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Enfermedad de KawasakiFisiopatología
Documento elaborado por: Natalia Apablaza Delgado; Carolina Santa Cruz Benítez
ABSTRACTIn this paper, we aim to explain the main characteristics of the Kawasaki disease and how to make a proper diagnosis of it. Kawasaki disease (KD) is a hyper immune response to an agent of unknown etiology.
In Children, the KD is presented as a self-limited febrile syndrome with a good prognosis. However, KD with vasculitis and generalized INFLAMMATION might cause serious cardio pathological complications.
While its incidence is higher among people with Asian ancestry, KD has had a sharp increase in Latin American countries and in Chile, specifically. Now that the KD is the main source of coronary problems, to identify its causes and to diagnose it at early stage have become major issue.
RESUMENEn este paper de busca entender la Enfermedad de Kawasaki, cómo realizar un diagnóstico adecuado y precoz. La enfermedad de Kawasaki (EK) representa una híper respuesta inmunológica a un agente de etiología desconocida. Se presenta como un síndrome febril auto limitado en niños, de muy buen pronóstico. Sin embargo al cursar con vasculitis e inflamación generalizada, puede provocar complicaciones cardiopatologicas graves.
Si bien su incidencia es mayor en personas con ascendencia asiática, la EK ha tenido un amplio aumento en países Latinoamericanos y en Chile, específicamente. Por lo que identificar su etiología, así como llegar a un diagnostico precoz se han vuelto temas mayor importancia, aún más ahora que la EK ha desplazado a las enfermedades reumáticas del primer lugar, en generadores de secuelas coronarias.
INTRODUCCIÓN123
La enfermedad de Kawasaki fue descrita por primera vez en Japón, el año 1967, por el Dr.
Tomisaku Kawasaki. Se encuentra dentro de la categoría de enfermedad autoinmunea, debido a su respuesta humoral y celular. La EK es una vasculitis aguda auto limitadob (self-limited disease), de
a Mecanismo de acción regido por la activación de la inmunidad celular y humoral. b Enfermedad cuya duración está restringida por sus propias características y no por otras influencias.
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etiología desconocida con presencia de fiebre aguda, que afecta a niños generalmente menores de 5 años y compromete piel, cerebro, ojos, articulaciones, hígado, ganglios linfáticos y el corazón.
En 1969 Tanaka y Yamamoto establecieron la relación de la enfermedad con cardiopatía coronaria. Esto debido a el diagnostico y tratamiento tardío, inflamando corazón y arterias coronarias, lo que, a largo plazo, genera coágulos sanguíneos, aneurismas y/o IAM.
Es objeto de interés epidemiológico y clínico debido a su etiología inespecífica, pero por su presentación preferentemente estacional, a veces en brotes y, alteración de la mayoría de los reactantes en fase aguda se correlaciona con la hipótesis de causa infecciosa. Es más frecuente en niños con antepasados de origen asiatico, pero puede aparecer en todos los grupos étnicos.
Se cree que esta enfermedad multisistémica se encuentra mediada por un súper antígeno, que hiperestimula el sistema inmune, generando una cascada de citosinas circulantes provocando una activación celular endotelial.
El principal problemac asociado a EK es el diagnóstico tardío que se correlaciona con un peor pronóstico. Por esto, en occidente se necesita implementación de un seguimiento activo de esta enfermedad, puesto que es la primera causa de cardiopatías adquiridas, desplazando de su lugar a las enfermedades reumáticas. Las complicaciones cardiacas no se presentan cuando la enfermedad es tratada durante los diez primeros días posteriores al inicio de los síntomas.
En su mayoría, los niños se recuperan en un plazo de solo dos días luego de comenzar el tratamiento,
si este se inició precozmente. Su principal complicación grave es la vasculitis, que empeora el pronóstico al cursar en arterias coronarias, tambien puede verse inflamacion del miocardiod, válvulas cardiacas, pericardio y puede generar arritmias.
Es muy raro que más de un niño por familia contraiga la EK. Así mismo, si un niño ya ha cursado con un cuadro de EK, es muy poco probable que vuelva a contraerla más adelante en su vida.
Dado que muchos de los síntomas que presenta la EK pueden presentarse en otros cuadros infecciosos, es de suma importancia que el niño acuda a la consulta pediátrica.
