药物化学药物化学

第十一讲

主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时： 56 　

第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs

神经系统

外周神经系统中枢神经系统

脑神经和脊神经内脏神经系统脑 脊髓

交感神经系统 副交感神经系统

乙酰胆碱

传入和传出传入和传出

植物性神经植物性神经

肾上腺髓质肾上腺髓质节前和节后纤维节前和节后纤维节前纤维节前纤维

传出神经

神经递质

神经传递

拟胆碱药 ( 氯贝胆碱 )*抗胆碱药 ( 阿托品 )*拟肾上腺素药 ( 肾上腺素、麻黄素 )*抗肾上腺素药 ( 循环系统用药 )

组胺受体拮抗剂H1 受体拮抗剂(抗变态反应药 )*H2 受体拮抗剂 (消化系统用药 )

麻醉药全身麻醉药局部麻醉药 (普鲁卡因 )*

第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs

拟胆碱药 (胆碱能药物 ):

一类作用与乙酰胆碱相似的药物。

乙酰胆碱酯酶抑制剂

胆碱受体激动剂

（ N- 胆碱受体）

毒蕈碱 (Muscarine)

烟碱 (Nicotine)

(M- 胆碱受体 )

M 受体激动剂

N 受体激动剂

乙酰胆碱酯类 ( 氯贝胆碱 )

生物碱类( 毛果芸香碱 )

一、概述及分类

(M1;M2;M3;M4;M5)

(N1;N2)

呫诺美林（ Xanomeline ） (M1 受体选择性激动剂 )

神经细胞神经细胞

二、拟胆碱药物的构效关系

活性必需基团

以两个碳原子最好

O

O

CH3N+(CH3)3

被乙基或苯基取代活性下降。

五原子规则

甲基取代，延长作用时间 ;在 β 位， M>N; 在 α 位 ,N>

M

氯醋甲胆碱（ Methacholine Chloride ）

N 上甲基取代最好，若以H 或大基团取代 , 活性下

降。

卡巴胆碱（ Carbachol ）

氨贝胆碱（ Bethanechol Chloride ）

1. 季铵部分：

1) 带正电荷的 N 是活性必需的 , 若以 AS+(CH3)3 、 S+(CH3)2 或 Se+(CH3)2 取代，活性均减小，无临床应用价值。

2)N 上以 -CH3 取代为最好，若以 H或大基团如乙基取代则活性降低，有三个乙基则为抗胆碱活性。

O

O

CH3N+(CH3)3

2 ．亚乙基部分

1) 酯和季铵间碳链长度对活性有关键性影响。超过两个碳，活性减小。

五原子规则（ the rule of five ） : 季铵N 与乙酰基末端 H 间不多于 5 原子时具有最大的拟胆碱活性。

H-C-C-O-C-C-N 五原子

O

O

CH3N+(CH3)3

2) 亚乙基桥链上的 H被大于 -CH3 的基团取代，活性均小于乙酰胆碱。

季铵 N的 α位或 β位引入 -CH3 ：

二者的作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值。

乙酰 -β- 甲基胆碱（氯醋甲胆碱）

乙酰 -α- 甲基胆碱

N+

CH3CH3CH3

OCHCH2

O

CH3 N+ CH3

CH3CH3

OCH2CHO

CH3CH3 CH3

3) 有立体选择性： M 胆碱受体对乙酰 -β-甲基胆碱的对映异构体表现有立体选择性。

CH3

H

OCH2N(CH3)3

COCH3

H

CH3

OCH2N(CH3)3

COCH3

Hs

HO

HHrN(CH3)3

COCH3

乙酰 -β-甲基胆碱的 S-(+)- 对映体 M型作用与乙酰胆碱相当

乙酰 -β-甲基胆碱R-(-)- 异构体 M型作用为乙酰胆碱的1/240

乙酰胆碱分子靠近受体时的模型

3 ．乙酰基部分

• 1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活性降低。（五原子规则）• 2)乙酰基上的H被苯环或较大分子量的基团取代后，转为抗胆碱作用。

• -NH2取代乙酰基上的甲基，得到氯贝胆碱，其氨甲酰基由于N上孤对电子参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。

O

O

CH3N+(CH3)3

三、拟胆碱药物的临床应用

临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有 N 样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。

四、胆碱受体激动剂

O NH2

O

N+ . Cl-

氯贝胆碱（ bethanechol chloride ）

(±)- 氯化 N,N,N- 三甲基 -2- 氨基甲酰氧基 -1- 丙铵

1

3

2

(±)-2-[(aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride

1)1) 溶于水和醇溶于水和醇 ,, 不溶于氯仿和乙醚。不溶于氯仿和乙醚。2)2) 其水溶液是否可以在其水溶液是否可以在 120℃120℃ 下进下进行 行 消毒处理消毒处理 ?(?( 不会变色或失效不会变色或失效 ))33 ）） 0.5%0.5% 水溶液的水溶液的 pHpH 值为值为 5.5-5.65.5-5.6

1. 胆碱酯类

氯贝胆碱的合成路线：

O NH2

O

N+ . Cl-

ClClO

O

NH3,EtOH O

O

ClNH2

N(CH3)3

ClOH COCl2

氯贝胆碱的临床应用 主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

氯代异丙醇氯代异丙醇

光气光气 :: 碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一次世界大战曾作化学武器次世界大战曾作化学武器 ,,造成肺水肿。低浓度长时造成肺水肿。低浓度长时间接触间接触 ,20-80,20-80 小时后症状恶化死亡小时后症状恶化死亡 ,,所以三天观察是所以三天观察是重要的。在现代有机合成中重要的。在现代有机合成中 ,,双光气或三光气替代。双光气或三光气替代。

氯甲酸酯类氯甲酸酯类

2.生物碱类

毛果芸香碱　 pilocarpine

N

N

O

H3C

CH3

O

特点：叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。

N

N

O

H3C

CH3

O

epimerization

NaOH, H2O

N

NH3C

CH3

O OHONa

N

N

O

H3C

CH3

O

H

ë¹ûÜ¿Ïã ËáÄÆÑÎ

Òìë¹ûÜ¿Ïã ¼î

毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱的 C-3 （ S）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

N

NH3C

CH3

O OR'OR

前药：脂溶性增强，生物利用度提高

毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物 ：长效

N

NN

O

H3C

CH3

O

N

N

O

H3C

CH3

O

眼组织酯酶

内酯开环，酯化

毛果芸香碱

五、乙酰胆碱酯酶抑制剂定义 :该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其作用。又称抗胆碱酯酶药。

根据与酶结合力的不同分为两类：

可逆性抗胆碱酯酶药(这类药物能够与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心 ,使酶暂时失活 ,但其结合不牢固 , 经过一定时间后 ,胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症肌无力 ,青光眼 ;新上市的药物 ,治疗老年痴呆。 )

不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒药：碘解磷定(这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合 ,所形成的复合物难以水解 ,胆碱酯酶的活性不能恢复 ,所以称为不可逆性抗胆碱酯酶药。胆碱酯酶的长时间被抑制 , 对人体有害 , 多用于杀虫剂或战争毒剂 ; 也可以用于有机磷毒剂的解毒药。 )

抗胆碱酯酶药

生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类

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第十二讲

主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时： 56 　

代表药物：

ON

O

N+

. Br -1

2

3

溴化 -N ， N ， N- 三甲基 -3-[( 二甲氨基 ) 甲酰氧基 ]苯铵3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide

1 、结构与命名：

溴新斯的明(neostigmine bromide)

2 、合成路线：

OH NH2OH N

NaO N

O NN

O

ON

O

N

Br

(CH3)2SO4

NaOH

(CH3)2NCOCl

BrCH3

COCl2

ClOCO N

NH(CH3)2

+

.

氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类

间氨基苯酚硫酸二甲酯

-

3 、结构特点

X-

氨甲酸酯 芳香环 季铵碱阳离子

阴离子

Br( 临床常用供口服 )或 CH3SO4( 甲硫酸新斯

的明供注射用 )

OH (CH3)2N

O

C

N+(CH3)3 Br -HOSer

O (CH3)2N

O

AChE

N+(CH3)3 Br -O (CH3)2N

O

AChE-Ser-OH + H2O

AChE-Ser-OH

++

二甲氨基甲酰化酶 C

由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于 AChE可逆抑制剂。

4 、化学性质（ 1 ）稳定性：

本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。

NaO NON

O

N

Br

NaOH

(CH3)2NCOONa

(CH3)2NH

+

. +

ON

O

N+

. Br -1

2

3

（ 2 ）鉴别反应：

水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。

. Br- NaOHON N+

O

NaO N NNCl SO 3H

NaOH NN

SO3Na

NaO N

4 、临床应用： 主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。

副作用：

大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。

5 、体内代谢 溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化 3-羟基苯基三甲铵。

OH N

Br

+

.

代表药物：

1 、结构与命名：碘解磷定 (pralidoxime iodide)

N

CH3

CH

NOH

I

+

碘化碘化 2-2-［［ ((羟亚氨基羟亚氨基 )) 甲基］甲基］ -1--1- 甲基吡甲基吡啶啶 2-[(hydroxyimino)methyl]-1-methylpyridinium iodide2-[(hydroxyimino)methyl]-1-methylpyridinium iodide

2 、化学性质（ 1 ）稳定性： 水溶液不稳定 ,见光易分解变质使溶液变黄色 ,置空气中见光可缓慢氧化析出碘。其注射液常加 5%葡萄糖作稳定剂 ,以防止游离碘的析出。 水溶液在 pH4~5 时最稳定 ,偏高或偏低均促进水解 ,温度升高也加速其水解。

（ 2 ）鉴别反应：为季铵盐类 ,可与碘化铋钾试液作用 ,产生红棕色沉淀。

3 、临床应用 : 有机磷毒剂的解毒剂

N

CH3

CH

NOH

I

+

小 结•拟胆碱药的定义•拟胆碱药的分类•拟胆碱药的构效关系•拟胆碱药的代表药物 1. 胆碱受体激动剂：氯贝胆碱 （化学结构、名称、理化性质和用途）

2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明O NH2

O

N+ . Cl-

ON+

O

ÒÔÁ½öÌ¼Ô ×Ó³¤¶ÈΪ ×î ºÃ

ÈôÓм׻ùÈ¡´ú£¬NÑù×÷ÓÃóΪ ¼õÈõ£¬MÑù×÷ÓÃÓëÒÒõ£µ¨¼îÏà µ±

´øÕýµçºÉµÄµªÊÇ»î ÐÔ±ØÐèµÄ£¬ÈôÒÔAs+(CH3)3¡¢S+(CH3)2»òSe+(CH3)2´ú Ìæ»î ÐÔϽµ

µªÉÏÒÔ¼×»ùÈ¡´úΪ ×î ºÃ£¬ÈôÒÔÇâ»ò ó»ùÍÅÈçÒÒ»ùÈ¡´úÔò»î ÐÔ½µµÍ £¬ÈôÈý öÒÒ»ùÔòΪ ¿¹µ¨¼î»î ÐÔ

