22_erceg

5/23/2018 22_Erceg

1/6

12

Koncepcija bioraspoloivosti i bioekvivalencije;znaenje u praksi

Damir Erceg

PLIVA d. d., Medicinski poslovi

10000 Zagreb, Ulica grada Vukovara 49

predstavlja 100%) te relativnu bioraspoloivost kada us-poreujemo pripravke primijenjene na drugi nain/nai-ne izuzev intravenski (primjerice vs tablete, oralna solu-

cija vs tableta i sl.), to bi u osnovi bile bioekvivalencij-ske studije.Pojam bioraspoloivost uveden je 70-ih godina u znanstve-nu literaturu. Kao jedan od temeljnih znanstvenih lanakavezanih za ovo podruje istie se rad Lindenbauma i sur.iz 1971. Taj je lanak sa znaajnim znanstvenim utjeca-

jem imao za posljedicu promjene u regulatornom podrujute oblikovao razvoj farmaceutske industrije u godinamakoje su slijedile. Autori su zabiljeili da 4 razliite formula-cije 0,25 mg digoksina aplicirane na 4 ispitanika u kri-anom pokusu vode razliitim plazmatskim koncentracija-ma u vremenu promatranja. Ta studija bioraspoloivostiujedno je prva uope objavljena bioekvivalencijska studija.

Rezultati upuuju na razlike u bioraspoloivosti digoksinaizmeu razliitih proizvoaa, kao meu razliitim proiz-vodnim serijama istog proizvoaa (slika 1).

Digoksin je potentan lijek s uskim terapijskim indeksom.Slabo je topljiv u vodi. Na amerikome su tritu 1972.godine bila 44 pripravka u prodaji. Pojavljivali su se slu-ajevi intoksikacije i nedjelotvornosti. Ovaj i slini sluaje-vi potaknuli su Ameriku upravu za hranu i lijekove (FDA,Food and Drug Administration) da pokua unaprijediti istandardizirati kvalitetu pripravaka. Tako je razvijena dis-olucijska metoda s lopaticama. Pronaene su razlike

U Brisbainu, Australija zabiljeeni su godine 1968. broj-ni sluajevi intoksikacije fenitoinom u pacijenata koji subolovali od epilepsije i bili tretirani tim lijekom.

Razlog je bila izmjena ekscipijensa (pomone tvari) u te-rapijskom pripravku. Proizvoa je umjesto kalcijeva sul-fata u pripravku poeo rabiti laktozu. Rezultat te prom-

jene bio je porast bioraspoloivosti fenitoina, to se oi-tovalo poveanjem serumske koncentracije fenitoina od80 do 100%. Tipina klinika slika fenitoinske intoksi-kacije koja ukljuuje ataksije, dvostruki vid i povraanje

javila se u 51 pacijenta. Kod 87% pacijenata serumskekoncentracije fenitoina bile su iznad 20 mg/L, tj. iznadgornjega terapijskog limita. Nakon izmjene i vraanja pri-pravka s originalnom pomonom tvari, kod svih je paci-

jenata nastupila kompletna remisija.Navedeni sluaj bio je jedan od prvih koji su prethodili,najavili te pokrenuli razvoj koncepcije bioraspoloivosti ibioekvivalencije.

BioraspoloivostBioraspoloivost je brzina i stupanj apsorpcije ljekovitetvari iz farmaceutskog oblika definirana krivuljom odnosakoncentracije i vremena u sistemskoj cirkulaciji ili izlu-ivanjem u urinu. Razlikujemo apsolutnu biorapoloivostkada odreeni terapijski pripravak usporeujemo u pos-totku s njegovim intravenskim davanjem (intravenski

REGISTRACIJA LIJEKOVA

DRUGS REGISTRATION

MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 1, 125 - 130

Slika 1. Srednje koncentracije digoksina u serumu nakon

peroralnog oralnog uzimanja etiriju priprava-

ka

koncentracijadigoksina(g/ml)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 1 2 3 4 5 6sati (h)

