Claude Bernard: il padre dell’ Endocrinologia

Claude Bernard più di 100 anni fa dichiarò che il sistema endocrino regola il milieu interno di un animale. Le “secrezioni interne” o ormoni sono liberati da un organo del corpo, viaggiano tramite il sistema ematico e raggiungono distanti cellule bersaglio

La regione ipotalamo ipofisaria

Distribuzione delle cellule endocrine a livello ipofisario

Ipofisi posteriore

LH-FSH

10%

PRL

TSH5 %

ACTH20 %

GH50 %

LH-FSH

PRL15 %

GH

TRH

CRH

GHRH

Somatostatina

Dopamina

GnRH

+

+

+

+

-

-

Cell. Follicolostellate

GH Promuove l’accrescimento

PRL Stimola la lattazione durante il puerperio

ACTH Stimola la steroidogenesi corticosurrenalica e il trofismo della ghiandola

TSH Stimola la sintesi e la secrezione degli ormoni tiroidei e sostiene il trofismo della tiroide

FSH Stimola la maturazione del follicolo ovarico e degli spermatozoi

LH Stimola la sintesi di progesterone e testosterone

Ossitocina Coinvolta nei meccanismi del parto e dell’eiezione del latte

AVP Regola la permeabilità all’acqua, Na, Cl e K a livello renale e la contrazione della musculatura liscia

Patologie ipofisarie non Patologie ipofisarie non neoplastiche (20%) neoplastiche (20%)

Patologie infiammatoriePatologie infiammatorieascessi ipofisari, ipofisiti linfociticheascessi ipofisari, ipofisiti linfocitiche

Problematiche clinicheProblematiche cliniche

• Rapida insorgenza con gravi Rapida insorgenza con gravi complicanze sino alla mortecomplicanze sino alla morte

• IpopituitarismoIpopituitarismo

Patologia tumorale ipofisaria Patologia tumorale ipofisaria non adenomatosanon adenomatosa

Metastasi dell’asse ipotalamo-ipofisarioMetastasi dell’asse ipotalamo-ipofisarioda tumore polmonare o mammellada tumore polmonare o mammella

Problematiche clinicheProblematiche cliniche

• AsintomaticheAsintomatiche• Diabete insipido, Diabete insipido, • Insufficienza adenoipofisaria Insufficienza adenoipofisaria

(rara) (rara)

L’ipopituitarismo è la condizione clinica caratterizzata dalla riduzione patologica della secrezione di uno o più ormoni ipofisari e conseguentemente da un deficit delle ghiandole bersaglio.

Si riconoscono:

• un’insufficienza totale della ghiandola o panipopituitarismo

• un ipopituitarismo parziale quando è presente la deficienza di uno o più ormoni della ghiandola ipofisaria.

Si definisce:

• anteriore quando l’insufficienza interessa gli ormoni secreti dalla parte anteriore della ghiandola ipofisaria,

• posteriore quando alterata è la secrezione di ADH, ormone prodotto dalla postero-ipofisi

IpopituitarismoIpopituitarismo

• Incidenza annuaIncidenza annua: 8-10 casi per : 8-10 casi per milione di abitantimilione di abitanti

• Uguale frequenza tra maschi e Uguale frequenza tra maschi e femminefemmine

Cause ipofisarieTumori della regione ipofisaria (adenomi, craniofaringiomi ,meningiomi, gliomi, metastasi)Infarto o necrosi ischemica dell’ipofisi (sindrome di Sheehan, trombosi, infarto)Disordini genetici (ipopituitarismo familiare e i deficit ormonali familiari isolati o multipli) Insulti perinatali (parto distocico, asfissia), ipoplasia o aplasia ipofisaria Processi infiammatori (meningite, ascessi ipofisari)Malattie infiltrative (Emocromatosi, malattie granulomatose, istiocitosi)Ipofisite linfocitariaCause iatrogene (irradiazione, interventi neurochirurgici) 

