子宫颈癌筛查方法学研究：以人群为基础的 18 项筛查研究的 pooled 分析

子宫颈癌筛查方法学研究：以人群为基础的 18项筛查研究的 Pooled

分析

赵方辉北京协和医学院

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所2010-5-22,上海

内容提要

• 子宫颈癌的流行和筛查现状

• 研究内容和方法

• 研究结果

• 研究结论

中国子宫颈癌流行背景

• 世界范围内，子宫颈癌是妇女第二大常见恶性肿瘤，每年约有500,000 新发病例和 273,000 死亡病例， >80% 在发展中国家

• 根据死因调查，我国子宫颈癌死亡率已经下降，但各地疾病负担分布不平衡，部分农村地区死亡率远高于国家平均水平。

• 年轻患者显著增加。

0

5

10

15

20

25

30

35

40

死亡率

甘肃武都山西阳城四川元坝山西平顺甘肃泾川甘肃合水陕西山阳陕西陇县陕西佳县甘肃秦安全国平均

23.45

16.01 15.93

8.54

6.054.5

3.25 2.86

0

5

10

15

20

25

死亡率

(

1/10万)

湖北五峰江西修水陕西略阳山西襄垣河北赤城江西靖安湖南岳阳全国平均

1990-92年死因调查（第二次）

2004-05年死因调查（第三次）

我国子宫颈癌筛查的现状• 我国至今尚无全国性的子宫颈癌防治方案，但政府已

经开始关注子宫颈癌的二级预防。

• 2004年卫生部疾病控制局和中国癌症基金会在农村和城市建立了子宫颈癌早诊早治示范基地

• 卫生部疾病控制局启动“中央财政转移支付专项”资助农村地区进行子宫颈癌筛查，从自 2006 年 6 个点扩展到 2008的年全国 43个点（每省至少 1 个点）每个点每年筛查任务 2000-3500人。

• 卫生部妇社司、全国妇联牵头国家公共卫生重大专项“ 2009-11年中国农村妇女二癌筛查”，子宫颈癌221县， 1000万。

The new government-sponsored program is a step towards provision of universal breast and cervical cancer screening nationwide, although with an estimated 500 million women in rural China the public health challenge is substantial. This is the first time China’s Government has proposed to gradually widen access to public health services so that women in rural China are included. This admirable step needs to be followed by development of more appropriate health-care policies to achieve access to health-care services for all.

The success of this health-care program will need to be evaluated carefully over a sustained period, and could provide a good model for other middle-income countries to follow.

柳叶刀 . Vol 374:358. August 1, 2009

Editorial: Women’s health in rural China

癌症早诊早治的条件

有效的筛查及早诊早治技术

为多数目标人群所接受

合理的费用

分担机制

可靠的技术队伍及实施能力

子宫颈癌筛查——传统巴氏涂片

• Pap smear 至 1941年开始用于宫颈癌初筛，为降低其危害作出了巨大贡献

• 存在的问题：准确度低和重复性差• 假阴性面临医疗纠纷• 细胞学筛查需要完善的基层组织如细胞学家、设备、耗材和运输等

薄层液基细胞学（ LBC）

特点：在制片和阅片方面较巴氏涂片有很大改进，识别子宫颈特点：在制片和阅片方面较巴氏涂片有很大改进，识别子宫颈高度病变的灵敏度和特异度比巴氏涂片高。高度病变的灵敏度和特异度比巴氏涂片高。

第二代杂交捕获试验 HPV检测系统 (HC2)

特点：可同时检特点：可同时检测测 1313 种高危型种高危型HPVHPV ，，美国FDA于 2003年 3 月 31 日批准的首家应用于临床筛查子宫颈癌和癌前病变的方法。灵敏度高、特异度较好、客观性强，可重复性高。

醋酸 / 碘染色肉眼观察 (VIA/VILI)

