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Chapter 3. 药代动力学 PKPD( DMPK)
1991 年前 40% 的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止 .
药物作用的三个重要相
给药剂量 剂型崩解药物溶出
产生药理药性的作用部位
药剂相
药代动力相
药效相
吸收可供吸收药物
生物利用度
与蛋白结合药物
游离药物代谢失活
代谢活化
失活产物
失活产物
转运形式
组织结合
排泄
治疗效果
刺激
引起不良反应的作用部位
毒副反应
刺激
药物的 ADME吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程
（ f=100% ）
f 取决于药物理化性质
常用参数
生物利用度（ bioavailability) ：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和 pKa 相关
3.1 结构与吸收 (Absorption)• 被动扩散：大多数药物， logP
• 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶
• 易化扩散：葡萄糖、 B12, methotrexate
• 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体• 模孔扩散： <100Da
• 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散消化道的吸收：
口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环
胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸
小肠：大多数药物
大肠和直肠门静脉 肝脏 小肠 体循环
肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒）
O
OO
OO
O
OH
OHOH
OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
H
H
H
OH
CH3
O
OH
Digoxin ( 进入肝肠循环）
NH
NH
O
O
O
CH3
OCH3
O
O
CH3
H
H
H
S
OCH3促进胆汁分泌，解毒
口服可吸收的 Lipinski 类药 5 原则 (RO5)
口服药物：• MW <= 500
• clogP <= 5
• H donors <= 5
• H acceptors <= 10
90% 的药最多违背一项
Extension:
5. Rotable Bonds <= 10
6. PSA <= 140
Eg. PSA <= 120 ( 被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB
解离度的影响Bronsted-Lowry 理论：产生 H+ 酸，接受 H+ 为碱
药物大多为弱酸或弱碱性，在人体 pH 7.4 环境中可部分解离，解离度由化合物的解离常数 pKa 和介质的 pH 决定
非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收
NH
NH
O
O
O
CH3
@ 生理 pH
弱酸性药物在胃液（ pH=1) 中解离度小，容易被吸收，如 Aspirin (pKa=3.5) 在胃中 99% 呈分子型
弱碱性药物在肠道（ pH=7~8 ）中解离度小，如 quinine (pKa=8.4) ，在胃中几乎100% 呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好
完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用
一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性
根据 pKa 和解离度，合理设计药物
3.2 结构与分布 (Distribution)
PO
N+
S
O
O
CH3CH3
CH3
CH3
CH3
I-
Ecothiopate iodide抑制胆碱酯酶，作用于中枢外
PO
N
S
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
硫磷脂抑制中枢与外围的胆碱酯酶
季铵化合物难以穿过 BBB
NN
NCH3
CH3
S N N
O-
O
O N
CH3
CH3
Na+
离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快
Butter yellow, 强致癌偶氮？
Methyl orange: 无致癌作用hard to penetrate cell membrane
药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。影响因素：靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用
亲脂性大和解离度小的易在 CNS 分布
3.3 结构与消除 (Excretion)
1. 药物经肾排出（尿）
肾小球过滤（游离态药物），无特异性
近端小管的主动分泌（和 logP 相关）
弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构：
远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性， pKa 和尿液 pH ，药物浓度差
2. 药物经胆汁排出（粪便）
具有极性基团，较高的分子量（ >300Da ）
578.0lg035.0)(lg242.0lg 2 PPClR
R1=H ， CH3 ， n=1~5R3=COOH,SO3H, SO2NH2
R
O
N
R1
R3
(CR2)n
3.4 结构与代谢 (Metabolism)
药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）
Phase I: functionalization reaction ，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等
Phase II: Conjugation reaction ，在酶催化下， phase I 产物和体系内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，易溶于水和易排出体外的轭合物。
相关的酶
1. 氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯； N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素 P450双功能氧化酶（氧化 -还原）
2. 还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶
3. 水解酶：酯、酰胺的水解
4. 其他： 芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶
3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化
CYP450
• 符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位）