FISIOPATOLOGIATambién recibe el nombre de síndrome ganglionar linfo mucocutáneo. Y corresponde a una vasculitis de vaso mediano con preferencia a arterias coronarias.
En las primeras fases de la enfermedad se produce una degeneración nuclear con edema de las células endoteliales del vaso sanguíneo. Esto, acompañado de infiltración de neutrófilos (carácter agudo) y linfocitos de la adventicia. Si la lesión progresa, se observarán daños inicialmente en la capa media muscular y posteriormente en toda la pared del vaso, lo que termina por destruirla y ser sustituida por una capa de tejido conectivo, formador de aneurisma.
En los casos en que la pared no es afectada por completo, las partes lesionadas son reemplazadas por tejido conectivo facilitador de estenosis vascular o, en el caso de ser intima la capa afectada, formación de capas cicatriciales que funcionan
c Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Hospital Luis Calvo Mackennad Musculo cardiaco
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como depósito de agregado plaquetario (material formador de coágulos).
Dentro de la patogenia se ha estudiado la participación de diferentes metaloproteinasas que se elaboran en la fase aguda, estas dañan la pared de los vasos y tienen un papel protagonico en la génesis de los aneurismas. La sobreestimulacion de citosinas pro inflamatorias con activación de células endoteliales (monocitos, macrófagos CD8, linfocitos y células plasmáticas Iga). El incremento de IL-1 actúa como factor activador de leucocitos y pirógeno endógeno, provocando aumento en el nivel del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, que a su vez estimula la IL-1, incrementando en el endotelio vascular la producción de quimosinas y moléculas de adherencia que activan polimorfonucleares generando interferón B, el cual se considera responsable de la duración de la fiebre; el aumento de IL-17 y proteasas de serinas producido por leucocitos TCD4 al ser activados inducen la producción de IL-6, estimulándose células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas lo que conduce a trombocitosis. Los superantigenos que se cree podrían ser causantes de esta enfermedad, son una familia de sustancias correlacionadas, constituyendo exotoxinas estafilocócicas y estreptocócicas; las cuales provocarían un cortocircuito en la secuencia normal de respuesta inmunitaria, provocando lo que llamamos “reacción anómala” del sistema inmune, activando de esta forma las células T helper CD4+, inadecuadamente. Esta familia de antígenos no requiere el procesamiento ni la presentación del antígeno por las CPA (célula presentadora de antígeno) para inducir una respuesta de las células T. Asi interactúan con un TCR (Receptor de Linfocitos T), fuera del sitio de unión normal con el antígeno. Los superantigenos se unen directamente a moléculas del CMH de clase II de las CPA, como los macrófagos a los TCR y provocan la liberación masiva de citosinas inflamatorias de las células T,
sobre todo de IL-2 y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y una proliferación descontrolada de células T.
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DIAGNÓSTICO45
Al no tener un marcador biológico solo obtendremos un diagnóstico certero mediante los criterios clínicos de la enfermedad. Su reconocimiento temprano previene graves secuelas. El paciente con EK debe presentar 5 de los 6 criterios diagnósticos al examen físico.
En Chile, entre los años 2001 y 2011 se realizó un estudio epidemiológicoe con un intervalo de confianzaf de 95%, que arrojó los siguientes datos de importancia para nuestro review:
- Aumento significativo de la incidencia en el tiempo
- Un 85% de los pacientes <5 años- Más frecuente en hombres. Relación
hombre mujer de 1,7:1- Casi 50% en región metropolitana- Letalidad hospitalariag: 0,1%, dos de los
1.404 casos
La clínica de esta enfermedad se caracteriza por fiebre por más de 5 días seguidos, junto a:
- Inyección conjuntival bilateral, no exudativa- Exantema polimorfo (Imagen 1)- Cambios en mucosas (lengua “en fresa”,
eritema, sequedad, fisuras labiales, etc) - Edema y/o eritema de extremidades en fase
aguda.- Linfadenopatia cervial (al menos una mayor
a 1,5 cm)
IMAGEN 1. ENFERMEDAD DE KAWASAKI. RASH CUTANEO (EXANTEMA POLIMORFO) EN LA PIEL DE LA REGION DORSAL Y DESCAMACION TIPICA EN LA PLANTA DEL PIE.
