגם להעבירו ליעד). ורובייצ

: וכן מספר סוגים של עטיפותadaptinקיימים מספר סוגי

י לליזוזומים'מעבירים שלפוחיות בין הגולג Adaptin (I)+ קלתרין מעבירים שלפוחיות בין ממברנת התא לאנדוזומים Adaptin (II)+ קלתרין COP I י ובהתמזגות עם קרום התא'מעבירים שלפחיות בין שקיות הגולג

COP II מעבירים שלפוחיות בין הERי ל'י ובין הגולג'בין ציסטרנות הגולג, י' לגולגER

SNAREs

ג הציטוסקלטון או על ידי דיפוזיה "לאחר שהשלפוחית ניתקת היא נעה לעבר יעדה על ידי חלבוני מנוע עהדבר . כאשר היא מגיעה ליעד היא צריכה לזהות ולעגון באופן שיאפשר מיזוג). םבמרחקים קצרי(

בשלפוחית נמצא ה . המצוי הן בשלפוחית והן בממברנת היעדSNAREמתאפשר על ידי חלבון שנקרא V-SNAREשמזוהה באופן יחודי על ידי ה - T-SNAREהמצוי על ממברנת היעד .

ולאחר קבלת סיגנל כלשהו מתחיל ) נקשריםSNARES-ה(גנת ליעדה היא עוהלאחר שהשלפוחית מגיע 1.5nmכדי לבצע מיזוג השלפוחית צריכה להיות במרחק ). הדורש אנרגיה(תהליך המיזוג של הממברנות

שנקשרים אחד לשני ומושכים את הממברנות SNARESמהממברנה דבר שמתבצע בעזרת ה ית אינה רק משנעת חומרים אלא גם עוזרת לחידוש חשוב לציין שהשלפוח. והשלפוחית אחת לעבר השניה

).כפיצוי על שלפוחיות שעוזבות(הממברנה

מבנה הקלאתרין

כאשר מולקולות אלו . triskelionהקלאתרין תחת מיקרוסקופ נראה כמבנה בעל שלוש רגליים הנקראים . כלוב ומתקבלת מולקולה בצורת trikskelionנקשרות אחת לשניה נוצרים קשרים בין ה

שקופיות9-10

שקופיות11-12

שקופית 13

שקופיות14-15

שקופית16

- 33 -

תהליכי הפרשה

ממברנת התא או , י'בין אם יעדם הוא הגולג, נקראים תהליכי הפרשהERכל השלפוחיות שמקורם ב סוג מסוים של תהליך הפרשה נקרא אקסוציטוזה אשר בו שלפוחית מתמזגת עם ממברנת . הליזוזומים

.הלהלן תיאור של שלבים שונים בתהליכי ההפרש. התא ומשחררת חומר החוצה

ERתהליכים המתרחשים ב

חלק מהתהליכים הכימיים נועדו להכין . עוברים תהליכים כימיים שוניםERרוב החלבונים שנכנסים לוכן , חלבונים אשר יצאו מהתא או יהיו בדופן החיצוני של ממברנת התא לסביבת חומצית יותר או פחות

. לסביבה מלאה באנזימים שונים הופכים לבסוף לגליקופרוטאינים על ידי הוספה קוולנטית של שרשראות ERבחלק נכבד מהחלבונים

אשר אינם מצויים ( על ידי אנזימים שונים ERהגליקולציה מתרחשת בתוך ה ). גליקולציה(סוכר שרשרת הסוכר יכולה לשמש למספר תפקידים בניהם שימוש כסיגנל אשר יביא לאריזת ). בציטוזול

). באנזימים ליזוזומליםmanose6phospateכמו (ועדת לאברון מסוים החלבון בשלפוחית אשר מי . כאשר קשורות לחלבונים בממברנת התא) גליקוקליקס(שרשראות סוכר גם יוצרות מעטפת סוכר

הקשורות בהתחלה לליפיד בממברנה , סוכרים14הוספת הסוכרים מתבצעת על ידי הוספת שרשרות של אשר מופיעה בשרשרת ) ASP(שרת זו מועברת לקבוצת אספרגין שר). dolichol(שנקרא דוליכול

מעבר השרשרת לקבוצת האמין של האספרגין מתרחש באמצעות אנזים . ERהחלבון בעת סינתוזו דרך ה חשוב לציין שזהו שלב ראשון מבין שלבי עדכון . oligosaccharide protein transferaseשנקרא

כן ניתן לראות שכל הגליקופרוטאינים נוצרים כך שהשרשרת כמו. י'שונים שיעבור החלבון בגולגדבר זה חשוב ביותר מכיוון שבעת התמזגות שלפוחית זו עם . ER lumenהסוכרים פונה פנימה לתוך

.שרשראות הסוכר חייבות לפנות לעבר הנוזל החוץ תאי ולא פנימה לציטוזול, ממברנת התא החיצונית

ERיציאה מה

המעבר . י לצורך המשך סינתזה' אינם נשארים שם ומועברים לגולגERשר מסונתזים ב רוב החלבונים א סלקטיבית ERאולם היציאה מה . י'ומתמזגות עם הגולג, ERמתבצע על ידי שלפוחיות אשר ניתקות מה

סלקטיביות זו . במיוחד ואינה מתאפשרת לחלבונים שלא סונתזו כראוי או אינם מקופלים כראוי לצאת ERת על ידי חלבונים הנקראים שפרונים אשר תופסים את החלבונים הללו ומחזיקים אותם ב מתאפשר

סלקטיביות זו יכולה להזיק לפעמים לדוגמא במחלה סיסטיק . עד אשר יקופלו כראוי או עד התפרקותם אולם אם חלבון. פיברוזיס חלבון ממברנלי המשמש כתעלה אינו מקופל כראוי כתוצאה משינויים גנטים

ובכך גורמים לראות ERזה יגיע לממברנה הוא יתפקד כראוי אך שפרונים אלו אינם נותנים לו לצאת מה אינן מכילות סוג מסוים של חלבון אלא כל חלבון ERחשוב לציין שהשלפוחיות שיוצאות מה . לא לתפקד

.שנקשר לרצפטורים הנמצאים על הממברנה לאחר סיום הסינתזה ER או לחזור ל ER צריכים להשאר ב ERחלק מהחלבונים אשר מסונתזים ב

ER retention על ידי סיגנל המורכב מארבע חומצות אמינו שנקראERהם נשארים ב . י'שלהם בגולגsignal , אשר מזוהה על ידי רצפטור בERי סיגנל זה נקרא גם ' ובגולגKDEL(

י'תהליכים המתרחשים בגולג

של ממברנות אשר נקראות " שקים"הוא מורכב מ, גרעין התא סמוך לצנטרוזוםכ ליד"י מצוי בד'הגולג

דבר התלוי בסוג התא , ציסטרנות20 ל 3מספרן משתנה בן . אשר מסודרות בשכבות, ציסטרנות והצד הפונה לממברנת התא cis הנקרא ERהצד הסמוך ל: י ישנם שני צדדים'לכל גולג. ובתפקידו

חלבונים . חיצונית בכל צד מחוברת לרשת של תעלות ממברנליות ושלפוחיותהציסטרנה ה. transהנקרא חלבונים אלו עוברים בין . ERי דרך הציס בעזרת שלפוחיות המתמזגות איתו שמקורן ב 'נכנסים לגולג

. הציסטרנות השונות על ידי שלפוחיות אשר מתנתקות מציסטרנה אחת ומתמזגות עם הבאהי מועברים לציסטרנות הבאות או 'חלבונים אשר נכנסים לגולג: חלבוניםי חיוני מאד במיון ה'הגולג

חלבונים אשר יוצאים מהטרנס ממוינים . ER retention signal במידה ומכילים את ה ERמוחזרים ל ).באמצעות רצפטורים(בהתאם ליעדם הסופי

שינויים נוספים במבנה עוברים ) גליקוזילציה (ERרבים מהאוליגוסוכרים אשר מתווספים לחלבונים ב : לדוגמא, י בנוי כך שבכל ציסטרנה קיימים אנזימים אשר מיועדים לפעולה ספציפית'הגולג. י'בגולג

517עמוד 15-22איור

518עמוד 15-23איור

519עמוד 15-24איור

שקופית 17-18

שקופית8

שקופית19

שקופיות20-22

- 34 -

י מסודר כך 'ולכן הגולג, השינוי שעובר כל חלבון הוא מסודר ומדויק. הוספת סוכרים או הסרתםלים בשלב מאוחר בסינתוז וכאלו שפוע, שאנזימים שפועלים על החלבון מצויים קרובים לצד הציס

. החלבון מצויים קרוב לצד הטרנסהאחד מסביר את מעבר המולקולות על ידי : י'קיימים שני מודלים המסבירים את המעבר בין מדורי הגולג

המודל השני טוען שהציטסטרנות הקרובות לציס . י'שלפוחיות העוברות בין הציסטרנות השונות של הגולג . טרנות אחרותמתבגרות והופכות לציס

לליזוזוםERמעבר מה

אנזימים שונים המפרקים סוגי חומרים שונים 40-המוקפות ממברנה המכילה כ" שקיות"הליזוזומים הינם ממברנת הליזוזום גורמת לאנזימים הללו . 5pHבסביבה חומצית של ) 'ליפידים וכו, סוכרים, חלבונים(

יות תגרום לכך שהאנזימים לא יפעלו בנוזל החוץ תאי במידה אולם תלות האנזימים בחומצ, להשאר בתוכוממברנת הליזוזום מכילה בנוסף למשאבות פרוטונים גם תעלות העברה ). pH7.2(וחלקם יצאו

וכן מעטפת סוכר הפונה כלפי פנים הליזוזום המגינה על הממברנה , המאפשרות הוצאת החומרים שפורקו . מעיכול

המהווה סיגנל ) על ידי דוליכולERהמתווסף ב(פוספט -6-ם מכילים כולם מנוזהאנזימים המצויים בליזוזו הם עוברים זרחון המנטרל ERי מה 'כאשר הם מגיעים לציס גולג. המזהה אותם כחלבונים ליזוזומלים

, י'אנזימים אלו מגיעים לטראנס גולג, י השונים'לאחר הסנתוז במדורי הגולג. אותם לפני המשך הסנתוזי 'רצפטור זה עוזר במיון החלבונים בטראנס גולג. M6P receptorים לרצפטור מיוחד הנקרא שם נקשר

, Iהעברה זו מתבצעת בעזרת קלאתרין ואדפטין . late endosomeכך שיועברו בריכוז גבוה בשלפוחית ל דבר הגורם , השלפוחית המתקבלת מגיעה לאנדוזום מאוחר אשר בו הסביבה חומצית. כפי שהוסבר

הרצפטורים ממוחזרים ועוברים על ידי שלפוחית חזרה לטראנס . נתקות האנזימים מן הרצפטורלהתדוגמא זו מראה . במקביל קבוצת הפוספט מוסרת מן האנזימים הליזוזומלים והם מועברים לליזוזום, י'גולג

. י בעזרת רצפטורים'כיצד מתבצע המיון בגולג

אקסוציטוזהי אל ממברנת התא והתמזגותן איתה תוך שחרור 'ת שלפוחיות מהטרנס גולגאקסוציטוזה הינו תהליך העבר

:קיימים שני סוגי אקסוציטוזה. חומרים לנוזל החוץ תאי תהליך זה פועל באופן רציף ומספק ליפידים וחלבונים – Constitutive exocytosis pathway. א

כמו כן בתהליך זה . פני התחלקותזה התהליך שבאמצעותו הממברנה מתחדשת וגדלה ל. לממברנת התא .מופרשים חומרים אשר מיועדים לנוזל החוץ תאי

תהליך זה קיים בתאים אשר ייעודם הוא להפריש חומרים – Regulated exocytosis pathway. בחלבוני , הורמון(תאים אלו מייצרים כמויות גדולות של תוצר . סיגנל מסוים/מסוימים בהתקבל גירוי

י וממתינות 'שלפוחיות אלו יוצאות מהגולג. אשר נאגרים בשלפוחיות בתוך התא, )' וכוריר, עיכוללדוגמא . בציטוזול לסיגנל מחוץ לתא אשר בקבלתו יתמזגו עם ממברנת התא וישחררו תוצרים אלו

חלבונים אשר . עלייה בריכוז הגלוקוז בדם מורה לתאים בלבלב להפריש את ההורמון אינסוליןחיות אלו מאופיינים בכך שבסביבה עם ריכוז חומצי או עם ריכוז יוני סידן הם נצמדים מיועדים לשלפו

דוגמא . הצמדות זו מביאה לכך ששלפוחיות אלו יכילו חומרים מרוכזים מאד של תוצרים. אחד לשני .לסוג זה של אקזציטוזה המובא במצגת הוא יצירת שלפוחיות האיסטמין במערכת החיסון

.גודל ממברנת התא לא גדל ונשאר קבוע, וציטוזה וקצב האנדוציטוזה זההמכיוון שקצב האקס

התחדשות ליפידיםי או מה ' ובעת ההתמזגות שלפוחיות המגיעות מהגולגERממברנת התא אינה סימטרית כמו ממברנת ה

ERי מנגנון זה מושג על יד, נדרש מנגנון שיהפוך את הממברנה לאסימטרית. מתמזגות עם ממברנת התא אנזים זה ERכמו כן לאחר הפרדות השלפוחית מה . בממברנהFlipFlopאנזימים המזרזים את פעולות ה

.ERעובד בכדי להחזיר את הסימטריות לממברנת ה

15-28איור 522

15-29איור 523

15-34איור 527עמוד

שקופיות23-25

שקופיות42-49

שקופית44

- 35 -

אנדוציטוזה

ומפורקים לחומרי הבניין , אנדוציטוזה הוא תהליך שבו חומרים נכנסים לתוך התא דרך שלפוחיתקיימים שני סוגי אנדוציטוזה הנבדלים אחד מהשני בגודל החומר . לשימוש התא,באמצעות חומרי עיכול

:המוכנס לתא 150nmחומרים הקטנים מ ") Pinocytosis") cellular drinking. א 250nmחומרים הגדולים מ ") Phagocytosis") cellular eating. ב

כגון תאי מערכת , ם המיועדים לכךאולם רק תאי, כל התאים מכניסים חומרים באמצעות פינוציטוזה .מבצעים פגוציטוזה, חיסון

Phagocytosisפגוציטוזה

. על ידי הכנסתם לשלפוחית הנקראת פגוזום250nmפגוציטוזה הינה בליעה של חלקיקים הגדולים מ מספר בגוף האדם קיימים . פגוזומים אלו לאחר מכן מתמזגים עם ליזוזומים אשר מעכלים את החלקיק הזר

אשר מעכלים אורגניזמים המסכנים ) מאקרופגים(תאים אשר מבצעים פגוציטוזה כדוגמת תאי דם לבנים ). תאים ליום11 בחזקת 10כמעט (כמו כן תאי דם אדומים זקנים או מתים מעוכלים באופן זה . את הגוף

ובתגובה שולח , הבליעה מתרחשת כאשר הפגוציט מזהה גוף זר על ידי קולטנים בממברנה החיצוניתחשוב לציין שבכדי שפעולת הבליעה . העוטפות את הגוף הזר, שלוחות ממברנליות הנקראות פסאודופודז

צריכה , ZIPPERמנגנון (תצליח הקולטנים צריכים לזהות את סימן ההכר של הגוף הזר לאורך כל היקפו צידי הגוף הזר מתאחות לאחר שהפסאודופודז משני ). להיות אינטראקציה בכל ההיקף של הגוף הזר

). פגוזום(הוא נכנס לתוך הפגוציט בתור שלפוחית , מצידו השני. סוג מסוים של פגוציטוזה נקרא אוטופגוציטוזה ובו התא מעכל אברונים זקנים או פגומים וממחזר אותם

לאחר מכן , autophagosome מקיף את האברון ונוצר ERתהליך זה מתחיל בכך שקרום המגיע מה תהליך זה מתרחש גם כאשר אין . וטופגוזום מתמזג עם ליזוזום או אנדוזום מאוחר והאברון מעוכלהא

.מקורות אנרגיה לתא והוא מתחיל לעכל אברונים בכדי לשרוד

פינוזיטוזה

כמו כן פינוציטוזה . 150nmשל נוזל אשר מומסים בו חלקיקים הקטנים מ " שתייה"פינוציטוזה הינה הוא . אחוז ממסתו25המאקרופאג לדוגמא בולע בכל שעה נוזל השווה ל . ממברנת התאהכרחית לחידוש

. אחוז כל חצי שעה100 אחוז ממברנת התא כל דקה או 3מסיר לאחר ששלפוחיות אלו . פינוציטוזה מבוצעת על ידי מעטפות קלאתרין כפי שהוסבר בסעיפים הקודמים

.ואלו בתורם מתמזגים עם ליזוזומים, קראים אנדוזומיםניתקות ממברנת התא הן מתמזגות עם גופים שנ. כלומר כל מה שמצוי בנוזל החוץ תאי בעת יצירת השלפוחית נלקח פנימה, הפינוציטוזה אינה בררנית

תהליך . אולם קיים סוג מסוים של פינוציטוזה שבו נלקחות מולקולות ספציפיות המצויות בנוזל החוץ תאיומאופיין בריכוז גבוה של חלקיק מסוים בשלפוחית , receptor mediated endocytosisזה נקרא

ריכוז גבוה זה מתאפשר על ידי רצפטורים המצויים , כפי שניתן להבין משם התהליך. הנכנסת לפנים התאדוגמא לתהליך זה בתאי בעלי חיים הוא הכנסת . בממברנת התא וקושרים חלקיק ספציפי מנוזל התא

הכולסטרול משונע בדם ) (Low Density Lipoproteins) LDLרת מולקולות על ידי קשי, כולסטרול נקשר לרצפטורים אשר מצויים LDLה ). LDLכאשר הוא קשור לחלבון ויוצר מולקולה הקרויה

מכיוון שבתוך האנדוזום . לאחר כניסת השלפוחית לתא מתרחש מיזוג עם אנדוזום, בממברנת התאהרצפטורים מוחזרים על ידי שלפוחית . מהרצפטוריםLDLולקולות ה ניתקות מ, החומציות גבוהה יותר

LDLבתוך הליזוזום ה . מועבר לליזוזוםLDLואילו האנדוזום שמכיל , אל ממברנת התא לשימוש חוזרתהליך זה נפגע . דבר המאפשר את שחרור הכולסטרול לתוך הציטוזול, מפורק על ידי אנזימים מתאימים

דבר המוביל לעיתים לעיבוי דפנות העורקים , ימת אצלהם בעיה בייצור הרצפטורלעיתים אצל אנשים שקיהדרושים , B12 מתרחש גם בהכנסת ברזל וויטמין Receptor mediated endocytosis. בכולסטרול

. ליצירת המוגלובין הקרום באנדוציטוזה מסוג זה קיימים בליטות של. קיים סוג מסוים של אנדוציטוזה שאינו דורש מעטפת

שלפוחיות אלו נקראות קוויולות ). ללא אבחנה(כלפי פנים התא המכניסים בעיקר נוזלים מן החוץ Caveolae.