A = Welcome serija Z180B= American PharmaceuticalCompany - serija B15703C= Davis - Edwards serija 24928D= American PharmaceuticalCompany - OA12933
http://00.naslovna01_2001.pdf/http://00.naslovna01_2001.pdf/http://00.naslovna01_2001.pdf/

5/23/2018 22_Erceg

2/6

Tablica 1. Prijeko potrebna terminologija u svezi s koncepcijom bio-

raspoloivosti/bioekvivalencije prema Pravilniku o bio-

raspoloivosti i bioekvivalenciji Republike Hrvatske

Bioraspoloivostje brzina i stupanj apsorpcije ljekovite tvariiz farmaceutskog oblika definirana krivuljom odnosa koncen-tracije i vremena u sistemskoj cirkulaciji ili izluivanjem u uri-nu.

Bioekvivalencija lijekova postoji u sluajevima u kojima sudva lijeka farmaceutski ekvivalentna i njihova bio-raspoloivost (stupanj i irina apsorpcije) nakon primjene uistom molarnom iznosu slina je do tog stupnja da e njihovuinak, uzimajui u obzir djelotvornost i nekodljivost bitiisti.

Farmaceutski ekvivalentijesu gotovi lijekovi koji sadravajuisti iznos iste djelatne tvari u istom farmaceutskom oblikukoji odgovaraju istim ili usporedivim standardima i namije-njeni su za isti put primjene.

Farmaceutska ekvivalencija ne znai nuno bioekvivalencijubudui da razlike u pomonim tvarima mogu voditi brem ili

sporijem oslobaanju odnosno broj ili sporijoj apsorpcijidjelatnih tvari.

Generikijelijek farmaceutski proizvod u pravilu namijenjenkao zamjenski proizvod umjesto prvog originalnog lijeka, kojise obino proizvodi bez dozvole proizvoaa prvog origi-nalnog lijeka i stavlja se u promet nakon isteka patentnihprava.

Generiki proizvod moe biti stavljen u promet podnezatienim imenom ili pod novim zatienim imenom.

Generiki proizvod moe katkad biti stavljen u promet i poddrugim oblicima odnosno jainama razliitim od prvog, origi-nalnog lijeka.

Referentni lijekje gotov lijek prvog originalnog proizvoaa

u svijetu koji je registriran u Republici Hrvatskoj po cjelovi-tom postupku ili u nekoj drugoj zemlji s istovjetnim zakono-davstvom o lijekovima.

Referentni lijek moe biti i neki drugi gotov lijek tog sastavadjelatne tvari i istog farmaceutskog oblika registriran uRepublici Hrvatskoj.

Farmaceutske alternative jesu gotovi lijekovi koji sadr-avaju istu ljekovitu tvar, ali u razliitom kemijskom obliku(npr. soli, ester itd., primjerice diklofenak natrij (Voltarenforte PLIVA) i diklofenak kalij (Voltaren Rapid PLIVA)) ili suiste ljekovite tvari u razliitim oblicima ili dozama (primjericekonvencionalni pripravci (Tegretol PLIVA) i pripravci s pro-duenim otputanjem (Tegretol CR PLIVA).

Terapijski ekvivalentijesu farmaceutski ekvivalenti ili alter-native koji imaju istu djelotvornost i nekodljivost.

Damir Erceg Koncepcija bioraspoloivosti i bioekvivalencije; znaenje u praksi

MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 1, 125 - 130

Na osnovi navedenih i slinih primjera FDA i druge agen-cije zatraile su da farmaceutske kompanije nanovoformuliraju pripravke digoksina. Poelo se vie panjeposveivati bioraspoloivosti lijekova te su se pojavili ispecifini pravilnici, smjernice, a pojam bioraspolo-ivosti poeo je doivljavati ekspanziju u znanstvenojliteraturi.

DefinicijeNa tablici 1. navedene su definicije termina iz pravilnikao bioraspoloivosti i bioekvivalenciji lijekova koje suvane za razumijevanje ove koncepcije.

