7° Congreso Argentino de Infectología Pediátrica

3,4 y 5 de abril de 2014

ciudad de Córdoba

Mesa redonda:

Terapia de Combinación : cuando menos es mas?

Infecciones por Pseudomonas aeruginosa

Cual es la mejor opción ?Cual es la mejor opción ?

Dr Alejandro Santillán Iturres

Infectólogo Pediatra

Pseudomonas Auriginosa

Genoma de gran tamaño (plasticidad)

Múltiples mecanismos de resistencia

Eflux pump

B-lactamasas

Perdida de porinas

Arsenal de virulencia

Huésped susceptible

Pilis

Flagelos

LPS

proteasas

La Mortalidad puede superar el 50 %

Kang CI, 2005. Antimicrob. Agents Chemother. 49:760 –766.

Aspectos clínicos y Epidemiológicos

Neumonía IH (NAV)

ITU asociada a catéter urinario

IH Infección de sitio quirúrgico

Infección heridas por quemaduras

Bacteriemia

IH

Infección en Huéspedes especiales:

• Enfermedad fibroquistica (FQP)

• Neutropenia critica (pac. oncologico)

• Paciente quemado

Otras situaciones especiales:

• Otitis externa maligna (DBT)

• Endocarditis del adicto endovenoso

• Meningitis post quirúrgica

• Neumonía en bronquiectasias (epoc)

Infección en huéspedes inmunocompetentes:

• Otitis externa

• Foliculitis• Foliculitis

• Osteomielitis de calcáneo

• Queratitis

• Endoftalmitis post traumática

Resistencia Pseudomonas aeruginosa

2012 Argentina (1040 muestras)

25

30

35

40

0

5

10

15

20

25

PIP CAZ IMI CIP CEP AMK GEN COL MER TZP

Gentileza Dra A. Corso- ReL-AVRA-OPS

Cual es la mejor opción terapéutica ?

• Tratamiento combinado empírico

• Tratamiento combinado definitivo

A favor del tratamiento combinado

• Sinergismo ?

• Disminución de la resistencia ? • Disminución de la resistencia ?

• Mayor espectro de cobertura inicial

A favor del tratamiento de

monoterapia:

Toxicidad

Inducción de resistencia

Costos

1989 Hilf

“ Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia:

outcome correlations in a prospective study of 200 patients.”

Am J Med. 1989 Nov;87(5):540-6.

Monoterapia: 47 % mortalidad p 0,02Monoterapia: 47 % mortalidad p 0,02

Combinada: 27 % mortalidad

2004 Safdar

“Does combination antimicrobial therapy reduce mortality inGram-negative bacteraemia? A meta-analysis.”Lancet Infect Dis. 2004 Aug;4(8):519-27.

No hubo diferencias significativas en los dos grupos No hubo diferencias significativas en los dos grupos (M vs C) : OR 0,98

En un análisis de un sub-grupo de Bacteriemia pseudomonas aeruginosa : 0R 0,50 *

*En un alto porcentaje de pacientes se utilizo moterapia con aminoglucocidos , cuando

se ajusto el análisis no hubo diferencias OR 0,9

2004 Paul

“Beta-lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside

combination therapy for sepsis in immunocompetent patients:

systemic review and metaanalysis of randomised trials”

BMJ 2004; 328:668.

No hubo diferencias significativas entre los grupos de

sepsis, BGN y pseudomonas. OR 0.90

La nefrotoxicidad fue significativa en terapia

combinada: OR 0,35

Evidencia del tratamiento empírico

combinado:

Paul y Lebobici Clinical Infectious Diseases 2013;57(2):217–20

385 pacientes• Tratamiento inadecuado 43 % mortalidad al dia 3

• Tratamiento adecuado 21% mortalidad al dia 3 (p 0,03)

• Tratamiento adecuado :

• Monoterapia 30% mortalidad al dia 30

• Combinado 36% mortalidad al dia 30 (p 0,64)

593 pacientes

Clinical Infectious Diseases 2013;57(2):208–16

593 pacientes

Evidencia del tratamiento combinado

definitivo

Paul y Lebobici Clinical Infectious Diseases 2013;57(2):217–20

autor metodologia Combinada Fallecidos: n/N

monoterapia OR

Bliziotis 2011 Retrospectivo 6/31 8/19 0,33

Bowers 2013 Retrospectivo 30/82 82/286 1,44Bowers 2013 Retrospectivo 30/82 82/286 1,44