ÈôÓм׻ùÈ¡´ú¿É×èÖ¹µ¨¼îõ¥Ã¸µÄ×÷Óã¬ÑÓ³¤×÷ÓÃʱ¼ä£¬ÇÒNÑù×÷ÓÃóÓÚMÑù×÷ÓÃ

±»ÒÒ»ù»ò±½»ùÈ¡´ú»î ÐÔϽµ

拟胆碱药物的构效关系

第二节 抗胆碱药第二节 抗胆碱药（（ Anticholinergic DrugAnticholinergic Drug

ss ））

胆碱能神经系统

低下引起的病理状态拟胆碱药物治疗

过度兴奋引起的病理状态药物治疗

治疗办法抑制 Ach 的生物合成或释放阻止 Ach同受体的作用*

抗胆碱药 是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体 ,,却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合的结合 ,,产生抗胆碱作用的药物。产生抗胆碱作用的药物。

11. 概念概念

按照药物的作用部位不同进行分类 :

节后抗胆碱药 (平滑肌解痉药 :

骨骼肌松驰药 :

神经节阻断药 ( 降压药 )

中枢性抗胆碱药 :

阿托品 ,,东莨菪碱东莨菪碱 ,,山莨菪碱山莨菪碱 ,,樟柳碱等。樟柳碱等。

右旋氯化筒箭毒碱 ,氯化琥珀胆碱 ,泮库溴铵等。等。

盐酸苯海索 ,盐酸丙环定等。等。

22. 分类

N2 受体阻断剂 :( 神经肌肉阻断剂 )

按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同进行分类 :

M 受体拮抗剂

N1 受体阻断剂 ( 降压药 :心血管系统 )

22. 分类

N 受体拮抗剂

茄科生物碱类茄科生物碱类MM 受体拮抗剂

合成合成 MM 受体拮抗剂受体拮抗剂

阿托品 ,,东莨菪碱东莨菪碱 ,,山莨菪碱山莨菪碱 ,,樟柳碱等。樟柳碱等。

溴丙胺太林溴丙胺太林 ,,哌仑西平哌仑西平 (M(M11),),喜巴辛喜巴辛 (M(M22))等。等。

作用机制作用机制 非去极化型肌松药非去极化型肌松药 ((竞争性肌松药竞争性肌松药 ))

去极化型肌松药去极化型肌松药

一、 M胆碱受体拮抗剂 （ M受体阻断剂）

最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。

M 受体拮抗剂茄科生物碱类茄科生物碱类 MM 受体拮抗剂

合成合成 MM 受体拮抗剂受体拮抗剂

（一） 茄科生物碱类颠茄

曼陀罗

莨菪

阿托品 [(+)莨菪碱 ] （ -）东莨菪碱（天仙子碱）（天仙子碱）

茄科植物 分离

N CH3

H

O CCH

O

CH2OH

C6H5

N CH3

H

O CCH

O

CH2OH

C6H5

O

都属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯。

阿托品阿托品 东莨菪碱东莨菪碱

椅式 船式

CH2

CH2

CH

CH

CH

2

CH2

N CH3 CH2

N CH3N CH3

1 2

3

456

7

8

阿托品 阿托品 （（ -- ）） --东莨菪东莨菪碱碱

基本骨架基本骨架莨菪烷 莨菪烷 莨菪醇莨菪醇

CH2

CH2

CH

CH

CH

2

CH2

N CH3 CH OH

N CH3

H

OH

N CH3 H

OH

1 2

3

456

7

8

椅式 船式

由于是内消旋而无旋光性。但有两种稳定构象处于平衡状态。

6

补充：桥环和螺环化合物的命名

桥环烃是指任意两个或两个以上的脂环烃彼此共用两个或两个以上的碳原子的多环化合物。根据组成环的数目可分为二环烃 ,三环烃 ,四环烃等等。共用的碳原子称为桥头碳原子，桥头碳原子之间可以是一个键，也可以是碳链，称为桥。

1) 确定环的个数

断键法 :使桥环烃变成开链烃时需要断裂碳链的次数，就为组成桥环烃的单环数。如断两次的桥环烃称为二环 ,断三次的称为三环。

二环 三环

2)永远从桥头碳开始编号 ,先大环后小环再桥 ,直至桥环烃上全部碳原子都编完。编号次序有选择时，则要使功能基和桥头碳原子具有尽可能小的数字。其他原则同烷烃。称为二环［ a.b.c］某烷 ,a代表不含桥头碳的大环碳原子数 ;b代表不含桥头碳的小环碳原子数 ;C 代表桥上的碳原子数 ( 如无碳用 0表示 );abc之间用圆点隔开 , 环碳总数称为某烷。

1

2

345

6

7

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

3) 二环以上的烃类是以二环为基础命名的。即先将多环通过断键法变成二环 (使产生的环尽量大 ),再将原断裂的键按桥碳由多到少排列 ,并在其右上角标出桥键的位置 ,之间用逗号隔开。

4) 两环共用一个碳原子的烃称为螺环 ,其命名原则 :单螺环化合物从小环一端与螺原子相邻的碳原子开始编号 , 经螺原子再编大环，其格式为螺［ a.b ］某烷。

8- 甲基 -8-氮杂二环 [3·2·1]辛烷8-Mehtyl-8-azabicyclo[3·2·1]octane

N CH3

12

3

456

7

8

莨菪烷莨菪烷

N CH3

OH

H

N CH3

H

OH

12

3

456

7

8

12

3

456

7

8

33αα 33ββ

莨菪醇莨菪醇 伪莨菪醇伪莨菪醇

a-羟甲基苯乙酸也称为莨菪酸或托品酸。天然的（－）莨菪酸为 S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自 S- （－） -莨菪碱。虽然 S （－） -莨菪碱抗 M胆碱作用比消旋的 atropine强 2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 8~50倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此 ,外消旋体阿托品应用于临床。

S-(-)- 托品酸

椅式

船式

C

COOH

C6H5

H

HOH2C

N CH3

H

O CCH

O

CH2OH

C6H5

N CH3

H

O CCH

O

CH2OH

C6H5

N CH3

H

OH

+

阿托品是由莨菪醇与 a-羟甲基苯乙酸形成的酯。有两种稳定的构象式。

20世纪 60年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。

山莨菪碱 樟柳碱山莨菪碱 樟柳碱

1. 化学结构与活性关系：• 对中枢作用的活性顺序 (与氧桥和羟基有关): 氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。 羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。

东莨菪碱 > 阿托品 > 樟柳碱 > 山莨菪碱 （有氧桥） （无氧桥无羟基) （有氧桥有羟基） （无氧桥,仅有羟基）

对中枢神经系统具有明显的抑制作用

镇静药

中枢作用最弱仅有兴奋呼吸中枢的作用

药物化学药物化学

第十三讲

主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时： 56 　

2 、代表药物：硫酸阿托品atropine sulphate

H2SO4 ¡¡ ¡¡ H2O

N

O

OH

O

2

a-(羟甲基 )苯乙酸 -8- 甲基 -8-氮杂二环 [3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl ester sulphate monohydrate)

1)结构与命名

2) 化学性质

莨菪醇 消旋莨菪酸

N CH3

O

O

OH

N CH3 OH +

OH

COOHOH -

H O2

阿托品分子中的酯键易被水解。 在弱酸性或近中性条件下稳定 ,酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。 pH3.5~4.0 最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液 (0.1mol/L)调节溶液 pH,并加入 1%氯化钠作稳定剂。 温度升高也促进水解 ,灭菌采用流通蒸汽 100℃,30min 。

①稳定性H2SO4 ¡¡ ¡¡ H2O

N

O

OH

O

2

②碱性： 阿托品分子中有一个叔胺氮原子 ,具有较强的碱性 ,在水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定的盐，如 HCl,H2SO4等 , 临床上用其硫酸盐。

③旋光性

有 3个手性碳原子 ,但是由于经一氮桥相连 , 引起分子内消旋 ,所以无旋光性。为外消旋体。

Vitali 反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时 , 水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中 , 中，转变成醌型化合物 , 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。

是莨菪酸的特异反应。

CHCOOH

CH2OHCHCOOH

CH2OH

NO2

O2N

NO2

CHCH2OHN

NO2

NO2

KO

O

KOH,C2H5OH

HNO3Ë®½â

(×ÏÉ«)

阿托品山莨菪碱东莨菪碱

④鉴别反应

氧化反应：

OH

COOH

CH2

COOHCHO

+-H O2K2CrO7

CO2+ H O2

阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时 ,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。

沉淀反应：沉淀反应：

阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。

3)3) 合成路线合成路线 可经过提取法或全合成法制备可经过提取法或全合成法制备

N CH3

O

O

CH2OH

C6H5

CH2CHO

CH2CHOCH3NH2.HCl

CH2COOH

CH2COOH

O

CH2

CH2

O

CHCH2

CHCH2

NCH3

CH2

CH2

OH

CHCH2

CHCH2

NCH3

H2/Ni

C6H5

CHOO

CH3O C6H5

CHOO

O

CH2

CH2

CHCH2

CHCH2

NCH3

KBH4

CH3OHC6H5

CH2OHO

O

CH2

CH2

CHCH2

CHCH2

NCH3

H2SO4

CH3CH2OH H2SO4OH2

+ 50-60+

2

. .