15-30איור 524

15-31איור 524

15-32איור 526

15-35איור 528

שקופיות26-28

שקופיות29-34

שקופיות35-39

- 36 -

אנדוזומים

הם מאופיינים בחומציות . אנדוזומים הם גופים בתוך התא האחראים למיון שלפוחיות המתמזגות איתםקיימים שני סוגי . ים בממברנה שלהםאשר מושגת על ידי משאבת פרוטונ, גבוהה יחסית לציטוזול

דקות 5-15הראשון מצוי ליד ממברנת התא ותוך . late endosome - וearly endosome: אנדוזומים late endosome על ידי מיזוג שלפוחיות או על ידי מיזוג late endosomeלאחר מכן מתבגר והופך ל

. קיים. ך המיון שבסופו המטען שהוכנס לאנדוזום יגיע ליעדוכאשר שלפוחית מתמזגת עם אנדוזום מתחיל תהלי

:כ יהיה אחד או יותר מבין שלוש האפשרויות הבאות"יעד זה תלוי בסוג המטען אך בד. LDLכ לרצפטורים כמו בדוגמא של הכנסת ה "דבר זה קורה בד. המטען יוחזר לממברנה ממנה הגיע. 1

כתוצאה מהסביבה LDLיתקו ממולקולת ה בדוגמא זו חזרו הרצפטורים לממברנת התא לאחר שנ .החומצית

.המטען יגיע לליזוזומים לצורך עיכולם. 2בתהליך שנקרא , ולמעשה מועברים לתא אחר, חלק ממשיכים לחלק אחר של ממברנת התא. 3

).תאי אפיתל(טראנסציטוזיס זום הופך לבסוף השערה אחת היא שהאנדו, עדיין לא ידוע כיצד המטען באנדוזום מועבר לליזוזום

. השערה אחרת היא שהמעבר מתבצע בעזרת שלפוחיות. לליזוזום

15-33איור 527

שקופיות40-41

- 37 -

צמתים תאיים

בארגון זה התאים מסודרים אחד ליד . epitheliaרוב התאים באורגניזם רב תאי מסודרים בתאי אפיתליה . וניםישנם מבנים אפיתליים שונים ולהם תפקידים ש. השני באופן כזה שהם יוצרים שכבה רב תאיתכגון הפרשת , או להוות קומפלקס בעל פעילות ביוכימית, שכבה של תאים בגוף יכולה לשמש כמחסום

או לספוג אותות כמו הפוטורצפטורים , היא יכולה לספוג חומרים שונים כמו במעי. הורמונים או דמעות . בעין

:לתאי אפיתל שני צדדים הצד האפיקלי החשוף לאוויר או לנוזל כלשהו • .הפונה אל רקמת החיבור ומקושר אליה) או באסולטרלי(הבאזלי הצד •

לדוגמא תאי . בהתאם לתפקיד התא, הצד האפיקלי והצד הבזאלי של רקמות החיבור שונים בתפקודם

ואילו מצידם הבזאלי מפרישים את , אפיתל המצפים את דופן המעיים מצידם האפיקלי סופגים חומרי מזוןיכולת זו מושגת על ידי מספר סוגי צמתים בין תאי האפיתל . ם ולאברים אחריםהחומרים לכיוון מחזור הד

:המקנים להם את היכולות הבאות

התכונה סוג הצומתTight junction אטימה)sealing (-הפרדה מוחלטת בין הצד האפיקלי לצד הבאזולטרלי ,

. ומניעת מעבר של מולקולות ונוזלים בין הצדדיםAnchoring junction כמו כן מעגנים , מקנים לכל המבנה חוזק מכני ומונעים את שבירתו-חוזק מכני

.את המבנה למקום המיועד לו Gap junction תקשורת בין תאים על ידי מעבר של מולקולות בין תא לתא–תקשורת .

Tight Junctions

ות ביותר בין הנוזל בצד האפיקלי תפקיד צמתים מסוג זה הוא מניעת מעבר של מולקולות מסיסות קטנשני חלבונים . occludins - וclaudins: צומת זה נוצר על ידי שני סוגי חלבונים. לנוזל בצד הבאזלי

כך שמולקולות קטנות אינן , טרנסממברנלים אלו מסודרים בצורת חגורות המקרבות את שני התאים קרוב . המולקולה לא תעבור לצידו השני, האחד של הצומתבמידה ונשים מולקולת עקיבה בצידו. יכולות לעבור

באופן כזה התפקוד של הצד , כמו כן צמתים אלו מונעים מעבר של חלבונים ממברנלים בין שני צידי התא . האפיקלי שונה מתפקוד הצד הבאזאלי

:דוגמא לכך אפשר למצוא בספיגת גלוקוז בתאי האפיתל במעייםלשם כך הגלוקוז צריך להכנס ממקום , קלי של תאים אלו לצד הבזאליגלוקוז צריך להגיע מהצד האפי

בכדי להשיג העברה זו . ושוב למקום שריכוזו נמוך) בתוך התא(שריכוזו נמוך למקום שריכוזו גבוה . Symport Na+-Glucose transporterקיימים בצד האפיקלי של תאים אלו נשאים אקטיבים מסוג

.הוא יוצא דרך נשא פסיבי הממוקם בצד הבאזאלי בלבד, ך הצד האפיקלילאחר שהגלוקוז נכנס לתא דר :דרך אחרת להעברת חומרים בין צידי התאים היא על ידי טראנציטוזיס

המולקולות . דרך התא) של חלבון(משמשת להעברת מולקולות גדולות ) transcytosis(טראנציטוזיס עוברות דרך אנדוזומים מוקדמים , receptor mediated endocytosisנכנסות באחד הצדדים באמצעות

)early endosomes (בתאים קוטביים קיימת הפרדה בין האנדוזומים . ולבסוף יוצאות באקזוציטוזה basolateral(לבין אלו של הצד הבאזאלי ) apical early endosome( המוקדמים של הצד האפיקלי

early endosome .(החלבונים יכנסו , האחד של התא מיועדים לדגרדציהאם החלבונים שנכנסים בצידוהשלפוחית תתמזג עם האנדוזום המוקדם שהופך לאנדוזום מאוחר ולבסוף יתמזג , באנדוציטוזה לתוך התא

.עם ליזוזום :הסידור הקוטבי של חלבוני הממברנה מושג בשתי דרכים

זאת מתוך הנחה . מתאים להם מגיעות לצד הtrans Golgi החלבונים היוצאים מן ה –מיון ישיר .א .שהשלפוחיות שיוצאות מכילות מטען הומוגני

מגיעים אל הצד הבאזאלי ולאחר מכן trans Golgi החלבונים היוצאים מן ה –מיון עקיף .ב . החלבונים המיועדים לצד האפיקלי עוברים בטראנסציטוזה

710עמוד 21-18

שקפים1-4

םשקפי5-9

שקף10

שקפים11-12

שקפים13-14

- 38 -

Anchoring junctions

:Anchoring junctionsקיימים שלושה סוגים של

• Adherence junctions –חיבור בין תאים סמוכים • Desmosome junctions –חיבור בין תאים סמוכים • Hemidesmosomes junctions –חיבור בין תא לבין הלאמינה הבזאלית .

.המשותף לכל סוגי הצמתים הוא שכולם מקנים חוזק מכני לרקמה ולתא

Adherence junctions

שהינן מולקולות הומופיליות המתחברות cadherins ממשפחה של חלבונים הקרויים צמתים אלו בנוייםמחוברים בצד החוץ תאי , בצומת זה הקדהרינים שהינם חלבונים טרנסממברנלים. בינן לבין עצמן

מצידם הציטוזולי הקדהרינים מחוברים לסיבי האקטין של הציטוסקלטון דרך . לקדהרינים של התא השכן . בכדי שהקשר בין הקדהרינים יווצר נדרשים יוני נתרן בנוזל החוץ תאי. וכיםחלבונים מתו

כ קרוב לצידו האפיקלי של "המצוי בד, מסביב לתאadhesion beltהצמתים הללו יוצרים מבנה הקרוי יכולת האקטין להתכווץ מקנה לחגורה זו יכולת לעמוד בלחצים חיצוניים . tight junctionהתא מתחת ל

כמו כן היכולת ליצור מתח בשכבה האפיקלית של התא היא . מקנה את החוזק המכני של הרקמהוהיא המכיוון שבדרך זו נוצרים סוגים שונים של חללים , בעלת משמעות רבה כאשר מדובר בהתפתחות עוברית

.גליליים כגון צינורית של תאי עצב או עדשות העין

Desmosomes

ומצד שני אל סיבי הקרטין של , ם מצד אחד אל קדהרינים של תא שכןבצמתים אלו הקדהרינים מתחבריסיבי הקראטין . בעזרת חלבונים מתווכים דמויי כפתורים) intermediate filaments(הציטוסקלטון

ומכיוון שהם חוצים את התא לאורכו ולרוחבו הם מעניקים לו חוזק מכני , חזקים יותר מסיבי האקטין . של לחץ חיצוניומונעים הפרדות במקרה

Hemidesmosomes

גם צמתים Desmosomesבדומה ל . צמתים אלו מחברים את התא ללמינה הבזאלית ולא לתאים שכניםאולם כעת במקום קדהרינים משמשים , אלו מתחברים מצד אחד לסיבי הקרטין של הציטוסקלטון

ס ממברנלים מתחברים מצידם האחד האינטגרינים שהינם חלבונים טרנ. האינטגרינים כחלבוני עגינה .ללמינה הבאזאלית ומצידם השני דרך חלבונים דמויי כפתור לסיבי הקרטין בתא

בחולים אלו לחץ מכני על העור גורם , ישנה מחלה גנטית בה יש מוטציה בגן המקודד לחלבון הקרטין .להפרדות התא מן המטריקס וליצירת שלפוחיות

Gap junctions

, ל צמתים בין תאיים מצוי כמעט בכל שכבה אפיתלית ושונה לחלוטין מן הצמתים האחריםסוג אחרון שתחת מיקרוסקופ אלקטרונים ניתן לראות קטעים בהם קרומי התא של שני תאים . Gap junctionונקרא

במרווח זה נמצאים קומפלקסים . ננומטר2-4עם רווח זעיר של , שכנים צמודים ומקבילים אחד לשניבתעלות אלו יכולות לעבור באמצעות . היוצרים תעלות בין התאים, )connexons(ים קונקסונים המכונ

מעבר זה של מולקולות גורם . דלטונים1000דיפוזיה מולקולות מסיסות במים אשר מסתם אינה עולה על אי והוא אשר מאפשר לדוגמא את ההתכווצות המתואמת בת, לתיאום חשמלי ומטבולי בין התאים ברקמה

. שריר הלבקיימים . הצמודים אחד לשני ויוצרים תעלה בקרום, connexinsקונקסון בנוי משישה חלבונים הנקראים

homomericוהקונקסונים בדומה לצמתים האחרים יכולים להיות , שני סוגים דומים זה לזה של קונקסין . hetreomericאו

לדוגמא ריכוז גבוה של יוני סידן יגרום , תאייםהקונקסונים נפתחים ונסגרים בהתאם לסיגנלים חוץ מצידה השמאלי רואים את התפשטות 30בניסוי שבשקופית . וריכוז נמוך לפתיחתה, לסגירת התעלה

בתמונה השמאלית נראית אותה קבוצת תאים לאחר טיפול בחומר הגורם . הצבע בקבוצת נוירונים בעין

שקפים16-18

שקף15

שקפים19-21

שקפים22-23

שקף24

שקפים25-30

- 39 -

גורם לסגירת הקונקסונים של תאי העצב dopamineנוירוטרנסמיטר דופמין (לסגירת התעלות .כמו שניתן לראות לא קיימת התפשטות של הצבע לתאים סמוכים, )ברשתית

סיכום

תפקיד מיקום סוג הצומת

Tight Junction איטום הממברנה והפרדה בין חלקיה הקרובים ביותר לצד האפיקלי Adhesion Belt מתחת לTight Junctions ת אקטין של תאים סמוכיםחיבור צרורו ,

הקניית חוזק מכני ויצירת צינורותDesmosomes מתחת לAdhesion Belt חיבור סיבי הביניים של תאים שכנים להקניית

חוזק מכניHemidesmosomesמעבר מולקולות בין התאים לצורך איתות בין התא למשטח

Gap junctions עיגון התא למשטח

שקפים31-33

- 40 -

תשרשרת מעבר אותו

, לדוגמא להגיב למחסור במזון, אפילו אורגניזם חד תאי נדרש לחוש ולהגיב לתנאי הסביבה בה הוא נמצאהתאים נדרשים לפרש אותות , באורגניזם רב תאי המצב מורכב עוד יותר. לאור וחושך ולטורפים למינהם

תאים מבצעים בעת התפתחות העובר: לדוגמא. שונים המתקבלים מתאים שונים בגוף ולהגיב בהתאםלמות , איפה להתמקם והאם הם נדרשים לשרוד, תקשורת בכדי לדעת לאיזה סוג תא הם צריכים להתפתח

.יכולת זו מושגת על ידי מערכת מורכבת של החלפת סיגנלים שהיא נושא פרק זה. או להתחלק

סוגי העברת אותות

כ מנגנון כלשהו הממיר מידע "וללת בדתקשורת כ. מידע יכול להגיע בדרכים שונות ולקבל צורות שונותברמה התאית קיים תא המאותת לתא אחר . signal transductionמעבר זה נקרא . מצורה אחת לאחרת

בתא היעד יש רצפטור שמזהה את מולקולת הסיגנל ומגיב , על ידי הפרשה של מולקולת סיגנל כלשהייעד מזהה את הסיגנל וממיר אותו לסיגנל מתחיל כאשר הרצפטור בתא הSignal transduction. בהתאם

. אחר ברמה התוך תאיתתקשורת זו חשובה במערכת רב תאית לצורך תיאום ובקרה של פעילות תאית וכן לצורך תגובות

. לסיגנלים פיזיולוגים פתלוגים וסביבתיים :קיימות מספר דרכים להעברת מסר בגוף רב תאי

1 .Endocrine –סוג זה של תקשורת קיים בגוף . ל דרך מחזור הדם לכל הגוף שידור מולקולת הסיגנכך הלבלב מפריש . האדם על ידי מולקולת הנקראות הורמונים אשר מיוצרים בתאים אנדוקרינים בגוף

.הורמון בשם אינסולין אשר שולט בספיגת גלוקוז בגוף2 .Paracrine –המגיבים בהתאם במקרה זה התא מפריש אות הנקלט ברצפטורים של תאים שכנים .

סוג תקשורת זה בא לידי ביטוי בתגובות דלקתיות באתר . local mediatorמולקולת הסיגנל מכונה . הזיהום או בעידוד חלוקת התאים באיזור פצוע שמגליד

3 .Neuronal –התא . במקרה זה התקשורת מבוצעת בין שני תאים בלבד על ידי תעלת תקשורת פרטיתכאשר התא מאותת ). axon( תעלה שאורכה יכול להגיע למטר הנקראת אקסון מחובר לתא אחר דרך

עד שהוא מגיע לצומת בו מתחבר האקסון לתא היעד 100m/sעובר אות חשמלי באקסון במהירות של )synapses .( בצומת זו האות החשמלי הופך לאות כימי בצורת מולקולות הנקראות

neurotransmitter .את המרווח בין שני התאים ועוברות על ידי דפוזיה לתא מולקולות אלו חוצות . היעד

4 .Contact Dependent –אלא התקשורת מבוצעת על ידי , בתקשורת זו לא משתחרר חומר כלשהוהתקשורת מתבצעת כאשר מולקולת סיגנל המצויה בממברנת . מגע פיזי בין שני התאים המתקשרים

בריקמת תאים : תקשורת זו נפוצה בהתפתחות העובר. היעדהתא נקשרת לקולטן המצוי בממברנת תאקיים מנגנון אשר מונע מכל תאי האפיתל , אפיתלים אשר בא מספר תאים שהתפתחו לתאי עצב

אשר , מנגנון זה הינו אות אשר מושג על ידי חלבון ממברנלי המצוי על תא העצב. להתמיין לתאי עצב . למזוהה על ידי חלבון המצוי על תאי האפית

5 .Autocrine – איתות זה זהה לאיתות פארקריני רק שבאיתות זה הסיגנל המופרש על ידי התא משפיע תאים סרטניים משתמשים באיתות מסוג זה על מנת להעצים את . על התא עצמו ולא רק על סביבתו

.קצב הגדילה והחלוקה שלהם

א יגיב לסיגנלים בהתאם לתפקידו ומקומו הת. כל תא מגיב למספר סופי של סיגנלים הנבדלים זה מזהאולם למרות שמספר זה הוא . בכדי שהתא יגיב הוא צריך רצפטורים מסוימים שיגיבו עם הסיגנל. בגוף

לדוגמא צירוף . סופי צירופים שונים של סיגנלים יכולים לגרום לתא להתנהג שונה מאשר קבלתם בנפרדכמו כן מכיוון . אחר להתחלק והעדר אות יגרום לתא למותצירוף , מסוים של סיגנלים יגרום לתא לשרוד

לדוגמא : סוג מסוים של סיגנל יכול לגרום לאפקט שונה אצל שני תאים שונים, שהתאים נבדלים זה מזהacetylcholine גורם בתאי שריר הלב לירידה בקצב הדופק וכיווץ השריר אולם בתא Salivary יגרום . להפרשת רוק

16-3 איור 535עמ

ראה שקף 6מספר

16-6 איור 538עמ

16-5 איור 538עמ

16-4 איור 536עמ

- 41 -

hwaysSignaling Pat

מתחילה שרשרת תהליכים אופיינים ) י הקשרות מולקולת סיגנל ברצפטור מתאים"ע(בעת קליטת סיגנל הפעלת , שינוי הציטוסקלטון, התגובה יכולה להיות הפרשה של אנזים. אשר בסופה התא יגיב לסיגנל זה

אשר , transductionשרשרת תהליכים זו המתרחשת בתוך התא למעשה מהווה חלק מתהליך ה . 'גן וכושרשרת תהליכים זו שונה מסיגנל לסיגנל ומתא לתא . תהליך קליטת הסיגנל הינו האירוע הראשון בו

:אולם קיימים מספר תפקידים עיקריים המאפינים אותה primary(קליטת הסיגנל על ידי הרצפטור ושחרור סיגנל משני לתוך הנוזל הפנים תאי . 1

transduction.( )relay. (העברת הסיגנל המשני למקום בתא בו נדרש להשפיע –העברה . 2 לעיתים מתבצע הגברה של האות כך שאות חלש יכול לגרום לעיתים לתגובה תאית גדולה –הגברה . 3

)amplify( כלומר לעיתים באמצע השרשרת . פיצול או חלוקה של האות להשפעה על מספר תהליכים במקביל. 4

)distribute( למספר מקומות בתא מתבצע פיצול האות והעברתוכגון סיגנלים ( בכל שלב בשרשרת הסיגנל פתוח לאפנון על ידי גורמים שונים –מודולציה /אפנון. 5