Cause ipotalamicheTumori ipotalamici (pinealomi, meningiomi, ependimomi, metastasi)Processi infiammatoriTraumiDeficit neuroormanali ipotalamici, isolati o multipli Sezione chirurgica del peduncolo ipofisario

Cause di ipopituitarismo Cause di ipopituitarismo

Sviluppo ontogenico dell’ipofisi

Pit-1, un fattore di trascrizione ipofisario, è espresso nelle cellule somatotrope, lattotrope e tireotrope nell’ipofisi anteriore fin dai primi stadi dello sviluppo fetale e durante tutta la vita. Diverse mutazioni dei geni Pit-1 e di Prop-1, un altro fattore di trascrizione (precursore di Pit-1), causano un’espressione insufficiente dei rispettivi fattori di trascrizione nell’ipofisi anteriore, il che provoca deficit combinati degli ormoni ipofisari coinvolgenti il GH, la PRL ed il TSH

Cause genetiche di ipopituitarismo Cause genetiche di ipopituitarismo

Il sospetto di ipopituitarismo deve essere avanzato in presenza di una patologia ipotalamo-ipofisaria.

Clinicamente, l’ipopituitarismo presenta segni e sintomi conseguenti al deficit degli ormoni tropici coinvolti nella patologia.

Il quadro clinico è spesso sfumato o si realizza nel corso di periodi piuttosto lunghi di tempo.

Deficit di ACTHAcuto: fatica, debolezza, vertigini, nausea, vomito, collasso cardiocircolatorioCronico: stanchezza, pallore, anoressia, perdita di peso, ipoglicemia, iponatriemiaDeficit di TSHstanchezza, sensibilità al freddo, costipazione, secchezza della pelle, aumento di pesoDeficit di gonadotropineDonne: amenorrea, oligomenorrea, infertilità, calo o perdita della libido, dispareunia (a breve termine); osteoporosi, aterosclerosi prematura (a lungo termine)Uomini: disordini della fertilità con spermatogenesi ridotta o assente 

Deficit di androgeniPerdita della libido, disfunzioni sessuali, riduzione della massa e della forza muscolare, osteopenia/osteoporosi, riduzione dell'eritropoiesi, riduzione della crescita pilifera, e perdita delle regioni della pelle dipendenti dagli androgeni.Deficit di GHriduzione della massa e della forza muscolare, alterazioni della composizione corporea, obesità centripeta, fatica, aterosclerosi prematura, qualità di vita insoddisfacente

Sintomi clinici di insufficienza ipofisaria

Ipopituitarismo

Qual’è la natura della patologia ipotalamo ipofisaria?

C’è ipersecrezione ormonale?

C’è un deficit di secrezione ormonale?

C’è un coinvolgimento delle vie ottiche e

compromissione del campo visivo o di altri nervi

cranici?

Diagnosi

DiagnosiL’accertamento di una ridotta secrezione di uno o più ormoni ipofisari è teoricamente ottenibile documentando la anormale (ridotta) secrezione di tali ormoni.

I valori “basali” di ogni ormone mentre risultano fortemente indicativi quando sono aumentati perdono sicuro significato diagnostico quando risultano nel range “normale” anche se attestati su valori “basso-normali” o intorno allo zero.

Quindi è determinante una valutazione dinamica e comparativa del comportamento di ogni singolo ormone ipofisario ed eventualmente dell’ormone della ghiandola “bersaglio”

Il Deficit di GH nel paziente adulto

L’ Asse

Somatotropo

IGF-I

GH

YY

Azione Anabolica

-

Effetto Diabetogeno

resistenza insulinicalipolisi

chetogenesiritenzione idro-salina

Attività Somatotropa

sintesi proteicatrasporto amino-acidi

sintesi DNA-RNAproliferazione cellulare

PRL / GH famiglia dei recettori delle citochine

di classe 1

Granulocyte-colony stimulating factorGranulocyte macrophage-colony stimulating factorLeukemia inhibitory factor Oncostatina M Eritropoietina TrombopoietinaLeptina

