5.2 생산공정과 밸리데이션

5.2.1 밸리데이션의 정의 및 개요

– 생물학적 제조 공정 밸리데이션 가이드라인 • 2003년 KFDA에서 제시 •의약품의 제조에 적용되는 시설(facility), 시스템(system), 장비(equipment) 및 공정(process) 등이 목적에 적합한 기능을 발휘하여 일관성 있는 제품이 생산될 수 있도록 밸리데이션의 실시 시기, 방법 및 절차를 규정

– 밸리데이션 (validation) : 어느 특정한 공정, 방법, 기계 설비 또는 시스템이 미리 설정되어 있는 판정 기준에 적합한 결과를 얻는다는 것을 검증하고 이를 문서화 하는 것

5.2.2 밸리데이션의 발전 배경

– 밸리데이션의 역사 • 1970년대까지 FDA에서는 최종 제품의 품질 검사만 통과하면 의약품의 판매에 제제가 없었음 • 1970년대 LVP (large volume parental preparation) 수액 제제에 의한 사망 사고 반복 •조사 결과 멸균 공정에서 문제점 발견 제조 공정 전반에 대한 품질을 확보해야 하므로 1987년에 전체 공정에 대한 밸리데이션 가이드라인 제정 발표 •현재는 WHO, FDA, EU, ASEAN이 개정된 GMP에서 밸리데이션 규정 •우리 나라는 2004년부터 일반의약품을 포함하여 밸리데이션을 확대 시행 중

5.2.3 밸리데이션의 목표

– 의약품 밸리데이션의 중요성

•공산품은 사용 중 불량품이 생기면 바꾸면 되지만, 의약품을 투여 후 부작용이 생기면 목숨을 담보해야 한다

– 전 공정에 대해 밸리데이션을 해야 하는 이유

•최종 생산품에서 샘플 채취로 불량품의 존재 여부를 100% 확인할 수 없다. 예) 0.1%가 오염된 10,000개의 완제품에서 20개를 무균 시험할 때 이 로트가 통과할 가능성은 98%이다.

– 밸리데이션의 과정

5.2.4 밸리데이션의 원칙 및 종류

5.2.4.1 밸리데이션의 원칙

– 의약품 제조에 필요한 4M

– 밸리데이션이란 • 4M의 기준을 만들고 시험을 계획(protocol)하여 시험실시(testing) 해서 문서화(documentation)하는 것

Protocol: 합격 수준과 공정/설비에 적용될 시험 등을 규정한 계획서

밸리데이션은 단계적, 논리적, 체계적, 비용 효율성이 있어야 한다

– 밸리데이션을 위해 점검해야 할 사항 •GMP등 규정을 만족하는지 점검 •기존 시스템이 밸리데이션이 적합한지 점검 •만족하는 시스템을 갖추기 위해 보충할 부분에 대한 표준작업지침서(Standard Operating Procedure; SOP) 작성 •전사적인 교육 및 훈련 •모든 것을 기록으로 보존

– 밸리데이션을 통해 기대되는 결과 •원료의약품: 순도, 결정성, 입자도, 용해도, 교차 오염 등 방지 •완제품: 함량의 균일성, 생물학적 동등성, 무균성, 무진성, 발열물질의 부재 등

– 문서화 •밸리데이션 결과를 검증하고 그 결과를 문서화 해야 한다 문서화된 증거를 정리, 보관

5.2.4.2 밸리데이션의 종류

– 크게 장비 밸리데이션(equipment validation)과 공정 밸리데이션(process validation)으로 분류

1) 장비 밸리데이션(equipment validation) •설치 적격성 확인 (installation qualification: IQ) – 승인된 요구 규격에 따라 제작, 설치 되었는지 점검 •가동 적격성 확인 (operational qualification: OQ) – 설계대로 예측된 작용 범위 내에서 가동하는지 점검

2) 공정 밸리데이션(process validation) •전체 공정에 대한 밸리데이션

5.2.5 밸리데이션의 절차 – 제품의 개발이 완료되어 제품을 생산하고자 할 때

* URS: user requirements specification

5.2.5.2 설계적격성평가(DQ) 수행

– 신규 장비에 대한 사용자의 요구 규격이 체계적으로 작성되고 이에 따라 제작될 수 있도록 수행

* F&DS: 기능 및 디자인 규격서

– 설계적격성평가 보고서 (design qualification report) 작성 •설계적격성 평가 및 설계 위험 분석의 수행 결과를 요약 정리한 것 •설계위험분석 (design risk analysis) 설비, 장비 및 시스템의 설계에 대한 잠재적인 위험 요소 분석

GMP의 4M (manufacturing, Men, Method, Materials) + 1E (Environment) + Finished Product의 품질 및 안전 측면에서의 잠재적인 위험 요소를 분석, 평가하여 위험요소를 제거하는 데 이용

5.2.5.3 설치적격성평가(IQ) 및 운전적격성 평가 수행

– GMP 공장에 설치하고자 하는 설비, 시스템 및 제조장비의 설치 및 운전의 적절성 평가

– 방법 •설치 및 운전성 평가 계획서 (IQ & OQ plan) 작성 •설치 적격성 평가 프로토콜 (IQ protocol) 작성 •운전 적격성 평가 프로토콜 (OQ protocol) 작성 •설치 적격성 평가 보고서 (IQ report) 작성 •운전 적격성 평가 보고서 (OQ report) 작성

5.2.5.4 성능적격성평가(PQ) 수행

– 운전적격성평가에 이상이 없으면 승인된 프로토콜에 따라 성능적격성평가 실시

– 평가 결과 부적합 시에는 원인을 분석하고 시정조치 실시하여 완료 보고서 제출

5.2.5.5 공정밸리데이션(Process validation) 수행

– PV 수행 전에 공정 최적화 (Process Optimization) 수행 허용 기준 설정

– 공정밸리데이션 실시 허용 기준을 만족한다면 본 생산 실시

5.2.8 PAT(Process Analytical Technology; 공정분석기술)과 밸리데이션

완제품 평가에 의한 품질 관리 (QC)

Validation + QC

Validation + PAT + (QC)

– PAT: 제품 생산에 있어 제조 공정을 실시간으로 모니터하고 제어하는 것

– PAT의 목적 •실시간으로 공정을 분석하고 적절하게 제어 함으로써 더욱 일관성 있는 제품을 생산

– PAT의 모식도

– PAT의 장점 •기존의 방식(QC)은 중간제품 또는 최종제품에 대해 검사 후 적부 판정 최종 결과가 나올 때 까지 품질 상태를 알 수 없다 (실험 종류에 따라 상당한 시간 소요될 수도 있음). 또한 부적합 판정을 받을 때 상당한 원자재 등 자원과 에너지 낭비 초래. •PAT의 경우 주요 단위 공정을 실시간 모니터링 공정이 미리 설계된 공정을 벗어날 때 프로그램에 의해 수정 시간 절약, 부적합 판정에 따른 원자재 낭비 최소화

– PAT 시스템을 적용하기 위해서는 많은 기술적 발전이 필요