BioekvivalencijaPrema definiciji bioekvivalencija lijekova postoji u slu-ajevima u kojima su dva lijeka farmaceutski ekvivalent-

na i njihova bioraspoloivost (stupanj i irina apsorpcije)nakon primjene u istom molarnom iznosu slina je dotog stupnja da e njihov uinak, uzimajui u obzir djelo-tvornost i nekodljivost biti isti.

U postupku registracije lijeka potrebno je dokazati trivane osobine lijeka: djelotvornost, nekodljivost i kva-litetu.

Bioekvivalencijom se na temelju slinih koncentracijalijeka - pojednostavnjeno opi doputeni omjer izmeutestnog i referentnog (0,8-1,2) (vie o tome u lanku C.Dohoczkog) posredno zakljuuje o djelotvornosti i neko-dljivosti, budui da se smatra da te razlike nisu kliniki

znaajne. Bioekvivalencija je ujedno i jedan od nado-mjestaka provjere kvalitete pripravka. Nakon isteka pa-tentne zatite, brojni proizvoai generikih lijekova na-stoje napraviti svoje kopije i konkurirati proizvoaimaoriginalnih etikih lijekova. Tako nije potrebno provoditibrojna pretklinika i klinika ispitivanja koja u prosjekutraju 10-12 godina i stoje prema nekim procjenama i domilijardu dolara. Imajui u vidu da je razvoj generika vre-menski puno krai i jeftiniji, cijena generika esto je inekoliko puta jeftinija od originalnog lijeka.

Svrha primjene koncepcije jest rezanje trokova koji sunamijenjeni zdravstvenoj zatiti, jer potrebe nadmaujusredstva koja se izdvajaju. Za razvoj ove koncepcijevana je godina 1984. kada je donesen zakonski akt uSAD-u tzv. Waxman-Hatch amandman kojim segenerikim kompanijama doputa da rade na razvojulijeka i prije isteka patenta.

U posljednje vrijeme raste interes u svijetu za propisi-vanje generikih lijekova. To je posebno izraeno nanacionalnom nivou gdje su vlade zaduene za zatituzdravlja i sredstva koja se odvajaju za tu namjenu. Takorecimo od godine 1993. Europska je komisija donijelanekoliko rezolucija kojim potie kompeticiju na farma-ceutskom tritu s naznakom da se to naini transpa-rentno te da se dopusti generikim lijekovima natjeca-

nje u podruju cijena.

u disolucijskim vrijednostima na 15, 30 i 60 minuta iz-meu razliitih pripravaka. Ustanovljeno je da postotakotopljenog lijeka u prva 2 h dobro korelira s AUC (po-vrinom ispod krivulje) i c

max(vrnom koncentracijom).

Slina je situacija bila i u drugim zemljama. Tako je tihgodina jedan lijenik u Izraelu zabiljeio 15 sluajevaintoksikacije digoksinom u razdoblju od dva mjeseca.Razlog je bila promjena pomone tvari u pripravku odstrane lokalnog proizvoaa. Koncentracije u serumu

bile su dvostruko vie.126

5/23/2018 22_Erceg

3/6

12


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 1, 125 - 130

Procjena bioekvivalencije (metode)Procjena bioekvivalencije moe se raditi na vie naina(tablica 2).

Tablica 2. Metode za procjenu bioekvivalencije

in vivo

in vitro

drugi tip studija

to se tie in vivo metoda preferiraju se farmakoki-netske studije, zatim farmakodinamske te komparativneklinike studije.

Za ustanovljavanje bioekvivalencije izmeu dva produk-ta, farmakodinamske studije mogu biti potrebne ako jekvantitativna analiza lijeka u plazmi ili urinu nedovoljno

precizna i specifina. U takvim se sluajevima iskori-tava farmakoloki ili terapijski uinak relevantan zapotvrivanje djelotvornosti i/ili nekodljivosti.

U nekim sluajevima profil plazmatskih koncentracija uvremenu nije pogodan za procjenu ekvivalencije izmeudvije formulacije, kao ni farmakodinamske studije. Tadase provode komparativne klinike studije u svrhu dokazi-vanja bioekvivalencije.