En general el criterio diagnostico habla de tener 4 de estos 5 signos y sintoomas, mas la fiebre por una o dos semanas.
En cuanto a lo anterior, la fiebre, se caracteriza por ser de 38-40ºC por más de cinco días, sin causa aparente, no responde a antibióticos, es de carácter intermitente y esta presenta en el 99% casos más atrás. La Linfadenopatia cervical aparece simultaneo con la fiebre, está presente en el 75-90% de los casos, usualmente es unilateral, triangulo cervical anterior, más de un nodo linfático que es mayor a 1,5 cm, no doloroso y firme. Los cambios agudos en extremidades, se dan en el 75-90% de los casos; siendo agudos (1 semana) el eritema firme de las palmas y edema doloroso de manos y pies. Los cambios subagudos de extremidades se dan en la segunda semana y básicamente se refiere a la descamación de manos y pies, en la segunda a tercera semana; luego aparecen las líneas de Beau.
En cuanto al exantema polimorfo se refiere, se da a los cinco días después de la fiebre en mayor
e Departamento de Estadísticas e Información de Salud, Ministerio de Salud de Chilef Variabilidad entre medidas de estudio y medidas reales en una población. 95% de certeza en comparación al valor real. g Muertes de pacientes diagnosticados con EK al egreso
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porcentaje, hay erupción maculo papular difusa, sin vesículas, localizada en tronco y extremidades y más acentuado en región perianal, donde se descama.
La Conjuntivitis bilateral no exudativa, comienza poco después de iniciada la fiebre (2-4 dias), no tiene exudado, edema o ulceración y no es dolorosa.
Los cambios en la mucosa oral y labios, como eritema, se observan a los 4-5 dias de la fiebre, existe resequedad en labios, la cual va desde despellejamiento a fisura y presencia de sangre en la mucosa perioral. La lengua en fresa, eritema difuso de la mucosa mucofaringea sin ulceras ni exudados.
Puede existir más sintomatología concomitante:
- Manifestaciones digestivas- Artralgias/artritis, 2-3 semanas de duración.- Disuria por uretritis con piuria estéril- Irritabilidad, como signo frecuente en un
100% de los casos.
Alteraciones del aparato cardiovascular
Pericardio Frotis pericárdicomiocardio Bajo gasto por dañoendocardio arritmiasVálvulas Insuficiencia mitralArterias coronariasTaquicardia, galopeAlteraciones EKG
Tabla 1. Aparato Cadiovascular afectado en EK.
Se puede realizar una serie de exámenes complementarios para orientarnos a un diagnóstico correcto, a pesar de no tener marcador biológico patognomónico.
- Leucocitosis en fase aguda de > 20.000 en el 50% de los casos
- VSG acelerada- Plaquetas normales al inicio, pero a la 2da
semana suben a 1-2 millones/mm3
- PCR: + - Hipoalbuminemia- Aumento de transaminasas, fosfatasas
alcalinas y bilirrubina- Pleocitosis moderada en LCR- Cultivos: -- Posibles signos de anemia hemolítica- Piuria estéril con ligera proteinuria- Micro hematuria
El aporte del laboratorio al diagnóstico de la enfermedad es inespecífico con elementos de respuesta de fase aguda y alteraciones inmunológicas diversas como aumento de la producción de linfocitos activados C4, disminución de la producción de linfocitos cd8, activación policlonal de linfocitos b producción aumentada de citoquina proinflamantoria.
Otros estudios permiten determinar si el corazón o las arterias coronarias están, aquí presente el ecocardiograma, en el cual si existen aneurismas coronarios, sin importar lo demás datos clínicos, se debe iniciar el tratamiento. La electrocardiografía permite detectar las arritmias y una posible sobrecarga cardiaca. LA corionariografia y RM servirían para indagar en mayor profundidad cuando existe una aneurisma grande, sospecha de estenosis, lesiones complejas y una guía para iniciar antitromboticos.
Diagnóstico diferencialSe podría plantear con:
- Signos de insuficiencia renal (urea o creatinina aumentadas), nos orientan a Shock Séptico o Tóxico.
