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運用國際標準 ISO-10993：

醫療器材生物性評估第一部分：評估與測試

業界與食品藥物管理局人員指引文件草案

指引文件草案

本指引文件僅為徵詢意見而傳閱。

文件發行日：2013 年 4 月 23 日

請於政府公報發布且公告指引文件草案提供使用後 90 天內，針對本指引文件草案提出

個人意見與建議。書面意見寄至食品藥物管理局議事管理處(HFA-305)，地址為 5630

Fishers Lane, rm. 1061, Rockville, MD 20852 ，電子意見則寄至

http://www.regulations.gov。請在所有意見上註明政府公報公告通知列出之議事號碼。

對於本文件有任何問題時，請聯絡 Doyle Gantt，電話為 301-796-6372，電子信箱為

[email protected] ，或是 Jennifer Goode ，電話為 301-796-6374 ，電子信箱為

[email protected]。

本文件於定案且核准通過後，將取代 1995 年 5 月 1 日發行 G95-1 號《運用國際標準

ISO-10993：醫療器材生物性評估第一部分：評估與測試》藍皮書備忘錄。

美國人類健康服務部

食品藥物管理局

醫療器材與輻射安全中心

器材評估辦公室

http://www.regulations.gov/�

mailto:[email protected]�

收錄建議不具約束力草案 – 非執行文件

序

索取額外份數

請從網際網路下載額外份數，亦可來信至 [email protected] 以索取指引文件電子檔，

或是傳真至 301-847-8149 以索取紙本文件。索取額外份數時，請註明欲索取的指引文件

編號(1811)。


目錄

1. 前言 ....................................................................................................................................... 4 2. 範圍 ....................................................................................................................................... 4 3. 試驗選擇：ISO 10993 第一部分與食品藥物管理局修訂基準 ......................................... 5

A. 評估局部與全身風險................................................................................................... 6 B. 三方生物相容性指引文件歷史與使用及 ISO 10993 標準 ........................................ 6 C. 食品藥物管理局修訂對照表 ....................................................................................... 8 D. 選擇試驗..................................................................................................................... 10

4. 一般生物相容性測試考量要點 ......................................................................................... 10 A. 使用最終產品或代表樣本......................................................................................... 10 B. 原地聚合化與生物吸收性物質 ................................................................................. 11 C. 醫療器材發生機械故障導致之生物反應 ................................................................. 11 D. 次微米或奈米科技成分............................................................................................. 11 E. 製備萃取物測試用樣本 ............................................................................................. 12 F. 單一樣本含有數種成分或物質 ................................................................................. 13

5. 各項試驗考量要點 ............................................................................................................. 13 A. 細胞毒性試驗............................................................................................................. 13 B. 過敏反應試驗 ............................................................................................................. 13 C. 血液相容性試驗 ......................................................................................................... 15 D. 熱原性試驗................................................................................................................. 16 E. 植入性試驗 ................................................................................................................. 17 F. 基因毒性試驗 ............................................................................................................. 18 G. 致癌性試驗 ................................................................................................................ 18 H. 生殖與發育毒性試驗 ................................................................................................ 19 I. 生物降解性試驗 .......................................................................................................... 20

6. 使用動物研究以證明省略特定生物相容性研究 ............................................................. 20 7. 評估已知或疑似有毒之化學物質 ..................................................................................... 20 8. 醫療器材具「不含 XX」標示 ............................................................................................ 22 9. 試驗報告內容 ..................................................................................................................... 23 10. 成分與器材文件敘述範例 ............................................................................................... 24

A. 成分文件..................................................................................................................... 24 B. 器材文件 ..................................................................................................................... 25 C. 新加工處理/滅菌作業變更 ....................................................................................... 25 D. 新組成變更................................................................................................................. 25

附件 A： ................................................................................................................................... 27 表 1 – 初步評估試驗考量項目 .............................................................................................. 27 附件 B： ................................................................................................................................... 28 表 2 – 補充評估試驗考量項目 .............................................................................................. 28 附件 C：選擇毒性試驗之生物相容性流程圖 ....................................................................... 29


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運用國際標準 ISO-10993：

醫療器材生物性評估第一部分：評估與測試

業界與食品藥物管理局人員指引文件草案

本指引文件代表美國食品藥物管理局(FDA)對此項主旨的現有思維，本文件未建立或轉

讓任何權利給任何人，亦不具約束本局或一般民眾之效力。讀者可採用符合適用法律

與法規要求的其他方法。若欲討論其他可行方法，請聯絡執行本指引文件的本局承辦

人員。不清楚誰為承辦人員時，請參照本文件首頁所示號碼來電聯絡。

1. 前言

美國食品藥物管理局(FDA)發展本指引文件的用意，在於協助業界針對直接或間接接觸人

體之醫療器材，準備上市前核准(PMA)、人道醫療器材檢驗(HDE)、臨床試驗用器材申請

(IDE)、上市前通知審查(510(k))、以及中低風險(de novo)要求，進而判斷醫療器材成分物

質接觸人體時，是否引發潛在毒性。本文件旨在提供進一步說明和更新國際標準

ISO-10993：《醫療器材生物性評估第一部分：評估與測試》之應用資訊。本文件於定案

且核准通過後，將取代 1995 年發行 G95-1 號器材評估辦公室(ODE)一般計畫備忘錄《運

用國際標準 ISO-10993：醫療器材生物性評估第一部分：評估與測試》。本文件亦收錄前

一版 G95-1 號文件未討論之數項嶄新考量要點，包括評鑑已知或疑似有毒的化學物質(如

色素添加劑)，以及製備次微米(submicron)或奈米科技成分樣本，原地聚合化物質和生物

吸收性物質等。

美國食品藥物管理局指引文件(包括本文件在內)不具法律執行效力，而是陳述本局對一

項議題的現有思維，除非有引用具體法規或法律要求，否則應視為建議內容。本局指引

文件採用「應該(should)」一詞，係指提議或建議之意，而非強制性要求。

2. 範圍

本文件範圍僅限於直接或間接接觸人體的無菌或非無菌醫療器材，內容具體探討

ISO-10993 標準《醫療器材生物性評估第一部分：評估與測試》，亦有涉及其他生物相容

性標準(如 ASTM)。

本文件將討論下列議題：


5

試驗選擇

一般測試考量，包括樣本製備

下列測試的具體考量：細胞毒性、過敏反應、血液相容性、致熱性、植入性、

基因毒性、致癌性、生殖與發育毒性、以及生物降解性

使用動物安全性研究來提出省略特定生物相容性試驗的理由

評鑑已知或疑似有毒的化學物質

生物相容性試驗報告內容

除此之外，本文件亦概述了在對照測試件組成和最終器材組成，或是對照先前受測產品

組成與現有產品組成時，或許有所幫助的文件用語範例。

此處建議委託者(sponsor)1在開始進行新醫療器材物質長期測試前，能夠先與醫療器材與

輻射安全中心(CDRH)器材評估辦公室相關審查單位進行討論，確保得以正確進行測試。

另外，假如是複合式產品，本文件闡述之一般原則仍然適用，惟或許需要另增或修訂測

試項目。因此，此處鼓勵委託者和相關審查單位討論這些產品。由於ISO標準文件會定

期進行審查和修訂。器材評估辦公室根據食品藥物管理局標準認可過程，將在網站上公

布補充資料單 2，提供ISO 10993 系列標準認可內容。美國食品藥物管理局建議提出所有

進行試驗的完整試驗報告，因為ISO 10993 標準收錄了含有多重選擇方案的通用方法，

在某些情況下，可能不含通過基準或處理結果評估。因此，僅提交符合ISO 10993 標準

的簡單聲明顯然不當 3

。往後，當ISO 10993 標準修訂內容導致本文件需要大幅修訂建議

項目時，美國食品藥物管理局將適時更新本文件。

3. 試驗選擇：ISO 10993 第一部分與食品藥物管理局修訂基準

本文件認為生物相容性評估是指評估醫療器材最終成品。因此，釐清本文件使用的「物

質(material)」一詞甚為重要。美國食品藥物管理局係針對以成品形式提供的醫療器材，

來決定是否核准上市，而不是根據醫療器材製程使用的個別物質來判斷。最終醫療器材

的生物相容性，不僅取決於使用物質，還包括物質處理、製造方法(含滅菌過程)、以及

可能出現在最終醫療器材的製程殘餘物而定。所以，本文件使用的「物質」一詞，適用

於醫療器材最終成品，而不是個別構成物質。此法符合ISO 10993-14與ISO 10993-125

1 本指引文件所稱「委託者」一詞，亦包括製造商、送審者或申請人。

標準

的建議。

2 請參照美國食品藥物管理局採認標準資料庫，網址為

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm，然後輸入參考號碼「10993-1」。 3 請參照美國食品藥物管理局《業界與食品藥物管理局人員指引文件 – 標準採認與運用》，公開網頁為