)modulation. (אשר יתאימו את הסיגנל למצב השורר בתא) אחרים

סוגי סיגנלים

:מולקולות סיגנל יכולות לקבל צורות שונות )GH ,ADH ,FSH( פקטורי גדילה חלבונים הורמונלים כגון. 1 )Dויטמין , טסטוסטרון(מולקות קצרות הידרופוביות כגון הורמונים סטרואידיים . 2 סרוטונין, נוירוטרנסמיטרים כגון אצטילכולין. 3 NOגזים מסיסים כגון . 4 קרינה. 5

).ligand=to bind(מולקולות סיגנל נקראות ליגנדים בתאים . ההכרחי ליצירת כלי דם חדשיםgrowth factor אשר הינו VEGFכדוגמא לסיגנל ניקח את אולם בתאים שעברו מוטציה סרטנית כלשהי הביטוי יגדל כך שיווצרו כלי דם , נורמלים הביטוי שלו נמוך

של pathwayלפקטור גדילה זה תפקידים רביםוהרבה מהמחקרים נגד הסרטן עוסקים בבלימת ה . חדשים .VEGFה

)רצפטורים(קולטנים

:הקולטנים מתחלקים לשני סוגים עיקרייםכאשר הליגנד קטן או הידרופבי ויכול , קולטנים אשר מצויים ליד או בתוך הגרעין–קולטני גרעין . 1

לעבור דרך ממברנת התא קולטנים על ממברנת התא אשר מזהים מולקולת גדולות הידרופליות שאינן –קולטני ממברנת התא . 2

קולטנים אלו למעשה מתחילים שרשרת תהליכים ומשחררים כתוצאה . לעבור דרך הממברנהמסוגלות .מקליטת הסיגנל סיגנל משני לתוך פנים התא

קולטני גרעין

על ידי ביצוע , אשר גורמת לתאים להגיב תוך דקותlocal mediator משמשת כ NOמולקולת פועלת בתווכים arginineצרת מחומצת האמינו מולקולת גז זאת המיו. אקטיבציה לאנזים פנים תאי

אשר , תאים אנדותלים). שניות5-10זמן חצי חיים (קצרים יחסית כי היא מגיבה מהר עם מים וחמצן . כתגובה לפולס חשמלי המתקבל מתאי עצבNOמשחררים , מהווים את השכבה הפנימית של עורקים

מסיבה זו בחולי . רק מתרחב ודם זורם באופן חופשיסיגנל זה גורם לתאי השריר בעורק להרפות וכך העומטפלים בניטרוגליצרין אשר במחזור הדם ) כאב הנגרם כתוצאה מזרימת דם לא תקינה ללב(אנגינה

. וגורם להתרחבות של כלי דםNOמתפרק ל מה cyclic GMP אשר מזרז את ייצור ה guanylyl cyclase נקשר לאנזים NOבתוך תאי המטרה

GTP .הcyclic GMP הינה מולקולה המהווה חוליה בשרשת הסיגנלים אשר מביאה לתגובת התא ). NO ובכך מאריכה את השפעת הסיגנל cyclic GMPלדוגמא הויאגרה מונעת את הפרוק של (הרצויה

16-8 איור 539עמ

16-7 איור 539עמ

ראה שקף 10פר מס

ראה שקף 11מספר

16-9 איור 540עמ

16-10 איור 541עמ

- 42 -

NOאולם קיימות , כאמור הינה מולקולה אשר עוברת דרך ממברנת התא ונקשרת לאנזים תוך תאיופוביות גדולות יותר כגון הורמונים סטרואידיים אשר מסוגלים לחצות את ממברנת התא מולקולות הידר

)cortisol, estradiol, testorsterone ומולקולות thyroid hormones כגון thyroxine .( מולקולות אלו אינן מפעילות אנזימים אלא הן נקשרות לחלבונים המצויים בגרעין או בציטוזול המכילים

אך , חלבונים אלו הינם חלבונים אשר ביכולתם לשלוט בהעתקה או בדיכוי גנים מסוימים. ר מסויםרצפטוהחלבון משנה , כאשר ההורמון נקשר לרצפטור. כ מצויים במצב לא פעיל עד להתחברות הסיגנל"הם בדר

סוגים חשוב לציין שהורמון יכול להקשר ל. מפעיל/ אותו מדכאDNAאת צורתו ותפקודו ונקשר למקום במכאן קימות תגובות , מדכא גן אחר/וכל חלבון רצפטורי מפעיל, שונים של חלבונים רצפטוריים

. פיזיולוגיות ופסיכולוגיות רבות שהורמון אחד מסוגל ליצור

רצפטורים ממברנלים

אלא נקשרים לרצפטורים , רוב הסיגנלים גדולים מדי או הידרופילים ואינם עוברים דרך ממברנת התאמעבירים סיגנל אחר לתוך ) סיגנל(רצפטורים אלו בתגובה להקשרות הליגנד . ויים על ממברנת התאהמצ

:קיימים שלושה סוגים עיקריים של רצפטורים ממברנלים. פנים התא1 .G-Protein-linked recptors – רצפטורים אלו מפעילים חלבון ממברנלי אחר הנקרא G-Protein

.חריםאשר גורם למספר תהליכים א2 .Ion-channel-linked recptors – רצפטורים אלו מעבירים סיגנל בצורת זרם חשמלי לתוך התא

)על ידי זרימה של יונים לתוך התא(3 .enzyme-linked recptors –או שמפעילים , רצפטורים אלו מתפקדים כאנזימים בעת הפעלתם

.אנזימים בתוך התא

ולכן קיימים סיגנלים הגורמים לתגובות שונות , מספר סוגי הסיגנליםמספר סוגי הרצפטורים גדול יותר מ-ion-channelלדוגמא האקטילכולין נקשר ל . של תאים מכיוון שהם נקשרים לסוגי רצפטורים שונים

linked recptorואילו בתאי השריר בלב נקשר נקשר ל , בתאי שריר שלדייםG-protein-linked recptor .וכך תאים אלו מגיבים באופן שונה , גורמים לתגובות פנים תאיות שונותשני רצפטורים אלו

לדוגמא , רצפטורים אלו לעיתים מגיבים עם חומרים שונים מהסיגנלים המיועדים להם. לאותו סיגנלחומרים אלו נקשרים לרצפטור במקום בו אמור היה להקשר . ניקוטין וסמי מרץ, חומרים כמו הירואין

. אולם בשתי הצורות מונעים מהרצפטור לתפקד, ם במקום אחראו נקשרי, הסיגנל

Linked Recptors-Channel-onI

ליגנד המגיע לרצפטור . מכל הרצפטורים הממברנלים רצפטורים מסוג זה הם הפשוטים והישירים ביותר, +Na : גורם לשינוי החלבון הממברנלי ולפתיחת תעלה בה יכולים לעבור יונים שונים לדוגמא, בממרנה

K+, Ca2+,Cl- .וכך יוצרים מפל , כתוצאה מפתיחת תעלה זו עוברים יונים בהתאם למפל הריכוזיםזרימת יונים זאת גורמת לפעולות שונות בתוך התא לדוגמא הפעלת אנזימים . חשמלי בין דפנות הממברנה

. מסוימים או להתחיל סיגנל עיצביכלומר הנוירוטרנסמיטר נקשר . סינפסות של תאי עצברצפטורים אלו אחראים להעברת סיגנלים בין . לתוך התא-Cl או +Ca2לחלבון ממברנלי ופותח תעלה בה נכנסים יוני

Linked Recptors-Protein-G

מתגים מולקולרים

-Enzyme ו G-protein-linkedחלק חשוב במערכות העברת סיגנלים שמקורן ברצפטורים מסוג linkedעל ידי סיגנל מסוים ועוברות " מופעלות"מולקולות אלו . משמשות כמתגים הינן מולקולות ה :ניתן לחלק את המתגים המולקולרים לשני סוגים עיקריים. על ידי סיגנל אחר" לא פעיל"למצב

על ידי " פעיל" קינזה גורמת להפיכתן למצב –מתגים אלו מופעלים ומכובים על ידי פוספורליזציה . אלא " גורמת למולקולה לחזור למצב phosphataseוהסרת הפוספט על ידי , הוספת קבוצת פוספט

וכך . כלומר על ידי הפעלתן הם הופכים לקינזות, רוב המתגים מסוג זה הם בעצמם קינזות". פעילנוצרת שרשרת פוספרליזציה אשר בה חלבון הקינזה הראשון מופעל ומפעיל חלבון קינזה אחר על ידי

16-11 איור 541עמ

16-12 איור 542עמ

16-14 איור 543עמ

A16-14 איור 543עמ

16-15 איור 545עמ

- 43 -

שרשרת זו למעשה מעבירה את הסיגנל קדימה . 'רו מפעיל חלבון קינזה אחר וכוזה בתו, הוספת פוספט . מחלקת ומאפננת אותו, ותוך כדי מגבירה

חלבונים אלו פעילים כאשר נקשרת אליהם . GTPסוג שני של מתגים הינו חלבון הקושר קבוצת . ב .G-Proteinsראים סוג זה של מתגים נק. GDP והופכים ללא פעילים על ידי קשירת GTPקבוצת

linked-Protein-Gרצפטור

, מהווים את המשפחה הגדולה ביותר של רצפטורים ממברנליםG-Protein-linkedרצפטורים מסוג . ונוירוטרנסמיטוריםlocal mediators, וסוגיהם השונים יכולים להגיב לסיגנלים שונים כגון הורמונים

כולם עשויים משרשרת : פקידם אולם קיים דמיון בינהםהמבנה של רצפטורים אלו משתנה בהתאם לת . פעמים7פפטידית אשר חוצה את הממברנה

Protein signaling pathway-G

-G הרצפטור עובר שינוי ומאפשר לו להפעיל G-Protein-linkedכאשר סיגנל חיצוני נקשר לרצפטור proteinה אקטיבציה זו של. הממוקם על הממברנה מצידה הפנימי G-protein גורמת ליצירת סיגנל

-Gנעסוק תחילה במבנהו של ה , לפני שנבין איך סיגנל זה נוצר). transduction(נוסף פנים תאי Protein.

אשר משתנים בהתאם לסוגי הרצפטורים ולסוגי הסיגנל המשני , G-Proteinקיימים מספר סוגי של חלבונים אלו . ון במבנה של כל אחד מחלבונים אלואף על פי כן ניתן למצוא דמי. שאותו הם מעבירים

אשר מתוכם שנים קשורים לדופן הפנימי , γ וחלבון βחלבון , αחלבון : מורכבים משלושה תתי יחידותכאשר נקשר סיגנל לרצפטור מתרחשים . GDP קשורה ליחידת αבמצב הלא פעיל יחידת . של הממברנה

על ידי כך שהוא G-Proteinגורם לרצפטור להפעיל את ה הסיגנל שנקשר לרצפטור : התהליכים הבאים . במקוםGTP ולקשור GDP לאבד מהמשיכה ל αגורם לתת יחידה

המופעלת αונוצר מצב שתת יחידה , βγמשיכה זו גורמת לתת יחידה אלפא להתנתק משתי תתי היחידות אשר עדיין ) גמא-מפלקס ביתאקו (βγותתי יחידות , במצב פעיל) דיפוזיה ליטראלית(נעה על הממברנה

שני מבנים אלו הנעים על הממברנה יכולים לגרום לסיגנלים נוספים . קשורות נעות גם הן על הממברנהעוצמת הסיגנל המשני שיחידות אלו ייצרו . על ידי אינטראקציה בינם לבין אנזימים או חלבונים אחרים

. αβγאינן מחוברות ויוצרות קומפלקס כלומר בזמן ש, תלוי בזמן אשר הם נמצאות במצב הפעיל GTPמכיוון שיחידה זו יכולה לעשות הידרוליזה ל , αהזמן שיחידות אלו מנותקות ופעילות תלוי ביחידת

תהפוך את יחידה זו , המתרחשת לאחר מספר שניות, הידרוליזה זו). GDP) GTPaseולהפוך אותה ל . αβγ על ידי קשירתו ויצירת βγפלקס חזרה למצבה הלא פעיל ותגרום לה לנטרל את קומ :להלן שתי דוגמאות למחלות המנצלות תהליך זה

, פעילα אשר נקשר לחלבון cholera toxinחידק הכולרה המשתכפל במעיים יוצר חלבון שנקרא .אכתוצאה מכך יחידת אלפא נשארת פעילה לאורך . ולמעשה מונע את ההידרוליזה והפיכתו ללא פעיל

. ומים לתוך המעיים ובכך לשלשול חזק-Cl להכנסת יוני וגורמת, זמןחלבון זה גורם . pertussis toxin במחלה זו חידק משתכפל בריאות ויוצר חלבון הנקרא – pertusis. ב

). αβγ ומהווה חלק מקומפלקס GDP קשורה ל αכלומר יחידת ( במצבו הלא פעיל Gלנעילת חלבון .פעולה זו גורמת לשיעול כבד

ר שהבנו כיצד יחידות אלו הופכות לפעילות נדרש להבין כיצד הן גורמות לסינגל משני להיוצר לאח, בקרה על תעלות יונים: קיימות שתי דרכים ליצירת סיגנל משני. ובסופו של דבר להביא לתגובה של התא

.והפעלת אנזימים ממברנלים

בקרת תעלות יונים

קבוצה אחת שולטת בהעלאת קצב : בוצות של תאים עיצבייםהדופק בבעלי חיים מבוקר על ידי שני קכולין אשר נקשר ל -העצב אשר שולט בהורדת הדופק מפריש אקטיל. הפעימות והשניה בהורדת הקצבG-Protein-linked receptorלאחר שהאקטיל כולין נקשר. אשר מצוי בממברנת תאי השריר שבלב ,

אשר הייתה +K נקשרת לתעלה ממברנלית של יוני βγדת במקרה זה יחי. βγ ו αנוצרות תתי יחידות יציאה זו של יונים מחוץ לתא משנה . לצאת מהתא+Kוגורמת לה להתפתח ולאפשר ליוני , סגורה עד כה

היא , עוברת הידרוליזהαלאחר שיחידת . את המפל החשמלי על דופן הממברנה וגורמת לשריר להרפות . יונים נסגרת ובכך תעלת ה βγמתחברת לקומפלקס

16-16 איור 546עמ

16-17 איור 547עמ

16-19 איור 549עמ

- 44 -

הפעלת אנזימים ממברנלים

, לתעלות יונים המביאה לשינוי מיידי בהתנהגות התא ובמצבוG-Proteinלהבדיל מהאינטראקציה בין ותגובת התא הינה , האינטראקציה עם אנזימים ממברנלים מביאה ליצירת סיגנלים משניים תוך תאיים

.תהליך של שרשרת ארוכה יותר של סיגנלים :G-Proteinים שני סוגים עיקריים של אנזימים אשר פועלים יחד עם ה קיימ Cylic AMP אשר יוצר – adenylyl cyclase. א .diacylgycerol - וinositol triphosphate אשר אחראי לייצור – phospholipase C. ב

יות מעוררת והשפעתם יכולה לה, G-Proteinשני אנזימים אלו מופעלים על ידי סוגים שונים של )stimulatory ( או מעכבת)inhibitory .( התוצרים של פעולת האנזימים נקראים לעיתים סיגנלים

. ולאחר יצירתם מתפשטים בתא, )secondary messenger(משניים

cyclicAMPמסלול ה

מזרז אשר הינו חלבון ממברנלי אשר adenylyl cyclase הינו G-Proteinאחד מהאנזימים שמושפע מ היא נקשרת לאנזים , לאחר שהופעלה αβγ משתחרר מקומפלקס αכאשר תת יחידה . cAMPייצור של

cAMP( ולעלייה גבוה בריכוזו בתא cAMPובכך גורמת לייצור מוגבר של , ממברנלי זה ומפעילה אותון המעורר מכיוון שהוא חלבוGs זה מכונה G-Proteinחלבון ). אשר מצויות בתאATPנוצר ממולקולות

)stimulates ( את האנזיםadenylyl cyclase . כמו כן קיים אנזים אשר מדכא את הסיגנל על ידי פירוקומכיוון שהוא מבצע את , cAMP phosphodiesteraseאנזים זה נקרא . AMP ל cAMPמולקולות

רידה חדה ולאחר מכן יcAMPמרגע קבלת הסיגנל נראה עלייה חדה בריכוז ה , הפירוק באופן מהיר על ידי עיכוב cAMPקפאין הינו סם מעורר מכיוון שהוא מנטרל את הפירוק של . בטווח של מספר שניות

היא מולקולה מסיסה ולכן מרגע שנוצרת היא cAMPמולקולת .cAMP phosphodiesteraseהאנזים .בגרעין ובאברונים אחרים, בציטוזול: מפוזרת ברחבי התא

בתאים רבים עלייה . אך התגובה של כל אחד מהם שונה, כסיגנל משניcAMPתאים רבים משתמשים ב כאשר אנו פוחדים או מתרגשים משתחרר : לדוגמא. מטבולי" דלק" גורמת לצריכה בcAMPבריכוז ה

התגובה . G-Protein-Linkedלמחזור הדם ההורמון אנדרנלין אשר נקשר ומפעיל רצפטורים מסוג בתאי . תאים אך כולם מגיבים באופן המכין את הגוף לפעולה פתאומיתלהורמון זה שונה בכל אחד מה

אשר מביא לפירוק גליקוגן לגלוקוז אשר משמש cAMPשריר שלדיים האנדרנלין גורם לעלייה בריכוז . לתאי השריר" דלק"כ

cAMP גורם לשינויים אלו על ידי הפעלת אנזים אחר הקרוי cyclic-AMP-dependent protein kinase) PKA .(כאשר . והוא אינו פעיל, כ לחלבון אחר"אנזים זה בדרcAMP נקשר לאנזים זה הוא

פעיל הוא גורם לזרחון PKAכאשר ה . משחרר את החלבון הקשור ועובר למצב פעיל, משנה את צורתו בכל. לחלבונים שונים בתא ובכך משנה את תפקודם) threonines(או טריונין ) serine(של שיירי סרין

cAMPדבר המסביר את השוני בהשפעת ריכוז ה , תא קיימים חלבונים אחרים המזורחנים בתהליך זה .בתאים שונים

כמו במקרה של תאי שריר שלדיים בהם , לעיתים שרשרת התהליכים שנוצרה גורמת לתגובה מהירה בתאמתרחשת בתוך שניות תגובה זו . גורם לזרחון אנזימים אשר אחראים לפירוק גליקוגן לגלוקוזPKAה

בקצה השני ניתן למצוא שרשרת תהליכים שגורמת לשינוי שמתרחש במשך דקות . מרגע קבלת הסיגנל מפעיל אנזימים אשר PKAבתאים אלו ה . לדוגמא בתהליכים שמפעילים גנים או מדכאים גנים, עד שעות

.מפעילים שעתוק גנים

phospholipase C-המסלול

פעילה α וגורם ליחידת G-Protein-Linked סיגנל מסוים נקשר לרצפטור המסלול מתחיל כאשראנזים זה מקצץ חלק מפוספוליפיד המהווה חלק . phospholipaseCלהפעיל אנזים ממברנלי הנקרא

והוא נמצא בכמויות קטנות בממברנת , inositol phospholipidsפוספוליפיד זה נקרא . ממברנת התאלאחר קיצוצו שני החלקים מהווים . פונה לפנים התא) inositol( הסוכר שלו באופן כזה שקבוצת, התא

או inositol 1,4,5 triphosphate(החלק הראשון הוא סוכר פוספט הידרופילי : סיגנלים משניים נכנס IP3ה ). DAG (diacylglycerolוהחלק השני הנשאר קשור לממברנת התא הוא , )IP3בקיצור

הוא גורם , ER המצוייה על ממברנת ה +Ca2ועל ידי הקשרותו לתעלת יוני ) פוזיהדי(לתוך הציטוזול . ולעלייה בריכוזם בציטוזולER מה +Ca2ליציאת יוני

16-18 איור 548עמ

16-20 איור 550עמ

16-21 ראיו 550עמ

16-24 איור 553עמ

16-23 איור 552עמ

16-25 איור 554עמ

- 45 -

קינאזה . PKC או protein kinase C נקשר לקינאזה אשר נצמדת לממברנה הקרויה DAGבמקביל ה רחנת חלבונים שונים המשתנים מתא לתא לאחר הפעלתה היא מז. והופעת לפעילה+Ca2זו נקשרת ליון

)PKA ו PKCדומים בתפקידם אולם מזרחנים חלבונים אחרים (.

