az európai gyógyszerkönyv szerepe a gyógyszerek megfelelő minőségének biztosításában

Az Európai Gyógyszerkönyv szerepe a gyógyszerek megfelelő minőségének biztosításában

Kőszeginé Szalai Hilda Ph.DOrszágos Gyógyszerészeti IntézetBudapest

2012.05.06

Az Európai Gyógyszerkönyv bemutatása

• 1964 Európa Tanács Egyezmény Bizottság+ EDQM• 37 tagállam+ 23 megfigyelő• EDQM• 5. kiadás:2004+8 suppl. 6. kiadás:2007 7. kiadás:2010• több mint 2000 cikkely több mint 300 ált. fejezet

Az Európai Gyógyszerkönyv szerkesztése

EurópaTanácsMiniszterek Tanácsa

Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság

Szakértői csoportok ésMunkabizottságok Európai Gyógyszerkönyvi

Titkárság

EDQM and HC

DIV I.monog.

DIV II.publ.

DIV III.labor.

DIV IV.OMCL

Gyógyszerek és Gyógyszerészi Gondozás Bizottság

Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete

„ All signatory states undertake to take the necessary measures to

ensure that the monographs of the European Pharmacopoeia shall become the official standards applicable within their respective countries”

(Convention)

Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete

„With respect to the quality part of the dossier, all monographs including gen. monographs and gen. chapters of the EP are applicable.”„The monographs of the EP shall be applicable to all substances appearing in it.”(Annex 1 to Comm. Dir. 2001/83 as amend.”„The general chapters become mandatory when reference is made of them in a monograph.” (General Notices)

Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete

Összefoglalva: A Ph.Eur. cikkelyek alkalmazása

kötelező (nem csak törzskönyvezett készítmények esetén)

Az általános fejezetek alkalmazása csak akkor kötelező, amikor egy cikkely hivatkozik rá

Az Európai Gyógyszerkönyv előírástípusai

GYÓGYSZER-ANYAG

GYÓGYSZER-KÉSZÍTMÉNY

EGYEDICIKKELYEK

ÁLTALÁNOSCIKKELYEK

ÁLTALÁNOS FEJEZETEK

IRÁNYELVEK

Az egyedi cikkelyek szerepe

CÉL: KÖZÖS MINŐSÉGI ELŐÍRÁS TÖBB FORRÁS-BÓL SZÁRMAZÓ, ÉS NÉHA ELTÉRŐ CÉLRA SZÁNTGYÓGYSZERANYAGOKRA, KÉSZÍTMÉNYEKRE

o Rögzítse a minőséget a lehető legpontosabbano Legyen kellően rugal- mas a több forrásból származó termékek különbözőségének kezelésében

Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma

DEFINÍCIÓ: Tartalmi érték a vízmentes, szárított, oldószermentes anyagra vonatkoztatvaSAJÁTSÁGOK: A leírás nem képez kötelező követelményt (porított, tömörített, granulált anyagok)POLIMORFIA: csak figyelemfelhívás, csak kivételes esetben gyógyszerkönyvi követelmény

Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma

AZONOSÍTÁS: IR, a polimorfia okozta különbségekkiküszöbölésével; 1. és 2 azonosításTISZTASÁGVIZSGÁLATOKÁltalános: oldattisztaság, szín, pH, savasság-lúgosságszulfáthamu, nehézfém, víztartalom/szárítási veszteség,forgatóképesség, bakteriális endotoxin Specifikus: A módszer legyen képes az egyezményt aláíró országokban engedélyezett gyógyszerekhatóanyag-specifikációiban feltüntetett valamennyi szennyező mérésére. (egy vagy több módszer)

Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma

TARTALMI MEGHATÁROZÁSDeklarált politika:Nem specifikus (titrimetria, UV spektrofotometria)Gyakorlat: egyre több HPLC ; határértékek tágításaSZENNYEZŐK LISTÁJA: a tisztaságvizsgálat által bizonyítottan mérhető szennyezők (specifikált és nem-specifikált)

Az általános cikkelyek szerepe Termékcsoportok azonos követelményeinek kiemelése (metanol-szennyezés tinktúrákban)

Az egyedi cikkely által lehetséges sokféleségük miatt nem vizsgáltatott szennyezők (oldószermaradványok)

vizsgálata

Az egyedi cikkellyel nem rendelkező termékek minőségének szabályozása

Az általános fejezetek szerepe

Vizsgálati, előállítási eljárások, esetenként követelmények (növényvédőszer-maradványok)A cikkelyek többnyire hivatkoznak rájuk Többszintű szabályozás: 1. Alapelvek 2.2.46 Kromatográfiás módsz. 2.2.28 Gázkromatográfia, 2.4.25 Etilén-oxid és dioxán Macrogola

A gyógyszerek minőségének szabályozása

EMEA és ICHMinőségi irányelvek

PH.EUR.BIZOTTSÁGcikkelyek

általános fejezetek

EU BIZOTTSÁGregulációk, direktívák

TAGÁLLAMOKnemz. jogszabályok

Hatóanyag: ha van egyedi cikkelye, meg kell felelni+a vonatkozó általános cikkelyeknek is meg kell felelni (direktíva)