Chamot 2003 Retrospectivo 10/46 9/33 0,74

Hilf 1989 Prospectivo 38/143 20/43 0,42

Kuikka 1998 Retrospectivo 11/41 7/32 1,31

Leibovici 1997 Prospectivo 16/77 20/95 0,98

Micek 2005 Retrospectivo 4/15 4/9 0,45

Mendelson 1994 Retrospectivo 13/59 16/106 1,59

Park 2012 Retrospectivo 10/33 17/32 0,38

Siegman 1998 Retrospectivo 7/15 7/42 4,38

OR:0.89

Incluyo 19 estudios (1720 pacientes)

• Mortalidad en el total de infecciones por pseudomonas:• Mortalidad en el total de infecciones por pseudomonas:

OR: 0,97 en el tratamiento empírico

OR: 1,02 en el tratamiento definitivo

• Mortalidad en bacteriemias por pseudomonas:

OR: 0,95 en el tratamiento empírico

OR: 0,96 en el tratamiento definitivo

Empírico

Definitivo

Y en paciente pediatricos ?

Resultados

Fallecieron 64 pacientes (7,28 %)

41 (7,6%) en el grupo de terapia combinada

23 (6,7%) en el grupo monoterapia

p .61

Resultados

4

1

2

3

Resultados

Resultados

Cual es la mejor opción ?

Claves para la mejor respuesta:

1) Definir el riesgo de infección por pseudomonas:

Comunidad:Comunidad:

Huéspedes susceptibles

Infecciones asociadas a pseudomonas aeruginosa

Hospital:

ARM

Catétere ev

Catéter urinario

Cual es la mejor opción ?

2) considerar situaciones y/o focos clínicos de mayor riesgo de mortalidad:

Inmunocompromiso graveTerapia

Inmunocompromiso grave

Sepsis grave o shock séptico

Neumonía IH (NAV)

Cirugía mayor

Terapia

combinada

N Engl J Med 2010;362:1804-13.

3) Analizar la presciencia de factores de riesgo

para MDR.

Atb previos (30-90 días) Terapia Atb previos (30-90 días)

Mas de 5 días de internación

Alta prevalencia de MDR local

Inmunocompromiso

Terapia

combinada

para MDR

N Engl J Med 2010;362:1804-13.

4) Con la documentación microbiológica:

Descalonamiento

Considerar siempre relación PK-PD especialmente Considerar siempre relación PK-PD especialmente

en MDR.

Respuesta

• En el tratamiento empírico inicial: terapia

combinada.

• En el tratamiento definitivo: monoterapia (en

pseudomonas sensible a los atb habituales)

• En infecciones de la comunidad monoterapia

Antibióticos

• β- lactamicos antiseudomonales

• β- lactamicos antiseudomonales mas IBL

• Carbapenemicos

• Aminoglucocidos

• Quinolonas

Antibioticos de 2° línea

• Colistin

• Fosfomicina

• Monobactamicos• Monobactamicos

• Macrolidos

• Rifampicina

• Tetraciclinas

Kmeid Expert Rev. Anti Infect.Dec 2013, 11, (12) , Pages 1355-1362

MDR

N Engl J Med 2010;362:1804-13.

MDR

MDR

Conclusiones I

• La evidencia en adultos es consistente para desalentar la terapia combinada definitiva.

• La monoterapia empírica en un escenario de baja MDR es una opción en adultos. (poco probable encontrarlo).es una opción en adultos. (poco probable encontrarlo).

• En niños la evidencia es mínima, aunque extrapolando los datos de adultos, en Pseudomonas aeruginosa

sensible en el tratamiento definitivo la monoterapia es una opción valida.

Conclusiones II

La mayoría de los estudios incluyen pocos

pacientes con infecciones por BGN-MDR, por

ese motivo y acorde a los datos

epidemiológicos actuales de MDR, la terapia epidemiológicos actuales de MDR, la terapia

empírica combinada para Pseudomonas

aeruginosa, disminuye el riesgo de terapia

inadecuada. (factor de riesgo de Mortalidad)

Reflexión I

La discusión sobre el compañero ideal del β-

lactamico en el abordaje inicial debe seguir

siendo aminoglucocido o quinolona?

Para reflexionar…II

El único antibiotico en fase experimental en

niños es Ceftazidima/Avibactam.

Si las empresas farmaceuticas no cambian de

actitud y los médicos continuamos usando actitud y los médicos continuamos usando

irracionalmente los ATB…

“el futuro es incierto, el final…(de la terapia

empírica adecuada)… esta cerca”.