PancreasEsophagusStomachDuodenumIleumColonKidneySpleen ThymusLymphocytes T/B

Distribuzione dei siti di legame GH/PRL in vertebrati

Brain HypothalamusRetinaPituitaryAdrenal cortexSkinBonesLungHeartLiverMuscles

MacrophagesOvaryCorpus luteumMammary glandMilkTumorsEndometriumPlacentaTestisProstate

Riduzione età-dipendente della secrezione di GH

Veldhuis JD, et al. JCE&M 1995

0 20 40 60

0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

age (yrs)

mea

n s

erum

GH

conce

ntr

atio

n (

g/l)

r=0.5p<0.01

Distribuzione del grasso addominale relativa all’età

W-H ratio W-H ratio ♀♀

0

10

20

30

40

50

Pre

vale

nza

(%

)

0.55

-0.5

9

0.60

-0.6

4

0.65

-0.6

9

0.70

-0.7

4

0.75

-0.7

9

0.80

-0.8

4

0.85

-0.8

9

0.90

-0.9

4

0.95

-0.9

9

60 years

50 years

38 years

Lapidus L et al. Br Med J 1984; 289

Livelli di IGF-I in ♂ con GHD

Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 579–86

400

300

IGF

-I (

µg

/l)

200

0

100

Età (anni)

20 30 40 50 706010

Età (anni)

400

300

IGF

-I (

µg

/l)

200

0

100

20 30 40 50 706010

Livelli di IGF-I in ♀ con GHD

Svensson J et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 579–86

La sindrome del GHD

Alterata composizione corporea

W-H ratio rischio CV dimensioni cardiache Alterata performance

cardiaca turnover e massa ossea forza muscolare qualità della vita

Richiede terapia sostitutiva con GH life-long?

Performance fisicaPerformance fisica

composizione corporea

muscolatura

funzione cardiaca

Body composition in GHD patients and healthy subjects

GHD HS

fat mass 38% 30%

lean mass 62% 70%

Cuneo RC, et al. Clin Endocrinol 1992

-8-7-6-5-4-3-2-1012345678

Fat mass (Kg)

Lean mass (Kg)

controls

7-8% equal approx

4 kg lean mass

7% W/H ratio abdominal fat

4

3

cam

bi (k

g) 2

1

0

–1

–2

–3

–4

Massa Grassa

6 mos

12 mos

Mårdh G et al. Endocrinol Metab 1994; 1:43–9

Terapia sostitutiva con GH sulla composizione corporea

Massa Magra

TerapiaTerapiacon GHcon GH

DopoDopo6 mesi6 mesi

PrimaPrima

Prima e dopo la cura dell’acromegalia

Brummer et al Eur J Clin Invest 1993

4

2

1

0

Tempo (settimane)0 4 52

Volu

me (

litri

)

3

Acqua ExtracellulareAcqua corporea Totale

La terapia sostitutiva con GH ripristina il contenuto acquoso

extracellulare e totale

Janssen YJH et al. JCE&M 1997; 82: 3349–55

♂

♀

77 GHD pts33 M 37.2 ±13.8 yrs44 W 36.9 ±11.9 yrsGH replacement 1 yr

Gender-Difference

Span et al, JCE &M 2001

♀

♀

♂

♂

forza e massa muscolare sia nei GHD che nei soggetti normali dopo trattamento con GH (Jorgensen et al. 1994; Narici et al.1989)

GH e muscolo

forza e massa muscolare sia del quadricipite che dei muscoli prensori della mano nei GHD (Sartorio et al. 1995)

+

muscolo

sistema immunitario

GH

funzionerenale

gonadi

IGF-I+

+

+

++++

+

+

+

steroidi

BP3-BP4

+

+IL-6

osso

assorbimentointestinale

Wuster C, Acta Endocrinol, 1993; 128:14-18

Two years of GH replacement therapy increases BMD in the

lumbar spine (L2–L4)