VIA VILI

醋白反应芥末黄 / 桔黄色

特点：易于培训、费用低廉，灵敏度和特异度较低，检查特点：易于培训、费用低廉，灵敏度和特异度较低，检查当时即可得出结果，当时即可得出结果， WHOWHO 推荐在发展中国家使用的子宫颈推荐在发展中国家使用的子宫颈癌筛查方法，不同研究中报道的敏感度和特异度相差较大。癌筛查方法，不同研究中报道的敏感度和特异度相差较大。

最终判定疾病(金标准) 筛查试验结果

有病无病合计

阳性真阳性 a 假阳性 b a+b

阴性假阴性 c 真阴性 d c+d

合计 a+c b+d a+b+c+d 敏感度=a/a+c; 阳性预测值=a/a+b 特异度=d/b+d; 阴性预测值=d/c+d

筛查方法的评价指标1. 真实性

2. 可靠性

测量者的测量变异、受检对象的变异、测量仪器设备

研究内容和方法• Pooled 分析的数据来源 :

– 1999-2008开展的研究– 18 项基于人群的横断面研究

– (SPOCCS,WHOSPOCCS,WHO 项目项目 ,START,START)– 所有妇女参加筛查

• 参加的妇女 :– 31,090名– 17-59岁– 5 个城市点和 9 个农村点（ 10省）

Location of Counties/cities

Uygur Minority

筛查流程

超过 30,000名 17-59岁妇女用 HC2, VIA,和 LBC,

等 * (18 项研究 )

10,000名妇女在 VIA 阴性后进行 VILI(7项

研究 ) 阳性（任何筛查）

阴道镜活检 ( 直接取和四象限 )

阴性（任何筛

查）阴性

最终诊断

* 在 SPOCCSI (n=1,997) 研究中，所有筛查妇女都取活检。有 6 项研究 (n=11,408)，所有妇女都做阴道镜检查。部分研究也用其他筛查方法 ( 如 . 荧光镜检法或 care HPV)。

合计 31,090 名妇女

13,000名妇女 HC2自检 (5 项研究 )

一般特征 N

年龄组　 39.78±6.95

＜ 35 6,107 19.60%

35-49 22,779 73.30%

≥50 2,204 7.10%

地点农村 27,554 88.60%

城市 3,536 11.40%

教育程度文盲 3,055 9.80%

小学 9,589 30.80%

初中 14,199 45.70%

高中及以上 4,247 13.70%

怀孕数 0-17 2.89±1.42

活产数　 0-14 2.23±1.03

(%)s

结果 - 研究对象特征

医生取样 HC2 检测的 pooled灵敏度和特异度

Sensitivity0 .2 .4 .6 .8 1

Study 1 0.98 (0.92 - 1.00)Study 2 0.97 (0.94 - 0.98)Study 3 1.00 (0.85 - 1.00)Study 4 1.00 (0.66 - 1.00)Study 5 1.00 (0.69 - 1.00)Study 6 0.94 (0.71 - 1.00)Study 7 1.00 (0.72 - 1.00)Study 8 0.96 (0.88 - 0.99)Study 9 0.97 (0.91 - 0.99)Study 10 0.78 (0.60 - 0.91)Study 11 1.00 (0.91 - 1.00)Study 12 0.97 (0.90 - 1.00)Study 13 1.00 (0.72 - 1.00)Study 14 1.00 (0.77 - 1.00)Study 15 0.91 (0.76 - 0.98)Study 16 1.00 (0.69 - 1.00)Study 17 0.90 (0.55 - 1.00)Study 18 0.96 (0.79 - 1.00)

Sensitivity (95% CI)

Pooled Sensitivity = 0.96 (0.95 to 0.97)Chi-square = 27.82; df = 17 (p = 0.0471)Inconsistency (I-square) = 38.9 %

pooled 特异度 : 0.86 (0.85-0.86).Chi-squared: 714.7, df=17, p<0.0001

pooled 灵敏度 : 0.96 (0.95-0.97).Chi-squared: 26.4, df=17, p=.0.07

CIN 2+ 为病例

Specificity0 .2 .4 .6 .8 1

Study 1Study 2Study 3Study 4Study 5Study 6Study 7Study 8Study 9Study 10Study 11Study 12Study 13Study 14Study 15Study 16Study 17Study 18