Előállítási eljárás: néhány szempont az általános cikkelyekben (gyógyszeranyagok, extraktumok) és az egyedi cikkelyekben (petidin HCl, mezilátok, segédanyaggal feldolgozott anyagok)

A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata

A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata

A hatóanyag előállítási eljárásának részletes adatai (kiind. anyagok minősége,reakciólépések, katalizátorok, tisztítás,oldószerek, a kritikus lépések ellenőrzése) direktíva, irányelvek

Melyek a „Gyógyszeranyagok” című általános cikkely alkalmazandó kiegészítő követelményei?Van-e egyéb alkalmazandó általános cikkely (fermentációs termékek?)

A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata

Hatóanyag specifikáció

EGYEDI CIKKELY KÖVETELMÉNYEI

TOVÁBBI ROKON VEGYÜLETEK

OLDÓSZERMARADVÁNYOK

KATALIZÁTORMARADVÁNYOK

FIZIKAI PARAMÉTEREK

POLIMORFIA

MIKROB. TISZT./TSE/VÍRUSMENT.

Cikkely, ld 2001/83 dir.

ICH Q3A = GYA

ICH Q3C= GYA +5.4

CHMP irányelv

ICHQ6A+ GYA

ICHQ6A+ GYA.ICHQ6A+GYA

Szabályozó dokumentum

KÉSZÍTMÉNY FEJLESZTÉSE: ha van egyedi cikkely, meg kell felelni Összetétel a ható- és segédanyagok is

gyógyszerkönyvi minőségűek legyenek a választott gyógyszerforma cikkelyének,

és a releváns általános cikkelyek követelményeit teljesíteni kell

a mikrobiológiai tartósítás hatékonyságát a gyógyszerkönyvi módszerrel igazolni kell a csomagolóanyagok lehetőleg gyógyszer- könyvi minőségűek legyenek

A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata

A KÉSZÍTMÉNY ELŐÁLLÍTÁSA a készítményre jellemző, egyedi, de teljesítenie kell az adott gyógyszerforma/ készítménytípus előállítására vonatkozó általános előírásokat

A gyógyszerkönyv által előírt gyártásvalidálási eljárásoknak (pl. táptalajtöltési vizsgálatok, a sterilezés mikrobiológiai indikátorai) be kell épülniük a tk.-i dokumentációba

A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata

A készítmény specifikációja Ha van egyedi cikkely, a megfelelés kötelező Megfelelés a Gyógyszerkészítmények című

általános cikkelynek A gyógyszerforma-cikkely és az általa

hivatkozott gyógyszertechnológiai vizsgálatok követelményei +GYK-i módszer (+ irányelvek)

A gyógyszerforma-cikkelyek által hivatkozott, a mikrobiológiai tisztaságra vonatkozó követelmények+GYK-i módszer

GYK-i bakteriális endotoxin-, pirogén- és vírus- szennyezés-vizsgálati módszer és validáció.

A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata

A gyógyszerkönyv szerepe a gyógyszerminőség rögzítésében

A hatóanyagminősége

Segédanyagokminősége

Csomagoló-anyagok minősége

Standard előállítási eljárások

Gyógyszerfor-ma-cikkelyek

Mikrobiológiaikövetelmények

Statisztikaiértékelés

A gyógyszerkönyv hatékonyságának jellemzői

Gyorsan kövesse a gyógyszeripar fejlődését Gyorsan kövesse a jogszabályokat és

hatósági irányelveket Harmonizálás az ICH régiók

gyógyszerkönyveivel Alkalmazhatóság nem iparilag előállított

gyógyszerekre

A gyógyszeripar fejlődésének követése A cikkelyek folyamatos korszerűsítése új gyógyszeranyagok cikkelyei (P4, P4 Bio), a generikus/biohasonló készítmények

hatóanyagaihoz való alkalmazkodás: - intenzívebb együttműködés a gyógyszer- hatóságokkal, CEP csoporttal, EMA BWP-vel - gyógyszeranyagok általános cikkelye - a definíció és azonosítás rész és a referenciaanyag megválasztása (rDNS peptidek)

A gyógyszeripar fejlődésének követéseÚj termékcsoportokra általános cikkelyek: (MAB, rDNS termékek, génterápiás gyógyszerek, információs általános fejezet)

Új vizsgálati technikák:- új termékcsoportokhoz (peptidtérképezés,

glikán-térképezés, NAT)- a tervezett minőségű gyógyszerek

vizsgálatához (PAT technikák: NIR, alternatív mikrobiológia),

A gyógyszerminőségi irányelvek és a gyógyszerkönyv harmonizálása

GyógyszeranyagokAz egyedi cikkelyek és a Gyógyszeranyagokáltalános cikkely harmonizálása a ICH Q3A , ICH Q3C , a genotoxikus szennyezőkről és a katalizátormaradékokrólszóló CHMP irányelvekkel

A Ph.Eur és az ICHQ3A irányelv összehangolása I.