Linked Recptors-Enzyme

הינם חלבונים ממברנלים שבצידם הפונה לנוזל החוץ תאי קיים אזור Enzyme-Linkedרצפטורים מסוג ידם הפונה לציטוזול קיים מבנה אולם בצ, G-Protein-Linked Recptorהקושר ליגנד בדומה ל

כ "רצפטורים אלו משמשים בדר). או יוצר קשר עם חלבון אחר המשמש כאנזים(המשמש כאנזים . והן בתגובות של התא הקשורות לציטוסקלטון, לתגובות איטיות בטווח של שעות

שהחלק הפונה כיווןrecptor tyrosine kinasesהקבוצה הגדולה ביותר של רצפטורים מסוג זה נקראת ). כלומר בעל יכולת לזרחן טירוזין(לציטוזול משמש כקינאזה לטירוזין

Recptor Tyrosine Kinases

ומכאן אין לו את היכולת לשנות צורה בעת , רצפטור זה מורכב מחלבון החוצה פעם אחת את הממברנה

הליגנד : הגישה היא שונהברצפטור מסוג זה . הקשרות הסיגנל לאתר הקשירה הפונה אל מחוץ לתא המגע בין שני רצפטורים ). דימריזציה(נקשר לשני רצפטורים שונים וכך מקרב את שניהם ליצירת דימר

מכיוון שזנב הרצפטור הפונה לציטוזול מכיל מספר חומצות , אלו גורם לכל אחד מהם לזרחן את השניהופכים הטירוזינים שזורחנו , מזרחון זהכתוצאה). כל אחד מרצפטורים אלו הוא למעשה קינאזה(טירוזין

הינו מבנה SH2אתר ). adaptors( הנקראים מתווכים SH2לאתרי קישור למגוון חלבונים בעלי אתר חומצות אמינו המאפשרות לו לזהות איזור בעל טירוזין מזורחן עם חומצות 100בחלבון אשר מכיל

SH3אתר . SH3 מכילים גם אתר SH2 בעלי אתר חלבונים רבים. ולהקשר אליו, האמינו הסמוכות אליו חומצות אמינו והוא מאפשר לחלבונים הנושאים אותו לזהות ולהקשר לחלבונים 45הוא מבנה המורכב מ

. GTP נקשר חלבון הקושר SH3לחלבון בעל אתר . בעלי אזור עשיר בחומצת אמינו פרולין. בהתאם לתגובה הרצויה, )adaptors(מתווכים לסוגים שונים של רצפטורים מתחברים סוגים שונים של

:קיימים מספר מתווכים נפוצים inositolמקצץ . phospholipaseC עובד באופן זהה ל –) phospholipase Cγ) PLC-γ. א

phospholipidsלשני חלקים :IP3 אשר גורם לעלייה בריכוז Ca2+ ו DIAG . אשר גורר יצירתPKC.

inositol phospholipids מולקולה אשר מזרחנת –) phosphatidyl-inositol 3 kinase) PI3K. ב כמו PLC-γהמולקולה המתקבלת יכולה לעבור קיצוץ על ידי ). קבוצת זרחן3וגורמת להם להכיל (

וגורר , על ידי זרחוןPLC-γ המפעיל את BTKאו בדרך אחרת הכוללת חלבון נוסף הנקרא (' בסעיף א protein kinaseומולקולה הנקראת , לעיתים המולקולה לא עוברת קיצוץ).DIAG - וIP3קיצוץ של

B) PKB (כתוצאה מכך ה , נקשרת אליהPKB מופעלת ומתחילה לזרחן חלבונים המכילים סירנים . וטריונים

) GTPase-activating-Protein) GAP. ג protein כולל את האנזים מנגנון זה. חשוב לציין שקיים מנגנון המנטרל לבסוף השפעת רצפטור זה

tyrosine phosphatasesלעיתים אף משתמש התא . אשר מסיר קבוצות פוספט מחומצות טירוזין . באנדוציטוזה להכנסת הרצפטורים פנימה ועיכולם על ידי ליזוזום

כפי שניתן לראות קיימים מספר רב של חלבונים מתווכים הגורמים לסיגנלים משניים שונים ולתגובות .נבחן כעת סוג מסוים של מסלול סיגנל שמסתיים בגרעין התא. נות של התאשו

RAS

RASחלבון זה הוא ממשפחה . הוא חלבון קטן הקשור על ידי ליפיד לדופן הממברנה הפונה לציטוזול הכוללת trimeric G Proteins הנבדלת ממשפחת ה monomeric GTP binding proteinsהנקראת

הוא מתג מולקולרי אשר מקבל מצב פעיל כאשר RASה . שנלמד בסעיפים הקודמים G-Proteinאת ה RASלאחר השהייה קצרה . GDPואינו פעיל כאשר קשורה אליו קבוצת , GTPקשורה לו קבוצת

.חוזר למצבו הלא פעיל

16-30 איור 558עמ

ראה שקף 34מספר

16-31 איור 559 עמ

- 46 -

אשרPDFG דוגמאות נפוצות הן פקטורי הגדילה RAS מפעילים tyrosine kinasesמרבית רצפטורי אשר מונעים מתאי עצב מסוימים למות בזמן NGFו , מניעים התרבות מהירה של תאים בפצעים

.התפתחות מערכת העצבים. GTP קבוצת RAS קושרת חלבון הקושר ל SH3 מתחיל שמולקולה מתווכת בעלת אתר RASמסלול

ת השניה ובסופה מפעיל שרשרת תהליכים בה כל קינאזות שונות מפעילות אחת אRASלאחר הפעלתו ה MAP או Mitogen activated protein kinase cascadeשרשרת זו מכונה . הסיגנל מגיע לגרעין

kinase cascade מכיוון שהקינאזה האחרונה בשרשרת נקראת MAP kinase . אשר מפעילה קינאזה אחרת הנקראת MAP kinase kinase kinase מפעיל קינאזה הנקראת RASה

MAP kinase kinase שבתורה מפעילה את MAP kinase . הקינאזה הסופיתMAP kinase מזרחנת . חלבונים מסוימים אשר שולטים בשעתוק וביטוי של גנים

קימים חלבונים שתפקידם לייעל את תהליך העברת האותות על ידי ריכוז החלבונים הרלוונטים באותו להם פעילות קטליטית אולם הם תורמים ליעילות אין. scaffold proteinsחלבונים אלו מכונים . המקום

על ידי הבאת החלבונים המשתתפים בהעברת האות לאותו מקום כך שמפל הזרחונים יוכל להתבצע . במהירות

Tyrosine Kinase associated recpetors

נד אולם כאשר הם עוברים דימריזציה כתוצאה מקישור ליגא, ישנם רצפטורים שאינם יכולים לזרחן

כלומר הרצפטור תלוי בהמצאות של , tyrosine kinaseהם מסוגלים לקשור אנזים בעל פעילות , חיצוני :לדוגמא, אנזימי קינאז בציטוזול על מנת להעביר את האות

אשר גורמים להפעלת SH2,SH3,kinase domains אנזים ציטופלסמטי בעל אזורים – SRC. א . שרשרת זרחון

גורמים cytokine על ידי קשירת הסיגנל cytokine recptors במסלול זה – JAK/STATמסלול . בהמצויות בציטוזול להקשר ) JAKs =Janus kinasesהמכונות (tyrosine kinaseלשני מולקולות

והם את זנבות , כתוצאה מקשירת הליגנד מולקולות אלו מזרחנות אחת את השניה. באתרים המיועדים נקשרים SH2 בעלי STATלאחר פעולת הזרחון שני חלבוני . רוזיןהרצפטורים העשירים בטי

יוצרים דימר אחד , כתוצאה מכך הם ניתקים מהרצפטור, JAKsלרצפטורים ועוברים זרחון על ידי ה משמש בתאים JAK/STATמסלול ה . עם השני ונכנסים לגרעין שם משפיעים על פקטורי שעתוק

. את התא עמיד בפני זיהום וירליםמסוימים כאות ליצירת חלבונים שיהפכו

inasesKhreonine T/erineS

אולם הינו tyrosine kinaseקיימים סוג נוסף של רצפטור אשר דומה בתפקודו לרצפטורים מסוג serine/threonine kinases . רצפטור זה ממשפחתTGF-β recpetors מהווה חלק חשוב בהתפתחות

לאחר הפעלת . נוצר דימר אשר בו כל רצפטור מזרחן את השניTGF-βנד לאחר קשירת הליג. בעלי חייםשם הוא , אשר מזורחן וניתק מהם ועושה את דרכו לגרעיןSMADהרצפטורים נקשר אליהם חלבון בשם

.משפיע על שעתוק גנים

16-32 איור 560 עמ

ראה שקף 43מספר

16-36 איור 564 עמ

16-37 איור 565 עמ

- 47 -

בקרה–עצירת שרשרת האותות

דרכים שונות לנטרל את 5 לתא יש .כל אות שמועבר צריך לפעול זמן מוקצב אחרת נוצר מצב פתולוגי :מסלול העברת האות

בתוך האנדוזום הרצפטור מתנתק מהרצפטור והרצפטור מוחזר , הליגאנד+ אנדוציטוזה של הרצפטור . 1 .הליגאנד עובר פירוק. לממברנה

.במצב זה שניהם עוברים פירוק בליזוזום, הליגאנד+אנדוציטוזה של הרצפטור. 2 . ידי מולקולה מדכאת מהצד התוך תאידיכוי הרצפטור על. 3 ).secondary messengers ,SH2,SH3(דיכוי סיגנלים משניים . 4 .ייצור חלבון מדכא המונע מעבר של סיגנל מרצפטור למולקולות אחרות. 5

השפעת הזרחון על פעילות פקטורי השעתוק

שתפקידו לזרחן חלבונים מסתיימים בחלבוןtransductionכפי שהוסבר התהליכים השונים של ה :המשפיעים על שעתוק גנים

על ידי DNA הוא חלבון המונע שכפול p53חלבון : לדוגמא–מניעת הרס וייצוב של הפקטורים . 1, אולם לאחר זרחון הוא נהיה יציב, חלבון זה לא מספיק יציב במצבו הבלתי פעיל. G1עצירת התא ב

הוא גורם למעשה לשעתוק של חלבון ( שעתוק הגנים וכאשר מתחיל להצטבר בתא הוא משפיע על ).p21 בשם S-Cdkמדכא

.DNA גורם לו להקשר חזק ל p53 זרחון – DNAהגברת היכולת להקשר ל . 2 מאפשר לו לקשור חלבונים p53זרחון : דוגמא–הגברת היכולת לקשור חלבונים חשובים לשעתוק . 3

. ומייעל את השעתוקDNAנוספים ל . ראה בקרת פקטורי שעתוק– מעבר פקטורים אל הגרעין מאפשר. 4

הקשר בין סרטן לשרשרת מעבר אותות

. מולקולות שונות המשתתפות בהעברת סיגנלים עלולות לגרום לתהליכים סרטניים : להלן מספר דוגמאות

סרטן כתוצאה מביטוי יתר של רצפטור

טיפול יעיל ניתן על ידי , טא יתר על המידה מבוHER2 אחוז ממקרי סרטן השד נמצא שרצפטור 30ב באופן . אשר נקשר אל הרצפטור ואינו מאפשר קישור של פקטורי גדילה אליו, Herceptinנוגדן הקרוי

.זה הרצפטור מדוכא ובשילוב עם כימותרפיה הטיפול עשוי להאריך חיים

סרטן כתוצאה מביטוי יתר של פקטורי שעתוק

לשם כך תאים סרטניים מפרישים פקטורי גדילה כגון . מרי מזון וחמצן כדי לגדולכל גידול סרטני צריך חוVEGFאחת הדרכים להלחם בגידול היא חסימת הדם אליו. שגורמים לתאי האנדותל להתחלק ולגדול ,

אם מונעים מכלי הדם לגדול לתוך הגידול הוא ימות מחוסר חמצן וחומרי מזון לשם כך ניתן הרצפטורים על פני האנדותלליצור נוגדן נגד. 1 עצמוVEGFליצור נוגדנים נגד . 2 ליצור מולקולות קטנות הנכנסות לתוך תאי האנדותל ומונעות אקטיבציה של קינאזה רלוונטית. 3

RASסרטן כתוצאה ממוטציה ב

RASאחוז ממקרי הסרטן בבני אדם נמצא חלבון 30: הינו חלבון בעל חשיבות גדולה ביותר RAS כאשר הבחינו שחלבון זה גורם לחלוקה , התגלה לראשונה בתאים סרטנייםRASלמעשה חלבון . נטימוט

).mitogens(של התא גם ללא סיגנלים

ראה שקף 52מספר

ראה שקפים -60 57

ראה שקפים -56 53

ראה שקפים -66 60

- 48 -

VEGFR-2 and it's role in angiogenesis (חומר עזר שהיה במצגת, לא חייבים לקרוא) In order to grow beyond minimal size (>1–2 mm in diameter) and to metastasize, tumors must induce the growth of new blood vessels, a process known as angiogenesis. Angiogenesis is a complex process that is tightly regulated by growth stimulators and inhibitors. New capillary blood vessels are thought to be formed by sprouting from existing vessels. It has recently been hypothesized that they can also be formed by circulating endothelial cell precursors (angioblasts). It is unclear to what extent each mechanism contributes to the formation of new blood vessels. Tumor angiogenesis is induced by increased secretion of angiogenic factors and/or by downregulation of angiogenesis inhibitors. Angiogenic factors can be produced by tumor cells themselves; cells present in the tumor stroma, such as fibroblasts; smooth muscle cells; or by infiltrating immune cells. Expression of angiogenic factors can be induced by stimuli such as hypoxia, low pH, cytokines, growth factors, tumor size, activated oncogenes, signal transduction pathways, or loss of tumor suppressor gene function. The angiogenic process starts with activation of endothelial cells of blood vessels near the tumor, which results in upregulation of endothelial cell survival factors and/or survival factor receptors and promotes endothelial cell growth, migration, and tube formation. Circulating angioblasts may also become activated by pro-angiogenic factors, and may contribute to blood vessel expansion There are currently 7 known members of the VEGF family of ligands: VEGF-A (VEGF), VEGF-B, -C, -D, and -E (VEGF-E is virally derived and not found in mammalian cells), and placental growth factor (PlGF)-1 and -2. Several of these family members, including VEGF-A, exist as alternatively spliced isoforms, which appear to have unique biological functions. Structurally, VEGF molecules belong to the VEGF-PDGF (platelet-derived growth factor) super-gene family. The family of VEGF molecules consists of small glycoproteins that form dimers and bind to VEGFRs on vascular and lymph endothelial cells. Binding of VEGF to VEGFRs causes receptor dimerization with subsequent receptor activation and signal transduction. The VEGF receptors are receptor tyrosine kinases. Three major VEGFRs that selectively bind VEGF ligands have been identified:

• VEGFR-1 (Flt-1) – expressed on endothelial cells, monocytes, and other cells,

including some tumor cells – binds VEGF and VEGF-B – thought to mediate cell motility actions of VEGF (endothelial

migration) • VEGFR-2 (KDR, Flk-1)

– expressed on endothelial cells, primitive hematopoietic stem cells, and some tumor and normal adult cells

– binds VEGF, VEGF-C, and VEGF-D – mediates the proliferative activities of VEGF, as well as

vascular permeability and endothelial cell survival • VEGFR-3 (Flt-4)

– expressed on lymph and tumor endothelial cells – binds VEGF-C and VEGF-D – believed to mediate lymphangiogenesis

- 49 -

The dominant signal transduction pathway regulating angiogenesis is thought to be mediated by VEGF binding to VEGFR-2, also known as the kinase insert domain-containing receptor (KDR), or fetal liver kinase-1 (Flk-1) in the mouse. The physiological significance of VEGF-C and VEGF-D binding to KDR is not well understood. Signal transduction via VEGFR-2 involves receptor activation followed by initiation or modification of intracellular signaling pathways. Activation of VEGFR-2 follows 3 basic steps: 1) binding of VEGF to VEGFR-2; 2) VEGFR-2 dimerization; and 3) autophosphorylation (and hence activation) of the receptor tyrosine kinase. Cellular messengers in the cytoplasm, such as phospholipase C-γ (PLC-γ), bind directly to autophosphorylated VEGFR-2 and are themselves activated via phosphorylation by the receptor tyrosine kinase. The activated messengers stimulate the activation of other kinases, initiating a cascade of kinase activation that transmits the signal to the nucleus. The resulting transcriptional regulation ultimately promotes cell proliferation, migration, and survival (anti-apoptosis), and increases vascular permeability. Ligand binding of VEGFR-2 can initiate a number of different intracellular signaling pathways thought to mediate the various actions of VEGF. For example, the proliferative effects of VEGFR-2 signaling are thought to occur via PLC-γ activation followed by stimulation of protein kinase C (PKC) and the MAP kinase cascade, which leads to DNA synthesis. Similarly, the VEGFR-2–mediated phosphatidylinositol 3′-kinase (PI3K)/Akt signal transduction pathway promotes cell survival, while a cadherin/b-catenin pathway is thought to mediate the permeability actions of VEGFR-2. Thus, the blockade of VEGFR-2 would be expected to inhibit cellular proliferation, migration and survival (anti-apoptosis), and to reduce vascular permeability. Indeed, the blockade of VEGFR-2 using a high affinity rat IgG1 anti-mouse monoclonal antibody (DC101) has been shown in preclinical studies to inhibit tumor growth,1,2 angiogenesis,2,3 metastasis,2 and vascular permeability,2,4 and to induce apoptosis of tumor cells.5 Moreover, the combination of DC101 treatment with paclitaxel significantly reduced bladder tumor weight, metastasis and proliferation, and increased apoptosis in athymic nude mice when compared with either agent used alone.6 Recent evidence suggests a role for angiogenesis in hematologic malignancies, including acute lymphocytic leukemia, myelodysplastic syndromes, lymphoma, and myeloma. In addition to causing endothelial cell activation via production of VEGF, approximately 50% of human leukemias have been found to express functional KDR (human VEGFR-2) in vivo and in vitro.1 Binding of VEGF to KDR in these cells induces phosphorylation of KDR and increases leukemic cell proliferation, matrix metalloproteinase (MMP) expression, and migration through reconstituted basement membrane.1 Therefore, in leukemias that express VEGFR, VEGF produced by leukemia cells can affect leukemia growth via both paracrine and autocrine mechanisms. The paracrine mechanism involves activation of VEGFR on endothelial cells, stimulating bone marrow angiogenesis. The increased vascular supply in the bone marrow promotes (by providing increased nutrition) and stimulates (by hematopoietic cytokine production) the further growth of leukemia cells. The autocrine mechanism involves direct activation of VEGFR-2 on the leukemia cells themselves.