Pooled Specificity = 0.86 (0.86 to 0.86)Chi-square = 742.00; df = 17 (p = 0.0000)Inconsistency (I-square) = 97.7 %

不同截断值下医生取样和妇女取样的 HC2 检测

截断值

医生取样自我取样

灵敏度特异度 AUC 阴道镜转诊率灵敏度特异度 AUC 阴道镜转诊

率

%, (95% CI) %, (95% CI) (95%CI) %, (95% CI) %, (95% CI) %, (95% CI) (95%CI) %, (95% CI)

196.3 85.9 0.911 16.7 86.2 80.9 0.836 21.8

(94.9-97.4) (85.5-86.3) (0.904-0.919) (16.2-17.1) (83.0-89.0) (80.2-81.6) (0.818-0.853) (21.1-22.5)

294.2 88.4 0.913 14.1 83.3 84.1 0.837 18.5

(92.5-95.5) (88.0-88.8) (0.904-0.922) (13.8-14.5) (79.8-86.3) (83.5-84.7) (0.818-0.856) (17.9-19.2)

392.0 89.5 0.908 13.0 79.6 85.7 0.826 16.9

(90.1-93.6) (89.1-89.8) (0.897-0.918) (12.7-13.4) (75.9-82.8) (85.0-86.3) (0.806-0.847) (16.3-17.5)

490.9 90.0 0.904 12.5 77.4 86.7 0.82 15.8

(88.8-92.6) (89.7-90.4) (0.894-0.915) (12.1-12.9) (73.6-80.8) (86.1-87.3) (0.799-0.842) (15.2-16.4)

1087.0 91.8 0.894 10.7 67 89.6 0.783 12.6

(84.7-89.0) (91.4-92.1) (0.881-0.906) (10.3-11.0) (62.8-70.9) (89.0-90.1) (0.758-0.807) (12.1-13.2)

2082.0 93.1 0.876 9.2 58.7 91.4 0.751 10.6

(79.5-84.4) (92.8-93.4) (0.861-0.890) (8.9-9.6) (54.4-62.9) (90.9-91.9) (0.724-0.777) (10.1-11.1)

HC2 检测的 ROC曲线：医生取样和自我取样以 CIN 2+ 为病例

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

Physician-collected hc2test(AUC=0.946,0.939-0.953)

Self-collectedhc2 test(AUC=0.884,0.870-0.897)

4.0

1.02.0

3.0

10.0

20.0

2.01.0

3.04.0

5.0

6.0

z=7.69,P<0.0001z=7.94,P<0.0001

医生取样HC2

妇女取样HC2

VIA 的 pooled灵敏度和特异度





pooled灵敏度 : 0.48 (0.45-0.51)Chi-squared: 59.26, df=17, p<0.0001



Specificity (95% CI)


CIN 2+ 为病例

pooled特异度 : 0.91 (0.90-0.91)Chi-squared: 1118.88, df=17, p<0.0001

VIA 与 VIA/VILI 的比较


Study 9 0.57 (0.46 - 0.67)Study 10 0.56 (0.38 - 0.74)Study 11 0.36 (0.21 - 0.53)Study 13 0.36 (0.11 - 0.69)Study 15 0.13 (0.04 - 0.29)Study 16 0.40 (0.12 - 0.74)Study 18 0.21 (0.07 - 0.42)



VIA

pooled灵敏度： 0.43 (0.36-0.49)Chi-squared: 29.98, df=6, p<0.0001






VIA





pooled灵敏度： 0.55 (0.48-0.61)Chi-squared: 24.64, df=6, p=0.0004

VIA/VILICIN 2+ 为病例

VIA/VILI






ROC曲线

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

1-Specificity

Sen

siti

vity

hc2(Area=0.91)

VIA (Area=0.69)

Reference(Area=0.50)