4)4) 代谢：

阿托品 胃肠道吸收粘膜眼皮肤

吸收

阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。

5) 临床应用：•阿托品具有外周及中枢 M 胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。

•临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。

( 二 )合成的 M胆碱受体拮抗剂 由于阿托品的作用非常广泛 , 临床应用中也常引起多种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、副作用等与阿托品近似。

但是随着 M 受体各种亚型的发现 ,对亚型受体具有选择性作用的合成 M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展 , 如 M1 受体拮抗剂哌仑西平及其类似物替仑西平等。及其类似物替仑西平等。哌仑西平是选择性抑制胃酸分泌，副作用小，已用于临床。

半合成 M胆碱受体拮抗剂

全合成 M胆碱受体拮抗剂1)1) 分类分类

N CH3 O CH

O

CH2OH

CH3 N CH2

CH2

O

O

CH3

CH3

CH3

+

NO

H

五原子规则

2)2) 化学结构与作用特点化学结构与作用特点 阿托品的结构中具有氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。atropine 的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在。显然酰基上的大基团对阻断 M 受体功能十分重要。

合成 M 受体拮抗剂的结构通式

C

R1

R2

R3

X (C)n NR4

R5

C

R1

R2

R3

X (C)n NR4

R5

（ 1 ） R1 和 R2 部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与 M 受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当 R1 和 R2 为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1 和 R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如 R1 和 R2 为萘基时则无活性，可能是空间位阻效应妨碍了与 M受体结合。

3 ）合成 M 受体拮抗剂的构效关系：

（ 2） R3 可以是 H ， OH ， CH2OH 或 CONH2 。由于 R3为 OH 或 CH2OH 时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3 为 H 时抗胆碱活性强，所以大多数M 受体强效拮抗剂的 R3 为 OH 。

C

R1

R2

R3

X (C)n NR4

R5

（ 3 ） X 为酯键 -COO- ， 氨基醇酯类 X 是 -O- ， 氨基醚类 将 X去掉且 R3 为 OH ， 氨基醇类 将 X去掉且 R3 为 H ， R1 为酚苯基 氨基酚类 X 是酰胺或将 X去掉且 R3 为甲酰胺， 氨基酰胺类

C

R1

R2

R3

X (C)n NR4

R5

（ 4 ）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。 R4 、 R5 通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。 N 上取代基也可形成杂环。

（ 5 ）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以 n=2 为最好，碳链长度一般在 2~4 个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

3)3) 代表药物代表药物

O

O O

N+

Br-

溴化 N-甲基 -N-(1- 甲基乙基 )-N-[2-(9H-呫吨 -9- 甲酰氧基 )乙基 ]-2-丙铵(N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanami- nium bromide)

11

22

33

4455

66

77

88

1010

99

溴丙胺太林　(propantheline bromide)

(1) 化学结构与命名

O

O O

N+

. Br-

O

O ONa

O

O OHNaOH HCl

溴丙胺太林与 NaOH试液煮沸，酯键水解，生成呫吨酸钠。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。

(2) 理化性质

(3) 临床用途 溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。有较强的外周抗 M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。

4 ） M 受体亚型选择性拮抗剂

HN

NN

O

O

N

N

CH3

NH

N

O

O

N

N

CH3

S

CH3

哌仑西平 Pirenzepine

替仑西平 Telenzepine

M1 ， M4 ，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎

奥腾折帕 Otenzepad

喜巴辛 Himbacine

M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞

HN

N

O

O

NN CH3

CH3

O

O

CH3

NH3C

H3C

二、 N 受体拮抗剂1. N 受体的结构及功能1 ）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗 N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的 N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。

2 ）神经肌肉阻断剂

按作用机制：• 去极化型（ depolarizing ）肌松药与 N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。

• 非去极化型（ nondepolarizing ）肌松药和乙酰胆碱竞争，与 N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与 N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。

• 生物碱类 N 受体拮抗剂 – 氯筒箭毒碱

• 四氢异喹啉类 N 受体拮抗剂 – 苯磺阿曲库铵

• 甾类 N 受体拮抗剂 – 泮库溴铵

按化学结构和来源不同：

• 化学结构属双 -1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。

• 临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。

H3CO

HO

O

NCH3

CH3H

OH

ON

OCH3

H3C

H

H+

+

. 2Cl- . 5H2O

a

b

氯筒箭毒碱　 Tubocurarine Chloride

• 有两个手性中心（ a 和 b ），有活性的右旋体 a 为 S- 构型，b 为 R- 构型， a 和 b 上的各一个氢原子互呈反式。

• 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。

• 甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵 9倍。两个季铵氮原子间隔 10~12 个碳原子是活性必需的。

H3CO

HO

O

NCH3

CH3H

OH

ON

OCH3

H3C

H

H+

+

. 2Cl- . 5H2O

a

b

氯筒箭毒碱　 Tubocurarine Chloride

++N

O

O

O

O

O O N

O O

O

O

O

O

SO O

O-

2

苯磺阿曲库铵　 atracurium besilate

（ 1 ）结构特点：分子结构中有 4 个手性中心： C-1 ，N-2 ， C-1 ， N-2 ，理论上存在 16 个旋光异构体。由于分子的对称因素等原因，异构体数目减少。这些异构体中，以 1R-cis， 1R-cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强，为苯磺阿曲库铵的 3倍，不引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。

具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的 b位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物。

(1)结构特点

++N

O

O

O

O

O O N

O O

O

O

O

O

SO O

O-

2

（ 2）稳定性

苯磺阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强，起效快（ 1~2 min ），维持时间短（约 0.5h ），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。

在制备和贮存苯磺阿曲库铵注射液时，应注意 pH 和温度对稳定性的影响。 Hofmann 消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此 pH 3.5 时最稳定。温度低时反应速度降低，所以制备注射液时应控制 pH＝ 3.5并在 2－ 8℃贮存。

（ 3）临床用途

（ 5）同类药物

近年来临床应用的本类药物还有多库氯铵和米库氯铵，前者起效稍慢，维持长，为一长效药物；而后者起效快，维持短，为一短效药物。两者均较安全。

多库氯铵doxacurium chloride

米库氯铵mivacurium chloride

2Cl-

2Cl-

O

N

O

O

O

H

O

O

O

O

O

O

N

O

O

O

O

O

O

H

O

O

N

HO

N

O

O

H

O

O

O

O

OO

O OO

泮库溴铵　 pancuronium bromide

O

H

O

N

O

N

H

H

H

O2Br-

• 泮库溴铵为 5a雄甾烷衍生物，分子中手性中心构型为 2S， 3S ， 5S ， 8R ，9S ， 10S ， 13S ， 14S ， 16S ， 17R 。在其结构中环 A和环 D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片断，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。

1

23

4

5

6 7

8

910

1112

13

14 15

16

17

• 无雄性激素作用 • 泮库溴铵无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。现作为大手术辅助药的首选药物。

O

H

O

N

O

N

H

H

H

O2Br-

• 泮库溴铵属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为此类中第一个上市的药物。此类药物的研究始于 60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造后于 1968 年泮库溴铵进入临床。之后此类药物陆续有新药问世，如维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵和瑞帕库溴铵，在起效时间、持续时间、作用强度、毒副作用等方面各有特点，可满足不同用途的需要。

+

H

N

H

H

H

O

N

O

O

O

. Br -

+. Br -

H

N

H

H

H

HO

N

O

O

O

+

+

H

N

H

H

H

O

N

N

N

O

O

O

. 2Br -

. Br -+

H

N

H

H

H

O

N

O

O

O

维库溴铵vecuronium bromide

罗库溴铵rocuronium bromide

哌库溴铵pipecuronium bromide

瑞帕库溴铵rapacuronium bromide

小 结• 抗胆碱药的定义• 抗胆碱药的分类• 合成 M 受体拮抗剂的构效关系• M 受体拮抗剂： 硫酸阿托品 结构、名称、理化性质和用途• N 受体拮抗剂的分类及代表药物的结构特点

第三节 拟肾上腺素药（（ Adrenergic DrugsAdrenergic Drugs ））

使肾上腺素受体兴奋的药物

肾上腺素受体激动剂

通过兴奋交感神经而发挥作用 拟交感神经药

均为胺类，部分具有儿茶酚结构

拟交感胺

儿茶酚胺

拟拟肾肾上上腺腺素素药药

肾上腺素效应α受体

β受体中介

α受体兴奋

血管子宫脾肠道

平滑肌收缩

平滑肌松弛

β受体兴奋

心肌收缩力增强血管和支气管扩张肠道活动抑制

用于强心和平喘

用于升高血压

　　目前临床上使用的拟肾上腺素药物，按其是否与α受体或β受体发生作用，分类：

肾上腺素受体激动剂：肾上腺素（直接作用药）

混合作用药：麻黄素

间接作用药 : 不与受体结合 ,但能促进肾上腺素 能神经末梢释放递质

随着激动剂和拮抗剂的发展及其对受体的选择性作用的发现 ,根据生理效应的不同：

α受体

β受体

α １

α ２

β １

β ２

(a1A 、 a1B 、 a1D)

(a2A 、 a2B 、 a2C)

β3临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症。

升高血压和抗休克

用于治疗鼻粘膜充血和降低眼压；兴奋中枢 a2 受体的药物，用于降血压

用于强心和抗休克；

用于平喘和改善微循环，及防止早产

一、肾上腺素受体激动剂的分类：按其对不同肾上腺素受体的选择性分类按其对不同肾上腺素受体的选择性分类 ::

α,β- 肾上腺素受受体激动剂体激动剂

β-肾上腺素受体激动剂受体激动剂

α-肾上腺素受体激动剂受体激动剂

①a 和β受体激动剂 : 肾上腺素 , 麻黄碱 , 多巴胺等 ;

②a1 和 a2 受体激动剂 :去甲肾上腺素 , 间羟胺 ,等 ;

③a1 受体激动剂 :去氧肾上腺素 , 甲氧明等；

⑤a2 受体激动剂 :羟甲喹啉 , 可乐定 , 甲基多巴等。。异丙肾上腺素 (β1,β2), 多巴酚丁胺 (β1,),沙丁胺醇(β2),特布他林 (β2),克仑特罗 (β2)等。

常见的 a-肾上腺素受体激动剂

肾上腺素 (α,β) 去甲肾上腺素 (α1, α2) 去氧肾上腺素 (α1)

麻黄碱 (α,β) 甲基多巴 (α2) 多巴胺 (α,β)

甲氧明 (α1) 间羟胺 (α1, α2) 可乐定 (α2)