- 50 -

Thus, a VEGFR-2 inhibitor might be particularly interesting for the treatment of human leukemia because of the simultaneous inhibition of 2 relevant disease mechanisms by a single agent Several different targeted strategies have been used to disrupt the VEGFR-2 signaling pathways, including the use of:

• Anti-VEGF monoclonal antibodies - inhibit the binding of VEGF to VEGFR-21,2

• Anti-VEGFR-2 monoclonal antibodies - prevent binding of VEGF to VEGFR-23,4

• Inhibitors of VEGFR-2 receptor tyrosine kinase - block VEGFR-2 kinase activity5,6 Other possible strategies that are less well studied include:

• Coupling a toxin to VEGF • Using soluble VEGF receptors or peptides that sequester VEGF • Using peptides that prevent VEGF binding to the receptor (receptor

antagonism). Several agents are currently in development to target VEGFR-2 signaling. Generally, they fall into 2 classes, antibodies and small molecules. While antibodies are generally highly specific, specificity is less readily achieved with small molecules.

- 51 -

Extracellular matrix–CM E

במצגת זו נתמקד בעיקר ברקמת האפיתל . שריר ועצב, חיבור, אפיתל: רקמותמבחינים בין ארבעה סוגי. רקמת האפיתל מורכבת משורה של תאים המסודרים תחת חוקים נוקשים. המיוחדת בגלל היותה קוטבית

והחלק התחתון הפונה לאזור החוץ תאי נקרא ) לומינלי(החלק העליון הפונה לחלל נקרא הצד האפיקלי ). זולטראליב(הצד הבזאלי

לעיגון זה נודעת . ומעוגנים אליו) ECM-extracellular matrix(התאים יושבים על מצע חוץ תאי כמו במקרה של רקמת (הכוללת שכבה אחת בלבד של תאים , חשיבות בשמירה על מבנה הרקמה

הנמצאים החומר החוץ תאי מכיל מגוון חלבונים ופוליסכרידים אשר מופרשים על ידי התאים). האפיתלהוא . שינויים במרכיבי החומר החוץ תאי קובעים את אופיה של הרקמה ושל האיבר המורכב ממנה. בתוכו

יכול להיות קשה ולהכיל מינרלים רבים ולהרכיב עצם ושן או ליצור את החומר השקוף שמרכיב את וגי הרקמות אך גם בשלושת ס, הרקמה העשירה ביותר בחומר חוץ תאי היא רקמת החיבור. הקרנית

. האחרים ישנו חומר חוץ תאיהמצע החוץ תאי של תאי האפיתל .ECMובינם לבין ה , התאים מוחזקים על ידי מגעים בינם לבין עצמם

basement אוbasal lamina( את הלאמינה הבזאלית ECMיוצר בנקודת המגע בין התאים ל membrane( ,תחת ללאמינה הבזאלית יש רקמת מ. שלה תפקיד חשוב בהתנהגותם של תאי האפיתל

: ובתוכה שקועים תאים מסוגים שונים, ECMהמפרישה מיקרומולקולות רבות המרכיבות את ה , חיבור . פיברובלסטים מקרופגים ועוד, קפילרות של כלי דם

אלא יש לו תפקידים רבים וחשובים מאד , תפקיד המצע החוץ התאי אינו רק להחזיק את הרקמהכאשר תא . צורה ותפקוד, התחלקות, מיגרציה, כגון התפתחות, ל חיי התאים ברקמהשמשפיעים מאד ע

).12שקף (דבר המלמד שהחומר החוץ משמש גם להעברת אותות , הוא מתECMמנותק מה

ECMחלבוני ה

ניתן לחלק את החומרים הללו לשתי קבוצות . נוצר מהפרשת חומרים שונים מהתאים לסביבתםECMה :עיקריות

.elastin ואלסטין collagen קולגן –חלבונים מבניים . 1 .laminin ולאמינין fibronectin פיברונקטין –חלבונים מדביקים . 2אשר מתחברים לחלבון ויוצרים ) glycosaminoglycans) GAGsגליקוזאמינוגליקנים . 3

.פרוטאוקליגנים חלבונים מבניים. 1

ביונקים . בונים סיביים הנמצאים בכל האורגניזמים הרב תאייםהקולגנים הם משפחה מאד רחבה של חלהמקודדים לסוגים שונים של קולגנים הדרושים לרקמות שונות , סוגים שונים של גני קולגנים20קיימים אחוז ממסת החלבון הכללית 25והם מהווים , בגידים ובעור, קולגנים מהווים מרכיב עיקרי בעצם. בגוף

. חלבון אחריותר מכל, ביונקיםהקולגן בנוי . קשיחות ומבנה חזקECMמה שמקנה ל , הקולגן מאופיין במולקולות ארוכות וקשיחות

קולגן עשיר בחומצות . αמשלוש שרשראות פוליפפטדיות שכרוכות אחת על השניה ומכונות שרשראות ד על השני וליצור דבר המאפשר לקולגן להתלפף אח, ) מורכבת ממימן בלבדRקבוצת ה (אמינו גליצין

פיברלים אלו בתורם נקשרים אחד לשני ויוצרים ). 10-300nm קוטר collgen fibril(פיבריל קולגן .אשר ניתן לראות גם במיקרוסקופ אור) 0.5-3µm קוטר collgen fibers(סיבי קולגן

: ולגנים שוניםישנם ק. תפקידם העיקרי של סיבי הקולגן הוא להוות התנגדות ללחצים ומתחים על הרקמהבשונה מקולגנים אחרים יש לו קיפולים , מרכיב את הממברנה הבזאלית של תאי האפיתלIVקולגן מסוג

שונים בסליל וזה גורם לו ליצור במקום הסיבים רשת גמישה שטוחה ורב שכבתית המהווה את הבסיס רים ראש לזנב בצורה מונומרים של קולגן מסתד: מסתדר באופן מיוחדIVקולגן . לממברנה הבזאלית

. סכמטית של מתומן ויוצרים כוורת, בעור. התאים ברקמת החיבור המייצרים קולגן וחלבונים אחרים נקראים בהתאם לרקמה בה הם נמצאים

בעצם הם נקראים ). fibroblasts(בגידים וברקמות חיבור נוספות הם נקראים פיברובלסטים ושם , מיוצר הקולגן והוא מופרש החוצה על ידי אקסוציטוזהבתאים אלו ). osteoblasts(אוסטאובלסטס

21-9איור 705עמ

שקפים 1-3

שקפים 8-9

שקפים 30,32

- 52 -

בכדי שהקולגן לא ייצור מבנים בתוך התא . מתחבר לשרשראות פפטדיות אחרות ליצירת סיבי הקולגןקולגן . הוא מופרש כאשר פפטידים נוספים המונעים היווצרות פיברלים מצויים בקצותיו, לפני הפרשתוחותך את הפפטידים ) collagnase(שם אנזים הנקרא קולגנאז , וץ לתאקולגן מופרש מח-זה הנקרא פרו

. שנוספו ומאפשר היווצרות פיברלים, פעולה זו חיונית לגדילת הרקמה. ולא רק ליצור אותו, תאים ברקמות שונות זקוקים ליכולת לפרק קולגן

) לדוגמא מקרופאגים(כמו כן הדבר חיוני לתאים אשר נודדים ממקום למקום בגוף . תיקונה וחידושה, matrix proteasesהאנזימים המאפשרים פירוק מטריקס נקראים . הזקוקים לדרך לעבור בין המטריקס

ועד סרטן בו , מדלקת פרקים בה גורמים לפירוק סחוס: והם מהווים חלק חשוב במחלות שונות בגוף . עוזרים לתאים סרטניים לפלוש לרקמות אחרות

לדוגמא ברקמת עור . פקידו כראוי הוא נדרש להיות מסודר ובנוי בצורות שונותבכדי שהקולגן ימלא את תלעומת זאת בגיד עליו להיות מסודר כך שיעמוד . עליו להיות מסודר כך שיוכל לעמוד בלחץ מכל כיוון

על ידי : סידור הקולגן מבוקר על ידי תאי רקמת החיבור בדרכים שונות. בלחץ במקביל לציר המתיחות .ועל ידי ארגונו מחדש, כיוון מסויםהפרשה ל

חלבונים אלו הינם חלבונים אלסטיים המעניקים . ECMב ) elastin(בנוסף לקולגן קיימים סיבי אלסטין ם קשורים ביניה ECMסיבי אלסטין ב. אלסטיות לרקמות ומאפשרים להם להמתח ולחזור למצבם הקודם

.ויוצרים מיקרוסיבים אלסטיים יםחלבונים מדביק. 2

כיוון שאינם יכולים להתחבר בצורה טובה ישירות , בעזרת חלבוני הדבקהECMהתאים מתחברים ל וחלק שני , הינו חלבון הדבקה אשר בו חלק אחד מתחבר לקולגן) Fibronectin(פיברונקטין . לקולגן

האינטגרין ).integrin(מתחבר לתא דרך חלבון רצפטורי המצוי על הממברנה של התא הקרוי אינטגרין בצורה ). דרך חלבוני תיווך(מצידו האחד נקשר לפירונקטין ומצידו השני נקשר לסיבי האקטין בתוך התא

המתח מועבר לא לממברנת התא הנוזלית אלא ECMזו כאשר קיים מתח כלשהו בין התא ל ). לאינטגרינים תפקידים נוספים כפי שיוסבר בהמשך(לציטוסקלטון

יש בו . S-Sשתי שרשראות אלפא וביתא הקשורות זו לזו בקשרי ): 31שקופית ( מבנה הפיברונקטין- .וכן אזור הקושר אליו קולגן) RGD(איזור שמכיל הפרן סולפט ואזור שנקשר לתא

המרוכב משלוש שרשראות פוליפטידיות , ללמינין מבנה דמוי צלב): 34שקופית ( מבנה הלמינין -)A,B1,B2 .(לפרוטוקליגנים ולחלבוני אחרים במטריקס, לקולגן, ם לתאללמינין חיבורים שוני. 3 .sGAG

שיש לו תפקיד hyaluronic acidהכי פשוט הוא חומצה היאלורנית ) GAG) glycosaminoglycanה כאשר לאחת מהן מטען , אלף פעם25הוא מורכב משתי יחידות החוזרות על עצמן . בסיכוך מפרקים

GAGכמו בכל ). מכיוון שיש להם הרבה קבוצות קרבוקסליות או גופריתהם טעונים שלילית(שלילי בעיקר ( זה הוא יצירת חללים GAGתפקיד חשוב של . אחד מהמונומרים הוא סוכר בעל קבוצה אמינית

. כיוון שהוא סופח מים העלאת ריכוזו גורמת ליצירת חללים, )בהתפתחות העובר רבות קשורות בקשר קוולנטי GAGשרשראות : נאן מסודרים בצורה שונה מהיאלורGAGשאר ה

החלבון המרכזי הינו חלבון העובר גליקוזילציה ואל שייריו . לחלבון מרכזי וכך נוצר פרוטוגליקאןעל מנת שחלבון יקרא ). חיבור קבוצות סוכרים–גליקוזילציה (GAGהסוכרים מתחברים ה

קיימים פרוטוגליקאנים . אחתGAGפחות שרשרת פרוטוגליקאן לעומת גליקופרוטאין הוא צריך להכיל לוכולם בעלי מסה מולקולרית , אולם כולם דומים למברשת בקבוקים, רבים השונים במבנה ובמרכיבים

. הפרוטוגליקאנים תופסים נפח עצום יחסית למסתם ). מיליונים(עצומה המטענים . מוכים מאדל גם בריכוזים נ'לפרוטוגליקאנים יכולת ספיחת מים המקנה להם תכונות ג

דבר הגורם ללחץ אוסמוטי ולמעשה גורר כמויות גדולות , +Naהשליליים בהם מושכים גם קטיונים כגון כאשר . פעולה זו גורמת ללחץ שמושווה בעזרת מבני הקולגן הקשיחים. ECMשל מים להשאב החוצה ל

. לחצים שונים קשיח אשר עמיד בפניECM עשיר בקולגן ובפרוטוגליקאנים נוצר ECMהלים שונים בעלי 'הם יכולים ליצור חומרים ג: לפרוטוגליקאנים תפקידים נוספים מלבד יצירת לחץ מכני

הם יכולים לקשור פקטורי גדילה וליגנדים . ECMצפיפות שונה וכך לסנן ולבקר תנועה של מולקולות ב . אחרים וכך לדכא או לזרז תהליכים בתא

21-14איור 707עמ

שקפים 31,34

שקפים 33,35,36

- 53 -

)l laminabasa(הלאמינה הבזאלית

. אליה נקשרים התאים, בעלת מבנה שטוח וגמישECMהלאמינה הבזאלית היא קטע מיוחד של ה הלאמינה הבזאלית מפרידה את תאי האפיתל מהחומר החוץ תאי המקיף אותם ויש לכך השפעות על

ל השפעה ע, יש לה תפקידים בסינון ומניעה של כניסת מולקולות מסוימות. התנהגות תאי האפיתלהחלבונים . הלאמינה הבזאלית מיוצרת בעיקר על ידי התאים שיושבים עליה. התמיינות ועוד, מטבוליזם

.Hepran sulfate proteoglycan - וIV ,Laminin ,Entactinקולגן : העיקריים שמרכיבים אותה הםן היא במצב פתולוגי כמו סרט. תפקיד הממברנה הבזאלית הוא לשמור על תפקיד נורמלי של תאים

תפקדיה להיות חוצץ ולתחום את התאים בגבולות שצריכים . משמשת כמחסום תוחם גבולות של תאים-10שקפים (תאים סרטניים מפרישים לעיתים אנזימים המפרקים חומר חוץ תאי כמו קולגנאז . להמצא

11(

ECMחיבור התאים ל

CAMs) Cell adhesionהיא אחת המשפחות של המולקולות המאפשרות את ההדבקות הסלקטיבית molecules:(

הינם מולקולות הבנויות מגליקופרוטאין החוצה את ) cadherins או ca-adherins (קדהרינים. א על מנת להיות +Ca2קדהרינים קושרים אליהם . חומצות אמינו700הממברנה של התא ומורכב מ

ין היא מולקולה הומופילית קדהר. הם עוברים שינוי מבנה ודגראדציה+Ca2ללא . יציביםhomophilic ,יש לזכור שישנם סוגים שונים של . כלומר הוא מתקשר רק למולקולות שדומות לו

החלק הציטוזולי של הקדהרינים נקשר דרך . ולכן כל סוג מתחבר לקדהרין מסוג זהה לשלו, קדהרינים β של הקדהרין נקשר ל הזנב(לסיבי האקטין ) catenins αβγ(חלבונים מתווכים בשם קטנינים

).γ ו αשנקשר ל כל . אך הן נקשרות לסוכרים בלבד, משפחה נוספת של מולקולות קישור) selectins (סלקטינים. ב

). heterophilic(סלקטינים הם דוגמא למנגנון קישור הטרופילי . סלקטין נקשר לאוליגוסכריד ספציפיסלקטין משמש בקשירת סוכר המצוי בתאי : לדוגמא. לתפקוד תקין+Ca2משפחה זו גם תלויה ב

.אנדותל ובתאי דםהם . +Ca2 הם דוגמא למולקולות שאינן תלויות ב Ig-like familyחברי משפחת האימונוגלובלינים . ג

הם . immunoglobinsנקראים כך משום שיש להם מבנים בעלי אתרים שמאפיינים את הנוגדנים יכולות להיות Ig-likeמולקולות , אך לעומתם, ריניםמשמשים להדבקה בין תאית בדומה לקדה

. והומופיליות) בקישור עם אינטגרינים(הטרופליות

אינטגרינים

האינטגרנים הם משפחה של חלבונים המצויים על ממברנת התא והינם החלבון העיקרי המאפשר adhesiveמכיוון שהם משמשים כמולקולות מדביקות נקראים לפעמים (ECM ל תהיקשרו

receptors.( ההבדל היחידי בינם לבין הרצפטורים האחרים הוא שהם קושרים את הליגאנד באפיניותהסידור הזה מאפשר ). יותר100 עד פי 10פי (נמוכה יחסית ונמצאים על הממברנה בכמות גדולה יחסית

ו בלי להבדק היקשרות חלשה אך במספרים גדולים למטריקס וכך מאפשרים לתא לחקור את הסביבה שלדרוש ריכוז (האפיניות הנמוכה באה לידי ביטוי בכך שדרושה כמות גדולה של הליגנד . אליה באופן קבוע

). nM(10-)^10ולשם השוואה רצפטורים לפקטורי גידול נקשרים ב , של החלבון10nM^5של

ותפקודמבנהעד היום , רינים היא משפחה גדולהמשפחת האינטג. האינטגרינים בנויים משתי תתי יחידות אלפא וביתא

ריבוי הצרופים נותן ויראבליות גדולה מאד . סוגי תתי יחידה ביתא8ו , יחידה אלפא- סוגי תת18ידועים )β1מאד נפוצה ,β2בתאי דם לבנים ,β3בכלי דם .(

ו שבעזרת חלבונים מתווכים נקשר בסופ, חומצות אמינו50בחלק הציטוזולי יש להם שרשרת קצרה של .של דבר לציטוסקלטון של התא

שקפים 4-6 ,8

שקפים 20-26

שקפים 13-19

שקף13

- 54 -

וחומצה , )G(גליצין , )R(ארגנין : בצד החוץ תאי האינטגרין יודע להקשר לרצף של שלוש חומצות אמינו, קולגן( הוא המשותף לכל החלבונים החוץ תאיים הנקשרים לאינטגרינים RGDרצף זה ). D(אספרטית

השונים נמצא ברצף חומצות האמינו המצויות בסמוך הספציפיות של האינטגרינים). למינין או פיברונקטיןדוגמת יוני (בנוסף האזור החוץ תאי הוא בעל ראש גלובולרי הדורש קישור יונים דו ערכיים . RGDל

. על מנת לפעול) מגנזיום וסידן

סוגי אינטגרינים : ניתן לחלק את האינטגרינים לשתי קבוצות

והחיבור . Ig-like במקרה זה הליגאנד הוא ממשפחת -בין תאית אינטגרינים שתפקדם לתווך הידבקות . אלדוגמא אינטגרינים שעל פני לויקוציטים של מערכת החיסון מאפשרים להם . הוא חיבור הטרופילי

leucocyte adhesionהחולים במחלה הגנטית. להקשר לתאי האנדותל של כלי הדם באתר זיהוםdeficiency שלא מצליחים ליצור שרשרת β2 של האינטגרינים סובלים מזיהומים חוזרים ונשנים .