检测阳性率和最终诊断

0.00

20.00

40.00

60.00

80.00

100.00

Normal CIN1 CIN2 CIN3 Cancer

Per

cen

t Po

sitiv

e (%

)

VIA

VIA/VILI

HPV DNA

不同年龄组检测方法的准确性检测方法 <35y 35-49 ≥50 合计

医生取样HC2

Sensitivity 97.1

(91.9-99.0)96.0

(94.4-97.2)100.0

(92.9-100.0)96.3

(94.9-97.4)

Specificity 89.2

(88.3-89.9)84.9

(84.4-85.3)87.4

(85.9-88.7)85.9

(85.5-86.3)

PPV 14.2

(11.8-17.0)18.7

(17.5-19.9)15.8

(12.2-20.3)17.9

(16.8-19.0)

NPV 99.9

(99.8-100)99.8

(99.8-99.9)100.0

(99.8-100.0)99.9

(99.8-99.9)

VIA

Sensitivity 52.7

(43.4-61.9)49.1

(45.6-52.6)24 .0

(13.7-37.2)48.2

(45.0-51.4)

Specificity 88.5

(87.6-89.3)90.7

(90.3-91.0)95.1

(94.1-96.0)90.5

(90.2-90.9)

PPV 8.0

(6.2-10.2)16.0

(14.6-17.5)10.4

(5.8-17.1)14.0

(12.9-15.3)

NPV 99.0 (98.7-99.2)

98.0 (97.8-98.2)

98.1 (97.5-98.7)

98.2 (98.0-98.4)

备注 : 30-35 岁占 66%， 25-29 岁占 18.4%, 15-24 占 16%

不同年龄组的检测阳性率

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

12.00

14.00

16.00

18.00

20.00

<25 25-34 35-44 45-54 ≥ 55

Age group (year)

Per

cen

t Po

sitv

e (%

)

CIN2+ cases

VIA

HPV DNA

• VIA总体灵敏度较低，但特异度较高，增加 VILI检查有助于提高筛查的灵敏度， VIA/VILI 对 50岁以上的妇女敏感性较差；

• VIA对设备设施的要求低，现阶段可用于在无法开展HPV和细胞学检测的经济欠发达地区，但需要加以规范化的技术培训；

• 如单独以肉眼观察为初筛方案，为减少漏诊，可考虑放宽筛查阳性标准，或增加筛查频率。

结论（ 1 ）

• HPV DNA检测（ HC-2）具有很高的灵敏度和较好的特异度，客观性好，不同实验室间可重复性强 ;

• HPV DNA检测的灵敏度不随年龄变化 , 35岁以下中国妇女 HPV检测的特异度并不低 ;

• 自我取样 HPV检测的灵敏度虽低于医生取样 HPV检测，但仍高于细胞学方法；

• HPV DNA检测的截断值上升至 2.0pg/mL时，阴道镜的转诊率降低，且灵敏度无显著下降。

结论（ 2 ）

子宫颈癌筛查前景将 HPV检测作为独立的初筛手段将会很有吸引力，尤其是对于那些负担不起细胞学筛查项目的卫生系统；

在比尔 / 梅琳达·盖茨基金会资助下，新近成功研发了 careHPV检测技术（ Se:90.0%,Sp:84.2%），准确性与 hc-2 技术接近。

HPV检测技术的推广将加速缩短我国经济欠发达地区及其他发展中国家在子宫颈癌防治方面与发达国家的差距。

Qiao YL, Sellors J et al: Lancet Oncology 2008, 9(10):929-36.

致谢感谢山西、北京、新疆、河南、上海、江西、甘肃、辽宁、广东和江苏各省的合作伙伴；同时感谢克里夫兰医学中心、国际癌症研究中心和美国卫生适宜技术研究所。

子宫颈癌筛查方法学研究： 以人群为基础的 18 项筛查研究的 pooled 分析

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子宫颈癌筛查方法学研究：以人群为基础的 18 项筛查研究的 pooled 分析