HOHN

OH

HO

HOHN

OHHO NH2

OH

HO

HO

HO COOH

H2N

HN

Cl

N

NH

Cl

NH2

OH

HO

HO

HO NH2HN

OH

NH2

OH

H3CO

O

常见的 β-肾上腺素受体激动剂

异丙肾上腺素（ β1 ， β 2 ） 多巴酚丁胺（ β 1 ） 普瑞特罗（ β 1 ）

沙丁胺醇（ β2 ） 特布他林（ β2 ） 克仑特罗（ β2 ）

目前 b2 受体激动剂临床主要用于平喘，品种较多。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。

HOHN

OH

HO

HO

HO

HN

OH

HO

O HN

OH

OHHN

HO

HO

OHHNHO

OH

OHHNCl

Cl

H2N

二、拟肾上腺素的发展： 肾上腺素是最早（ 1889年）发现的激素。

HO

HO

HC CH2NHR

R1

R1 R2OH CH3 ÉöÉÏÏÙËØOH H È¥¼×ÉöÉÏÏÙËØH H ¶à°Í °·

肾上腺髓质 分泌 肾上腺素

去甲肾上腺素

多巴胺

在体内广泛分布的神经递质

去甲肾上腺素 兴奋 α受体 治疗 休克时低血压

肾上腺素作用于

α受体

β受体

治疗 事故性心脏停搏

过敏性休克

多巴胺作用于 多巴胺受体

β１受体

强心利尿作用，常用于休克的治疗

体内易受酶的作用失活，时效短暂 ;经消化道易破坏。

只能注射给药

草麻黄

木贼麻黄麻黄碱1887年 临床1930年

麻黄碱 兴奋α受体

β受体口服有效，时效较长

促进释放递质发挥作用 用于防治低血压、哮喘和鼻塞

儿茶酚胺类及麻黄碱的发现 ,使人们开始合成苯乙醇胺类化合物 ,并从中筛选出性质稳定 ,口服有效和作用选择性更强的新药。

HN

OH

（ 1）苯环和氨基相隔 2 个碳，作用最强。碳链增长或缩短，作用均减弱。

NH2 NH2 NH2

CH3

NH2

< < <无升压作用 稍有作用 作用增强 作用最强

三、拟肾上腺素的构效关系：OH

R1

NH

R2X苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂

（ 2）氨基（ N上）的取代显著影响α和β受体效应。

N 上无甲基的去甲肾上腺素 α受体效应强 β 受体效应微弱

N 上甲基取代的肾上腺素甲基取代的肾上腺素 兼有α和 β受体效应

N 上异丙基取上异丙基取代的异丙肾上腺素腺素 α受体效应微弱β受体效应强

OH

R1

NH

R2X

R2 α β

R2 取代基的增大 ,α受体效应减弱 ,β 受体效应增强。

- H 主要为α效应 作用减弱

-CH3

-CH(CH3)2

-C(CH3)3β2

OH

R1

NH

R2X

使 β受体效应增强最有效的取代基是异丙基 ,叔丁基 ,环戊基。 N N 上双取代使活性降低，毒性增加。上双取代使活性降低，毒性增加。

（ 3）苯环上羟基的存在使作用增强 ,尤以 3,4- 位羟基最明显。以其他环替代苯环 ,外周作用仍保留 ,但中枢兴奋作用降低。

NH

OH

OH

OH

NH

OH

NH

OHOH

肾上腺素 麻黄素作用为肾上腺素的 1%

去氧肾上腺素a1 受体激动剂 ,治疗低血压 苯环上无羟基时 ,作用减弱 , 作用时间延长。苯环上只

有一个羟基时 ,3-酚羟基比 4 位重要。 4-羟基化合物作用弱。去氧肾上腺素的作用介于肾上腺素和麻黄素之间。

OH

R1

NH

R2X

(4) α-Cα-C 上引入甲基为苯异丙胺类（甲基上引入甲基为苯异丙胺类（甲基的位阻效应不易被单胺氧化酶代谢脱胺），的位阻效应不易被单胺氧化酶代谢脱胺），稳定性增加，时效延长，但作用减小，毒稳定性增加，时效延长，但作用减小，毒性增大。性增大。

NH2

OH

CH3OMe

MeO

NH2

OH

CH3

OH

NH

CH3OMe

H

NHCH3

OH

CH3

甲氧明 间羟胺 喘咳宁

OH

R1

NH

R2X

αα

麻黄碱

β 受体激动剂受体激动剂 ,,治疗支气管哮喘治疗支气管哮喘

αα 受体激动剂受体激动剂 ,, 防治低血压防治低血压αα 和和 β 受体激动剂受体激动剂 ,, 防防治低血压和治疗哮喘。治低血压和治疗哮喘。

OH

OH

CH

CH2

NH3C

HH

OH

ÒõÀë×Ó²¿ λ ÊÜÌå ½Ó¥ ²¿ λ ƽÃæÇø

OH

OH

CHCH2

NH3C

HH

ÒõÀë×Ó²¿ λ ÊÜÌå ƽÃæÇø

OH

£¨ +£© £¨ ¡ª £©

（ 5） β-C 上的羟基对活性的影响表现在立体异构间的悬殊差别。这与药物的立体结构与受体的三点结合形成氢键有关。

一般认为，（ -）药物有三部分和受体形成三点结合，即氨基、苯环以及 β- 醇羟基。左旋体的活性明显高于右旋体 ,受体效应最显著。如异丙肾上腺素 ,左旋体强于右旋体 800倍。 R构型为活性体。

OH

R1

NH

R2X β

±½ÒÒ°· µÄ»ù±¾½á¹¹

ÒÔÆäËü»·×´½á¹¹ ´ú Ìæ±½»·£¬Íâ ÖÜ×÷ÓÃÈÔ±£Áô£¬µ«ÖÐÊàÐË·Ü×÷ÓýµµÍ ̼ÉÏÈôøÓÐÒ»ö¼×»ù£¬Íâ ÖÜ

ÄâÉöÉÏÏÙËØ×÷ÓüõÈõ£¬¶øÖÐÊàÐË·Ü×÷ÓÃÔöÇ¿£¬×÷ÓÃʱ¼äÑÓ³¤

ÒÔÁ½ö Ì¼Ô ×ӵij¤¶ÈΪ ×î¼Ñ£¬Ì¼Á´ÑÓ³¤»òËõ¶Ì ¾ùʹ×÷ÓýµµÍ

NÉÏÈ¡´ú»ù¶ÔºÍ ÊÜÌå ЧӦµÄÏà ¶ÔÇ¿ÈõÓÐÏÔÖøÓ°Ïì ¡£È¡´ú»ùÓɼ׻ùµ½Ê嶡»ù£¬ÊÜÌå ЧӦ¼õÈõ£¬ÊÜÌå ЧӦÔöÇ¿£¬ÇÒ¶Ô2ÊÜÌå µÄÑ¡ÔñÐÔÒ²Ìá ¸ß

±½»·ÉÏ·ÓôÇ»ùʹ×÷ÓÃÔöÇ¿,ÓÈÒÔ3-,4-λ ôÇ»ù×îÃ÷ÏÔ

*X

HN

OH

R1

R2

-̼ÉÏͨ ³£ ´øÓÐôÇ»ù£¬Æä¾ø¶Ô¹¹ ÐÍÒÔR¹¹ ÐÍΪ »î ÐÔÌå

苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系

药物化学药物化学

第十四讲

主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时： 56 　

四、儿茶酚胺类的生物合成： 儿茶酚胺类除乐异丙肾上腺素等少数是人工合成之外 ,多数是可在体内合成的生物胺。食物 获得苯丙氨酸

苯丙氨酸羟化酶酪氨酸

限速步骤酪氨酸羟化酶

多巴

脱羧

多巴胺

多巴胺 b-羟化酶

去甲肾上腺素甲基化

肾上腺素

五、拟肾上腺素药的代谢：

儿茶酚胺的代谢单胺氧化酶 (MAO)催化脱胺反应

儿茶酚 -O- 甲基转移酶 (COMT)催化 3位酚羟基的甲基化

醛中间体 醛还原酶还原成醇

醛脱氢酶氧化成酸

NH2OH

OH

MAO

CH2CHOOH

OH

COMTNH2

OH

CH3O

CH2CHOOH

CH3O

CH2COOHOH

CH3O

COMTCH2COOH

OH

OH

(O)

(O)多巴胺

异丙肾上腺素 :不易被 MAO 代谢脱胺 ,而被 COMT羟甲基化。代谢产物尚有弱效去氧肾上腺素 :被 MAO脱胺而失活。

NHROH

OH OH

MAOCOMT NHR

OH

CH3O OH

OH

CH3O OH

CHO

OH

CH3O OH

COOH

MAO

OH

OH OH

CHO

COMT

OH

OH OH

COOH

COMT

OH

CH3O OH

CH2OHOH

OH OH

CH2OHCOMT

(O)

(O)(H)

(H)

肾上腺素和去甲肾上腺素的体内代谢 :

麻黄碱的体内代谢 :口服容易吸收 , 化学结构较稳定 ( 无儿茶酚结构 ,氨基被保护 ), 不易代谢转化 ,24h内 75% 以原药排出 ,约 10%发生 N-去甲基化 ,生成去甲麻黄碱。

六、拟肾上腺素药的制备：1)去甲肾上腺素 ,肾上腺素和异丙肾上腺素的制备

OH

OH

ClCOCH2Cl AlCl3,

ClCH2COOH,POCl3

OH

OH

COCH2Cl RNH2OH

OH

COCH2NHR

H2/Pd-C OH

OH

CHCH2NHR

OH

R=HR=CH3

R=CH(CH3)2

or

具有酚羟基的拟肾上腺素药的鉴别 :三氯化铁试液均呈阳性显色反应

肾上腺素和去甲肾上腺素 翠绿色异丙肾上腺素 深绿色多巴胺 墨绿色左旋多巴和多巴酚丁胺 绿色去氧肾上腺素和沙丁胺醇 紫色

七、拟肾上腺素药的稳定性： 儿茶酚胺是拟肾上腺素药中化学结构最易发生变化的一类。由于儿茶酚结构的存在 ,使这类药物在体内易受 COMT 攻击 ,发生甲基化反应 ,在体外则比苯酚更易发生自动氧化反应 ,均致失活。如异丙肾上腺素和沙丁胺醇 ,氨基上有较大取代基时 ,则可阻碍 MAO 的攻击 , 不易在体内氧化脱胺。

1)含酚羟基拟肾上腺素药的自动氧化反应 苯酚可在水溶液中发生自动氧化。溶液的 pH值增大 ,有利于质子的解离和苯氧负离子的形成。因此 ,去氧肾上腺素在碱性溶液中发生自动氧化 ,反应速度随着 pH 值的减少而降低。铜离子的存在 ,起催化的作用 ,生成醌型化合物而呈色。

O2

OH

CHCH2NHCH3

OH

O

CHCH2NHCH3

OH

O

O

CHCH2NHCH3

OH

OO

CHCH2NHCH3

OH

O+ +

肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素多巴胺多巴

邻位酚羟基的存在 ,苯环电子云密度增高 ,还原性增强 , 易被氧化 在酸性或中性溶

液中可自动氧化

NH

OH

OH

R

OH

NH

R

O

OOH

N

R

O

OOH

N

R

O

O

OH

R=H,CH3,CH(CH3)2

N

R

O

OOH N

R

OH

OHOH

N

R

OHN

N

NH2CH2CH2NH2

+

-

(O)

(H) (O)

OH

邻醌化合物（黄色 )

吲哚环的红色色素

3,5,6- 三羟吲哚环 (黄绿色 ,显萤光 )

3-羟基 -2,3,6,7-四氢吡嗪并 [2.3-f]吲哚 (显萤光 )

该类药物在中性 ,酸性或碱性介质中的氧化产物 ,最后均聚合为棕色或黑色聚合物。

异丙肾上腺素 ,去甲肾上腺素和肾上腺素的鉴别 :