שמאפשרים להם להתחבר לפיברינוגן בזמן דימום β3בטסיות דם ישנם אינטגרינים בעל שרשרת סובלים β3 ושחסרי הגן המקודד Glazman's diseaseבני אדם הסובלים מ. לצורך קרישת דם .מדימומים רבים

ECM אינטגרינים מסוג זה מתחברים בצד ה – ECMידבקות ל אינטגרינים שתפקידם לתווך ה. ב המצוי α6β4בצד הציטוזולי החיבור הוא לסיבי אקטין למעט . השוניםECMלחלבוני ה

focal contactsהחיבור לסיבי האקטין מתבצע בנקודת העגינה. בהמידזמוזומים המחבר לסיבי הביניים . ומאפשרים לתא לנוע

תפקידי העברת אותות

בנוסף לתפקיד . הרבה אותות הנשלחים מהסביבה החוץ תאית קובעים את גודל הרקמה, כפי שראינומסרים של הישרדות . הם משמשים גם בהעברת אותו אל ומחוץ לתא, הקישור וההדבקה של האינטגרינים

:ישנם שני מסלולי העברה. והתחלקות מגיעים מהחומר החוץ תאי1 .outside inside -ליגאנד . פטורים רגילים כמו ברצ)RGD על פני חלבון ECMנקשר ) כלשהו

.לאינטגרין והאינטגרין נקשר לאקטין2 .inside outside - רצפטור ממברנלי קושר ליגנד וכתוצאה מכך שרשרת אותות גורמת לשינוי

ECMשינוי זה מביא את האינטגרין להקשר ל , )על ידי השפעה על הזנב הציטוזולי(באינטגרין הקושרים ) רצף של שני רצפטורים(דרך אחרת היא על ידי זרחון זנבות של קלסטר . באפיניות גבוהה . ECM יורדת והתא מאבד אחיזה ב ECMהאפיניות ל , את הציטוסקלטון

:דוגמאות

נקשרים לרצפטורים שעל פני , בטסיות דם ליגאנדים חיצונים רבים המשתחררים כאשר נפרץ כלי דם. אפעלת הרצפטור גורמת למסלול העברת אותות בתא שלבסוף גורמת לאקטיבציה קבועה ה. הממברנה

. האינטגרין בתגובה עובר קונפורמציה ונקשר באפיניות גבוה לפיברינוגן ויוצר קריש דם. β3של בזמן המיטוזה 1פוספורלציה של זנב ציטופלסמתי ביתא. אירועים אחרים יכולים לשתק אינטגרינים. ב

הדבר מסביר מדוע בזמן המיטוזה התאים מתנתקים . ולת שלו להתקשר לפיברונקטיןפוגמת ביכ .מהסביבה שלהם מתעגלים ואז עוברים ציטוקינזיס

talk between integrins and growth factors-Cross

של) cluster(שיתוף זה קורה כאשר נוצר קלסטר . קיימם שיתוף פעולה בין אינטגרינים לפקטורי גידולובמקביל רצפטור , כאשר האינטגרין נקשר לחלבון מטריקס. רצפטורים של פקטורי גדילה ואינטגרינים

מכיוון שזנבות הרצפטורים עוזרים לזרחן אחד , נוצר אפקט הגברה של האות, הגדילה קושר פקטור גדילהיקס וכתוצאה האינטגרין נקשר לחלבון מטר. אולם לעיתים לא דרוש פקטור גדילה כלל וכלל. את השני

במקרה זה אין צורך בקליטת . מקישור זה הזנב של האינטגרין משתנה ומזרחן את זנב רצפטור הגדילה .והאות למעשה נוצר על ידי האינטגרין, פקטור הגדילה

שקף14

שקפים15,17

שקף 16

שקף18

- 55 -

)23-21שקפים ( סיכום סוגי חלבוני חיבור

תלות ביונים דו ערכיים

/ הומופילים הטרופילים

חיבור קישור סוג צומת ןלציטוסקולטו

תא-תא Adhesion belts סיבי אקטין הומופילים כן קדהרינים desmosomes סיבי ביניים הומופילים כן קדהרינים

Ig family הומופילים לא תא-תא והטרופילים

תא-תא הטרופילים כן סלקטינים תא-תא סיבי אקטין הטרופילים כן אינטרינים ECM-תא Focal contacts סיבי אקטין יםהטרופיל כן אינטרינים ECM-תא hemidesmosomes סיבי אקטין הטרופילים כן אינטרינים

התפתחות גידול פולשני

להלן תיאור השלבים השונים ). קרצינומה(= אחוז מהגידולים המוצקים מקורם בתאי האפיתל 90 :בהתפתחות גידול סרטני

37שקף

.יתל תחומים על ידי הממברנה הבזאלית תאי האפ–המצב הנורמלי . א contactללא ( התאים מתחלקים ללא הגבלה DNA כתוצאה מפגם ב – Dysplasiaדיספלציה . ב

inhibition.( אבל הגידול הוא מקומי , בשלב זה נראה הרבה תאים שעולים אחד על השני– Carcinoma in situ. ג

בשלב זה ניתן עדיין לסלק את הגידול באופן . אליתוראשוני והוא עדיין תחום על ידי הממברנה הבז .כירורגי

התאים מפרקים את הממברנה הבזאלית ופולשים דרכה אל רקמת חיבור - Invasive Carcinoma. ד . ורקמות שכנות

. ומתפשטים דרכו לאזורים שונים, תאים סרטניים פולשים לכלי הדם ולמחזור הדם– Intravastion. הליציאת תאים סרטניים דרך כלי הדם קוראים . יצירת גרורות במקומות שונים בגוף- metastasis. ו

. אקסטרווציה

38שקף ממברנה בזאלית שלמה-)benign(גידול שפיר •• Carcinoma in situ –הגידול תחום על ידי הממברנה הבזאלית • Malignant / Invasive Carcinoma –ם סרטניים על ידי פירוק הממברנה הבזאלית תאי

.עוברים לכלי דם• Metastasis –יצירת גרורות .

39שקף

ומגייסים כלי דם אחרים לקבלת , תאים סרטניים מגדלים כלי דם משלהם–) Angiogenesis(אנגיוגנזה .גיוס כלי הדם לטובת הגידול נעשה על ידי הפרשת חומרים המזרזים את חלוקת האנדותל. חומרי מזון

42שקף

.כ גרורות בתאי עצם באזור האגן והגב התחתון"מונית במצב שהגידול שולח גרורות נמצא בדבסרטן הער

- 56 -

45שקף

: קיימים שלושה צעדים בפלישה של גידול סרטני1 .Attachment) אינטגרינים מדביקים את התא הסרטני ל–) הדבקה ECM. 2 .Proteolysis – פעולת פרוק מרכיבי ה ECM. 3 .Migration –דה של תאים סרטניים נדי.

46שקף :פיזור גרורתי

A Primary tumor גידול במצבMalignant B Proliferation /

angiogenesis גיוס כלי דם

C Detachment / invasion פלישה לכלי הדם D Embolism / circulation השתלבות במחזור הדם E Extravasations פלישה לאיברים ויצירת גרורות

47שקף :גידולים מתפשטים לאזורים מסוימים

מתפשט לעצמות–סרטן פרוסטטה • מתפשט לעצמות–סרטן השד • מתפשט לכבד–סרטן המעי •

48שקף

Seed and Soil –לכל זרע סביבה מתאימה לכל תא סרטני יש סביבה שאליה הוא מכוון .

50שקף אלו נקשרים לאינטגרינים של התאים הסרטניים פפטידים , לזרם הדםRGDבמידה ומזריקים פפטידים

. וליצור גרורותECMומונעים מהם להקשר ל

51שקף ונוצרו , RGDהוזרקו פפטידי , בקבוצה אחת של עכברים בעלי גידול סרטני: ניסוי שבוצע בעכברים .הלעומת זאת בקבוצה זהה שלא הוזרקו פפטידים נוצרו גרורות רבות בריא. גרורות מעטות בריאה

- 57 -

אפופטוזיס

סוגי מוות תאי ):2שקף (קיימים שני סוגים של מוות תאי

)3-6 פיםשק (נקרוזיס. אנקרוזיס נגרם כאשר לחץ מכני או כוח אחר גורם להרס התא כתוצאה מכוח זה התא ותוכנו מתפזרים

כימיקלי , נזק מכנינקרוזיס עלול להגרם גם על ידי. כ גורם לדלקת"תוכנו נשפך לסביבה ובד. בסביבתו .או מגורמים פיסקלים רעילים

)7שקף (אפופטוזיס. במוות תאי דרוש בעת עיצוב ? מדוע זקוקים למוות תאי יזום. אפופטוזיס הנו מוות תאי אשר התא יוזם

, הוא דרוש כאשר נדרש להרוס איבר לא רצוי כגון זנב של צפרדע, )ידיים רגליים(ופיסול אברים .ה ובקרה על רקמות ואיברים בגוףונדרש בעת שליט

מרבית סוגי הכימותרפיה עובדים על כך שתאים עוברים אפופטוזיס מתוכנן כתוצאה מחשיפה לחומר .תאים חיים כל עוד משהו מאפשר להם לחיות. כימותרפי

)8-19 פיםשק ( של אפופטוזיסם מורפולוגייםהיבטי

. תאיים וגורם לסילוק התא באופן שאינו גורם לדלקתאפופטוזיס הינו מוות תאי המתווך על ידי חלבוניםמעטפת : כאשר אפופטוזיס מתרחש התא מתפרק מבפנים. תוכנתו אינו מתפזר ואף נעשה בו שימוש

התא נהרס באופן . נשברDNAוה , הציטוסקלטון מתפרק) laminaעל ידי פירוק ה (הגרעין מתמוטטת הדברים המאפיינים את . אריות של התא המתכזה שהוא מושך תאים בולעניים שיעכלו את הש

:האפופטוזיס הם )9שקף (- התכווצות התא והנצה של בועות מהממברנה. 1מולקולה זו משמשת את המיטוכונדריה בהעברת ) 11-10שקפים (- cytochrome Cשחרור חלבון . 2

.היא יוצאת לציטופלסמה בזמן האפופטוזיס. אלקטרונים בתהליכים פנימיים )12-16שקפים (הרס חלבונים וכרומטין. 3

שהנם סוג של פרוטזאות , )caspases(האפופטוזיס מתרחש בעזרת חלבונים הנקראים קספזות הם . קספזות-קספזות אלו מצויים תחילה במצב לא פעיל ונקראים פרו). חלבונים שחותכים חלבונים(

התפקיד הראשון הוא : ות שני תפקידיםניתן לומר שלקספז. מופעלים על ידי חיתוך של קספזות אחרותהפעלת נוקלאזות החותכות את הגרעין לדוגמא קיצוץ ה (לקצוץ חלבונים שונים בתא ולהביא להריסתו

laminaהתפקיד השני הוא להפעיל פרוקספזות אחרות אשר יפעילו בתורן ). גורר קריסת הגרעין initiatorעל ידי) caspases cascade (מרגע ששרשרת תהליכים זו נוצרת. קספזות אחרות וכן הלאה

caspaseמכאן זה לא מפליא שהכנסה . ההרס העצמי שלו" זרע"כל תא מכיל את . לא ניתן לעצרהיש לציין שלא כל החלבונים בתא נחתכים על . לאפופטוזיס מלווה ברצף סיגנלים ארוך למנוע שגיאה

.יחתכו בכדי להביא להרס התאמספיק שחלק מהחלבונים בעלי תפקיד חשוב , ידי הקספזותאשר בו (FACSעל ידי שימוש בתהליך . ניתן להבחין גם בהרס הכרומטין בתא במהלך האפופטוזיס

ניתן להבחין שבעת אפופטוזיס הכרומטין משנה צורה ומורכב מפסים ) בחומר פלורסנטיDNAנצבע ה טונים אשר בעזרתם נארז ה נהרס כתוצאה מהרס ההיסDNAבאפופטוזיס ה. זה מזה200bpהמצויים

DNA . דבר המסביר את הפסים שנוצרו לאחר , חומצות אמינו200בין כל היסטון מצויות כ . שהיסטונים אלו קורסים

)17שקף (חשיפת פוספוליפידים מתוך הממברנה החוצה. 4כאשר ניתן להבחין בשינוי זה . באפופטוזיס פוספוליפידים הפונים כלפי הציטוזול נחשפים החוצה

. המזהה סוג מסוים של חלבון ממברנלי הפונה לציטוזול, משחררים חומר פלורסנטי לנוזל החוץ תאיאולם כאשר התא באפופטוזיס החומר הפלורסנטי יצבע , כאשר התא אינו באפופטוזיס לא נראה כלום

. את שפת התא מכיוון שהממברנה משנה קוטביות )18שקף (ים כגון פאגוציטים או מקרופאגיםבליעת שברי תאים על ידי תאים בולעני. 5

18-21איור 627עמ

- 58 -

)20-27שקפים (תפקידי האפופטוזיס

:אפופטוזיס מתרחש באורגניזם רב תאי כדי

עובר מתפתח דורש :חיבורים ספציפיים בין התאים במהלך ההתפתחות ר מבנים של אברים אווליצ. 1מת עובר של עכבר בו נפגעו הגנים לעו, ניתן לראות עובר של עכבר נורמלי21בשקף . פיסול אברים

. ניתן לראות שחלק ממוחו של העכבר בעת ההתפתחות צריך לעבור אפופטוזיס. הגורמים לאפופטוזיסניתן לראות שבעזרת האפופטוזיס הקרומים בין . ניתן לראות התפתחות של כף יד של תינוק22בשקף

זנבו אינו נושר אלא . פך מראשן לבוגר מראה שינוי בצפרדע כאשר הוא הו23שקף . האצבעות נעלמים .עובר אפופטוזיס ומתקצר

מחזור חודשי של אישה הוא למעשה אפופטוזיס של :לשנות צורתם של אברים בבוגר באופן מבוקר. 2 . חלק מהחזה עובר אפופטוזיס, ניתן לראות שינוי בחזה אישה לאחר הנקה24בשקף . הרחםתרירי

מראה שאפופטוזיס משמש גם לחלופת 25 שקף :ודל קבוע באורגניזםלשמור על מאגר תאים בעל ג. 3ומפנים את מקומם לתאים , תאים עוברים אפופטוזיס במעי11^10קרוב ל . תאים באפיתל המעי

.חדשים מראה תא אשר נגרמו לו נזקים 26 שקף :להגן על האורגניזם הבוגר מפני תוצאות נזקי הסביבה. 4

לאחר שהתא ניזוק הוא יכול . )'סמים נרקוטים וכו, חומרים רעילים, הקרינ(כתוצאה מנזקי סביבה התהליך השני הוא עצירה של גדילת . התהליך הראשון הוא אפופטוזיס: לעבור לאחד משני תהליכים

הצליח התא יכול להמשיך בחייו ואף DNAבמידה ותיקון הפגם ב . התא וניסיון לתקן את הפגם הנוצרקיימים מצבים שהניסיון . הניסיון לתיקון הפגם נכשל התא יעבור אפופטוזיסאולם במידה ו. להתחלק

.לתיקון הפגם נכשל אך התא לא עובר אפופטוזיס וכך למעשה התא הופך להיות תא סרטני הפעלת אונקוגנים או ביטוי מוגבר של :להגן על האורגניזם מפני פקטורים הגורמים להתמרה סרטנית. 5

. ביטוי של וירוסים ואונקוגנים ויראליים יביא לאפופטוזיס. ה לאפופטוזיסאונקוגנים יביא לכניס

)28-30שקפים (פקטורים המשרים אפופטוזיס

המסלול המיטוכונדרויאלי והמסלול כתוצאה מקישור ליגנד : קיימים שני מסלולים להשריית אפופטוזיס . חיצוני

)31-36שקפים (המסלול המיטוכונדריאלי

משוחרר הוא יוצר Cyto-Cכאשר ה . מהמיטוכונדריהCytochrome-Cופיין בשחרור מסלול זה מא procaspase-9קומפלקס זה גורם להפעלת . Apaf-1 לחלבון מתווך הקרוי תקומפלקס על ידי היקשרו

.הגורר הפעלת שרשרת קספזות המובילה לאפופטוזיס) initiator caspaseאשר הינו (חלק מהחלבונים במשפחה זו מונעים . Bcl-2נון זה הם ממשפחת חלבוני החלבונים שמפקחים על מנג

). pro-apoptotic(וחלקים מזרזים את הכניסה ) anti-apoptotic או pro-survival(כניסה לאפופטוזיס שניים מתוך החלבונים הרבים של המשפחה שלוקחים חלק חשוב בזירוז הכניסה לאפופטוזיס נקראים

Bax ו Bak .אלו מפעילים פרוקספזות באופן עקיף על ידי גרימה לפליטה של חלבונים Cyto-C שומרים על מבנה המיטוכנדריה על Bcl2אפופטוטים ממשפחת -חלבונים אנטי. לציטוזול מהמיטוכונדריה

בתהליך האפופטוזיס . Cyto-Cבאופן זה הם מונעים שחרור של , לממברנת המיטוכונדריהםידי היקשרותכתוצאה מעלייה זו מתבצע ניטרול של . עולה-Bak וBaxאטפופטוטים כדוגמת - הפרוריכוז החלבונים

וכך חדירות הממברנה משתנה , אפופטוטים הקשורים לממברנת המיטוכונדריה-פעילות החלבונים האנטי . לציטוזולCyto-Cבאופן המאפשר יציאה של

)37-36שקפים ( באפופטוזיס53pמעורבות החלבון : קיימים שני תפקידים p53לחלבון

מופעל , שבמצב נורמלי ריכוזו נמוךp53 ה DNA כאשר יש פגם ב – G1הוא גורם לעצירת התא ב . 1 המקודד p21 והפעלתו גוררת שעתוק של גן p53עלייה בריכוז של . על ידי קינאזה המזרחנת אותו

כך שהתא , טרל אותם ומנG1/S Cdkחלבון זה נקשר ל . G1/S Cdk inhibitor proteinלחלבון .G1נשאר ב

18-22איור 628עמ

18-15איור 623עמ

- 59 -

עלייה זו . וגורמת לעלייה בריכוזו הפעיל בתאp53קינאזות מזרחנות חלבוני , DNAכתוצאה מפגם ב . 2. המובילה לכניסה לאפופטוזיס, Bcl-2אפופטוטים ממשפחת -גורמת לעלייה בשעתוק חלבונים פרואפופטוטים על -עתוק של חלבונים פרוהמונע ש) E1Aלדוגמא (לעיתים לוירוסים קיימים אונקוגנים