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm077274.htm，其中收錄國

際與國家標準採認與運用相關資料，包括在醫療器材上市前審查評估期間出具標準符合聲明等。 4 ISO 10993-1:2009：醫療器材生物性評估 – 第一部分：風險管理過程評估與測試。 5 ISO 10993-1:2007：醫療器材生物性評估 – 第十二部分：製備樣本與參考物質。

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm�

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm077274.htm�


6

A. 評估局部與全身風險

醫療器材生物性評估旨在判斷器材構成物質接觸到人體而引發的潛在毒性。器材物質不

得直接或透過釋出物質成分，進而：(i)產生局部或全身不良反應，(ii)具致癌性，或(iii)

產生生殖和發育不良反應。所以，欲評估任何預定用於人體的新器材時，需要取得全身

測試資料，確保最終產品提供的益處超出該器材產生之任何潛在風險。

選擇適合醫療器材生物性評估的試驗項目時，應該考慮到器材物質的化學特徵，以及人

體暴露性質、程度、頻率和時間。一般而言，這些試驗包括：體外細胞毒性試驗，急性、

亞慢性和慢性毒性試驗，刺激性試驗，過敏反應試驗，血液相容性試驗，植入性試驗，

基因毒性試驗，致癌性試驗，以及生殖和發育效應試驗。不過，這些一般性試驗基於特

定器材或物質特徵、器材預定用途、標的患者、以及(或)人體接觸性質，或許不足以證

明特定器材的安全性。有些器材可能得針對特定目標器官毒性另行測試，例如神經毒性

和免疫毒性。舉例而言，直接接觸大腦實質(parenchyma)與腦脊髓液(CSF)的神經系統醫

療器材，可能需要進行動物移植試驗，評估該器材對大腦實質的影響、發作易感性、以

及對脈絡叢和蜘蛛膜絨毛在分泌吸收腦脊髓液功能機制上的影響。新器材的具體臨床用

途和其製程採用物質，將有助於引導選出適用試驗。

部分醫療器材使用的製造物質，在公開文獻已有明確的化學和物理特性，亦有漫長安全

使用歷程。欲證明此類器材實質等同於其他已上市產品時，無須進行本文件所示食品藥

物管理局對照表建議的所有試驗。食品藥物管理局審查員將發揮個人科學專業判斷力，

來決定在 510(k)審查時，需要進行那些試驗來證明實質相等性。委託者在這種情況下，

能夠出具文件證明特定物質，已有用於合法上市的指定器材，或是患者暴露情況相若的

合法上市器材，藉此提出省略推薦進行之生物相容性試驗的理由。為在上市前核准(PMA)

申請期間證明有合理確保器材安全性與效能，必須獨立評估器材之生物相容性；然而，

委託者在此可善用既有許可或認可的資料。請參照第 10 節「成分與器材文件敘述範例」，

瞭解透過對照合法上市器材而取得之額外資料。

欲使用公開文獻來證明省略特定生物相容性試驗的理由時，送審時應放入在對照提議器

材用途下，該文獻報告公布之使用劑量、路徑和暴露頻率資料。再者，儘管文獻或許適

合用來證明省略特定毒性試驗的理由，卻可能無法證明能省略所有生物相容性研究。比

方說，未發現造成不良反應劑量(NOAEL)與發現低度造成不良反應劑量(LOAEL)資料，雖

然能證明得以省略急性、亞慢性或慢性全身毒性評估，卻與基因毒性、局部和全身致癌

性、過敏反應或生殖毒性評估無關。

B. 三方生物相容性指引文件歷史與使用及 ISO 10993 標準

1986 年時，美國食品藥物管理局、加拿大健康與福利部及英國健康與社會服務部，共同


7

發行《三方醫療器材生物相容性指引文件》(Tripartite Biocompatibility Guidance for Medical

Device)。美國食品藥物管理局審查員和醫療器材製造商直至 1995 年為止，一直採用該

文件來選出適用於評估醫療器材不良生物反應的試驗。為調和及搭配其他國家的生物性

反應測試要求，食品藥物管理局在 1995 年時，同意在審查過程期間，改採下面介紹的

ISO 標準第一部分，來取代三方生物相容性指引文件。

國際標準化組織(ISO)為調和生物相容性測試之故，於是針對醫療器材生物性評估發展出

專用標準(ISO 10993)。這套由數個部分構成的系列標準，旨在評估醫療器材物質對人體

的影響。該標準第一部分為《醫療器材生物性評估第一部分：風險管理過程評估與測

試》，提供規劃醫療器材生物性評估的架構，必要時，則指導如何選擇適用試驗，來評

估醫療器材生物性反應。該 ISO 標準的其他部分，多在處理進行該標準第一部分後認定

可能需要進行的生物性試驗方法。

該ISO標準第一部分於 2009 年進行修訂後，文件重點從如何決定進行那些生物相容性試

驗，變更為在決定是否需要生物相容性測試前，先行斟酌既有資料的方法。隨著人體組

織反應基本機制的相關科學知識有所進展，2009 年修訂版標準試圖「當化學成分測試及

體外模型產生的相關資料，等同於活體(in vivo)模型取得的資料時，將以前者方法為優

先，遂能將實驗動物數量和曝露度降至最低 6

。」提送食品藥物管理局審查時，可接受

最終產品生物相容性測試(使用體外與活體模型)，以及(或)提供適用化學特性且補充相關

生物相容性測試。

ISO 10993 標準第一部分用來選擇試驗的方法，非常類似原本的三方生物相容性指引文

件(G87-1)，其中收錄七項相同基本原則：

1. 選擇醫療器材製程和毒物學評估使用物質時，起初應考慮所有製造物質的完整特

性，例如各項構成物質組成(含黏著劑)、已知與疑似雜質、以及加工處理相關成分。

當製造物質可能為供應商獨有產品時，在提送醫療器材與輻射安全中心(CDRH)審查

的醫療器材主檔案(MAF)7

附上物質成分，或許有助於決定最終器材的部分成分組

成。然而，這些資料或許不足以代表最終器材的完整特性，因而還需要另行分析。

目前尚未針對提送醫療器材與輻射安全中心審查的主檔案內容或完整性制定相關標

準，因為主檔案收錄的資料，可能是特定物質專有而無關器材製造，提送醫療器材

與輻射安全中心的物質主檔案收錄資料往往不夠充分，不足以解決醫療器材最終成

品的完整特性或生物相容性問題。

6 ISO 10993-1:2009：醫療器材生物性評估 – 第一部分：風險管理過程評估與測試。 7 關於醫療器材主檔案的進一步資料，可在下列網頁取得：

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/PremarketSubmissions/PremarketApprovalPMA/ucm142714.htm。

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/PremarketSubmissions/PremarketApprovalPMA/ucm142714.htm�

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/PremarketSubmissions/PremarketApprovalPMA/ucm142714.htm�


8

2. 關於製造物質、最終產品和可能溶出(leachable)之化學物質或降解物，應考慮與醫療

器材整體毒物學評估之相關性。

3. 毒物學評估採用的試驗，應考慮物質之生物相容性(如器材於人體的暴露性質、程

度、頻率、時間長短和條件)。這項原則有助於醫療器材分類以協助選出合用試驗。

4. 體外或活體實驗或試驗應依照公認優良實驗室操作(GLP)來進行，包括指派受過訓練

的適任人員進行生物相容性測試。若有提供非臨床實驗室研究資料，應陳述所有研

究皆有依照美國聯邦法典第 21 冊(21 CFR)第 58 部分規定之優良實驗室操作適用要求

來進行。否則，在這類研究未依照優良實驗室操作規定來進行時，應附上未據此進

行之簡短理由說明，亦得提出科學證據來證明所作測試之效力。

5. 將足以做出獨立結論的完整實驗資料，送交審查機關審核，惟測試是依照無須送審

資料的公認標準進行時除外。

6. 醫療器材的化學組成、製程、實際配置或預定用途有任何改變時，應評估毒物學效

應的可能變化，以及是否需要另外進行毒性測試。

7. 依照本文件進行的毒物學評估，應連同其他非臨床試驗、臨床研究和上市後經驗資

料一併考量，以求評估整體安全性。

C. 食品藥物管理局修訂對照表

本文件類似 ISO 標準第一部分和三方生物相容性指引文件，同樣採取對照表形式，依照

前面討論之不同因素，概述為證明臨床試驗用器材申請(IDE)或上市申請而建議進行的測

試項目。

本文件收錄兩個對照表，一為附件 A 表 1 – 初步評估試驗考量項目，內含 ISO

10993-1:2009 標準建議斟酌的試驗，以及食品藥物管理局先前於 G95-1 號文件建議的其

他試驗，一為附件 B 表 2 – 補充評估試驗考量項目，這些試驗未收錄於 ISO 10993-1 標

準 2009 年版，卻有收錄在 ISO 10993 標準的先前版次和 G95-1 號文件。另外，附件 C 則

是選擇毒性試驗的生物相容性流程圖，這是利用 G95-1 號文件稍作修訂而來。為求徹底

分辨毒物學數據(profile)的完整特性，當器材使用創新物質或製程時(以往不曾用於具有

相同接觸類型和接觸時間的已上市醫療器材之物質或製程)，可能會要求進行其他測試。

假如醫療器材有數種人體暴露類型，應從兩種類別來考慮器材。例如，接觸患者氣管的

器材(即面罩或管路)屬於外部連通器材，因為從器材釋出之化學溶出物，可能進入患者

氣管。有些接觸氣管的器材，亦可能歸類至另一類別，例如經皮或黏膜接觸器材。ISO


9

10993-1 標準將氣管內管分類為黏膜接觸器材。然而，這些管路實際上是氣管的延伸，

旨在作為通往患者氣管與肺部的通道。所以，本文件認為這些器材在評估生物相容性

時，應歸類為涵蓋黏膜接觸和外部連通兩種類別。

一般而言，食品藥物管理局同意 ISO 10993-1 標準建立的架構，但基於下列因素起見，

針對該標準提出的數項測試略作修訂。

附件 A 表 1 – 初步評估試驗考量項目

美國食品藥物管理局建議，考慮進行急性全身毒性、亞慢性毒性和植入性試驗的器材/

患者暴露組別，應該較 ISO 10993-1:2009 標準規定範圍更廣。以接觸黏膜時間逾 24 小時

的器材(如經鼻餵食管)為例，其中可能存有短時間評估無法檢測得出的特定毒性，進而

造成不良反應，因此應考慮另行測試。

美國食品藥物管理局亦建議，考慮進行刺激性試驗的器材/患者暴露組別，應該較 ISO

10993-1:2009 標準規定範圍更廣。例如，間接接觸血液的器材，可能從其輸液通道引進

帶有刺激性的化學溶出物，應另外進行試驗以深入調查。

美國食品藥物管理局還建議，考量進行基因毒性試驗的器材/患者暴露組別，應該較 ISO

10993-1:2009 標準規定範圍更廣。例如用於體外循環的所有器材，即使接觸時間未滿 24

小時，由於表面積龐大，出現化學溶出的可能性增加，可能將任何溶出物引進全身循環，

因此，建議進行基因毒性測試。

另外，建議委託者考慮另外進行獨立試驗，來檢測可能致熱的器材物質化學成分。ISO

10993 標準第一部分將這種物質引起的致熱性(pyrogenicity)，歸類為急性全身毒性子集

之一。請一併參照第 5 節對於致熱性評估的細部說明。

倘若不清楚醫療器材類別，建議參照器材專用指引文件，或是洽詢相關審查部門以取得

進一步資料。比方說，美國食品藥物管理局長期以來皆將輸液器材(如導尿管)視為外部

連通器材，而不是接觸黏膜的體表器材。

附件 B – 表 2 – 補充評估試驗考量項目

ISO 10993 標準先前版次收錄了進行慢性毒性與致癌性測試的考慮時機對照表。在 ISO

10993-1:2009 標準中，這些欄位連同生物降解性及生殖與發育毒性欄位，已經從表格中

移除，如今附件 A 則改為指出：「除表 A.1 規定架構外，下列項目應於考慮特定暴露性

質和時間之風險評估時予以考量：慢性毒性、致癌性、生物降解性、毒物動力學、免疫

毒性、生殖/發育毒性或其他器官特有毒性。」對於長期接觸黏膜、裂開或傷口表面、

血管或組織/骨/齒質的醫療器材，食品藥物管理局建議考慮慢性毒性，因為長期接觸而

引發的毒性，可能無法藉由短期評估而察覺。除此之外，對於所有長期外部連通與植入


10

性器材，除非提出化學特性測試與公開文獻資料證明得以省略測試，否則，食品藥物管

理局建議應考慮進行致癌性測試。

附件 C – 生物相容性流程圖

附件 C 收錄的流程圖，概述了美國食品藥物管理局審查員，從以往至今如何評估是否需

要進行生物相容性測試，以及委託者如何提供資料來證明最終滅菌器材之生物相容性。

D. 選擇試驗

如附件 A、B 與 C 所述，委託者為評鑑生物相容性起見，應評估是否有必要進行每一項

建議試驗。對照表收錄的所有試驗，不一定與所有器材全部相關。所以，修訂後的對照

表，僅是作為選擇試驗時的參照架構，並非必要試驗的檢查表。送審文件應包括具科學

依據的理由，來說明為何省略任何建議試驗。雖然醫療器材審查不一定會用到物質組成

和處理資料，當委託者提出省略任何建議試驗的理由時，這些資料卻能給予一臂之力。

當審查員不清楚特定類別的試驗，是否適用於特定器材之時，應洽詢資深毒物學專家。

ISO 10993 標準第一部分第 4.1 節指出：「評估內容可包括相關臨床前與臨床經驗研究和

實際測試。如果物質在指定用途和實際形狀下，已有獲得證明的安全使用歷程，而且等

同設計中器材之用途和形狀時，此類評估可能得出無須測試的結論。8

」為得出無須另

行測試的結論，委託者應出具證據來證明，對各種物質而言，預定用途、實際形狀、組

成、處理、成分相互作用和存放條件，都同於對照產品。若有任何差異點，則需要解釋

及證明。假如監督計畫不含明確毒物學觀察點(endpoint)，可能造成臨床資料用途受限。

4. 一般生物相容性測試考量要點

樣本製備是進行生物相容性分析的關鍵變數。所以，瞭解對照試驗樣本和最終滅菌產品

的方法甚為重要。下面第 10 節收錄了在測試產品文件中，闡述任何差異是否影響最終

產品之生物相容性時，可使用的措辭範例。

A. 使用最終產品或代表樣本

倘若無法使用最終產品做為試驗樣本，或許需要製作足以代表最終產品的測試用樣本

(即試樣)。當最終產品與試驗樣本之間存有差異，可能需要另外進行測試，證明能使用

試驗樣本以取代最終產品。這項測試可包括證明試驗樣本物質溶出的化學溶出物，其種

類和相對數量相當於最終產品的資料。另外，有可能需要用到徹底萃取和表面特徵判定

技術，來證明能夠使用代表性試驗樣本。

8 同上。


11

B. 原地聚合化與生物吸收性物質

對於原地聚合化和生物吸收性物質，此處建議準備足以代表成品的試驗樣本。除此之

外，亦建議評估成品毒性和在不同聚合化/降解期間時間點的毒性，進而確保開始、期

間和最終降解產物都有進行評估。對於活體試驗，後續追蹤時間點端視聚合化和降解動

力學而定。此處建議持續評估至組織不再出現聚合物為止，或是證明生物組織反應達到

穩定為止。至於體外萃取試驗，針對萃取物進行化學分析測試，可能有助於判斷需要單

次還是數次試驗。是否採用模擬降解法將視物質而定。

C. 醫療器材發生機械故障導致之生物反應

儘管 ISO 10993-1 標準範圍具體排除任何機械故障引發之生物危害，美國食品藥物管理

局卻認為，在設計生物相容性研究時，考慮此項潛在風險甚為重要。對於部分器材，例

如併入塗覆或數種物質成分的器材，機械故障有可能改變對器材產生的生物反應。比方

說，塗覆器材釋放出塗覆微粒時，這些微粒將基於結構和(或)物理化學特質等物質特性，

進而引發生物反應。另外，塗覆脫離則讓生物系統暴露於不同物質溶出，或器材受體之

化學物質含量升高的情況。另一項考量要點則是表面形態是否隨著造成生物反應改變的

機械負載而變更。此處建議在選擇生物相容性測試樣本時，應將這些考量納入。倘若評

估項目不含評估機械故障導致之潛在生物危害的測試項目，在提出無須進行此類測試的

理由時，可能得放入其他非臨床試驗的結果，例如檯式測試或動物安全性研究。

D. 次微米或奈米科技成分

如今普遍公認 9,10

次微米或奈米科技成分具備獨有特性，例如聚合(aggregation)、團聚

(agglomeration)、免疫原性(immunogenicity)或毒性。含次微米成分的醫療器材，可能需

要用到專業技術，來進行特徵判斷和生物相容性試驗。若使用化學溶出物來進行ISO

10993 所述試驗方法，來進行次微米成分生物相容性評估分析時，可能面臨到種種限制。

在發展器材專用次微米或奈米科技成分生物相容性評估試驗計畫時，請參照相關文獻和

標準，並在開始試驗前，先洽詢相關審查單位。

關於含次微米成分醫療器材的生物相容性評估，應考慮下列幾點：

謹慎分辨試驗樣本特徵

選用萃取條件(如溶劑類型)，避免發生與臨床無關之測試失真

9 Kunzmann, A.、Andersson, B.、Thurnherr, T.、Krug, H.、Scheynius, A.、Fadeel, B.：「人造奈米物質毒物學：

著重在生物相容性、生物分布性和生物降解性」，Biochimica et Biophysica Acta，2011，1810，361-373。 10 Gil, P.R.、Oberdorster, G.、Elder, A.、Puntes, V.、Parak, W.J.：「奈米顆粒毒物學相關物理化學特性：現今