- Vacunación previa o presencia de manchas de Köplik (imagen 2), orientan a Sarampión.
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- Aumento del título de ASLOh, sugiere infección por Estreptococo grupo B productor de toxina eritrógena, sugestiva de Escarlatina.
- Colagenósis, para pensar en artritis crónica juvenil, lupus eritematoso diseminado, fiebre reumática.
- Reacciones medicamentosas, como Enfermedad del suero.
Imagen 2. Sarampion manchas de Köplik
TRATAMIENTO6
El tratamiento es variado debido a la distintas etapas de la enfermedad, por esto es escencial el diagnostico precoz.
En el caso de diagnosticar a tiempo la EK el tratamiento se compone inicialmente por administración de acido acetilsalisilico (aspirina), hidratación y gammaglobulinas intravenosas (iv); terapia que se inicia en un régimen hospitalario.
La dosis de gammaglobulinas es de 2 g por kg de peso, admiistrado en perfusión continua durante aproximadamente 12 horas. Este tratamiento resulta bastante eficaz, aunque en algunos casos no cese la fiebre con la primera dosis y sea necesario
administrar dosis complementarias. En algunos casos se sugiere complementar el tratamiento con corticoides, por ejemplo en casos refractarios a la segunda dosis. Cabe destacar que el corticoide aumenta el riesgo de lesión coronaria, por lo que su administración debe ser cautelosa, junto con otros medicamentos y controlada.
Respecto al ácido acetilsalicílico, se recomienda por la escuela americana la dosis de 100 mg/kg/dia en cuatro dosis durante el periodo febril de la enfermedad, mientras que la escuela japonesa recomienda 30-50 mg/kg/día.
Las dosis altas de aspirina pueden contribuir a reducir la formación de aneurismas, la fiebre, el sarpullido, y la inflamación y dolor articular. La aspirina además diluye la sangre, lo cual puede evitar la formación de coágulos sanguíneos. Si se administra lo suficientemente temprano, un medicamento denominado gammaglobulina intravenosa puede a veces reducir el riesgo de que se dañen las arterias coronarias.
En cuanto al seguimiento del paciente que adquirió EK, debe ser a largo plazo, durante este tiempo deben recibir dosis de aspirina para prevenir lesiones coronarias, a todos se les debe aplicar una ecocardiografía a las 3-4 semanas luego de estar asintomático, que no es necesario repetir si resulta normal; por el contrario si es patológica se debe hacer un seguimiento periódico, en base a protocolos, hasta poder haber normalizado o identificado la lesión. Se recomienda también, un estudio de esfuerzo, llamado test de esfuerzo, al llegar a la edad de 5 años, valorando la angiografía paralelamente. En cuanto a lo que seguimiento de laboratorio se refiere, se debe realizar un control de plaquetas en las primeras semanas de la convalecencia, si no hay elevación, se suspende el seguimiento acucioso. Si por el contrario las plaquetas están elevadas y también posee
h Medición de anticuerpos anti Estreptococo beta hemolítico tipo A.
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aneurisma coronaria, el seguimiento debe ser a largo plazo y el tratamiento con aspirina con dosis antiagregantes debe proseguir; incluso de por vida, en el caso de aneurismas gigantes; reforzándose con otros anticoagulantes. En los casos mas severos se recomienda angioplastia con bypass.
ACTUALIZACIONES78
La enfermedad presenta tres fases, una fase aguda (1-2 semanas) que se encuentra determinada principalmente por la fiebre, sub aguda (4 semanas aprox) que se inicia con la desaparición de la fiebre y la mayor parte de los síntomas así como por descamación y trombocitosis. Y una fase convaleciente o de convalecencia, en la que las manifestaciones clínicas desaparecen y los reactantes de fase aguda, así como el resto de las alteraciones de laboratorio se normalizan.
Recientemente, en estudios de ultra estructura e inmunofluorescencia se han identificado cuerpos de inclusión citoplasmática en los bronquios de pacientes con EK, que refuerzan la hipótesis de la etiología infecciosa de la enfermedad.