. וכך הוירוס גורם לעצירה של תהליך האפופטוזיס של התא בעת הפלישהp53ידי

)38-46 ופיותשק (אפופטוזיס כתוצאה מקישור ליגנד חיצוני

)41-39שקופיות (ביטוי הליגנד על ידי התא המשרה אפופטוזיס

initiatorמולקולות מתווכות הגורמות לבסוף להפעלתבתהליך זה ליגנד הנקשר לרצפטור בתא מפעיל caspasesדוגמאות לליגנדים מסוג זה. ולשרשרת קספזות המביאה לאפפטוזיס :Fas Ligand) FasL (

).Tumor necrosis factor α) TNF- αאו המצוי כחלבון Fasתאים במערכת החיסון משרים אפופטוזיס על תאים אחרים על ידי קישור ליגנד

המצויים Fasרצפטורי . לרצפטור בתאים המיועדים לאפופטוזיס, מברנלי על הממברנה של לימפוזיטיםמ) procaspase-8(קפספזה -נקשרים לליגנד ובעזרת חלבונים מתווכים מופעלת פרו, על ממברנת תא היעד

. הגוררת שרשרת קספזות המביאה לאפופטוזיס

)46-43קופיות ש (אפופטוזיס כתוצאה מהעדר ליגנד חיצוני

:קיימים שלושה סוגי פקטורים אשר מבקרים את כמות התאים בגוף PDGFלדוגמא . ליגנדים המעודדים חלוקת תאים–) mitogens(מיטוגנים . א ליגנדים המעודדים גדילה של תאים על ידי עידוד סינטזה של –) growth factors(פקטורי גדילה . ב

.חלבונים ודיכוי פירוק חלבוניםדיכוי האפופטוזיס . מעודדים השרדות על ידי דיכוי אפופטוזיס–) survival factors(פקטורי השרדות . ג

או על ידי , )Bcl-2אפופטוטים ממשפחת -על ידי הפעלת חלבונים אנטי(יכול להתבצע בצורה פעילה NGF) Nerve Growth: לדוגמא. אפופטוטים-ניטרול פקטורי שעתוק המקודדים לחלבונים פרו

Factor ( הינו ליגנד הגורם לייצורAKT) secondry messenger ( אשר בריכוזו הגבוה מביא ריכוז NGFבהעדרות . אפופטוטים-אפופטוטים ביחס לחלבונים פרו-למספר גדול של חלבונים אנטי

דוגמא נוספת . החלבונים הפרואפופטוטים עולה והתא נכנס לשרשרת תהליכים המביאה לאפופטוזיס .Interleuin-2ור השרדות היא לפקט

- 60 -

סרטןנושא מושגים ב

Intravastion תאים סרטניים פולשים לכלי הדם Metastasis יצירת גרורות

Angiogenesis אנגיוגנזה

. ניתן לעודד ייצור של כלי דם חדשיםVEGFעל ידי הפרשה של סים אותם לאספקת גידולים מפרישים ליגנדים המעודדים יצירת כלי דם חדשים ומגיי

מזון וחמצןProteolysis הפעולה השניה של פלישת גידול סרטני בה מפורק הECM) הראשונה היא הדבקה ,

)והשלישית נדידהExtavastion דומה ל (פלישה לאיברים ויצירת גרורותMetastasis(

Iressa גורם להפסקה של סינטזה לפקטורי גדילה על ידי תאים סרטניים Endostatin ומונע , גורם לתאי אנדותל לא להגיב לפקטורי גדילהAngiogenesis

שליחת גרורות, התמרה, אלמוות :מאפייני סרטן

: סוגי סרטן

ממאיר/שפיר • ) בתאי רקמת חיבור Sarcomas, בתאי אפיתלCarcinoma(מוצק • ) בתאי מערכת חיסון Lymphomas, בתאי דםLeukemia(נוזלי •

גורמים לסרטן

)אסבסט,ניקוטין(גורמים כימיים : גורמים סביבתיים • )UV ,x-rays(קרינה : גורמים סביבתיים • גורמים ויראלים •

• Hepatitis B • Papilloma Virus • HIV - Kaposi's sarcoma

גורמים גנטים •

אונקוגנים

. מוטנטים של גנים נורמלים–אונקוגנים •• Proto-oncogen – וך לאונקוגןהמועד לשיבוש שיהפ) תקין( גן. . הגן אינו מאבד מתפקידו אלא רק מסיר את גורמי הבקרה השונים שלו • .כ הגן שמשתבש גורם לחלוקה לא מבוקרת"בד • :דוגמאות לאונקוגנים •

)אונקופרוטאינים(פקטורי גדילה .1 )טירוזין קינאז לדוגמא(רצפטורים של חלבוני גדילה .2 ) לדוגמאRAS(חלבוני מעבר אותות .3 פקטורי שעתוק .4

שינויים אפשריים בגנים

)הסרה/שינוי(מוטציות . א

משתבש כתוצאה מהחלפת חומצת אמינו ) גידול סרטן השד (HER2רצפטור טירוזין קינאז • . אחת

אינו תלוי , נמחק רצף שלם) EGF) epidermal growth factorרצפטור טירוזין קינאז • .בליגאנד

- 61 -

• RAS מאבד את היכולת לבצע הידרוליזה ל GTPאר פעיל כל הזמן ונש . ) מפעילRASבמלנומה השיבוש הוא בקינאזות שה (שיבוש בקינאזות •

Gene amplificationביטוי יתר של גנים . ב . יצירת עותקים רבים של החלבון • EGFrecptorאו של , HER2לדוגמא ביטוי יתר של •

)Chromosomes Rearrangement(שיבושים כרומוזומלים . ג .נוצרים רצפים חדשים, גנים קופצים מכרומוזום לכרומוזום, ים מקומותכרומוזומים מחליפ • CML: לדוגמא •

Tumor suppressor genes) אנטיאונקוגנים(

:מאפיינים גנים האחראיים לבקרה של חלוקת התא • )אינם מבקרים על פעילות התא(עקב שיבושם יש העדר פונקציונליות • דרוש שיבוש בשני כרומוזומים הומולוגיים • Rb, p53: דוגמאות •

bR) רטינובלסטומה(

הוא . Sמונע שעתוק של גנים המעבירים לפאזה ) לא מזורחן(במצב פעיל . חלבון בעל תפקיד בבקרת התא הוא S-כאשר התא מחליט לעבור ל. DNA ומונע מהם להתחבר ל E2Fנקשר לפקטורי שעתוק כגון

.לא קיים אין מה שעוצר את התא מלהתחלק Rbכאשר . וגורם לשחרור פקטורי שעתוקRbמזרחן את גידול בשתי (תורשתי . גידול בעיניים, מחלת ילדים– Retinoblastoma). 13חסר בחלק מכרומוזום (

). גידול בעין אחת(לא תורשתי , )עיניים

53p אחוז ממקרי הסרטן בבני אדם70-גן זה פגום או חסר ב

. מכיוון שהוא לא יציב ומפורק באופן מהירp53בכל התאים הנורמלים קיים ריכוז נמוך של כאשר . הופך להיות יציב יותר וריכוזו עולהp53ה , כתוצאה מגורם כלשהוDNAבתא שבו יש פגם ב

:ריכוזו עולהמופעל , שבמצב נורמלי ריכוזו נמוךp53 ה DNA כאשר יש פגם ב – G1הוא גורם לעצירת התא ב . 1

המקודד p21 והפעלתו גוררת שעתוק של גן p53עלייה בריכוז של . על ידי קינאזה המזרחנת אותוכך שהתא , ומנטרל אותםG1/S Cdkחלבון זה נקשר ל . G1/S Cdk inhibitor proteinלחלבון .G1נשאר ב

עלייה זו . וגורמת לעלייה בריכוזו הפעיל בתאp53קינאזות מזרחנות חלבוני , DNAכתוצאה מפגם ב . 2. המובילה לכניסה לאפופטוזיס, Bcl-2אפופטוטים ממשפחת -שעתוק חלבונים פרוגורמת לעלייה ב

אפופטוטים על -המונע שעתוק של חלבונים פרו) E1Aלדוגמא (לעיתים לוירוסים קיימים אונקוגנים . וכך הוירוס גורם לעצירה של תהליך האפופטוזיס של התא בעת הפלישהp53ידי

18-15איור 623עמ

- 62 -

CML – ukemiaChronic myelogenous le והוא abl נקרא 9הפרוטואונקוגן שיושב על כרומוזום . 22 מתחלף עם כרומוזום 9קטע קצר מכרומוזום

22 לכרומוזום ablמעבר של ה . Bcr נקרא 22הפרוטואונקוגן בכרומוזום . ablמקודד לטירוזין קינאז ריבוי . שפועל ללא הגבלה הוא טירוזין קינאז Bcr-Abl. ונקרא כרומוזום פילדלפיהabl-Bcrיוצר מבנה

כ בגיל "חולים בד, כרומוזום פילדלפיה, תאים שאינם עוברים התמיינות, במספר תאים לבנים במח עצם , העמידה

Gleevecתגובה ל תיאור מצב

Chronic Phase מעט תאים סרטניים ללא סימפטומים של מחלה מצב שיכול להמשך שנים

תגובה טובה מאד ולוגית אחוז תגובה ציט95 אחוז תגובה המטולוגית60

Accelerated phase אחוז התאים הסרטניים עולה שינויים כרומוזומלים נוספים

חודשים6-12מצב שיכול להמשך בין

אחוז לא מגיבים ואם יש 60 היא קצרת טווח, תגובה

Blast phase אחוז מהתאים סרטניים30למעלה מ שינויים כרומוזומלים נוספים

ם נוצרים גידולים נוספיםלעיתי מצב סופני

לעיתים . אחוז לא מגיבים 90נוצרות מוטציות עם עמידות

.Gleevecל

CMLטיפול ב )קשה למצוא תורם מתאים+ תהליך קשה לתורם , אחוז30(השתלת מח עצם • )לא נוח לחולים, אחוז5-20(אינטרפרון • )ציטוגנטית אחוז תגובה המטולוגית ולא 5(תרופות כימותרפיות •• Gleevec (STI571)

וכך מונעת ממנה לזרחן מולקולות , ATP במקום ה Bcr-Ablמולקולה זו נקשר לקינאזת . אחרות

). GIST –) Gastrointestinal Stromal Tumor יעיל נגד סרטן אחר בשם -Gleevecה • . שהוא טירוזין קינאזKIT מצליח לנטרל אונקופרוטאים בשם -Gleevecבמקרה זה ה

רוב הגידולים הסרטניים הנם תולדה של מספר מאורעות שונים שבהם קורים מספר שינויים • .במספר אונקוגנים ואנטיאונקוגנים

- 63 -

מושגים בביולוגיה התפתחותית

מערכות מודלים• C. elegans- תאים1000 תולעת רב תאית פחות מ . • Drosophila – זבוב פירות • Xenopus laevis -קרפדה • Zebrafish –דג קטן שעוברו שקוף • Chick –ניתן לבצע מניפולציות גנטיות וכירורגיות . אפרוחים • Mouse – 99אחוז מהגנים זהים בבני אדם .

ביולוגיה מולקולרית

:Counterpart Genesמתבסס על )אנטפדיה(פגיעה בגנים של מודלים ומציאת הגנים המוטנטי האחראי • .פגיעה בו במודלים ויצירת מודל מחקרי, )פיבלדיזם(טציה מציאת הגן בבני אדם הגורם למו •

שיטות באמבריולוגיה

סימון ועקיבה אחר תאים. 1 שינוי מכוון ברקמות המתפתחות. 2

ציטולוגיה

:חמישה תהליכים בסיסיים ליצירת האורגניזם הרב תאי cell proliferationחלוקת תאים . 1 cell differentiationהתמחות תאים . 2 cell interactionאינטראקציות בין תאים . 3 cell migration תנועה של תאים. 4 apoptosisמוות מתוכנן . 5

Embryogenesisאמבריוגנסיס

Fertilization

Zygoteיצירת , הפרייה •

Cleavage . מעבר חלוקות התלמה ללא הוספת נפח ציטופלסמטי • וקה משתנה בין אורגניזמים כיוון החלblastulaבסוף השלב מתקבל •

Gastrulation

נוצר של המעי הראשוני • ).גב-בטן, ימין-שמאל, זנב-ראש(נוצרים צירי סימטריה • : יצירת שלוש שכבות נבט •

• Ectoderm –ומערכת העצבים, ממנו יווצר העור • Mesoderm –מערכת הדם ורקמות חיבור שונות כגון השלד , הכליות, ממנו יווצר הלב • Endoderm –מעי, כבד(מערכת העיכול , הלבלב, ממנו יווצרו הריאות(

gastrulaבסוף השלב מתקבל מבנה הקרוי •

- 64 -

Neurulation) התפתחות מערכת העצבים(

notochordהתפתחות • Neural plate מאותת לאקטודרם מעליו לעבור התמיינות ולהפוך ל notochordה • Neuralצינור זה נקרא. קע מתחת לשטח הפנים השור מתקפל ליצירת צינוNeural plateה •

tubeוממנו מתפתחים המוח וחוט השידרה . Neural crest - והאקטודרם שמעליו נוצרים תאי הNeural tubeבנקודת המפגש של קצוות ה •

תאים אלו נודדים ליצירת מערכת עצבים ההקפית ורקמות נוספות

Organogenesis י הנבטיצירת איברים שונים משלושת תא • מתפתח לגושים הנקראים סומיטים Neural tube המזודרם שליד ה – Somitesיצירת •

ההתפתחות של גושים אלו היא מן הראש . השרירים והעצמות, שיתפתחו לרקמות החיבור .למטה

עקרונות בסיסיים בהתפתחות

:מושגים בסיסיים

• Cell Fate –ל כל תא מיועד להגיע לרקמה מסוימת יש לו גור • Cell Determination –התא עובר שינוי בלתי הפיך והוא בדרך להפוך לרקמה ספציפית • Totipotent – ככל ששלב ההתפתחות מוקדם יותר התאים פחות מחויבים ולכן הם

).stem cells(טוטיפוטנטים כלומר בעלי אותו פוטנציאל התפתחותי • Determination -גורל התא נקבע שינויים מורפולוגים אינם נראים אבל • Differentiation -) ונראים , תהליך בו התאים רוכשים תכונות יחודיות לתפקידם) התמיינות

שינויים מורפולוגים בתאים

:שלבי ההתפתחות .בשלב זה הגורל ניתן לשינוי, בשלב הבלסטולה אין דיפרנציאציה או דיטרמינציה של התאים •והתאים יכולים לשנות , דיפרנציאציה בין התאיםבשלבים ראשונים של הגלסטרולה עדיין אין •

.אולם הם פחות טוטיפוטנטים, את גורלם בהתאם לסביבה בה הם נמצאיםהשתלתם במיקום : Determinedבשלבים מאוחרים של הגלסטרולה לתאים יש זכרון ולכן הם •

יש בשלב זה ניתן לומר שלתאים . אחר תגרום להתפתחות הרקמה המקורית באזור שהושתלו .גורל

.בשלבים מאוחרים יותר התאים הופכים לממוינים והם עוברים דיפרנציאציה • ).בשלבים המוקדמים ביטוי זה הפיך(הגורל השונה נגרם בגלל שינוי בביטוי גנים

Primary embryonic induction

אינדוקציה עוברית ראשונית היא היכולת של תאים מסוימים ואף מולקולות מסוימות לגרום • .להתפתחות ציר סימטריה חדש בעובר

וכך למעשה מספר , inducer או organizerהדיפרנציאציה מושרת על ידי קטעים הקרויים • ).שיפמן אורגנייזר(תאים קטן מארגן עובר שלם

• Blastopore – המקום בו התאים עשו אינווגינציה )invagination ( ונדדו פנימה ליצירת כדור . מצוי ממש בכניסהBlastopore- של הdorsal lipה . וציר סימטריה

והשתלתם במקום אחר בעובר תגרום ליצירת blastopore - של הdorsal lipלקיחת תאים מה • .ולכן ניתן לומר שהוא פועל כאורגנייזר, ציר סימטריה חדש ולהתפתחות שני עוברים סיאמיים

וסף ולכן היא גם פועלת בשלב הגסטרולציה גורמת להתפתחות עובר נWntהוספת מולקולת • .כאורגנייזר

- 65 -

Secondary embryonic induction .אינדוקציה משנית היא יכולת של תאים לגרום להתפתחות איבר מסוים •• ZPA – Zone of Polarizing Activity ממול המקום בו צריכה להתפתח גפה תגרום להתפתחות גפה נוספת כתמונת ZPAהשתלה של •

מראה של הגפה המקורית

Cell Diversity :כיצד תאים זהים מבחינה גנטית מתפתחים לתאים שונים

שיטה זו אופיינית לשלבים . של ציטופלסמה גורמת ליצירת תאים שוניםחלוקה אסימטרית. 1 הראשונים של ההתפתחות

כלומר תאים , איתות במגע ישיר בין תאים–)short range induction (השפעה קצרת טווח. 2 .באופן זה הם מתפתחים לתאים שונים, מקבלים סיגנלים בעוד שאחרים לאמסוימים

איתות על ידי מולקולות המופרשות מתא –) long range induction (השפעה ארוכת טווח. 3הסוג הרגיל של מולקולות אלו . מסוים המשפיעות על תאים אחרים שאינן בהכרח סמוכים אליו

סוג אחר של מולקולות מסוג זה נקראות . ח בכיוון מסויםגורמות לתאים המושפעים מהן להתפת .מורפוגניםתאים שמצויים . הפרשה של מולקולות אלו מתא מסוים תגרום לתאים תגובות שונות– מורפוגנים

ואילו תאים המצויים בריכוז נמוך יותר , באיזור עם ריכוז גבוה של המורפוגן יתפתחו בכיוון מסוים . יתפתחו באופן שונה

פועל כמורפוגן בהתפתחות תרנגולת ויוצר את ) Sonic hedgehog(הוג 'סוניק אדג: דוגמא למורפוגן .כאשר מזריקים אותו לצד המקביל לגפה המקורית הוא יוצר תמונת ראי של הגפה. הגפה התחתונה

)adhesion(תאחיזה והדבקות ו)migration(נדידת תאים

נדידה וקבלת אות שונה במקום , קבלת אות במקום מסוים. איםנדידת תאים גורמת לדיפרנציאציה של תדוגמא לנדידה . אחר מגדילה את האפשריות של שינויים גנטים ומקטינה את כמות הגנים שאחראים על כך

Neural crest: של תאים. התאים יתארגנו מחדש לפי רקמות המקור, במידה ומפרקים את הרקמה העוברית לתאים ומערבבים

שינויים בביטוי מולקולות . יימות מולקולות הדבקות הגורמות להם להעדיף להיות ביחדלתאים קבעת נדידה של תאים קיימים שינויים בביטוי מולקולות . ההדבקות מכתיבה התארגנות מחודשת של תאים