Johannsson G et al. JCE& M 1996; 81: 2865–73

Baseline Z-score ³ –1 SD (n = 31)Baseline Z-score < –1 SD (n = 13)

7.5

15.0

–2.5

Duration of GH treatment (months)

BM

D (

% c

han

ge f

rom

b

ase

lin

e)

24

17.5

12.5

10.0

5.0

0

2.5

0 6 12 18

p < 0.01

Effetti del GHD sul cuore

Alterazioni strutturaliAlterazioni strutturali: massa ventricolare sinistra parete posteriore del ventricolo sinistro spessore del setto interventricolare

Alterazioni funzionali:Alterazioni funzionali: frazione d’eiezione del ventricolo sinistro frazione d’accorciamento del ventricolo sin volume diastolico del ventricolo sinistro

Colao, et al. JCE&M 2001, 2002

0

30

60

90

120

LV

Mi (g

/m2)

*

basale 12 mesi

-20

-10

0

10

20

EF (

%)

90 ₧ con GHD trattati x 12 mesi vs. 90 controlli sani15 ₧ con GHD non trattati con GH

controlli

C GH No GH C GH No GH

70

80

90

100

110

controls 0 6 12

LV

Mi

(g/m

2)

Restart GH

Colao, et al. JCEM 2002

E/A

LV

EF

(%

)

0

0,5

1

1,5

2

controls 0 6 12

45

50

55

60

65

controls 0 6 12

GH withdrawal

10 GHD adolescents age range 17-20 yrs

•At epiphysial closure•After 6 months GH withdrawal•After 6 months GH restarting

10 adolescent controls A-W-H-matched

ITT In età pediatrica, si considera deficitaria la risposta di GH < 10 µg/L.Nei pazienti in età adulta,si considera deficitaria la risposta di GH < 3 µg/L.

GHRH + ARG testIn età pediatrica si considera deficitaria la risposta di GH < 20 µg/L.Nei pazienti in età adulta si considera deficitaria la risposta di GH < 16.5 µg/L. Il trattamento con GH biosintetico va comunque riservato solo ai pazienti nei quali vi sia un severo deficit di GH dimostrato da un picco di risposta < 9 µg/L

IGF-I: sono considerati ridotti i livelli < 3° centile o < valore minimo del range di riferimento per età e sesso.

La diagnosi di GHD

Ridotti livelli di estrogeni o testosterone

Gonadotropine ridotte o inappropriamente normali

Nelle forme acquisite determinare i livelli di PRL

Diagnosi del Deficit di FSH-LH

Alcuni pazienti, pur presentando livelli sierici basali di cortisolo nel range di normalità, hanno una ridotta riserva ipofisaria con risposte subnormali ai test di stimolo. Nei deficit moderati fino a quelli severi le concentrazioni sieriche di cortisolo al primo mattino sono significativamente <250 nmol/L (<90 ng/dL). Livelli di cortisolo <100 mmol/L od inferiori indicano un severo deficit di GH.

Molti dei test utilizzati in passato ( ipoglicemia insulinica, test con metopirone) sono stati abbandonati. Recentemente è stato proposto un test con ACTH a basse dosi (1mcg).

La maggior parte dei soggetti normali risponde a questo test con un aumento dei livelli di cortisolo superiore a 500 nmol/L mentre i pazienti con iposurrenalismo mostrano una risposta inferiore a tale valore.

Diagnosi del Deficit di ACTH

Ridotti livelli di FT3 ed FT4

Livelli di TSH inappropriamente bassi

Diagnosi del Deficit di TSH

IpopituitarismoIpopituitarismo

Terapie sostitutive Terapie sostitutive Croniche (Croniche (ormoni delle ghiandoleormoni delle ghiandolebersaglio o tropine ipofisarie)bersaglio o tropine ipofisarie)

Controlli periodici della Controlli periodici della funzione adenoipofisariafunzione adenoipofisaria