• 立体位阻较小的部位• 两个苯环相同只氧化
一个，不同则氧化电子云丰富的芳环
与烯烃相同
O
O
O
O O
OCH3
O
O
O
O O
OCH3
O
DNA
O
O
O
OO
OCH3
OOH
NH
N
N+
NH
O
NH2
OH
OHCH3
CH3
OH
OHCH3
CH3O
致突变
diethylstilbestrol
亲电试剂
Aflatoxin B1
黄曲霉毒素致肝癌
3.4.2 饱和烃的羟基化
1 、烷基末端碳（氧化）；次末端碳（ -1氧化）同时发生
O
OH
CH3
CH3
CH3
O
OH
CH3
CH3
OHO
OH
CH3
CH3
CH3
OH
O
OH
CH3
CH3
OH
OH
O
OH
CH3
CH3
OOH O
OH
CH3
O
OH
ibuprofen
与 sp2 碳原子 (C=C ， C=O ）相邻的 C
N
N
OCH3
Cl
地西泮 diazepam
N
NO
OH
CH3
Cl
替马西泮 temazepam安眠，抗焦虑等
N
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
H
N
CH3
CH3
OH
CH3H
OH
N
CH3
CH3
OH
CH3
HOH
+
喷他左辛 pentazocine阿片类镇痛药
鼠代谢产物 人代谢产物
动物种属有立体选择性差异
3.4.3 胺的氧化N脱烃、脱胺
N
R
RR
R
N R
RR
R OH
NH
R
R
R
R
O+
O
NH
OH
CH3
CH3
O
NH
OH
CH3
CH3
OH
O
NH
OH
CH3
CH3
OH
O
OH
O
O
OH
O
OH
[O]
O
NH2
OH
Propranolol普萘洛尔non-selective blockerTreat hypertension, anxiety and panicBanned in Olympics
N
NH
NH NH2
N+
NH
NH NH2
OH
Guanethidine胍乙啶
3.4.4 含 O 化合物的氧化
NH O
OCH3
CH3
NH O
OHCH3
phenacetin
Paracetamol解热镇痛作用更强已完全代替 phenacetin
O
N
OH
O
CH3
CH3
HO
N
OH
OH
CH3
H
Codeine镇痛药
吗啡morphine ，成瘾性的原因
醇和醛的氧化生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性
CH3OH HCOOH甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇
3.4.5 含 S 化合物的氧化脱烷基
6-methylmercaptopurine抗肿瘤药物
活性
NH
NH
S
O
O
CH3
CH3
CH3 NH
NH
O
O
O
CH3
CH3
CH3脱硫 （ C=S C=O)
S氧化亚砜、砜
thioridazine Mesoridazine, 抗精神失常药理活性 2X
3.4.6 还原反应C=O 的还原 C-OH
N
CH3
CH3
CH3
CH3
O
OHCH3
N
CH3
CH3
CH3
methadoneMethadol活性代谢物， t1/2=19h
立体专一性还原成手性烃基， S-构型
醛氧化成酸比还原成醇反应更容易
R-NO2 的还原 R-NH2
ON
+O
-
O
NNH
O
NH2 ONH
OH
NNH
O
NH2 ONH2
NNH
O
NH2
ONH N
NH
O
NH2 ON N
NH
O
NH2
羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）
胺
开环失活
Nitrofuanzone 抗菌药
偶氮还原 N=N NH2
Sulfasalazine Sulfapyridine5-aminosalicylic acid
协同作用
3.4.7 水解反应酯和酰胺，含 OH 、 NH2 、 COOH 药物的前药
水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶
O
O
O
OH
CH3
OH
O OH
aspirin 水杨酸N
N
O
O
CH3
N
N
O
OH
地芬诺酯 Diphenoxylate止泻药
Diphenoxylic acid止泻 5X
3.4.8 Phase II BiotransformationPhase I ：氧化、还原、水解 极性基团
Phase II ： Phase I 的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物
Conjugation:
内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等
Phase II 共同特点： 1 ）内源性物质活化 2 ）与 Phase I 代谢产物结合（转移酶催化）
可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基1. 葡萄糖醛酸轭合（最普遍）
葡萄糖醛酸活化型UDP- 葡醛酸转移酶
O
O
OHOH
OH
OH
P
P N
NH
O
OO
OHOH
O
OH
O
OOH
O
O
O
OHOH
OH
OH
O
XR
HXR
OH
P
P N NHO
O
O
OHOH
O
OH
O
O
OH
O
+
1 位 C 背面进攻， UDP 离去
O-, N-, S- 葡醛酸苷化
轭合物 MW>300 胆汁肠粪便
若被肠中水解酶水解 Phase I 代谢物吸收 肝肠循环，蓄积中毒
大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡 -6- 葡醛酸苷镇痛活性45X
2. 硫酸酯化轭合
哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应 < 葡醛酸；单酯化
RN-OH, RCONOH轭合物硫酸酯离去 C+ 毒性增加
S
O
O
O-O
- Mg2+
ATP PPi+ +
N
N
N
N
NH2
O
OHOH
OPS
O
OO
OHO
-
O
Mg2+
ATP-->ADP
APSÁ×ËἤøAPS
N
N
N
N
NH2
O
OHO
OPS
O
OO
OHO
-
O
PO
OH
OH
PAPS
Á×ËáתÒÆø
HXR--¡µPARS
O
O
XRO-
NH
OOH
CH3eg 成人 O- 葡醛酸化，新生儿 O- 硫酸化
猫 II 相代谢主要硫酸化
与甘氨酸、谷氨酰胺轭合
底物为酸性药物或代谢物，芳香酸主要与甘氨酸轭合
与谷胱甘肽 Glutathione, GSH 轭合 强亲核试剂（ SH ），与体内有害的亲电化合物结合
（亲电化合物与 DNA/RNA/Protein 的亲核基团结合细胞坏死、造血障碍、致癌、致突变、致畸 )
亲核取代：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯
Michael addition ：芳环缺电子的化合物、环氧化合物、 - 不饱和醛 /酮
NH
NH
O
O
O
O
OH
NH2
SH
OH
¹Èë׸ÊëÄS-תÒÆø
Ç×µçÊÔ¼ÁE
E
NH
NH
O
O
O
O
OH
NH2
S
OH
¹È°±ËáÀëÈ¥
E
NH2
NH
O
O
S
OH
¸Ê°±ËáÀëÈ¥
E
NH2O
S
OHN-ÒÒõ£»¯Ã¸
ÒÒõ£¸¨Ã¸A--¡µ¸¨Ã¸A
E
NHO
S
OHO
CH3
乙酰化轭合（伯胺）
药物代谢过程的复杂性和综合性
• 一个药物多种代谢途径• Phase I & II是连续的过程