Este súper antigeno se acopla a uno de los brazos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y se conjuga con CMH-II de la célula presentadora de antígeno de manera diferente que como lo haría un antigeno clásico. Al interactuar de esta manera pueden estimular hasta el 20% del total de los linfocitos T. Donde el valor normal es de 1000 a 4500 linfocitos/ml (1 de cada 10 linfocitos) .Estimular a tantos linfocitos da lugar a proliferación masiva y a liberación de citosinas. El aumento de las citosinas puede aumentar la permeabilidad cavilar y dar lugar a un shock. Lo que puede producir vómitos en el sistema nervioso del intestino o al sistema nervioso central.
Recientemente se ha encontrado una respuesta oligoclonación o expansión clonal (proliferación numérica exponencial de linfocitos que se activa bajo el efecto de IL2 (citosina) y esta expansión clonal funciona como fundamento de la memoria inmunitaria. La expansión es seguida de una diferenciación en linfocitos cd4, activación de macrófagos en células infectadas. , linfocitos b y linfocitos cd8. Los cd8 eliminan a ciertas células diana (celula marcada) infectadas de linfocitos t c d 8 en la fase aguda de la enfemredad, característica mas propia de una respuesta a un antig convencional que a un super antig lo que incrementra el confusionismo sobre el posible origen de la enfermedad.
Recientemente, la enfermedad se ha relacionado con un nuevo grupo de enfermedades causadas por súper antígenos, estos son agentes infecciosos, frecuentemente toxinas bacterianas, cuyo mecanismo fisiopatológico se basa en estimular una vía anómala de la respuesta inmune.
Esta teoría se sustenta en el descubrimiento de células plasmáticas con IgA, infiltrando las arterias coronarias que presentaban aneurismas en pacientes que fallecieron por EK; así, también se ha comunicado la presencia de células de inclusión citoplasmática parecidas a las virales en el epitelio ciliado de los bronquios de estos pacientes.
En lo relativo a la agresividad en el curso de la enfermedad y la posibilidad de lesiones coronarias, observaciones recientes indican la probabilidad de que exista una asociación genética en la identificación de un polimorfismo en el inositol 1,4,5 trifosfato 3 cinasa C (ITPKC) gene en el cromosoma 19q13.2, que puede contribuir a la inmunorreactividad en la enfermedad.
Existe una presentación atípica de esta enfermedad, que genera mayor complejidad, puesto que precisa de un perfecto reconocimiento de la enfermedad y
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de su peculiar manera de presentarse. Así como de su diagnóstico diferencial, puesto que las formas incompletas de la EK frecuentemente presentan daños irreparables de arterias coronarias. Específicamente en niños menores de6 meses. Intervalo de edad en el que secuelas cardiacas son más frecuentes y graves.
Existe un amplio aumento en la información conocida sobre la EK en Japón, conocimiento que no necesariamente concuerda con los descubrimientos de occidente. Esto, ya que la incidencia varía según distintos aspectos como área geográfica, etnia, nivel socio económico, entre otros.
Nuevos factores de riesgo coronario en la EK:
- Sexo masculino- <1año- Síndrome febril de más de 16 días de
duración- Anemia- Hipoalbuminemia- Leucocitosis >30.000/mm3
- Trombocitosis elevada- VSG >100 MM/primera hora- Cardiomegalia- Arritmias- Aneurismas a otros niveles
CONCLUSIONESLa EK debe tener como característica para su desarrollo, a un paciente/niño/huésped susceptible. Por ser auto limitante y ocurrir en brotes estacionales. Así como rasgos genéticos, lo que explica su prevalencia en determinados grupos étnicos.
El aumento sostenido de la incidencia de EK en el mundo puede tener que ver con el aumento de la notificación de dicha enfermedad, así como por la mejora en el diagnóstico certero y diagnóstico diferencial con otras enfermedades inflamatorias.
Podríamos concluir, epidemiológicamente, que en Chile la EK se distribuye de manera heterogénea concentrándose en la zona central, lo que podría estar centrado en diferencias reales de incidencia o de acceso a especialistas, oportunidad diagnostica y centros terciarios de atención de salud.
Cuando los signos y síntomas clínicos son identificados tempranamente y los niños son tratados con gammaglobulina y aspirina, la evolución suele ser positiva y se pueden evitar afecciones coronarias y otras complicaciones.
BIBLIOGRAFÍA
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