Testovi in vitro (disolucijski testovi) takoer moguposluiti kao metoda za procjenu bioekvivalencije. Pre-ma biofarmaceutskoj klasifikaciji lijekova (BCS - Biophar-maceutics Classification System) lijekovi iz kategorije I(dobra topljivost, dobra permeabilnost) kandidati su za

dobivanje marketinkog odobrenja na temelju studije invitro prema FDA i Europskom pravilniku. Drugi tipovistudija kao primjerice ivotinjske studije navode se uHrvatskom pravilniku.

Inae treba napomenuti da disolucijski testovi slue zakontrolu kvalitete konzistentnosti proizvodnih serija uproizvodnji lijekova, a mogu posluiti u potvrivanju ne-promijenjene farmaceutske kvalitete ako se radi o malimpromjenama u formulaciji ili proizvodnom procesu posli-

je dobivanja marketinkog odobrenja.

Prema regulatornim zahtjevima bioekvivalencija jepotrebna u situacijama koje su navedene na tablici 3.

Tablica 3. Bioekvivalencija (regulativa)

usporedba generike formulacije s inovativnim referentnimproduktom

formulacija koja ide na trite razliita od formulacije upo-trebljene u klinikim pokusima

kada su nainjene promjene u proizvodnji formulacije koja jena tritu.

Da bi se produkt proglasio bioekvivalentnim, potrebno jezadovoljiti statistike zahtjeve za glavne parametre(povrina ispod krivulje, maksimalna koncentracija, vri-

jeme do postizanja maksimalne koncentracije) ako se

radi o farmakokinetskim studijama koje predstavljajuveinu bioekvivalencijskih studija.

Procjena bioekvivalencije(statistika)Procjena bioekvivalencijskih parametara kao to su po-vrina ispod krivulje (AUC), vrna koncentracija (cmax) i vri-

jeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax

) obinose usporeuju poslije primjene testnog i referentnog lijekau krianom pokusu gdje ispitanici (uglavnom zdravi volon-teri) u jednom periodu dobiju test ili referentni lijek, da biposlije perioda ispiranja u kojem se izlui lijek, u slje-deem periodu primijenili drugi lijek (testni ili referentni).

Procjene bioekvivalencije rade se na osnovi kriterijauobiajene bioekvivalencije (average) (tablica 4). To susadanji kriteriji na temelju kojih regulatorne agencijedonose prosudbu. Oko ovih kriterija povelo se pitanje90-ih godina u Americi kada se dogodio generiki skan-dal. Tih su godina u SAD-u otkriveni mnogi sluajevi ob-mana, nepotivanja procedura od farmaceutskih tvrtki.

Tablica 4. Procjena bioekvivalencije (statistika)

(average) uobiajena bioekvivalencija- (sadanjikriteriji)

populacijska bioekvivalencija

individualna bioekvivalencija

Inspektori FDA krenuli su u akciju ponovne evaluacijepodataka u stotinama generikih registracijskih dosjea.Vie od 2 550 uzoraka je skupljeno i ispitano, dakle oko

30% svih generikih lijekova na tritu. Inspektori suposjetili 36 najveih generikih tvrtki i 12 najamnih labo-ratorija. U tom ispitivanju pronaeno je da samo 27 uzo-raka nije u skladu s bioekvivalencijskim propisima. FDA

je takoer testirao 24 lijeka s uskim terapijskim pro-zorom proizvedena od 73 farmaceutske tvrtke. Samo u5 sluajeva proizvodi nisu bili u skladu s procedurom(aminofilin tablete).

Sadanji kriteriji su prikladni za veinu lijekova. Meutimpostoje i iznimke koje su potencijalni problemi za lije-nike u praksi.