與未來」，ACS Nano，2010，4，5527-5531。


12

確保使用在臨床使用上具代表性的測試件

選擇試驗時，下列幾點同樣重要：

根據現代各項次微米成分評估試驗效度相關文獻，來考慮標準生物相容性試驗。

確保次微米成分不會干擾選用試驗的進行。

考慮可能與次微米顆粒相關的其他毒性問題，例如吸收、分布與累積於器官、

潛在代謝和消除，因為無法隨即從體內解毒/排除的次微米顆粒相關問題較為嚴

重。

E. 製備萃取物測試用樣本

對於使用萃取物樣本進行的生物相容性測試 11

依照ISO 10993-12

，此處建議如下： 12或相等方法所述，利用表面積與萃取物體積比，決定合適之

試驗物質數量。至於質量與萃取物體積比，僅用於無法計算表面積之時，或是

採用質量將產生較大樣本之時。若有必要使用不同萃取比，應提出正當理由予

以證明。有些試驗系統在專用萃取條件上，可能有不同標準化方案，以利提供

不同萃取度(如ISO 10993-10 標準附件E的天竺鼠極大化試驗)13

。

使用極性和非極性萃取物。在某些情況則能使用其他適用溶劑。例如極性混合

溶劑(如乙醇/水比例為 20:80)，有助於改善引發中毒問題的特定兩親媒性

(amphiphilic)分子萃取。另外，當醫療器材未直接接觸人體，而是僅透過極性溶

液間接接觸時(如心血管導管的內部通道物質特性，該內部通道僅用來傳輸食鹽

水)，可接受在提出正當理由下，省略非極性溶液測試。

採用在預期用途下適合測試器材溶出物的萃取條件。傳統生物相容性萃取方

法，如 ISO 10993-12 規定方法(如 37°C 進行 72 小時，50°C 進行 72 小時，70°C

進行 24 小時，或是 121°C 進行 1 小時)，能用於多項生物相容性試驗。至於短期

接觸器材和長期植入物，在 37°C 進行測試，或許不足以取得在器材使用期限內，

可能從器材溶出之化學物質的代表萃取物。然而，在部分情況下，高於 37°C 的

溫度，則會產生臨床使用時不會出現的降解物，進而引發無法代表最終產品的

毒性。所以，應提出選擇萃取條件的理由為何。

描述試驗萃取條件(如顏色、是否出現任何顆粒)，並說明任何試驗萃取變化(即

在萃取前後)，以及這些變化的來源(如測試件降解)。

使用無須另行處理的萃取物(即無須過濾、進行離心處理或利用其他方法以去除

11 生物相容性測試採用的萃取物，能包括受測樣本表面殘餘物，或是從測試樣本本體移動之溶出物。 12 ISO 10993-12:2007：醫療器材生物性評估 - 第十二部分：製備樣本與參考物質。 13 ISO 10993-10:2010：醫療器材生物性評估 - 第十部分：皮膚刺激與敏感測試。


13

顆粒，無須調整 pH 值)，另有正當理由者除外。

無法隨即使用萃取樣本時，建議在 ISO 10993-12 標準或相等方法概述的時間範

圍內使用，並描述試驗萃取物的存放條件明細，說明存放條件不影響試驗結果

的理由(即是 ISO 10993-12 標準所述：「確認萃取物在存放條件下的穩定性和同質

性。」)。

F. 單一樣本含有數種成分或物質

當產品含有不等接觸時間(即極短期(limited)、短期(prolonged)或長期(permanent)接觸)的

成分，建議針對各項成分進行萃取試驗。當這些成分混合以構成單一試驗樣本時，此情

況將稀釋試驗系統出現的成分物質數量，進而無法判斷出在分別測試成分時發現的潛在

毒物。這類情況包括傳輸系統植入物和特定套組。

醫療器材或器材成分含有表面積或人體暴露率各有不同的數種物質時，其中若有一至數

種物質為新產物(即是以往不曾用於此種類型和接觸時間)，亦有必要分別測試新物質成

分。舉例來說，含有新型氣球材質的導管式傳輸系統，或許有必要分別測試傳輸系統和

氣球，確認兩種物質都有獲得妥善評估。

5. 各項試驗考量要點

進行下面列出的各項試驗時，建議一併考量以下要點。鑒於附件 A 與 B 已有概述其他生

物相容性試驗，下面僅討論特定幾項試驗。本節討論這些試驗考量要點的用意，在於許

多送審案往往未能妥善處理這些議題。

A. 細胞毒性試驗

對於在生長培養基萃取樣本的試驗，建議於 37°C 進行 24 小時，並使用能從試驗樣本萃

取極性和非極性成分的基質(vehicle)，例如哺乳動物細胞培養基(MEM)與 5%血清。

至於新物質(即以往不曾用於相同類型與接觸時間之已上市醫療器材的物質)，建議應一

併考慮直接接觸法和溶析法(elution)。

B. 過敏反應試驗

向醫療器材與輻射安全中心(CDRH)提出的臨床試驗用器材申請(IDE)證明及上市申請

案，一般採用兩種過敏試驗。


14

天竺鼠極大化試驗(GPMT)

採用這項試驗時，建議試驗報告須證實測試期間使用未懷孕雌鼠，懷孕可能降低雌鼠察

覺出過敏反應的能力。

定期使用相同來源和品種的動物，進行陽性對照分析(至少半年進行一次)，藉此確認試

驗程序再現性和靈敏度。此處建議試驗報告收錄重複測試得出的陽性對照資料，或是在

器材測試 3 個月內(前或後)，使用相同方法、動物來源和品種進行之陽性對照測試資料。

另外，亦建議陽性對照測試至少包括 5 隻動物，證明試驗系統能夠再現且產生適當陽性

反應。假如定期陽性對照試驗失敗，由於無法保證測試系統仍能正常運作，在最後一次

天竺鼠極大化試驗陽性反應後產生的所有資料都視為無效。所以，不接受為證明失敗之

陽性對照試驗而重複進行的陽性對照測試。

假如過敏反應測試計畫未收錄初步刺激研究，研究結束時得出的不良結果，可能是刺激

或過敏反應所致，此時或許得另外進行研究，來判斷箇中因果關係。

局部淋巴結分析測試(LLNA)