(3)光照和加热均能促进氧化

(4)微量金属离子可促进氧化 :铜 ,铁 ,锰等离子

肾上腺素异丙肾上腺素

pH3.5 被碘氧化生成红色色素

肾上腺素异丙肾上腺素去甲肾上腺素

pH6.5 均可被碘氧化生成红色色素

偏酸性条件下氧化缓慢 ,pH3.2-3.6 时较为稳定。配制注射液调节 pH值。

药典 去甲肾上腺素 pH 2.5-4.5

肾上腺素 pH 2.5-5.0

(2) 溶液 pH 值对氧化有明显影响 (pH增大可加速氧化 )

生成红色色度的速度 :异丙肾上腺素 >肾上腺素 > 去甲肾上腺素(1)N 上的取代基对氧化速度的影响 :(使 N 上电子云密度升高 )

含有邻位酚羟基的拟肾上腺素药物发生氧化的影响因素 :

左旋肾上腺素水溶液在加热或室温放置时，发生一部分左旋体转变成右旋体，形成部分外消旋，从而导致效价的降低，即发生部分的消旋化现象。

2)手性碳原子构型的转变

OH

OH

CH2

NHCH3

HOH

OH

OH

O CH2

NH

H

HCH3

H

OH

OH

OH

CH2

NHCH3

OHH

H +

+

- -H O2

质子化的侧链氨基与β-羟基氧形成分子内氢键，使 β- 碳原子的正电荷加强，水中负离子反方向亲核进攻，形成新的羟基，同时形成一分子的水离去，引起旋光异构体的改变。

在 PH<4 时，消旋化速度较快，当肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠为抗氧剂时，亚硫酸氢离子以同样方式进行亲核进攻，生成磺酸化合物而使效价降低。

OH

OH

O CH2

H N

CH3

H

HHSO3

OH

OH

CH2

NH2

CH3

H SO3

+

-

H O2

+

-

-

肾上腺素 (副肾碱 )OH

OH

NH

OH

1

23

4 1'2'

1 、命名：R-4-[2-( 甲氨基 )-1-羟基乙基 ]-1 ， 2- 苯二酚4-[(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl]-1,2-benzenediol

七、拟肾上腺素药的代表药物

(epinephrine)

具有酚羟基的拟肾上腺素药，遇三氯化铁试液均呈阳性显色反应。

22 、化学性质：、化学性质：

肾上腺素和去甲肾上腺素都呈翠绿色异丙肾上腺素呈深绿色多巴胺呈墨绿色左旋多巴和多巴酚丁胺都呈绿色去氧肾上腺素和沙丁胺醇都呈紫色

2)显色反应：

1)稳定性： 肾上腺素具有邻苯二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属离子均能使其氧化变质，生成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。其水溶液露置空气及日光中也会氧化变色。加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化。储藏时应避光并避免与空气接触。

肾上腺素注射液配制的注意事项 ?肾上腺素注射液为何要避光保存 ?

3 、肾上腺素的生物合成：4、体内代谢：5、合成方法（通法）：付 -克酰基化反应

HO

HO

ClCOCH2Cl, AlCl3

or POCl3, ClCH2COOH

HO

HO

COCH2Cl

RNH2

°±½â

HO

HO

CCH2NHR

O

H2/Pd-C

´ß »¯Ç⻯

HO

HO

CHCH2NHR

OH

R=H È¥¼×ÉöÉÏÏÙËØR=CH3 ÉöÉÏÏÙËØR=CH(CH3)2 Òì±ûÉöÉÏÏÙËØ

用酒石酸拆分可以得到 R-构型的肾上腺素

6 、临床应用：

肾上腺素同时具有较强的 a受体和 B受体兴奋作用。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血。 因肾上腺素易被消化液分解，不宜口服。常用剂型为盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素注射液。

盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)

HN

OH

HCl

(1R,2S)-2- 甲氨基 -苯丙烷 -1- 醇盐酸盐((1R,2S)-2- methylamino-1-benylpropan-1-ol-hydrochloride)

( 麻黄素 )

12

3

1 、命名：

2 、结构特点：

(1) 其苯环上不带有酚羟基；虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长。苯环上没有酚羟基，还使化合物极性大为降低，易通过血脑屏障进入中枢神经系统，所以 ephedrine 具有较强的中枢兴奋作用。(2)a- 碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。但a- 碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。若甲基换以更大取代基，则活性更弱，毒性更大。

(3) 两个手性中心 ,四个异构体

（ -） - 麻黄碱

（ -） -伪麻黄碱 （ +） - 麻黄碱 （ +） -伪麻黄碱

（ 1R,2S） （ 1R,2R） （ 1S,2R） （ 1S,2S）

NH

CH3

OH

CH3

NH

CH3

OH

CH3

NH

CH3

CH3

OH

NH

CH3

OH

CH3

赤藓糖型活性最强药用左旋盐酸盐

没有直接作用只有间接作用鼻充血减轻剂

拟肾上腺素作用 ,但强度不同。

4 、鉴别反应： 具有 a- 氨基 -B-羟基的特殊结构 ,该类化合物的特征反应 :如被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使红石蕊试纸变蓝。

HN

HO

[O]

NaOH

O

+ CH3NH2

O

3 、稳定性：

水溶液呈左旋性，较稳定，遇光、空气、热不易被破坏。

属于混合作用型药物，其对 a和 b受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等作用。 另外， ephedrine 的苯环上无酚羟基，故还具有中枢兴奋作用。 临床上用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞等的治疗。用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应。主要剂型为盐酸麻黄碱片和盐酸麻黄碱注射液。

5 、临床应用：

OHNH

OH

OH

12

1'2'

3'

4'

沙丁胺醇 (阿布叔醇 ) (salbutamol)

1-(4-羟基 -3-羟甲基苯基 )-2-(叔丁氨基 )乙醇(1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl-2-(tertbutylamino)ethanol

（ 1）命名：

OHHN

HO

HO

沙丁胺醇结构中的叔丁胺基对其作用有哪些影响？

无取代基主要为 a受体效应，对 β 受体作用微弱。当取代基逐渐增大， a受体效应减弱， β 受体效应则增强。当一般 β 受体激动剂兴奋 β 2受体，作为支气管扩张剂用于平喘时，其同时具有的对b1受体的兴奋作用会带来一系列的心脏毒性，而选择性 β 2受体激动剂则可大大降低和消除这些不良反应。

（ 2）理化性质：OH

HN

HO

HO

可与 Fe3+ 配位，故加三氯化铁试液产生紫色，加碳酸氢钠试液产生橙黄色混浊。

（ 3）合成路线：O

O

O

O

O

HCHO,HCl

O

HO

CH3COONa,Ac2O

Br2,CHCl3 PhCH2NHC(CH3)3

.HClHCl 10%Na2CO3

CH3COOC2H5

H2/PdCl2

EtOH

O

HO

Cl

O

O

O

O

O

BrO

O

O

O

O

N

O

HO

HON

O

HO

HON

HO

HO

HN

OH

对羟基苯乙酮

氯甲基化 酯 化

溴 化 缩 合

水 解游 离

氢 化

（ 4）体内代谢：

沙丁胺醇从胃肠道吸收。大部在肠壁和肝代谢，进入循环的原形药物少于 20%。在狗、家兔和大鼠体内分别有 10%、90%、 40%的沙丁胺醇形成 4-O- 葡萄糖醛酸结合物，后者无兴奋或抑制 b受体活性。在人体内与动物体内不同，多数是形成极性代谢物经肾排泄，如人体中投药量的 25%代谢成为 4-O-硫酸酯。

（ 5）临床用途：

为选择性 β2受体激动药，扩张支气管作用明显，且作用持久。临床主要用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等。

药物化学药物化学

第十五讲

主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时： 56 　

第四节 组胺 H1 受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonists

组胺是广泛存在于动植物种的一种生物碱，又称为自活性物质。 PG、 5-HT、组胺、白三烯、血管活性肽类（ P物质，激肽类，血管紧张素，利尿钠肽，降钙素基因相关肽等）、 NO、腺苷等称为自体活性物质。 其特点是均由本身作用的靶组织形成，作用部位与分泌部位很近，故又称局部激素是由组织而非特定内分泌腺产生，不需由血循环运送的靶器官发挥作用。 一般情况下认为组胺是由组氨酸脱羧而成。

NH

N

NH2

COOH

NH

N

NH2

组氨酸脱羧酶

在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。通常组胺与肝素 - 蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原 -

抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中。组胺的释放依赖于 C

a2+ 和 GTP 的存在。

组胺的代谢

随着对组胺作用的深入研究及拮抗剂的发现和发展，提出了组胺存在三种受体：

H1 受体

H2 受体

H3 受体

兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，扩张皮肤血管，增加毛细血管通透性，减慢心房和房室结传导，增强收缩力。

刺激胃液分泌，扩张血管，兴奋心脏（正性肌力和正性频率作用）。

存在于中枢和外周神经末稍，负反馈性调节组胺合成与释放。

第一代：苯海拉明异丙嗪曲吡那敏氯苯那敏（扑尔敏）

H1 受体拮抗剂：防治变态反应性疾病及晕动症

西咪替丁（甲氰咪胍）雷尼替丁（甲硝呋胍）法莫替丁，尼扎替丁罗沙替丁

第二代：西替利嗪美喹他嗪阿司咪唑（息斯敏）阿伐斯汀（新敏乐）咪唑斯汀

抗组胺药分为三类：

H2 受体拮抗剂：抑制胃酸分泌而治疗消化道溃疡

H3 受体拮抗剂：H3 受体与阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森

病等神经行为失调有关， H3 受体激动剂能损害大鼠

的目标认知能力和被动避免反应能力， H3 受体拮抗剂能改善大鼠的学习与记忆能力，其拮抗剂如 GT2277等的应用正在临床试验中。

目前临床上应用的 H1 受体拮抗剂按化学结构分类：

抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。如：曲吡那敏

具有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕等不良反应，但胃肠道反应低。部分药物可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其 S大于 R构型体。如：苯海拉明

丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。如：氯苯那敏（扑尔敏）

三 环 类：氯雷他定、赛庚啶哌 嗪 类：西替利嗪哌 啶 类：阿司咪唑（息斯敏）

丙 胺 类：

氨基醚类：

乙二胺类：

一、构效关系：1 、经典 H1 受体拮抗剂的结构通式：

X (CH2)nAr2

Ar1 R

R

1

2

Ar1 为苯基； Ar2 为苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。X 可是 O 、 C 或 N 。 n一般为 2,R1 或 R2 一般为甲基。