Terapijski prozor i varijabilnostKada se promilja o potencijalnim opasnostima koje semogu pojaviti u praksi u svezi s bioekvivalentnim lijekovi-ma, vano je istaknuti da vanu ulogu ima ve spomenu-ti terapijski prozor i varijabilnost (tablica 5). Lijekovi suskim terapijskim prozorom imaju manje od dvostrukerazlike izmeu medijana letalne i efektivne doze. Razlikaizmeu minimalne toksine i minimalne efektivne kon-centracije u krvi takoer je manja od dvostruke. Nekod-ljivost i djelotvornost lijeka zahtijeva paljivo doziranje imotrenje pacijenta.

Ako se radi o irokom terapijskom prozoru, potencijalna

opasnost u praksi nije toliko znaajna. Meutim, ako seradi o lijekovima s uskim terapijskim prozorom, praksa je

5/23/2018 22_Erceg

4/6

pokazala da postoje realne opasnosti o kojima bi treba-lo voditi rauna.

Na slici 2. vidimo dva pripravka fenitoina koji su premaopim valjanim kriterijima procjene bioekvivalentni.Kako se radi o lijeku s uskim terapijskim prozorom,potencijalna opasnost je vidljiva iz simulacije na bazifarmakokinetskih parametara.

10% smanjena bioraspoloivost moe imati kao rezul-tat koncentracije ispod terapijskog limita u 14-44%pacijenata,

10% poveanje bioraspoloivosti moe rezultiratipovienim koncentracijama (iznad gornjeg limita tera-pijske koncentracije u 61-90% pacijenata). Zakonkretni lijek FDA je izdao posebne smjernice i kri-terij procjene suzio.

Isto tako treba napomenuti mogui problem u praksikada su u pitanju pripravci s modificiranim otputanjemlijeka. U takve pripravke ugrauju se sustavi za oslo-baanje lijekova koji su izrazito sofisticirani i doivjeli su

ekspanziju u proteklih desetak godina. Slijede primjeri iz

128


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 1, 125 - 130

prakse koji upuuju na problem.

Ispitivane su tri razliite formulacije diltiazema. Upo-trijebljena su tri razliita sustava za otputanje lijeka:

jednostruka mikropeleta, dvostruka mikropeleta i Geo-matrix sustav. Jednostruka mikropeleta otputa dilti-azem u jednoj fazi tijekom 24 h. Dvostruka mikropeleta

otputa oko 40% lijeka u prvih 12 sati, a ostatak u pre-ostalih 12 h. S Geomatrixom, otputanje diltiazema jekontrolirano s razliitim stupnjem ovlaivanja (hidrataci-

je), gdje se unutranji sloj brzo ovlauje, a vanjski sporo.U komparativnoj kinetskoj studiji sustav s jednostrukompeletom omoguava oko 24% diltiazema vie nego sus-tav s dvostrukom peletom (slika 3) i 29% diltiazema vienego Geomatrix sistem kada se lijek d normotenzivnimpacijentima.

Farmakodinamske implikacije farmakokinetskih razlikaizmeu peleta s jednostrukim i dvostrukim sustavomispitivane su u 2 kriane klinike studije. U ovim studi-

jama hipertenzivni pacijenti primali su 240 ili 420 mg dil-

tiazema u jednostrukoj ili dvostrukoj peleti u periodu od4 tjedna. U obje studije sustav s jednostrukom peletomrezultirao je signifikantno boljom bioraspoloivou.

Obje formulacije diltiazema povezane su sa znaajnimsnienjem sistolikog i dijastolikoga krvnog tlaka (kaoto je vidljivo na slici 4). Nadalje znaajno vie plaz-matske koncentracije diltiazema odgovaraju niim sis-tolikim i dijastolikim vrijednostima krvnog tlaka. Primi-

jeeno je da se znaajne razlike u krvnom tlaku moguvidjeti ako se plazmatske koncentracije razlikuju za naj-manje 100 ng/ml. U periodima kad sustav s dvostrukompeletom postie vie plazmatske koncentracije (pros-

jeno 21.6 ng/ml) nisu zabiljeene znaajne razlike u vri-jednostima krvnog tlaka.