醫療器材與輻射安全中心(CDRH)將依照不同個案，針對構成化學混合物的醫療器材萃取

物/殘餘物，評估局部淋巴結分析測試於醫療器材的用途。局部淋巴結分析測試適用於

下列情況：

此種測試能用來測試金屬複合物(鎳與含鎳金屬除外)，惟金屬複合物特殊物理化

學特性，可能干擾到局部淋巴結分析測試檢測致敏物質的能力時除外。

此種測試能用來檢測水溶液內含物質，惟測試物質的特殊物理化學特性，可能

干擾到局部淋巴結分析檢測偵測致敏物質的能力時除外。檢測水溶液內含物質

時，須採用適當基質，讓受測物質持續接觸皮膚(如 1% Pluronic L9214

)，如此一

來，將能達到陽性對照結果證明之適當暴露率。

局部淋巴結分析測試可能不適用下列情況：

對於採用創新物質製作的器材，或是受測物質雖然無法滲入皮膚，卻用於接觸

到深層組織或傷口表面的器材，建議改採天竺鼠極大化試驗以取代局部淋巴結

分析測試。

假如進行局部淋巴結分析測試，醫療器材與輻射安全中心(CDRH)建議使用充分確效過的

14 Boverhof DR 等人：「實驗室間確效：鼠科局部淋巴結分析測試使用 1% Pluronic L92 表面活性劑，做為

適用水性基質以測試殺蟲劑成分」，《毒物學》，2008，105(1):79-85。


15

標準化方法。目前，醫療器材與輻射安全中心認可的確效方法，僅有依照ASTM F214815

進行的放射性局部淋巴結分析測試。

下列試驗方法可作為替代方案。若是非放射性局部淋巴結分析測試法，例如使用 LLNA：

2-溴化去氧尿苷 -酵素連結免疫吸附分析(BrdU-ELISA)試驗或 LLNA：Daicel 三磷酸腺苷

(Adenosine Triphosphate)(DA)試驗，建議一併考慮下面幾點：

LLNA：BrdU-ELISA 試驗：這種試驗的精準性和可靠度，證明能運用此法來判斷

物質是否為潛在皮膚致敏原和非致敏原，判斷物質是否為潛在致敏原的決定基

準為刺激指數(SI)≧1.6。至於刺激指數 1.6 和 1.9 之間的邊界陽性反應，有可能

出現偽陽性結果，進而限制此種局部淋巴結分析測試的實用性。

LLNA：Daicel 三磷酸腺苷(DA)試驗：這種試驗的精準性和可靠度，證明能運用此

法來判斷物質是否為潛在皮膚致敏原和非致敏原，判斷物質是否為潛在致敏原

的決定基準為刺激指數(SI)≧1.8。至於刺激指數 1.8 和 2.5 之間的邊界陽性反應，

有可能出現偽陽性結果，進而限制此種局部淋巴結分析測試的實用性。另外，

LLNA：DA 試驗可能不適合用來測試影響三磷酸腺苷(ATP)濃度的物質(如做為 ATP

抑制劑的物質)，或是會影響準確量測細胞內 ATP 的物質(例如是否存有 ATP 降解

酵素，淋巴結是否含有細胞外 ATP)。

C. 血液相容性試驗

對於接觸血液的醫療器材(不論接觸時間)，建議考慮進行溶血性、免疫性(補體活性)和致

血栓性(thrombogenicity)測試。假如未進行測試，建議提出科學證明以證實省略試驗的

理由。例如間接血液接觸的醫療器材，一般不需要進行補體活性和活體致血栓性測試。

至於溶血性測試，則建議依照ASTM F75616或相等方法(如美國國家衛生院(NIH)提出的

Autian法 17,18

)，來進行直接和間接(萃取)法。

免疫性測試應妥善處理不同補體活性路徑。此處建議使用既有測試法(例如ELISA試驗)，

來評估體外直接接觸C3a與SC5b-9 片段活性。此外，亦能使用相等的補體測試法，如ASTM

F206519和ASTM F198420

15 ASTM F2148-07e1：「使用鼠科局部淋巴結分析測試(LLNA)評估遲發性接觸過敏反應之標準操作實務」。

。否則，若醫療器材組成和處理使用的所有物質，都有用於接觸

16 ASTM F756-08：物質溶血性評估標準操作實務。 17 Autian J.：「生醫物質毒物學評估：初步急性中毒篩檢計畫」，人造器官，1977 年 8 月，1(1):53-60。 18 美國國家關節炎、代謝與消化性疾病學會(1977)：人造腎臟研究小組報告 – 慢性尿毒症計畫：評估人

造腎臟與透析膜(美國國家衛生院出版品編號 77-1294)。美國華盛頓特區：美國政府印務局。 19 ASTM F2065-00(2010)：利用固態物測試血清之替代路徑補體活性標準操作實務。 20 ATM F1984-99(2008)：利用固態物測試血清之完整補體活性標準操作實務。


16

時間類似之接觸血液器材使用歷程，應提供省略此項測試的理由依據。

此處建議在基於其他原因而使用相關動物模型進行的安全性研究，納入致血栓性作為評

估項目之一。至於未進行動物安全性研究的多種醫療器材，則使用 4 小時犬科動物靜脈

無肝素模型來評估致血栓性。在某些情況下(醫療器材含有創新物質，或是動物安全性

研究得出可疑結果)，除了動物安全性研究外，可能還得進行活體致血栓性試驗。假如

醫療器材僅有一部分用於致血栓性測試，委託者應確認樣本足以代表直接接觸血液的所

有物質。另外，無論是利用安全性研究或犬科動物模型來進行評估，仍建議所有活體致

血栓性評估，應提供器材/導管移植物的彩色照片。

儘管 4 小時犬科動物活體致血栓性研究有其限制存在，這種研究在歷史上能提供關於造

成血栓形成之綜效機制(如器材物質和結構)的實用資料。導管與器材比應一併考量，例

如直徑較大的器材，應使用較大導管，才能將直徑關係維持在類似從患者身上所見的關

係。此處不建議在 4 小時犬科動物活體致血栓性研究中使用抗凝血劑，抗凝血劑可能影

響到醫療器材在該模型的致血栓機率，導致研究結果不具參考性，這也就違背食品藥物

管理局力求減少使用動物的立場。另外，基於臨床因素而無法使用抗凝血劑的患者群組

(即使醫療器材原定搭配抗凝血性來使用)，則能利用取自無肝素模型的資料，來評估其

血栓形成風險。至於血栓得分攀升的醫療器材(即是不具抗凝血性)，可能有必要篩檢器

材相關特性，例如表面瑕疵，此類特性可能促成較高之致血栓性。另外，此處建議使用

肝素以重複研究，確認肝素能夠對抗在無肝素研究中看到的致血栓反應。在這些情況

下，應考慮加註標示以禁止無肝素患者使用該醫療器材。若是不適合進行 4 小時犬科動

物致血栓性模型的部分器材，例如氧合器，可在提出適當理由下，使用一連串體外血球

破壞評估(靜態與動態)，作為依規定送審案件的佐證證據。

D. 熱原性試驗

直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液(CSF)的植入物和滅菌器材(不論接觸

時間)，以及標示為「無致熱性」的器材，應符合熱原限制規格。熱原性測試旨在協助

保護患者避免引起發熱反應風險。處理熱原性時，應考慮兩種熱原來源。一是物質引起

之熱原，即是從醫療器材溶出的化學物質引發。至於菌體內毒素產生的熱原，亦會產生

類似部分物質引起的發熱反應。

此處建議使用傳統生物相容性萃取法，來評估物質引起的熱原性(例如 ISO 10993-12 標準

所述，50°C 進行 72 小時，70°C 進行 24 小時，或是 121°C 進行 1 小時)，並使用美國藥

典(USP)第 34 章<151>之兔子熱原試驗概述的熱原性試驗或相等確效法。含有熱不安定性

或熱敏物質的器材(如藥品、生物分子、組織衍生成分)，可能在高溫下變形，或是物質

構造/結構產生變化，此處建議依照 ISO 10993-12 所述，在 37°C 進行樣本萃取。


17

傳統上，菌體致熱原為無菌性評估項目之一。此處建議參照最新版無菌性指引文件，瞭

解無菌器材內毒素濃度判斷測試相關建議 21

。

此處建議，基於人體接觸性質而無須符合熱原限制規格，但是預定標示為「非致熱性」

的醫療器材，應一併進行內毒素測試和兔子熱原試驗(物質引起熱原)。

E. 植入性試驗

對多種物質而言，由於肌肉與皮下腔隙的血流增加，肌肉內植入通常較皮下植入更為敏

感 22

。倘若醫療器材結構特性可能影響此項試驗的判讀，進行肌肉植入性測試時，可在

提出適當理由下，使用試樣來取代成品，在某些情況下，皮下植入性測試可能較為合適，

惟需要提出理由。

對於安全風險較高的植入性器材而言，除 ISO 10993-6 標準所述的皮下、肌肉和骨組織

植入性研究外，常有必要依毒性觀察點進行臨床相關植入性測試。欲在具備模擬臨床條

件的解剖環境下，判斷對植入物的全身和局部組織反應時，臨床相關植入性研究常為關

鍵所在。在某些情況下，從臨床相關植入性研究取得的毒性結果，能視為動物安全性研

究項目之一，以利評估醫療器材整體安全性(如評估器材輸送和配置的動物安全性研究

計畫，亦能收錄相關毒性觀察點評估)。

臨床相關植入性和肌肉植入性試驗，可提供產品物質成分及最終產品，用於預定解剖部

位時的整體毒性評估資料。進行臨床相關植入性試驗時，可省略肌肉植入性試驗。然而，

欲檢視局部毒性時，肌肉植入性研究能充當實用的篩檢測試工具。例如肌肉植入物會在

周圍形成纖維囊，該纖維囊將包覆隨著時間而從測試件溶出的任何物質，進而導致在局

部植入物研究中，不一定會發現到的誇大反應。另外，界定明確的肌肉植入性研究，往

往有助於判讀臨床相關植入性研究中，可能含有其他混淆因素的資料(如伴隨治療可能

干擾組織反應)。所以，即使有進行臨床相關植入性研究，應將肌肉植入性研究視為補

充性試驗，尤其是醫療器材採用新物質/化學物質，或是臨床相關植入性研究結果引發

毒性疑慮之時。

至於含有預期降解物質的產品，此處建議植入性試驗應納入期中評估，來決定降解期間

的組織反應(即是降解甚少或毫無降解時、降解期間、以及物質降解和組織反應達到穩

定狀態時)。可依照體外降解測試來選擇期中評估時間點。

21 510(k)上市前通知審查雖有撰寫無菌性指引文件來處理無菌性，進行臨床試驗用器材申請(IDE)或準備上

市前核准(PMA)申請時，亦得提出醫療器材相關之菌體內毒素測試資料。 22 Shelley Y.、Buchen、Cunanan CM、Gown A.等人：評估動物模型眼內水晶體鈣化，J. Cataract Refract Surg，2001，27:1473-1484。