凡是符合上述结构通式的化合物均有 H1 受体拮抗活性。

芳环和叔 N 原子间距离保持在 0.5~0.6nm 。这是抗组胺药物分子侧链反式构象存在时的距离。苯海拉明的距离为 0.6~0.68nm

异丙嗪的距离为 0.48~0.56nm

扑尔敏的距离为 0.6~0.68nm

都有很好的抗过敏作用

2 、距离要求：

3 、不共平面要求：两个芳环不在一个平面上，活性较大。 X (CH2)n

Ar2

Ar1 R

R

1

2

4 、手性：

N

CH2CH2NMe2H

Cl

右旋氯苯那敏

抗组胺药氯苯那敏，它的右旋体活性高于左旋体。

二、丙胺类 H1 受体拮抗剂的代表药物：

N

N

Cl

.OH

OH

O

O

12

1

2

34

¦Á¦Â

¦Ã

1 、命名：

N,N- 二甲基 -γ-(4- 氯苯基 )-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐γ- （ 4-Chlorophenyl ） -N,N-dimethyl-2-pyridinepropanamine

maleate

（一）马来酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate

在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失，生成二羟基丁二酸。

2 、显色反应：

O

O

OH

OH

O

O

OH

OHHO

HO

[ O ]

H2O

N

Cl

N

O

O

OH

OH

与枸橼酸酐在水浴上加热，显红紫色，为叔胺类反应。脂肪族、脂环族和芳香族叔胺均有此反应。

其吡啶结构在 pH3~4 的缓冲液中与溴化氰试剂反应，吡啶环开环，与苯胺生成橙黄色缩合物。若用 1- 苯基 -3- 甲基 -5-吡唑啉酮代替苯胺，则产生红色缩合物。

N R

pH 3-4

CNBr N RBr CN

OOH

RH

C6H5NH2 N HN R

»ÆÉ«

HN N

PH

O N

N

O

RN

N

O

ºì É«

3 、光学活性：

含有一个手性碳原子 ,存在一对光学异构体。其s构型的右旋体的活性比消旋体强 2倍 ,急性毒性也较小。 R构型的左旋体的活性仅为消旋体的 1／ 90 。扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏。

N

NH

Cl

S(+) -Chlorphenamine

4 、代谢：

服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要是以 N-去一甲基、 N-去二甲基、 N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。而马来酸则被羟化为酒石酸（ 2 ， 3- 二羟基丁二酸）。

N

Cl

N

O

O

OH

OH

5 、合成路线：

N

Cl

O

O

N

Cl

N

Cl

N

N

H2N

N

Cl

N

CCl4

Cl2,Na2CO3 C6H5NH2,HCl

2.Cu2Cl2,HCl

1.NaNO2,HCl

NaNH2,C6H5CH3

BrCH2CH(OEt)2H2O

HCOOH,DMF

C6H5CH3,CH3CH2CH3

CHCOOH

CHCOOH.

OH

OH

O

ON

Cl

N

溴代乙醛缩二乙醇

6 、临床应用：

1 ）为丙胺类抗组胺药，临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用剂型为片剂和注射液。

2 ）与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类 H1 受体拮抗剂的抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

三、三环类 H1 受体拮抗剂 三环类 H1 受体拮抗剂是在吩噻嗪类结构基础上衍生出来的。传统吩噻嗪类抗组胺药不仅具有 H1 受体拮抗作用，还有抗胆碱和镇吐作用，中枢抑制作用较明显，也可引起光致敏反应。对吩噻嗪母核和侧链进行变化，产生出多种结构的三环类 H1 受体拮抗剂，具有各自的作用特点。

Y

X

N

R1

R2

三环类基本结构

三环类抗组胺药的结构与前述乙二胺类、氨基醚类和丙胺类的结构仍有共同之处。将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类 H1 受体拮抗剂。当三环类结构通式中的 X 为氮原子， Y 为硫原子时，即成为吩噻嗪类，这是第一种三环类抗组胺药，此类中一些药物至今还在临床应用。

吩噻嗪类抗组胺药如异丙嗪（ promethazine ）可用于皮肤粘膜变态反应疾病，瘙痒性皮肤病晕动病，恶心，呕吐，失眠，缓解咳嗽、感冒症状等。但会产生困倦，嗜睡，口干，心率失常，皮肤过敏，光致敏反应等副作用。

通式中的 X 变成 sp2 杂化的碳原子， Y 为生物电子等排体 -CH=CH-基置换，即成为赛庚啶（ cyproheptadine ），具有较强的 H1 受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗 5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。

S

N

N N

异丙嗪 赛庚啶

由于赛庚啶还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。将赛庚啶的 -CH=CH-换成 -CH2CO- ，并用噻吩环代替靠近羰基的苯环，得到的酮替芬（ ketotifen ），既具有强大的 H1 受体拮抗作用，还可抑制过敏介质的释放，临床用其富马酸盐治疗和预防各类哮喘和支气管痉挛。

N

赛庚啶

N

S

O

酮替芬

将赛庚啶的 -CH=CH-换成 -CH2CH2- ，并用吡啶环代替一个苯环，就成为阿扎他定（ azatadine ），作用类似赛庚啶 。在 azatadine 苯环上引入 Cl 原子，并将碱性的叔胺基改变为中性的氨基甲酸乙酯，就成为氯雷他定（ loratadine ），属于第二代非镇静性抗组胺药。

N

赛庚啶

N

N

阿扎他定

Cl

N

N

OO

氯雷他定

代表药物：

N

N

OO

Cl

4- （ 8- 氯 -5,6- 二氢 -11H- 苯并 [5,6]- 环庚烷 [1,2-b] 吡啶 -11- 亚基） -1-哌啶羧酸乙酯

氯雷他定　loratadine

补充：芳香杂环化合物的命名

在环状有机化合物中，成环的原子除了碳原子之外，还含有杂原子的化合物称为杂环化合物 (heterocyclic compou

nds) 。 按杂原子数目分为一个、两个或多个杂原子的杂环；按环的形式分为单环和稠环两类，单环又可分为五元杂环和六元杂环。

五元单杂环 六元单杂环 稠环

O N NH

N

（ 1）命名较复杂，常采用音译法： 在同音汉字左边 + 口字。

吲哚

O N

N

N N

H

N

N

N

N

Hpyran pyridine pyrimidine indole purine吡喃 吡啶 嘧啶 嘌呤

O SN

H

N

S

N

N

H

furan pyrrole thiophene imidazole呋喃 吡咯 噻吩

thiazole咪唑噻唑

（ 2）杂环及环上取代基的编号：A 、 母体杂环的编号：杂原子的编号为“ 1” 。杂原子邻位的碳原子也可依次用 α、 β、γ…编号。

12

NH O

CH3 CHO

2 - ¼×»ùßÁ¿© 2 - ߻ૼ×È©

¦Á ¦Á

¦Á- ¼×»ùßÁ¿© ¦Á- ߻ૼ×È©

1

3

2

N

NH

N

O

5 - ¼×»ùßäßò 4 - Ïõ»ù‡f ßò

3

21CH3

O2N5 4B 、当环上有两个或两个

以上相同杂原子，要使杂原子编号最小；含不同杂原子时，按 O→S→N 的次序编号。从含有氢的杂原子开始编号。

N

S

4 - ¼×»ù - 5 - ( 2' -ôÇÒÒ»ù ) àçßò

3

21HOCH2CH2

54CH3

N

1

2

345

6

78 N

1

23

4

56 7

8

9N

N

N

NH

12

345

6

78

10

异喹啉 嘌呤 吖啶

（ 3 ）有特定名称的稠杂环的编号有几种情况。有的按其相应的稠环芳烃的母环编号，

  

（ 4）当杂环上连有取代基时，先确定杂环母体的名称和编号，然后将取代基的名称连同位置编号以词头或词尾形式写在母体名称前或后，构成取代杂环化合物的名称。 8- 甲基 -6- 氨基 -9H-嘌呤

（ 5 ）绝大多数稠杂环无特定名称，可看成是两个单杂环并合在一起（也可以是一个碳环与一个杂环并合），并以此为基础进行命名。A 基本环与附加环的确定 稠杂环命名时，先将稠合环分为两个环系，一个环系定为基本环或母环；另一个为附加环或取代部分。命名时附加环名称在前，基本环名称在后，中间用“并”字相连。

S NH

àç·Ô²¢[ ]ßÁ¿©2 3, -

¸½¼Ó»· »ù±¾»·¸½¼Ó»·±àºÅ »ù±¾»·±àºÅ

b

1

2

3

ab

cd

e

基本环的选择原则：1 ）碳环与杂环组成的稠杂环，选杂环为基本环。

O

N

NN

苯并呋喃（呋喃为基本环） 苯并嘧啶（嘧啶为基本环） 苯并喹啉（喹啉为基本环）

2 ）由大小不同的两个杂环组成的稠杂环，以大环为基本环。

N N O

O

H

吡咯并吡啶（吡啶为基本环） 呋喃并吡喃（吡喃为基本环）

3 ）大小相同的两个杂环组成的稠杂环，基本环按所含杂原子N 、 O 、 S 顺序有限确定。

S O N SH

噻吩并呋喃（呋喃为基本环） 噻吩并吡咯（吡咯为基本环）

4 ） 两环大小相同，杂原子个数不同时，选杂原子多的为基本环；杂原子数目也相同时，选杂原子种类多的为基本环。

N

N

N

N

O

N

NH

吡啶并嘧啶（嘧啶为基本环） 吡唑并噁唑（噁唑为基本环）

5 ）如果环大小、杂原子个数都相同时，以稠合前杂原子编号较低者为基本环。

N

N

NN

N

NN

NHH

吡嗪并哒嗪（哒嗪为基本环） 咪唑并吡唑（吡唑为基本环）

6 ）当稠合边有杂原子时，共用杂原子同属于两个环。在确定基本环和附加环时，均包含该杂原子，再按上述规则选择基本环。

N

N Sßäßò²¢àçßò£¨àçßòΪ »ù±¾»·£©

B 稠合边的表示方法 稠合边（即共用边）的位置是用附加环和基本环的位号来共同表示的。基本环按照原杂环的编号顺序，将环上各边用英文字母 a 、 b 、 c…表示（ 1 ， 2之间为 a ； 2 ， 3之间 b… ）。附加环按原杂环的编号顺序，以阿拉伯数字标注各原子。当有选择时，应使稠合边的编号尽可能小。表示稠合边位置时，在方括号内，阿拉伯数字在前，英文字母在后，中间用短线相连。阿拉伯数字排列顺序按英文字母顺序为准，相同时数字从小到大，相反时从大到小。

N

N

N N

N

NN

1 2345

61 2

3456a

b

cd

e

ab

c

d e

吡啶并 [3,2-e] 嘧啶 吡嗪并 [2,3-c] 哒嗪

C 周边编号为了标示稠杂环上的取代基、官能团或氢原子的位置，需要对整个稠杂环的环系进行编号，称为周边编号或大环编号。其编号原则是：（ 1）尽可能使所含的杂原子编号最低，在保证编号最低的前提下，再考虑按 O、 S、 NH、 N的顺序编号。