Novi pristupiU svrhu rjeavanja problema u praksi koji su naznaeninavedenim primjerima, pojavljuju se dva nova pristupaprocjene bioekvivalencije, a to su populacijska i indivi-dualna (tablica 4). injenica je da prema uobiajenojbioekvivalenciji slinost referentne i testne formulacijene znai da e bioekvivalencijski parametri biti slini usvih ili ak veine pojedinaca. Populacijska bioekviva-lencija uzima u obzir usporedbu ukupne varijabilnosti,kao i usporedbu prosjeka u promatranju kriterija bioras-poloivosti. Populacijska bioekvivalencija se dakle foku-sira na procjenu parametara izmeu jedinki populacija.Za razliku od populacijske individualna bioekvivalencijase fokusira na usporedbu metrike bioraspoloivostiintraindividualno. Dakle ona odgovara na pitanja razlikau samom individuumu na ponovnu primjenu istog lijekate istrauje interakciju formulacije i pojedinca.

Za lijenike u praksi vano je pitanje jednakih lijekova(interchangeable products). Uz to pitanje vano je spo-menuti pojmove propisivanje lijeka (prescribability) i pre-voenje na jednak lijek (switchability).

Kod propisivanja lijeka (prescribability) lijenik se nalazipred izborom izmeu dva ili vie produkata za novog

1 2

130

125

120

115

110

105

100

95

90

85

80

75

AUC

test/AUC

referentni%

Pripravak

Slika 2. Rezultati bioekvivalencijskih studija za lijek s uskim

terapijskim prozorom (primjer fenitoina): prikazane su

srednje vrijednosti i error barovi koji predstavljaju 90%

interval povjerenja za dva razliita pripravka fenitoina u

odnosu na referentni; pune linije oznauju opi doputeni

omjer; isprekidana linija predstavlja prikladnijidoputeni omjer

Tablica 5. Terapijski prozor i varijabilnost

uski terapijski prozor/visoka varijabilnost (npr.ciklosporin)

uski terapijski prozor/mala varijabilnost (npr.teofilin, fenitoin)

iroki terapijski prozor/mala varijabilnost (veinalijekova)

iroki terapijski prozor/visoka varijabilnost (to-piki kortikosteroidi, farmakodinamski odgovor)

5/23/2018 22_Erceg

5/6

Tablica 7. Podruja farmaceutskog poslovanja

etiki lijekovi

generici OTC

pacijenta koji su bioekvivalentni u odnosu na referentnilijek. Lijenik u tom sluaju nema informacije o klini-kom odgovoru pojedinog pripravka za individualnogpacijenta.

Kod prevoenja na jednaki lijek (switchability) - kada sepacijent koji uzima jednu formulaciju lijeka prevodi nadrugu, lijenik treba informaciju o slinoj djelotvornosti inekodljivosti nove formulacije. Problem se javlja jerlijekovi koji su bioekvivalentni s referentim ne morajubiti bioekvivalentni meusobno. Zanimljivo je da FDA usvojoj godinjoj publikaciji popularno zvanoj OrangeBook, za svaki lijek gdje ima vie pripravaka, navodioznake za referentni lijek, kao i koji pripravci pripadajupod kategoriju prevoenje na jednaki lijek (tablica 6).

12


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 1, 125 - 130

Znaenje koncepcije bioekvivalencijeNa tablici 7. vidimo prodaju lijekova u svijetu podijeljenuna podruja. Generiki business iznosi oko 10% proda-

je, dok je po broju propisanih recepata taj postotak punovei zbog niih cijena generikih lijekova.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 240

255075

100125150175200225250275300325350375400425

koncentracijang/mL

Podruje A

Podruje B

sati (h)

Sustavi za otputanje lijeka

jednostruka mikro peleta

dvostruka mikro peleta

Slika 3. Srednje plazmatske koncentracije dil-

tiazema (dinamika ravnotea)

nakon primjene jednostruke ili

dvostruke mikro pelete od 420 mg;

podruje A vrijeme kada su plazmatske koncen-

tracije diltiazema vee nakon primjene

jednostruke peletepodruje B vrijeme kada su plazmatske koncen-

tracije diltiazema vee nakon primjene

dvostruke pelete

Tablica 6. Orange book - odobreni lijekovi s

evaluacijom terapijske ekvivalencije

od Amerike uprave za hranu i

lijekove (FDA)