18

F. 基因毒性試驗

無法妥善建立基因毒性數據時，有必要進行基因毒性測試。儘管醫療器材並非長期使

用，美國食品藥物管理局在傳統上，仍會要求委託者進行基因毒性測試。

由於單次試驗無法檢測出所有基因毒素，此處建議進行下列三項試驗：23

細菌基因突變分析：這項試驗是利用專為檢測所有可能單一鹼基變化和偏移突

變而設計之沙門氏菌(Salmonella typhimurium)與大腸桿菌(Escherichia coli)基因工

程改造菌株來進行(OECD 47124

)。

體外哺乳動物基因毒性分析：建議選擇下列任一項進行：

a) 鼠淋巴瘤基因突變分析(OECD 47625

b) 體外染色體畸變(CA)分析(OECD 473

)：能檢測出最為廣泛的致癌性相關基因

毒性機制，因此推薦採用。 26

c) 體外微小核分析(OECD 487

)；或 27

)

活體細胞毒性分析：建議選擇下列任一項進行：

a) 骨髓微小核(MN)分析(OECD 47428

b) 骨髓染色體畸變(CA)分析(OECD 475

) 29

c) 週邊血微小核(NM)分析

)；或

G. 致癌性試驗

醫療器材與輻射安全中心(CDRH)建議，植入性器材或含有新物質的醫療器材(不論接觸時

間)，應評估其可能致癌性，進而決定是否需要進行致癌性測試。由於致癌物不一定具

基因毒性，美國食品藥物管理局認為，不能完全仰賴基因毒性測試結果，來評估是否具

有致癌性，所以，在最終產品進行基因毒性測試時，應一併考慮下列項目。

納入所有器材成分的完整化學組成和製造殘餘物。委託者應指出各項化學物質

理論上出現於單件器材的數量(依最糟情況來假設，例如最龐大的器材)，以及在

患者暴露最糟情況下的數量(假設患者使用複數器材的最糟情況，而且該情境在

23 本節引述之所有 OECD 指引文件，皆參照 ISO 10993-3 而併入，亦經過美國食品藥物管理局認可。 24 OECD 471(1997)：化學物質測試指引 – 細菌逆向變異試驗 25 OECD 476(1997)：化學物質測試指引 – 體外哺乳動物細胞基因突變試驗 26 OECD 473(1997)：化學物質測試指引 – 體外哺乳動物染色體畸變試驗 27 OECD 487(2010)：化學物質測試指引 – 體外哺乳動物細胞小核試驗 28 OECD 474(1997)：化學物質測試指引 – 哺乳動物紅血球小核試驗 29 OECD 475(1997)：化學物質測試指引 – 哺乳動物骨髓染色體畸變試驗