.ההידבקות

אפופטוזיסלא רק איברים חיצוניים . מנגנון חשוב מאוד ביצירת הרקמות והאיברים השונים. מוות מתוכנן של תאים

אלא גם המוח ואיברים פנימיים אחרים דורשים מוות מתוכנן , עוברים פיסול על ידי אפופטוזיס . להתפתחות תקינה

C. elegans ל fate mapיצירת , מוח של עכבר: דוגמאות לאפופטוזיס במצגת

- 66 -

מושגים בגנטיקה )לעבור על המצגת במקביל יש –החומר התאורטי במצגת מוסבר היטב (

חוקי מנדל

)וק הסגרגציהח(חוק ראשון של מנדל =חוקר ההתפצלות •• Independent assortmentאין תלות בין גנים

:הכלאות מנדליות

הכלאה בין הטרוזיגוט להטרוזיגוט1:3יחס • הכלאה בין הומוזיגוט רצסיבי להטרוזיגוט1:1יחס •

הכלאת מבחן

:הכלאה עם הומוזיגוט רצסיבי 1:1במידה והטרוזיגוט היחס יהיה • האוכלוסיה תהיה דומה כל יבמידה והומוזיגוט דומיננט •

incomplete dominanceננטיות חלקית ידומ

כאשר לא מיוצר חלבון בהומוזיגוט • )co dominance(פנוטיפ ביניים

1:2:1הטרוזיגוט להטרוזיגוט • 1:1הומוזיגוט להומוזיגוט •• I-A,I-B codominance= • I-O=רצסיבי • I minusרצסיבי • I plusדומיננטי

)polygenes(עת על ידי מספר גנים נקב–תכונה פוליגנית • )dihybridcross(שני גנים שולטים על שתי תכונות •

יתרון להיות הטרוזיגוט

הטרוזיגוט של אנמיה חרמשית מחוסן מפני מלריה • טיי זקס אצל אשכנזים נפוצה בגלל שנתנה עמידות בפני שחפת •

:)dihybridcross( הכלאה של מספר גנים

1:3:3:9: שתי תכונותערבוב הטרוזיגוטים של • 1:1:1:1: ערבוב הטרוזיגוטי של שתי תכונות עם הומוזיגוט רצסיבי •

- 67 -

Epistasis גנים שולטים במאפיין אחד2 • כאשר גן אחד משנה את הפנוטיפ של גן שני • : לברדורים •

קובע צבע של פרווהBגן • קובע קשירת צבע לפרווהEגן •• BB ,Bb שחור /Bb חום /EE Eeוה לפי גן מתקבלת פרוB / Ee לבן= ללא צבע B אפיסטטי ל Eנאמר ש • E היפוסטטי ל Bנאמר ש • )שחור,לבן,חום (9:4:3הטרוזיגוט להטרוזיגוט כאשר אחד הגנים אפיסטטי לשני • 1:2:1הטרוזיגוט רצסיבי להטרוזיגוט •

)lethal(ליטליות

A1רצסיבי A2דומיננטי A2 קטלני רצסיבי 1:2יחס

ggאפור Ggצהוב

Gדומיננטי קלטני אפור:צהוב

2 : 1 gרצסיבי

Pleiotrophy השפעה של גן על יותר מפנוטיפ אחד • קובע צבע ומוותGבדוגמא הקודמת • גנוטיפ משפיע על כמה פנוטיפים • כ בתכונות כמותיות"בד •

:מושגים• P = קצר ,Q = 4, ארוךp = רגל קצרה4כרומוזום טר בדיוק באמצע הצנטרומ–מטהצנטרי • הצנטרומטר כמעט באמצע–סבמטצנטרי • הצנטרומטר בקצה-אקרוצנטרי • כרומוזומים הומולוגים • 2N 46קריוטיפ דיפלואידי /תא • N 23קריוטיפ אפלואידי /תא • אוטוזום לא כרומוזום מין • מאפשרת גידול תאי דם לבנים) PHA(תמיסת פיטוהמואגלוטין •• Colecmideירת כישור ועוצר שלב בשלב החלוקה מכיל כולחצין המונע יצ תמיסה היפוטונית שוברת גרעין •

A2 A1 A1A2A1A1 A1 A2A2A1A2A2

g G Gg GG G gg Gg g

- 68 -

זיהוי כרומוזומים אורך .1 מיקום צנטרומטר .2 )AT עשיר ב GC ,Heterochromatin עשיר ב euchromatin(פספוס .3 נוכחות לווינים .4

מיטוזה

2N מסיימים עם 2Nמתחילים עם דיפלואידידיפלואידי

מיוזה

גמטות=Germ cells=תאי נבט • הפלואידידיפלואידי : מיוזה • )זיגוטה( דיפלואידי הפלואידים 2: הפרייה •

:שלבים במיוזה

כרומוזומים הומולוגים נצמדים Iפרופאזה

Cross-Overביצוע הכישור גורם לכרומוזומים ההומולוגים להגיע לקו המשווה Iמטאפזה

ומולוגים נפרדיםכרומוזומים ה Iאנאפאזה )Cytokinesis(נוצרים גרעינים ומתקבלים שני תאים Iטלופאזה

מיוזה ראשונה

)I( )G1-S-G2(המיוזה מתחילה עם הכפלת הכרומוזומים • במהלכה נפרדים הצנטרומרים של כרומוזומים הומולוגים •• N כל אחד מורכב משתי כרומטידות( כרומוזומים בכל אחד מגרעיני הבת(

הכרומטידות האחיות כבר מצויות דבוקות אחת לשניה IIרופאזה פ הכרומוטידות האחיות מובאות למישור המשווה IIמטאפזה

הכרומטידות האחיות מופרדות IIאנאפאזה נוצרים גרעינים ומתקבלים שני תאים IIטלופאזה

מיוזה שניה

)II( • הצנטרומרים נפרדים במהלך המיוזה השניה י המיוזה השניהאין הכפלת כרומוזומים לפנ • בגרעיני הבת כרומטידה אחת בכל תא •• N כרומוזומים בכל אחד מגרעיני הבת

)נורמלי( כרומוזומים 46 –יופלואודי • כרומוזומים23 לא מכפלה של –אניופלואידי • ' וכו3N ,4N –פוליפלואידי •

13טריזומיה 18טריזומיה 21טריזומיה

Maternal N-D 92%) מיוזיסI( 65% Paternal N-D 4-5%) מיוזיסII( 10%

Mitotic ND 2-5%

- 69 -

D-Y chromosome aneuploidy due to paternal N/X

D-l NmaternaY chromosome aneuploidy due to /X

• X,45 - Turner syndrome • XXX,47 - Triple X • XXY,47 - Klinefelter syndrome

מחלות אוטוזומליות דומיננטיות המחלה אינה מדלגת דורות • מחלת הנטינגטון • 50%הסיכוי ללקות במחלה הוא • הסיכוי ללקות במחלה שווה לגברים ולנשים • .כ"מחלות תלויות גיל בד • קיימת חדירות שיעור הפרטים המבטאים את הפנוטיפ מקרב נשאי הגנוטיפ • )דוגמא ביטויי נוירופיברומטוזיס משתנים(יפ יכול להיות מבוטא בדרכים שונות הגנוט •

XY

Y X

Y Y X X

XY XY XX XX

XY

XY

XYXY

XXY XXY X X

XY

Y X

XX YY

XXX X X XYY

ND

ND

47,XYY 47,XXX45,X 45,X 45,X 45,X47,XXY47,XXY נורמלי

+X +X +X +X +X +X +X +X +X +X +X +X

XX

X X

X X X X

XY XX XY XX

XX

XX

XXXX

XXY XXX Y X

ND

45,X 45,Y47,XXX47,XXYנורמלי

+Y +X +Y +X +Y +X +Y +X

- 70 -

מחלות אוטוזומליות רצסיביות המחלה נוטה לדלג על דורות • הסיכוי ללקות במחלה שווה לנשים וגברים • )gaucher(מחלת גושר •• PKU) phenylketonuria (מחלה הנגרמת מחסר באנזים ההופך פנילאלנין לטירוזין. . אז ההורים חייבים להיות הטרוזיגוטים, ידה וההורים בריאים והילד חולהבמ •

Xאינאקטיבציה של כרומוזום

הנראה באינטרפאזהBarr bodyיצירת • . כ ההשתקה אקראית"בד • ).לדוגמא בהמופיליה(קיימים מצבים בהם היא לא אקראית והאישה נותרת עם המחלה •

Linked Recessive-X

)Xיש להם (גברים הומוזיגוטים התכונה נראית ב • נשים הן הטרוזיגוטיות • Xעיוורון צבעים היא תכונה רצסיבית לכרומוזום • המופיליה • התכונה מופיעה אצל גברים יותר מנשים •אולם כתוצאה מאינטאקטיבציה לא אקראית המצב , כ לא מושפעות"נשים הטרוזיגוטות בד •

.אפשרי התכונה אינה עוברת בן אב לבנו • אחוז להיות 50ביר את הנשאות לכל הבנות שלו לכל אחד מהבנות שלו יש סיכוי של האב מע •

.מושפעת

linked dominant-X לגברים שהושפעו בנות חולות ובנים שלא נשאים • הסיכוי לחלות הוא זהה אצל גברים ונשים •

- 71 -

מעבר אותות שרשרת –סכמה

משפיע על תעלות +Kיוני

Receptor Tyrosine Kinase

GAP PLC-γ PI3K

PIP3

PKB BTK PLC-γ

IP2

DAG IP3

שחרור PKC יוני סידן

Adaptor protein RAS

MAP-KKK

MAP-KK

MAP-K

שעתוק גנים

G protein Linked Receptor

G-Protein

α βγ

phospholipaseCAdenylyl cyclase

cAMP

PKA

AMP

phosphodiestrase

CREB רי יזרחון שי

סרין וטיריוניןפירוק קליקוגן ליצירת גלוקוז

השפעה על פקטורי שעתוק

+GTP

+GTP

מפעיל פתיחה

ATP יצירה

מפורק

מפעיל

השפעה על פקטורי שעתוק

חוןזר זרחון זרחון זרחון

נקשר נקשר נקשר

מפעיל

נקשר

זרחון

נקשר נקשר נקשר

קיצוץקיצוץ

נקשר

נקשר

זרחוןזרחון

זרחון

זרחון

זרחון

+GTP

Tyrosine kinase associated Receptor

ctyokine

JAK

JAK

STAT

יצירת דימר של שני STATמולקולות

השפעה על פקטורי שעתוק

STAT

JAKזרחון מולקולות זרחון הטירוזין בזנבות

STATזרחון מולקולות

זרחון

זרחון

זרחון

זרחון

- 72 -

נוספיםמושגים

אצטילכוליןAcetylcholine

בתאי שריר שלדיים ובתאי שריר הלב Ion-channel-receptorsנקשר ל) local mediator(סיגנל בתא רוק יגרום . גורם לתאי השריר לירידה בדופק וכיווץ . G-protein linked receptorsנקשר ל

.להפרשת רוקGuanylyl

cyclase .GTP מ cyclic GMP לאנזים זה מזרז ייצור שלNOקשירה של

NO שניות5-10זמן חצי חיים של (משמשת כמתווך לוקלי . מולקולה המיוצרת מארגנין.( Cholera מחלה זו נקשרת לחלבוןαכתוצאה מכך יחידת . פעיל ומונעת את ההידרוליזציהα נשארת פעילה

.פתיחת תעלה יוני כלור על ידי ומכניסהPertussis משתכפל בריאות ונועל את חלבון קחיידבמחלה זו Gגורמת לשיעול כבד. במצבו הלא פעיל

SH2 אתרSH2 חומצות אמינו המזהה איזור בעל טירוזין מזורחן עם חומצות אמינו 100 הינו אתר בעל ולהקשר אליו, הסמוכות אליו

SH3 SH3 חלבונים רבים .אמינו ויודע להקשר לחלבון העשיר בפרולין חומצות 45 הינו אתר המורכב מ . SH3 מכילים גם SH2המכילים

HER2 רצפטורtyrosine kinase . אחוז ממקרי 30כתוצאה ממוטציה רצפטור זה מבוטא יתר על המידה ב . סרטן השד

Herceptin נקשר אל רצפטורHER2טיפול בסרטן. ואינו מאפשר קישור פקטורי גדילה. Mitogens פקטורי גדילה

VEGFR-2 (KDR) VEGF תאים סרטניים מפרישים חומר זה . לגדול) כלי דם( הוא גורם גדילה המאפשר לתאי אנדותל ).Angiogenesis(ומעודדים גדילה של תאי דם

Amino Glycin קבוצת (הקולגן עשיר בחומצות אמינו גליציןRמורכבת ממימן בלבד ( Fibroblasts וחלבונים אחרים ברקמות חיבורתאים המייצרים קולגן

Osteoblasts תאים המייצרים קולגן וחלבונים ברקמות עצם Pro-collagen ולאחר הפרשתו על ידי , )מונומרים(בעת ייצורו בפיברובלסט הקולגן מופרש בצורה לא פעילה

. הוא מופעלאקסוציטוזה Collagnase וגורם לו ליצור פיברילים וסיביםקולגן -אנזים זה חותך פפטידים נוספים על הפרו.

Matrix proteases

אנזימים המאפשרים פירוק מטריקס

Stroma רקמת חיבור GAG Glycosaminoglycan

Catenins מחברים בין הקדהרינים לבין סיבי האקטין Selectin קושרת את התא לסוכר

RNA -לאחר שה, תת יחידה של פולימראז בקטריאלי המזהה את הפרומוטרהפקטור משתחרר והפולימראז ממשיך , בסיסים בערך10 -פולימראז שיעתק כ

הוא מתחבר פעם נוספת לפקטור , לאחר שהפולימראז סיים השעתוק. לעבוד לבד .והוא יכול להתחיל בשיעתוק נוסף, סיגמא

sigma factor פקטור סיגמא

יצור הציקלין מתחיל מיד עם : ציקלין-ישמש כדוגמא לפעילות קומפלקס קינאזהירידה בריכוזו חדה ופתאומית . ריכוזו עולה בהתמדה. יציאת התא ממיטוזה קינאז בעצמו MPF-שהיא תוצר עקיף של פעילות ה, ונובעת מאוביקטינציה

אפשרת לתא לצאת הירידה החדה בריכוז הציקלין גם מ). בתוספת מנגנון השהייה(הציקלין אינו הגורם היחידי . ולשוב ולבנות את המעטפת הגרעינית, ממיטוזה

מ להסביר את "נוכחות הציקלין אינה מספיקה ע. המשפיע על הפעלת הקינאזהפוספורילציות לפני - זו צריכה לעבור עוד פוספורילציות ודה-פעילות הקינאזה ת ברמת הפעילות של הקומפלקס מיידיוההעליה הפתאומית . שתהפוך פעילה

במעין (קינאזה פעילה יכולה בעצמה להפעיל קינאזות אחרות שמוסברת בכך ).תגובת שרשרת

MPF cyclin MPF

-cross: דוגמא לרהקומבינציה) המילוליתתבדומה למשמעו(שינוי הרצף הגנטי over.

recombination קומבינציההר

הצלבת. ומצליבות מידע, ידות נמצאות יחד הכרומט4בו , בשלב הפרופאזה במיוזהשלב זה יכול להמשך . לא יפרה זיגוטה, תא שיכולת זו נפגמה בו. תהמידע קריטי

. ביציות בשנים

bivalent 4 צימוד -ביולנט כרומטידות

thymosin and .חלבונים המעכבים פולימריזציה של מונומרי אקטיןprofilin

תימוזין ופרופילין

pH disulfide משמשים ליצוב החלבון כנגד שחיקה ושינוי ER -חלל הנוצרים בbonds

קשרי גופרית

- 73 -

ראה גם . י מניעת פולימריזציה של מולקולות אקטין"סם המונע תנועת תא ע פאלוידין

cytochalasins ציטוקלסינים

פולימראז מסוגל לצרף נוקלאוטיד DNA. האנזים המתחיל ליצור את הגדיל החדש RNAהפרימאז אם כן מתאים . אין הוא מסוגל להתחיל מאפס, רצף קייםחדש ל

מאוחר יותר . פולימראזDNA -ומשם ממשיך ה, לעשרת הנוקלאוטידים הראשוניםלת כל מקטע בגדיל הנשרך נחוץ פרימאז בתחי. DNA - בRNA -יוחלפו בסיסי ה

ך החלפת בסיסי אך אין זו בעיה כיון שבמהל, מנגנון הגההןלפראימאז אי. אוקאזקי . מתבצעת גם הגההDNA - לRNA -ה

primase פרימאז

אשר הבסיס שלהם גדול יותר מהפירימידינים ומורכב מטבעת , שם לאדנין וגואנין .טבעת משושה + מחומשת

purines פורין

פירימידינים pyrimidines . מורכבים מטבעת אחת בלבד.הבסיסים הקטנים יותר, שם לציטוזין ותימין פאלוידין phalloidin ראה גם ציטוקלסינים". קפיאת תא" מביא ל-פולימריזציה של אקטין -סם המונע דה

ספקטרין spectrin .חלבון סיבי המהווה מרכיב בקליפת התא מצופף H1היסטון . צפופה יותר משרשרת החרוזים. צורת אריזה של כרומוזום .נוקלאוזומים אחד לשני

30 nm fiber 30סיב nm

פ רוב בתיקון "פעילים ע. אנזימים האחראית על חיתוך החוצה של בסיס בודד' קב .DNA -ה

nuclease נוקלאז

. הנשרך, )לא מנטאלית( פולימראז בגדיל המפגר DNAתפירות לאחור שמבצע . משיקולים אנרגטים- 3 '- ל5'תוצאה של העובדה שהפילמור חייב להתבצע

בסיום כל מקטע הפולימראז צריך . ותר לרצף אחדמקטעים אלה יחוברו מאוחר י .לכיוון מקור השכפול, ושוב לתפור לצד השני, לנוע לכיוון המזלג

okazaki fragments

מקטעי אוקזאקי

mismatchואם בגלל, אם בגלל אוקאזקי, DNA -אנזים המחבר נתקים ברצף הrepair.

ligase ליגאז

פולימראז לגדיל DNA-תי המצמיד את החלבון טבע, חלק נוסף ממכונת השכפול. בגדיל הנשרך החלבון משחרר את הפולימראז בסוף כל מקטע אוקאזקי. DNA -ה

sliding clamp חלבון מהדק פולימראז

אמיניזציה-דה deamination . לאורצילכתויוהפאמינית מציטוזין ' התנתקות קב. גשויות אקראיות בתאתוצאה מהתנכיצירת מעין שיניים חסרות בסליל הכפול

10E12 בשניה +- . depurination פוריניזציה-דה

דימר תימין thymine dimer . שכניםT מזרזת דימריזציה של UVקרינת מקור ". מכונת השכפול"חלק מ. החלבון המפריד את שני הגדילים זה מזה

.ATP+C101 פירוק -האנרגיה לשם כך helicase הליקאז

וימנטין vimentin .שרירים ותאי ניורוגליה, אים ברקמות חיבור הנמצIFסוג של