ICHQ3A új hatóanyagokra vonatkozik: jelentési, azonosítási, minősítési

küszöbérték, kvantitatív mérés, összes szennyezés,

toxikus szennyezők A Ph.Eur.Gyógyszeranyagok című általános

cikkelye: valamennyi gyógyszerkönyvi hatóanyagra kiterjesztette ICHQ3A küszöbértékeit (2002).

A Ph.Eur és az ICHQ3A irányelv összehangolása II.

Ellentét az általános cikkely küszöbértékei és az egyedi cikkelyek határértékei között. Az 5.10 általános fejezet az egyedi cikkelyek határértékeinek értelmezéséről (2004)

Gyors felülvizsgálati program: VRK-ról HPLC-re, mely lehetővé teszi az összes szennyezés mérését, és azonosítja az ismert (specifikált) szennyezőket.

A HPLC-s cikkelyek határértékeinek átalakítása az 5.10 terminológia szerint (6.-7. kiadásban).

A Ph.Eur és a gyógyszerminőségi irányelvek összehangolása

Az ICHQ3C irányelvet a Gyógyszeranyagok általános cikkellyel és az 5.4 általános fejezettel vette át a Ph.Eur. Az irányelv érvényességi körét a Gyógyszeranyagok cikkely minden gyógyszerkönyvi gyógyszeranyagra, az 5.4 fejezet viszont valamennyi gyógyszeranyagra és készítményre kiterjesztette.

TSE kockázattal érintett termékek az irányelvet általános fejezetbe emelte be a Ph.Eur. külön általános cikkely, és a gyógyszeranyagok cikkely is kötelezővé teszi

A Ph.Eur és az ICH Q6A irányelv összehangolásaGyógyszerforma cikkelyek ICH Q6A

Előállítás: fejlesztés/validálás Ellenőrzési stratégia:/IPC/csak felszabadításkori fejlesztés/validálás/IPC/ specifikáció felszabadításkori ésVizsgálatok: lejárati spec., időszaki lejárati specifikáció vizsgálat, vizsgálat nélküli felszabadítás.

Anomáliák:pl. UDUGyógyszerkészítmények ált. cikkely

A gyógyszerkönyvek összehangolásaPDG: szakmai alapon történő harmonizáció általános fejezetek (ICH Q6A) új általános fejezetek (CE, peptidtérkép, szilárd anyagok fizikai jellemzése) segédanyag-cikkelyek (részleges)ICH Q4B: hatósági kicserélhetőség értékeléseUSP-Ph.Eur: bilaterális együttműködés

Nem törzskönyvezett gyógyszerek kínai drogok magisztrális készítmények - 2. azonosítás, minőségi rendszerek - gyógyszerkészítmények cikkely - Európai szabványos vényminták?

Az Európai Gyógyszerkönyvgyógyszertechnológiai

vonatkozásaiKészítmények

• gyógyszerforma-cikkelyek (Szabványos Elnevezések)

• gyógyszertechnológiai vizsgálatok

• egyes készítménycsopor-tok (pl.steril termékek) előállítási eljárásai

• csomagolóanyagok vizsgálata (anyagok és tartályok)

Gyógyszeranyagok• a polimorfia kezelése• „előkészített” (tömörített,

granulált, hígított stb.) hatóanyagok felvétele • a segédanyagcikkelyek

(egyedi cikkelyek: keretcikkelyek, cikkelycsaládok)

• a segédanyag szerepével összefüggő vizsgálatok

A segédanyagok szerepével összefüggő vizsgálatok

Új általános fejezet +Az egyedi cikkelyekben a cikkely kötelező részében maradnak az azonosítás és tisztaságvizsg.FRC részben felsorolják a segédanyag funkcióités a releváns fizikai/kémiai jellemzőket,meghatározásuk módját, a határértékeket (pl. Hypromellose, ha kötőanyagként, viszk.növelőVagy filmképző: látsz.viszk.,szubszt.fokHa matrix-képző: előzők+mol töm.eloszl.,rész.méret.eloszl.,porfolyás)

Az adagolási egységek egységessége

Eddig: követelmény az átlagtömegre (tk) követelmény a hatóanyagtartalomra (tk) követelmény a tömeg egységességre (átlagtömeghez viszonyítva) Ph.Eur. v. követelmény a hatóanyagtartalom egységességére (az átlagos hatóanyagtartalomhoz viszonyítva) Ph.Eur

Az adagolási egységek egységessége

Ezentúl:Követelmény a hatóanyagtartalomra (tk)Követelmény a hatóanyagtartalom vagy a tömeg egységességére, - az átlagtól való eltérés alapján, ha az átlag a deklarált érték 98,5-101,5%-a között van - az átlag és a deklarált érték különbségét is figyelembe véve, ha az átlag kívül esik a fenti tartományon (a rámérést is figyelembe veszi) - 25mg és 25% a 2mg vagy 2% szabály helyett

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!