（ 2）共用杂原子都要编号，共用碳原子一般不编号，如需要编号时，用前面相邻的位号加 a、 b…表示。例如：

88

3

7

ab

1 2

3

4

5

6 aN N

CH3 CH3

CH3

3

2- 环己甲酰基 -1,3,4,6,7,11b- 六氢 -2H- 吡嗪并 [2,1-a] 异喹啉 -4- 酮

标 氢 杂环中拥有最多数目的非聚集双键。当杂环满足了

这个条件后，环中仍然有饱和的碳原子或氮原子，则这个“ ” “ ”饱和的原子上所连接的氢原子称为 标氢 或 指示氢 。用

其编号加 H（大写斜体）表示。例如：

N NH O O

1H- 吡咯 2H- 吡咯 2H- 吡喃 4H-吡喃

若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多出的氢原子称为外加氢。命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可不标明位置。例如：

N N OH H

1,2,3,4- 四氢喹啉 2,5- 二氢吡咯 四氢呋喃 含活泼氢的杂环化合物及其衍生物 ,可能存在着互

变异构体 ,命名时需按上述标氢的方式标明之。

N

N

N

N

N

N

N

NH

H

9H- 嘌呤 7H-嘌呤

N

N

OO

Cl

4- （ 8- 氯 -5,6- 二氢 -11H- 苯并 [5,6]环庚烷 [1,2-b] 吡啶 -11- 亚基） -1-哌啶羧酸乙酯

• 为强效选择性 H1 受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。

• 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。

氯雷他定　loratadine 1

23 4

5

67abC

1

2

3

45 6

7

8

910

11

去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定），仍具有 H1 受体拮抗作用。

Cl

N

N

H

N

N

OO

Cl

地氯雷他定氯雷他定

肝脏代谢

N CN

t-BuOH

H2SO4 N

NHBu-t

O

1) n-BuLi/NaBr, THF

2) Cl

Cl

N

N

OO

Cl

N

Cl

O

NHBu-t

POCl3

N

Cl

CN

NClMg1)

2) HCl

N

Cl

O

N

PPA N

N

Cl

ClCOOC2H5

PPA, P2O5

NO

Cl NO COOC2H5

Zn, TiCl4

合成路线：

烷基化Ritter 反应

消除

格式反应多聚磷酸脱水环合

闭环

偶合

N- 乙氧羰基 -4-哌啶酮

Ritter 反应（里特反应）是用烷基化试剂（如异丁烯与强酸）将腈转化为 N-烷基酰胺的一个反应。反应机理为首先叔丁醇在强酸性溶液中生成稳定的三级碳正离子，该碳正离子受到腈氮原子的亲核进攻，生成一个腈鎓离子（ Nitrilium ion ）。然后第一步中生成的水进攻叁键碳原子，经过质子转移即得 N- 取代酰胺，水解可以得胺。

药物化学药物化学

第十六讲

主讲教师：周小平　　　　　　　　　　　　　　　　　学时： 56 　

四、哌嗪类 H1 受体拮抗剂

自 1987 年比利时 UCB公司将盐酸西替利嗪在比利时推上市场，此药即以其高效、长效、低毒、非镇静性等特点成为哌嗪类抗组胺药的典型代表。其光学纯异构体左西替利嗪（ levocetirizine ）也已于 2001 年在德国上市。

同类药物还有奥沙米特、赛克力嗪、布克力嗪、美克洛嗪、桂利嗪和氟桂利嗪等，其中桂利嗪和氟桂利嗪还具有钙离子通道阻断作用，可显著改善脑缺血和缺氧。

• 2-[4-[ （ 4- 氯苯基）苯基甲基 ]-1-哌嗪基 ] 乙氧基乙酸二盐酸盐 • 由于 Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系

统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。

.2HClO

O

OHCl

N

N

代表药物：盐酸西替利嗪（ Cetirizine Hydrochloride ）

1.KOH2.HCl

Cl(CH2)2OCH2CN

K2CO3

Cl

N

NH OCl

N

NN

OOH

Cl

N

N

O

2HCl

合成路线： 用 1-[(4- 氯苯基 ) 苯基甲基 ]哌嗪为原料，与氯乙氧基乙腈缩合，再水解，成盐而制得。

五、哌啶类 H1 受体拮抗剂：• 限制药物进入中枢和提高药物对 H1 受体的选择

性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性 H1 受体拮抗剂。

• 前述的氨基醚类、丙胺类、三环类和哌嗪类都属于非镇静性 H1 受体拮抗剂。丙胺类和哌嗪类就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而氨基醚类和三环类则是对外周 H1 受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周 H1 受体拮抗剂。

哌啶类 H1 受体拮抗剂中第一个上市的是特非那定（ terfenadine ）。此药是在研究丁酰苯酮类抗精神病药物时合成出来的，发现其具有选择性外周 H1 受体拮抗剂活性，无中枢神经抑制作用，也无抗胆碱、抗 5-羟色胺和抗肾上腺素的作用，耐受性好，安全性高，与受体结合解离均缓慢，故药效持久。

虽然此药因与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病，由生产商自愿提出，由 FDA批准于 1998 年撤销，但其在哌啶

类非镇静性抗组胺药发展史

上仍扮演过十分积极的

重要角色。

哌啶类 H1 受体拮抗剂对外周 H1 受体具有较高选择性，中枢抑制作用很低，也没有明显抗胆碱作用，是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。

左卡巴斯汀（ levocarbastine ）具有很强的 H1 受体拮抗作用，起效快，专一性高，作用持续时间长，局部用药治疗过敏性鼻炎和结膜炎。依巴斯汀（ ebastine ）是 1990 年在西班牙首次上市，对 H1 受体具有选择性阻断作用，持续时间比 terfenadine 长。该药适用于治疗各种与过敏性有关的疾病，包括鼻炎、结膜炎、慢性荨麻疹等。

F

NCN

H COOHN

OO

C(CH3)3

左卡巴斯汀 依巴斯汀

2000 年上市的苯磺酸贝他斯汀（ bepotastine besilate ），是一口服强效和长效的组胺 H1 受体拮抗剂，具血小板活化因子（ PAF ）拮抗剂样作用，其抗过敏作用可能与白介素 -5 的介导有关，毒性研究提示，高剂量有低的潜在的致心律失常作用和弱的镇静作用，对胃肠道、肾和呼吸系统也显示出低的潜在的不良反应。

N

Cl

O

NOH

O

贝他斯汀

代表药物：

2-〔〔 1-〔 1-〔（ 4-氟苯基）甲基〕 -1H-苯并咪唑 -2- 基〕哌啶基 -4- 基〕甲基氨基〕嘧啶 -4 （ 3H） - 酮

NN

HN

N

O

N

N

F

咪唑斯汀　Mizolastine

(2-[[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl] methylamino]-4(1H)-pyrimidinone)

1. 结构与命名

咪唑斯汀的化学结构看来比较复杂，实际上是由一个芳环、三个含氮杂环以碳 -氮键的方式连接起来。分子中可以看出有两个胍基掺入在杂环中。由于所有的氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中，只具有很弱的碱性，整体分子相对稳定。

NN

HN

N

O

N

N

F

2. 结构特点与稳定性

NN

HN

N

O

N

N

F

N

N

F

Cl

HN HN

O

O

NaOCH3N H

N

N

N

F

O

OHN H

NK2CO3

N HN

N

N

F

NN

N

N

F

O

O

NaH CH3I

HBr

S

HN

N

O

3. 合成路线

咪唑斯汀是由法国 syntelabo公司研发， 1998 年在欧洲首次上市，国内商品名为皿治林（ mizollen ）。

此药为第二代组胺 H1 受体拮抗剂，它具有 H1 受体高度特异性和选择性，起效快、强效和长效（能持续有效 24h ）作用；同时有效抑制其他炎性介质的释放，包括抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润，以及对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用。因此被称为是具有双重作用的抗组胺药，这是咪唑斯汀优于其他第二代 H1 受体拮抗剂的第一点。

4. 临床用途

与其他第二代 H1 受体拮抗剂相同的是，咪唑斯汀也不具中枢镇静作用，只有个别对该药敏感者才出现镇静作用。不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱（增强食欲者罕见），特别是当剂量增加达推荐剂量的 4倍也未发现明显的心脏副作用，这是咪唑斯汀优于其他第二代 H1 受体拮抗剂的第二点。此药临床用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。

咪唑斯汀口服生物利用度为 90% ，口服后 1.5h达到血浆药物峰浓度。本品与血浆蛋白高度结合，游离药物约占血药浓度的 1.6% 。本品具有较高的分布值（ 98~234L ）。皮肤疱液与血浆药物浓度之比为 50% 。 mizolastine 的消除半衰期在 6.1到 25h之间，平均为 13.7h 。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，其代谢物无抗组胺活性。这是本品与其他第二代抗组胺药物的区别之三，即主要不经 P450 代谢，且代谢物无活性。

5. 体内代谢

第五节 局部麻醉药 Local

Anesthetics

( 一 )麻醉药可分为三类：

全身麻醉药 (使中枢神经产生暂时的可逆性抑制，造成意识、感觉暂时反射消失 )局部麻醉药 (使神经末梢或神经干产生可逆性阻滞神经冲动的传导，使疼痛暂时消失 )麻醉辅助药 (作用于神经系统的肌松药 )

全身麻醉药根据给药途径可分为：

全身麻醉药

吸入麻醉药（挥发性麻醉药）

静脉麻醉药（非吸入性麻醉药）

巴比妥类：硫喷妥钠

非巴比妥类：盐酸氯胺酮

氟烷、乙醚、氯仿

局部麻醉药

对氨基苯甲酸酯类：普鲁卡因

酰胺类：利多卡因

氨基醚类及氨基酮类：达克罗宁

其它 非那卡因

局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物。

（二）局部麻醉药的发现：

1532年秘鲁人咀嚼 南美洲古柯叶 止痛

1860年从南美洲古柯叶 生物碱 可卡因（古柯碱）

1884年发现可卡因局部麻醉作用

临床

可卡因的缺点：① 毒性较大，有成隐性； ② 水溶液不稳定；③ 高压灭菌时易分解； ④ 资源有限。

N CH3

H

O C6H5

O

COOCH3

N CH3

H

OH

COOH

+

COOH

+ CH3OH可卡因

(-)-爱康宁

经研究发现 ,可卡因水解产物均无麻醉作用 ,所以由此推测可卡因的局麻作用与分子内的酯键有密切关系。 因此 ,用其他酸与爱康宁成酯 ,麻醉作用减少或消失 ,这说明了苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中占有重要地位。