5/23/2018 22_Erceg

6/6

Premda se bioekvivalencija vee uglavnom uz termingenerika, ona je vezana i uz ostale segmente u farma-ceutskoj industriji. OTC lijekovi su generici koji mijenjajustatus (od lijekova propisanih na recept do lijekova kojiidu u runu prodaju) te je i za to podruje vana konce-

pcija bioekvivalencije. Koncepcija je prisutna i u podru-ju tzv. etikih lijekova (novih kemijskih entiteta). Natablici 3. je napomenuto da je bioekvivalencija potrebnau sluaju mijenjanja formulacije koja se rabila uklinikim ispitivanjima u odnosu na formulaciju koja idena trite, to nije rijedak sluaj u praksi. Tako je premapodacima Benet i Gojana izmeu 1981. i 1990. ak u58,9% sluajeva odobrenih novih kemijskih entiteta for-mulacija iz klinikih pokusa promijenjena u odnosu na

130


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 1, 125 - 130

onu koja se nala na tritu. Tu treba nadodati da far-maceutske tvrtke koje proizvode nove kemijske entiteteesto u razvoju novog lijeka kopiraju konkurentskelijekove na podruju za koje je lijek namijenjen, da bimogli zadovoljiti zahtjeve dvostruko slijepog ispitivanja u

III. fazi razvoja novog lijeka (ista boja, veliina, obliktablete i sl.).

Isto tako studije ispitivanja interakcija s hranom rade sepo obrascu bioekvivalencijskih studija.

Sve navedeno upuuje na rairenost i vanost koncep-cije bioraspoloivosti i bioekvivalencije u praksi.

Literatura6. BENET LZ, GOJAN JE. Bioequivalence and narow thera-

peutic index drugs. Pharmacotherapy 1995; 15:433-40.

7. FDA. Approved drug products with therapeutic equiva-lence evaluations. 21st edition Cumulative Supplement1 December 2001.

8. SMITH DH, NEUTEL JM, WEBER MA. Comparison of thepharmacodynamic profiles of two different long-actingdiltiazem delivery systems. Presented at the AmericanSociety of Hypertension, Fifteenth Scientific MeetingExposition; May 16-20, 2000; New York, NY.

1. LINDENBAUM J, MELLOW MH. Blackstone MO. Butler VPJr. Variation in biologic availability of digoxin from fourpreparations. N Engl J of Med 1971; 285(24): 1344-7.

2. http://gaps.cpb.uokhsc.edu/gaps/pkbio/Ch10/Ch1003.html

3. GIBALDI M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacoki-netics, 3rd ed., Lea & Febiger, 1984: 143-52.

4. http://www.fda.gov/fdac/special/new drug/generic.html York J. FDA Ensures Equivalence of Generic Drugs.

5. Pravilnik o ispitivanju bioraspoloivosti i bioekvivalencijielijekova, Ministarstvo zdravstva RH, Zagreb: Narodnenovine, 1999, br. 124.

Slika 4. Prosjeni profili krvnog tlaka prije prim-

jene i nakon primjene 420 mg diltiazema

(u obliku sustava za oslobaanje s jedno-

strukom ili dvostrukom peletom);

podruje A vrijeme kada su plazmatske koncentracije

diltiazema vee nakon primjene jedno-

struke pelete

podruje B vrijeme kada su plazmatske koncentracije

diltiazema vee nakon primjene dvostruke

pelete

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2480

85

90

95

100

105

110

prije primjenejednostruka mikro peletadvostruka mikro peleta

sati (h)

podruje A

podruje B

135

140

145

150

155

160

165

170

175

Diastolikikrvnitlak(mm/Hg)

Sistolikikrvnitlak(mm/Hg)

22_erceg

Documents