19

臨床使用時合理發生)。至於第三者供應商提供且採用專屬化學配方的成分，器

材製造商應鼓勵供應商使用器材主檔案，提供化學組成資料給美國食品藥物管

理局。指出潛在溶出物和離解產物(此類物質不一定是作為原始物質或加工助劑

而放入)。此處應考慮所有接觸到器材的加工助劑影響(例如黏著劑、脫模劑、穩

定劑等)。

徹底檢視文獻，指出搜尋關鍵字，然後分析化學物質毒性。若發現器材含有可

能致癌物，委託者應指出這些化學物質的名稱和數量，並決定在最糟情況下，

單件產品有多少可能致癌物和(或)致癌副產物(例如：假設由 100%可能致癌物組

成和 100%生物可用度)。進行癌症風險評估且附上文獻證據，證明器材存有之可

能致癌物數量，不會造成無法接受之致癌風險。這項分析亦應假設在臨床用途

下，可能置於一名患者身上的最高器材件數來提供。

如果保證進行致癌性測試(如現有資料無法妥善進行評估，或是評估結果指出有潛在風

險)，在考慮既有試驗模式時，應納入下列幾項：

標準老鼠(囓齒動物)長期致癌性生物分析(OECD 45130或OECD 45331

)：用來評估全

身致癌影響的可能性。美國食品藥物管理局承認，老鼠經常發生固態致癌現象。

倘若發現局部腫瘤，美國食品藥物管理局建議委託者，提供化學物質致癌可能

性和固態致癌性討論內容。

RasH2 基因轉殖老鼠模型：並證實基因轉殖狀態穩定。美國食品藥物管理局建

議，委託者在進行致癌性測試前，應與醫療器材與輻射安全中心討論提議測試

內容，確保研究設計適用於評估潛在風險。

H. 生殖與發育毒性試驗

美國食品藥物管理局建議進行生殖和發育毒性評鑑，進而評估 ISO 10993-1 標準所述之

醫療器材、物質和(或)其萃取物，對生殖功能、胚胎發育(致畸性)、以及產前和產後初期

發育造成之潛在影響。對於新型植入物質(不論接觸型態)，以及接觸到生殖器官的物質

或器材，此處都建議委託者考慮進行此項測試。另外，倘若醫療器材物質可能分佈至全

身(例如生物吸收性器材)，考慮針對生育年齡的患者進行此項測試，不失為實用的方法。

至於已知有生殖毒性風險的物質，可能有必要進行測試和(或)使用標示，來降低這些風

險。美國食品藥物管理局建議，委託者進行生殖和發育毒性測試前，先與醫療器材與輻

射安全中心討論提議之測試內容，確保研究設計適用於評鑑潛在風險。

30 OECD 451(2009)：化學物質測試指引 – 致癌性研究 31 OECD 453(2009)：化學物質測試指引 – 慢性毒性/致癌性聯合研究


20

I. 生物降解性試驗

美國食品藥物管理局建議，當器材採用生物降解設計時，則於適用動物模型上進行活體

生物降解性試驗。ISO 10993-1 標準規定，應描述降解率影響參數且出具書面文件。委託

者應提報降解率，以及對降解器材之生物反應。若發現有中毒反應，建議追加體外測試

以判斷毒性來源，例如可疑化學物質等。美國食品藥物管理局建議，委託者在進行生物

降解性試驗前，先與醫療器材與輻射安全中心討論提議之測試內容，確保研究設計適用

於評鑑潛在風險。送審時，應提出收錄試驗計畫及列出降解產物特性的試驗報告(詳第 9

節關於建議納入試驗報告的項目)。

6. 使用動物研究以證明省略特定生物相容性研究

使用動物模型進行的醫療器材最終成品安全性研究，可設計放入相關評鑑內容，證明得

以省略特定生物相容性試驗。選用此方法時，動物研究在設計上應評估，對於植入臨床

相關部位的測試件所具生物反應。倘若植入性、活體致血栓性和慢性毒性等生物相容性

評估，都有放入動物安全性研究設計時，應考慮應用 ISO 10993 試驗方法提出的科學原

則和建議。

7. 評估已知或疑似有毒之化學物質

對於首度用於醫療器材的化學物質，或是已知或疑似有毒的化學物質(如色素添加劑，

或是用於複合式產品的藥物)，應提供其他資料以判斷是否需要標準生物相容性測試以

外的毒物學資料。

醫療器材與輻射安全中心(CDRH)根據暴露時間和接觸性質來評估醫療器材安全性。醫療

器材審查本質是瞭解到人體完全暴露於產品下，包括產品含有的所有化學物質。對於含

有這些未知或疑似有毒化學物質的器材，例如色素添加劑等，應以化學物質風險(相關

毒性高低)和暴露時間(即生物可用度)，作為安全性評估依據。

根據這些原則，下列資料將作為醫療器材與輻射安全中心評估這些化學物質時的依循原

則。

對於含有這些化學物質的器材，應提供下列敘述性資料：

1. 提供化學物質俗名、學名和化學文摘社(CAS)登記號碼。


21

2. 如果已經知情 32，則提供化學物質組成(若是色素添加劑，則指出其為染料構成，還

是利用聚合物包覆而成)、配方和配方比例、結構資料、製造和純度資料，例如製

程細部說明(包括使用材料和合成用量、反應條件)、化學物質規格、多批化學物質

分析、以及主要雜質名稱 33

。

3. 依照適用成分與器材總含量(如 μg)的重量百分比，提出各項化學物質的具體組成數

量。

4. 其他已經在美國上市，而且先前有使用化學物質的醫療器材名稱(已知時)(提出器材

名稱、製造商和送審號碼)，並提供組成和使用數量的對照資料。

除此之外，為評估化學物質對患者的生物可用度，應出具下列暴露資料：

5. 各項化學物質的暴露評估(以色素添加劑為例，即是化學物質和任何相關雜質是否

具生物可用度)。請留意對部分化學物質而言，從器材溶出不代表該化學物質必然

引發毒性。如果進行測試後證明化學物質不具生物可用度，請出具試驗報告(含試

驗條件明細)，證實化學物質在預定使用條件下維持穩定。

上述資料證明化學物質不具生物利用度時，不管是化學物質實際上與器材成分相隔離，

而且未直接或間接接觸患者，還是根據前面第 5 點所述進行測試後得出的結果，無須提

出進一步資料。

上述資料證明化學物質具生物利用度時，應提供下列毒物學資料：

6. 使用公開文獻或尚未出版之現有研究的毒性資料，針對各項化學物質，進行所有已

知毒性效應的安全性評鑑。無法從供應商或先前送審的醫療器材文件中，取得化學

物質的完整毒物學數據時，或許還得針對化學物質進行完整毒性試驗(即是除附件 A

與 B 所述以外的試驗，包括基因毒性、生殖與發育毒性、以及致癌性試驗，不以此

為限)，或者提出省略試驗的科學依據。

利用化學物質生物可用度和既有毒物學資料，來評估關切之毒性程度。這項評估採用的

方法之一，即是在所有化學物質都具生物可用度時，考慮該物質數量和產生已知或疑似

毒性之數量。倘若既有毒性資料指出，即使所有化學物質都具生物可用度，卻沒有中毒

32 送審文件或器材或藥品主檔案引述之既有資料量，可能影響到化學成分需要另外進行多少測試，才能

充分評估出相關毒性程度。 33 關於進一步資料，請參照《業界指引文件：色素添加劑申請 – 美國食品藥物管理局食品、藥物、化妝

品或醫療器材色素添加劑化學與技術性資料審查建議》。

http://www.fda.gov/ForIndustry/ColorAdditives/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ucm171631.htm。

http://www.fda.gov/ForIndustry/ColorAdditives/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ucm171631.htm�


22

疑慮時(即是其數量低於出現中毒疑慮的數量)，無須提出進一步資料。

然而，當化學物質總數量的生物可用度，將造成潛在中毒疑慮時，則需要提出進一步資

料，來判斷具生物可用度的化學物質數量，以及該物質在人體內部的後果。具體而言，

應提供下列資料：

7. 用來證明超過 30 天的醫療器材色素添加劑生物可用量資料(如溶出量)(或是在臨床

用途下可合理發生之最糟情況暴露量，再加上安全餘裕值)。若有進行溶出試驗以

處理此問題，則包括：

a. 萃取溶劑依據(取決於色素和染料基質之化學性質)。

b. 計算患者暴露量時採用的可允許溶出度依據。如果能夠或允許重複劑

量，應於計算患者暴露量時納入考量。

8. 證實化學物質具生物可用度時，應提供化學物質在臨床相關動物模型之後果評鑑，

藉此評估從體內排除之時間點，以及藥物動力學分析(即吸收、分佈、代謝與排除

(ADME))。此處建議委託者參照相關器材專用指引文件，或是洽詢審查單位以討論

適用動物模型。

關於色素添加劑，應提供下列額外資料：

9. 色素添加劑符合的美國聯邦法典第 21 冊法規(適用時)(依照名稱、產品允許用量限

制、色素添加劑規格等，來說明色素添加劑如何依照美國聯邦法典所述而用於醫療

器材)。委託者應指明特定色素添加劑的所有適用法規，即使列名(listing)項目係用

於不同用途亦然(如用於不同器材或用於食品包裝等)。

10. 判斷是否需要依第 721(c)條針對該用途而發布之法規，進行批次驗證(換言之，無須

驗證的色素添加劑列於 21 CFR 73(附屬 D 部分)。需要批次驗證的色素添加劑則列於

21 CFR 74(附屬 D 部分)，可能得提出詳盡製造資料。

11. 化學物質為色素添加劑，而且前面第 7 點與第 8 點要求的資料證明，色素添加劑的

生物可用度時間長達 30 天以上時，還得由食品安全與應用營養中心(CFSAN)，進行

色素添加劑訴願(CAP)審查。此外，該色素添加劑未列名於美國聯邦法典(CFR)，相

關文獻亦無毒性資料時(不論生物可用度長短)，亦得由食品安全與應用營養中心進

行 CAP 審查。

8. 醫療器材具「不含 XX」標示


23

美國食品藥物管理局發現，欲向使用者傳達可能致敏物或有毒物質時，部分委託者會要

求在器材標示中，放入「不含乳膠」、「不含DEHP」、「不含BPA」或「不含致熱原」等敘

述。美國食品藥物管理局擔心這些敘述不夠精確，因為無法確實保證醫療產品毫無過敏

原或毒素。所以，使用這類措辭可能導致使用者在運用醫療產品時，產生錯誤的安心感，

如果委託者選擇在醫療產品標示上放入敘述，指出醫療器材製程或其容器未使用特定物

質時，美國食品藥物管理局建議依照物質驗證資料，使用「非使用天然乳膠製造」或「非

使用BPA製造」一類敘述，指出器材或其成分未使用天然乳膠或BPA。如果這些敘述是在

毫無任何限定條件下提出，應該適用整件產品和所有包裝。委託者亦能選擇提出敘述，

表示醫療產品或其容器的特定部分，並非使用有所疑慮的物質來製造。比方說：「<瓶塞

>非使用天然乳膠製造」34

。

委託者目前在醫療產品標示上放入「不含乳膠」或「不含 DEHP」等敘述時，應更新其

醫療產品標示，改為顯示前面陳述之推薦標示敘述。否則，委託者應考慮刪除醫療產品

和其包裝上的「不含乳膠」等敘述。

9. 試驗報告內容

為評估生物相容性測試或進行生物特性鑑別，藉此證明臨床試驗用器材申請(IDE)或上市

申請時，美國食品藥物管理局建議提出所有完成試驗的完整試驗報告。一般而言，試驗

報告應包括以下說明的章節。

樣本製備

如前面第 4 節所述，試驗報告應指明試驗樣本，如果測試件並非最終器材成品，亦提出

使用測試件的理由。試驗使用萃取物時，其報告應說明如何取得這些萃取物，並指出萃

取物外觀(顏色，混濁或清澈，是否出現微浮顆粒)。

試驗方法

試驗報告應概述使用方法。使用方法未出現在公開標準或指引文件時，應完整詳述該方

法。試驗方法為公開標準或指引文件刊載方法的修訂版本時，試驗報告應解釋其中差

異，以及在判讀結果時可能帶來的影響。

試驗報告應指明試驗計畫的任何異動，以及對試驗得出結果造成的影響。

試驗參數和通過基準

34 請參照美國食品藥物管理局指引文件草案：標示醫療器材以告知使用者，產品或產品容器非以天然乳

膠製造之建議，網址為：

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm340972.htm?source=govdelivery。

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm340972.htm?source=govdelivery�

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm340972.htm?source=govdelivery�


24

試驗報告應列明應用之試驗參數和通過基準。當試驗方法不同於載明通過基準的公開標

準或指引文件時，應提出採用該通過基準的理由。

結果分析

試驗報告應提供試驗結果摘要，並依照各資料點製作表格，情況適用時放入統計分析。

以溶血性試驗報告為例，該報告除了溶血吸收率與百分比資料外，應敘述試驗內容、留

白、陽性和陰性上澄清液狀況。

對於結果指出可能存有毒性的任何試驗，該報告應討論可能影響結果的任何試驗特定議

題，以及能提供額外判讀背景的其他可用資料(例如動物安全性研究結果)。比方說，聚

丙烯製器材在 L929 分析中產生第 2 級細胞毒性，而且依 ISO 10993-5 標準可獲接受時，

委託者應出具毒性可能來源的額外資料，因為聚丙烯並非一般預期具有細胞毒性之物

質。相對之下，接觸皮膚的電極和含有清潔劑之黏著劑，預期在 L929 分析中，可能出

現高於第 2 級的細胞毒性，若委託者能證明毫無其他化學成分，會造成不良細胞毒性反

應時，則可獲得接受。通常而言，生物相容性測試判明之潛在毒性，應在考慮到器材預

定用途下進行評估，並視為整體效益/風險評鑑項目之一。

結論

試驗報告應闡述從試驗結果得出之結論，以及該結論在臨床上的重要性。

10. 成分與器材文件敘述範例

在特定情況下，可能無法瞭解測試件如何與最終器材相比較。至於其他情況，委託者可

根據現有產品同於先前受測產品的事實，選擇省略特定試驗。下面舉出的例子或許有助

於記錄這些方法的依據理由。

A. 成分文件

對於各項成分和任何連接過程/物質(如黏著劑和燒結過程)，可提供下列任一項敘述：

對照測試件：「本測試件之[聚合物/金屬/陶瓷/複合物名稱][成分名稱]，在組成、處

理、滅菌和構造上，同於最終滅菌器材之[成分名稱]，而且未添加其他化學物質(如

塑化劑、增量劑、色素添加劑、清潔劑、脫模劑)。」

對照已上市器材：「最終滅菌器材之[聚合物/金屬/陶瓷/複合物名稱][成分名稱]，在

組成、處理、滅菌和構造上，同於(已上市器材 35

35 建議委託者放入核准上市之參考器材送審號碼和送審日期。

)[名稱]之[成分名稱]，而且未添加


25

其他化學物質(如塑化劑、增量劑、色素添加劑、清潔劑、脫模劑)。」

B. 器材文件

倘若以上敘述對所有製造物質組成、過程和滅菌方法(適用時)皆真確無誤，可提供下列

任一項通用敘述：

對照測試件：「本測試件在組成、處理、滅菌和構造上，同於最終滅菌器材，而且

未添加其他化學物質(如塑化劑、增量劑、色素添加劑、清潔劑、脫模劑)。」

對照已上市器材：「最終滅菌器材在組成、處理、滅菌和構造上，同於(已上市器材)[名

稱]，而且未添加其他化學物質(如塑化劑、增量劑、色素添加劑、清潔劑、脫模劑)。」

C. 新加工處理/滅菌作業變更

委託者認為任何處理或滅菌作業變更，不會改變最終滅菌器材之生物相容性時，應使用

成分文件的措辭，並放入下面任一項限定條件：

對照測試件：「……[指明變更點]除外。[日期]提交食品藥物管理局之送審案號[#]第[#]

頁提供之科學資料，能證明[處理/滅菌作業]變更不會改變最終滅菌產品之化學或物

理特性，因此，從測試件產生之結果，能套用至最終滅菌產品。」

對照已上市器材：「……[指明變更點]除外。[日期]提交食品藥物管理局之送審案號[#]

第[#]頁提供之科學資料，能證明[處理/滅菌作業]變更不會改變最終滅菌產品之化學

或物理特性，因此，從(已上市器材)[名稱]產生之結果，能套用至最終滅菌產品。」

備註：為證明處理和滅菌作業變更不影響最終滅菌器材之化學或物理特性而提供的

資料，必須具備足以讓食品藥物管理局獨立評鑑且得出相同結論所需之充分細節。

備註：變更原料供應商或原料規格時，可能引進不同種類或數量之殘餘化學物質，

而且引發毒性反應(即使基底物質在類似應用具有長期安全使用歷程亦然)。

備註：處理作業導致之表面變化，即使僅有微米或次微米層級，仍會造成表面結構

或化學特性變化，進而引發毒性反應(即使基底物質在類似應用具有長期安全使用

歷程亦然)。

D. 新組成變更


26

當委託者認為任何組成變更，不會改變最終滅菌器材之生物相容性時，應使用成分文件

的措辭，並放入下面任一項限定條件：

對照測試件：「……[指明變更點]除外。[日期]提交食品藥物管理局之送審案號[#]第[#]

頁提供之科學資料，能證明組成變更不會改變最終滅菌器材之化學或物理特性，因

此，從測試件產生之結果，能套用至最終滅菌器材。」

對照已上市器材：「……[指明變更點]除外。[日期]提交食品藥物管理局之送審案號[#]

第[#]頁提供之科學資料，能證明組成變更不會改變最終滅菌器材之化學或物理特

性，因此，從(已上市器材)[名稱]產生之結果，能套用至最終滅菌器材。」

例如指定器材含有 Pebax 樹脂，送審器材則含有新等級 Pebax 樹脂，此時，文件中

應包括限定條件，指出未經測試的 Pebax 等級，僅在特定成分濃度上有所不同。至

於引進新成分或既有成分調高濃度的組成變更，如果先前未評估過各項成分的上下

限值，可能需要重新進行測試。

備註：為證明組成變更不影響最終滅菌器材化學或物理特性而提出的資料，必須具

備足以讓食品藥物管理局獨立評鑑且得出相同結論所需之充分細節。為協助此項評

估，食品藥物管理局會要求放入下列資料：

a. 測試件組成

b. 最終滅菌產品組成；和

c. 變更內容無須另行測試之相關討論


27

附件 A：

表 1 – 初步評估試驗考量項目

醫療器材分類依據生物性影響人體接觸性質(詳 5.2)

類別接觸部位接觸時間 (詳 5.3)

A – 極短期 (≦24 小時)

B – 短期 (>24 小時至 30 天)

C – 長期 (>30 天)

細胞

毒性

過敏反

應

刺激

或皮

下反

應

全身

毒性

(急

性)

亞慢

性毒

性

(亞急

性毒

性)

基

因毒

性

植入

性

血液

相容

性

接觸體表器

材完好皮膚 A X X X

B X X X C X X X

黏膜 A X X X B X X X O O O C X X X O X X O

裂開或受傷

表面 A X X X O B X X X O O O C X X X O X X O

體外連通器

材間接接觸血

液路徑 A X X X X X B X X X X O X C X X O X X X O X

組織/骨/齒質*

A X X X O B X X X X X X X C X X X X X X X

循環血液 A X X X X O^ X B X X X X X X X X C X X X X X X X X

植入性器材組織/骨 A X X X O B X X X X X X X C X X X X X X X

血液 A X X X X X X X B X X X X X X X X C X X X X X X X X

X = ISO 評估試驗考量項目

O = 這些額外評估試驗應於送審時處理，例如納入測試或提出省略理由。

備註* – 組織包括組織液和皮下腔隙。

備註^ - 係指用於體外迴路之所有器材。


28

附件 B：

表 2 – 補充評估試驗考量項目

醫療器材分類依據生物性影響

人體接觸性質(詳 5.2) 類別接觸部位接觸時間

(詳 5.3) A – 極短期 (≦24 小時)

B – 短期 (>24 小時至 30 天)

C – 長期 (>30 天)

慢性毒性

致癌性

生殖

/發育毒

性

生物降解

性

接觸體表

器材完好皮膚 A

B C

黏膜 A B C O

裂開或受

傷表面 A B C O

體外連通

器材間接接觸

血液路徑 A B C O O

組織/骨/齒質*

A B C O O

循環血液 A B C O O

植入性器

材組織/骨 A

B C O O

血液 A B C O O

X = ISO 評估試驗考量項目

O = 這些額外評估試驗應於送審時處理，例如納入測試或提出省略理由。


29

附件 C：選擇毒性試驗之生物相容性流程圖


30

(圖片文字)

Yes = 是 No = 否 or = 或

開始

器材是否有直

接或間接接觸

人體？

符合生物相容

性要求

採用物質是否

同於已上市器

材？

製程相同？化學組成相

同？人體接觸方式

相同？滅菌法相同？

具備可接受理

由或試驗資

料？

器材物質是否

為聚合物？為金屬、合金或

陶瓷物質？是否含有任何

毒性物質(如鉛、鎳、鉻、

鋯)？

洽詢毒物學專

家，出具物質標

準證書是否足

夠。參照修訂後 ISO

對照表以瞭解

建議進行的試

驗

必要時，洽詢毒

物學專家以瞭

解適用試驗

引述之主檔案

是否含有適用

器材的可接受

生物相容性資

料？

關於未進行的

適用試驗，送審

文件含有可接

受之生物相容

性資料和(或)理由，亦或是風

險評估。

必要時，諮詢毒

物學專家。

要求生物相容

性資料符合生物相容

性要求