从爪哇古柯树叶中分离得到托哌可卡因 ,进一步说明了苯甲酸酯在局麻作用中起重要作用。

N CH3

H

O

O

托哌可卡因

并且对桥环及爱康宁进行结构改造 , 得到局部麻醉药的构效关系 ,从中筛选出优良的局部麻醉药。

盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)

ON

O

NH2

. HCl1

2

3

4

5

6

1'

2'

1 、命名：4- 氨基苯甲酸 -2- （二乙氨基）乙酯盐酸盐2-(diethylamino)ethyl p- aminobenzoate monohydrochloride

（三）代表药物：

2 、化学性质：

2)鉴别反应 :普鲁卡因具有芳伯胺基。在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。普鲁卡因具有叔胺的结构。其水溶液加碘试液 ,苦味酸试液或碘化汞钾试液可产生沉淀。

1)稳定性 :普鲁卡因含有酯键 ,其水溶液可水解 ,酸 , 碱和温度等均能促进水解 ,pH3-3.5 最稳定 ; 普鲁卡因含有芳伯胺基 ,易氧化变色 ,pH,温度升高 ,紫外线 ,氧 ,重金属离子等均可加速氧化。 注射剂的配制 :控制温度和 pH,通惰性气体 ,加抗氧剂和金属离子掩蔽剂等稳定剂。

3 、体内代谢：普鲁卡因化学结构中含有酯基，在体内 ,绝大部分迅速水解而失去活性。水解产物为对氨基苯甲酸 , 二乙氨基乙醇。

ON

O

NH2

. HCl ON

O

NH2

ONa

O

NH2

+ OHN

OH

O

NH2

HCl

NaOH

NaOH

4 、合成：

O2N

OH

O

O2N

ON

O

O2N

ON

O

NH2

. HCl

Na2Cr2O7

H2SO4

HOCH2CH2N(C2H5)2

C6H4(CH3)2

Fe,HCl

HCl

普鲁卡因易水解，为克服这一缺陷，对苯环、酯键、侧链进行了结构改造，得到一列酯类局麻药。

5 、构效关系：

① 苯环上以其它基团取代时，因电性效应的综合影响而使酯基的水解减慢，麻醉作用增强。

ON

O

NH2

Cl

氯普鲁卡因

麻醉作用比普鲁卡因强 2倍，毒性小 1/3 。

普鲁卡因

② 苯环上氨基引入取代烷基，可以增强局部麻醉作用。

ON

O

C4H9NH

丁卡因

其麻醉作用是普鲁卡因的十倍，虽然毒性也增大，但使用剂量小，呈现的毒性较小。

普鲁卡因

由此可知：苯环上不仅可以引入羟基、氨基、卤素、烷氧基等，且取代位置专属性也不高，甚至功能基互换后仍具有活性。

3 、侧链的碳链上引入甲基，因立体障碍不易水解，故麻醉作用延长。

ON

O

ONH

O

海克卡因 美普卡因

④ 将乙醇胺侧链延长，不会降低活性。将侧链上的氮原子包含在杂环中，活性可保持不变。

NO

O

NH2

NH

O

O

NO

O

NO

O

O

布他卡因 匹多卡因

哌罗卡因 环美卡因

盐酸利多卡因lidocaine hydrochloride

NH

N

O

1

2

. .HCl H O2

1'2'

3'

4'

5'

6'

1 、命名：N- （ 2 ， 6- 二甲苯基） -2- （二乙胺基）乙酰胺盐酸盐一水合物2- （ Diethylamino ） -N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate

2 、化学性质：

稳定性 :利多卡因分子中的酰胺结构受其邻位 2个甲基的空间位阻的保护 , 不易发生水解 ,对酸及碱均较稳定鉴别反应 :1)利多卡因游离碱可与一些金属离子生成络盐 :

二氯化钴生成蓝氯色沉淀硫酸铜形成蓝紫色络盐

3 、合成：NO2 NH2

NH

Cl

O

NH

N

O

NH

N

O. .HCl H O2

HNO3,H2SO4Fe,HCl ClCH2COCl

HAc,NaAc

HN(C2H5)2

PhH CH3COCH3

HCl

5 、临床应用： 麻醉作用是普鲁卡因的 2倍 ,起效快 , 时效较长 ,被认为是较理想的局部麻醉药 ,适用于各种麻醉 ,又用于治疗心律失常。

4 、体内代谢：

NH

N

O

NH

N

O

NH

NH2

O

NH2

NH2

COOH

NH2

OH

6 、发现：

利多卡因的发现源于人们对生物碱芦竹碱的化学结构研究时，合成了其异构体异芦竹碱，发现其可使舌头产生麻痹感，并进一步发现其开环前体也具有局麻作用。于是合成了 57 个类似物，从中发现了利多卡因， 1948 年上市后，以其作用快速、非刺激性和较高安全性成为最重要的局麻药之一。

NH

N

NH

N

gramine isogramine芦竹碱 异芦竹碱

盐酸达克罗宁　 dyclonine hydrochloride

O

N

O

HCl

1-(4-丁氧苯基 )-3-(1-哌啶基 )-1- 丙酮盐酸盐 (1-(4-butoxyphenyl)-3-(1- piperidinyl)-1-propanone hydrochloride)

1. 结构与命名

2. 理化性质O

N

O

HCl

水溶液的 pH值为 4~7 。需隔绝空气避光保存。

3. 合成路线 用苯酚在氢氧化钠存在下与溴丁烷进行烷基化反应，得丁基苯基醚。在无水氯化锌催化下与醋酐进行 Friedel-Crafts 反应生成 4-丁氧基苯乙酮，再与多聚甲醛和盐酸哌啶发生 Mannich 反应，经成盐后即得盐酸达克罗宁。

HO

C4H9Br , NaOH

C2H5OH , C6H6 O

(CH3CO)2

ZnCl2 O

O

1. (CH2O)n ,

2. HCl , C2H5OH

NH , HCl

O

O

NHCl

4. 临床用途

对氨基苯甲酸酯类： 普鲁卡因

酰胺类：利多卡因

两类局麻药的芳环与具有碱性氮原子的碳链是通过酯或酰胺结构来连接，其中的羰基既可在芳环上，亦可在侧链上。本品是用电子等排体 -CH2- 代替酯基中的 -o- 形成的酮类化合物。达克罗宁可作为氨基酮类局部麻醉药的代表。

H2N

ON

O

HCl

O

N

O

HCl氨基酮类：达克罗宁

达克罗宁具有很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较 procaine 为低。但由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌内注射，只作为表面麻醉药，制成 1%软膏、乳膏和 0.5% 溶液，用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇痛止痒，及喉镜、气管镜、膀胱镜等内窥镜检查前的准备。

达克罗宁结构中的羰基比普鲁卡因的酯基和利多卡因的酰胺基都稳定，所以麻醉作用更持久。

四、局部麻醉药的构效关系：

Ar X (C)n NC

O

（Ⅰ） （Ⅱ） （Ⅲ）

（Ⅳ）

亲脂性部分 中间部分 亲水性部分

1 、亲脂性部分（Ⅰ）可为芳环或芳杂环 ,苯环与杂环作用强弱的顺序：

NH

S O> > >

苯环上导入给电子基：氨基、羟基、烷氧基时，局部麻醉作用增强；若导入吸电子基时作用则减弱。

NH2 ON

O

.. 它们通过诱导效应从芳香环的邻对位供给电子，促进了羰基的极化，因而增强了局麻作用，而吸电子取代基减弱其作用。

2 、（Ⅰ）与（Ⅱ）之间如引入 CH2 、 O等破坏共轭体系，使麻醉作用消失；但引入 -CH=CH- ，局麻作用保持。

Ar X (C)n NC

O

（Ⅰ） （Ⅱ） （Ⅲ） （Ⅳ）

3、中间部分（ Ⅱ ）：

影响局麻作用时间的次序如下：

麻醉作用强弱次序如下：-COS- > -COO- > -COCH2- > -CONH-

-COCH2- > -CONH- > -COS- > -COO-

如以 O、 S、 NH 和 CH2 分别代入 X，则根据水解的难易程度决定药物的稳定性。

4 、中间部分（Ⅲ） :① C 原子以 n=2-3 为最好，其中当 n=3 时，麻醉作用最强。② 当酯键的α-C 上有烷基取代，位阻使酯较难水解，作用增强，毒性也增大。

Ar X (C)n NC

O

（Ⅰ） （Ⅱ） （Ⅲ） （Ⅳ）

5 、亲水性 (Ⅳ) 部分的氨基为仲或叔胺，多用叔胺。烷基以 3-4 个 C作用最强。

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ÔÚ±½»·ÓëôÊ»ùÖ®¼ä²åÈëÈç -CH2-£¬-O-µÈ»ùÍÅ£¬ÆÆ»µÁ½ÐÔÀë×ÓµÄÐγɣ¬ »î ÐÔϽµ¡£Èô²åÈë¿É¹² éî »ùÍÅ£¬Èç-CH=CH-µÈÔò»î ÐÔ±£³Ö¡£õ£°· ÀàÒ²¿ÉÐγÉÁ½ÐÔÀë×ÓÐÍ(*2)

¿ÉΪ ·¼Ìþ ¡¢ ·¼ÔÓ»·£¬ÕâÒ»²¿·ÖÐÞÊζÔÀí»¯ÐÔÖʱ仯 ó£¬Ó°Ïì ×÷ÓÃÇ¿¶ÈΪ £º

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R1

YZ N

R2

R3( )n

CO

O < CO

S < CO

NH < CO

CH2

NH

S O> > >

×÷ÓÃÇ¿¶ÈÎ ÐòÈçÏ£º

CO

S > CO

O > CO

CH2 > CO

NH

小 结掌握以下内容： 拟胆碱药—氯贝胆碱 乙酰胆碱酯酶抑制剂—溴新斯的明 抗胆碱药 M 受体拮抗剂—硫酸阿托品 肾上腺素受体激动剂—肾上腺素、盐酸麻黄碱 组胺 H1 受体拮抗剂—氯苯那敏 局部麻醉药—普鲁卡因 以上药物的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及临床用途。

熟悉以下内容： 拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组胺 H1

受体拮抗剂、局部麻醉药的结构类型； 拟胆碱药—毛果芸香碱 乙酰胆碱酯酶抑制剂—多奈哌齐 抗胆碱药 M 受体拮抗剂—溴丙胺太林 肾上腺素受体激动剂—沙丁胺醇 组胺 H1 受体拮抗剂—盐酸西替利嗪 局部麻醉药—利多卡因 以上药物的结构、化学名称及临床用途。

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