„„AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSE”AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSE”

Dr. Sipka SándorDr. Sipka Sándor

DE OEC III. sz. Belgyógyászati Klinika

Regionális Immunológiai Laboratórium

Kórházhigienikus képzés, DE OECKórházhigienikus képzés, DE OEC

A főbb ábrák és táblázatok forrása: Falus András, Búzás Edit, Rajnavölgyi Éva: Az immunológia alapja, Semmelweis Kiadó, Budapest, 2007 (FBR)

KLINIKAI IMMUNOLÓGIA I.KLINIKAI IMMUNOLÓGIA I.

I/1. I/1. AZ IMMUNRENDSZER SAJÁTOSSÁGAI, AZ IMMUNRENDSZER SAJÁTOSSÁGAI, IMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAKIMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAK

A. Az immunrendszer feladata:

a szervezet külső és belső felszíneit védő kémiai és biológiai védelem kialakítása külső „paraziták” (fertőző mikróbák) és belső „paraziták” (malignus sejtek) ellen a „saját” és az „idegen” felismerése és elkülönítése alapján.

B. Immunológiai alapfogalmakB. Immunológiai alapfogalmak

• az antigén: minden olyan anyag, ami ellen az immunrendszer vele reagálni tudó

• ellenanyagot (antitestet) vagy sejtet hoz létre– antigén felismerő molekulák:

antitestekT sejt receptorok

– limfociták: T sejtek: B sejtek/plazma sejtek: ellenanyag termelő

sejtekNK sejtek: természetes ölő sejtek mononukleáris fagociták ( monociták, makrofágok):

antigén feldolgozás, gyulladás képzés

Fő hisztokompatibilitási komplex (MHC), emberben HLA rendszer molekulái:

HLA-I molekulák: minden magvas sejt felszínén jelen vannak HLA-II molekulák: B sejtek, aktivált T sejtek, makrofágok, dendritikus sejteken, vaszkuláris endothelium sejtjein, feladatuk az antigén bemutatás a T sejtek számára

citokinek: szolubilis, nem antigénspecifikus molekulák, szerepük az immunválasz folyamatainak szabályozása (gátlása, serkentése)

komplement rendszer: fehérjebontó enzim rendszer, minek aktiváció utáni

végterméke sejt feloldódást eredményez, ezáltal kiemelt szerepe van a mikróbák elleni védekezésben.

Immunrendszer összetevőiImmunrendszer összetevői

A felnőtt emberi vér sejtjeinek A felnőtt emberi vér sejtjeinek referencia értékeireferencia értékei

Vörösvérsejt szám (RBC) T/l (1012/l) férfi: 4,5-5,9 nő: 4,1 x 5,1 Fehérvérsejt szám (WBC) G/l (109/l) felnőtt: 5-10

Fehérvérsejtek százalékos megoszlás

Felnőtt

Segment Eosinophil Basophil Lymphocyta Monocyta

40-70% 2-4% 0,5-1% 20-40% 4-8%

Thrombocytaszám (PTL) (109/l)

felnőtt: 150-400

TERMÉSZETES IMMUNITÁS:TERMÉSZETES IMMUNITÁS: az immunválasz veleszületett részét foglalja magába,

döntő szerepe van az immunválasz beindításában, szabályozásában és a végrehajtó fázisban.

SZERZETT (ADAPTÍV) IMMUNITÁS: SZERZETT (ADAPTÍV) IMMUNITÁS: egy bizonyos antigén receptor típusú sejtklón felszaporodása az egyedi immunválasz sejtes és humorális folyamatainak létrehozásához. Memóriája van. Szabályzása összefügg a természetes immunitással.

AZ IMMUNVÁLASZ 3 SZAKASZAAZ IMMUNVÁLASZ 3 SZAKASZA

Az antigén megjelenése előtt kialakul a válaszoló (T és B) sejtek készlete, az antigén ebből választja ki a a specifikus antigénreceptort hordozó sejtet

(felismerési szakasz), osztódás és differenciálódás következik (központi szakasz), majd a felszaporodott specifikus sejtek, illetve termékeik és a

nem antigénspecifikus immunológiai mechanizmusok (komplement, phagocyták, stb.) eltávolítják (végrehajtó szakasz) az antigént

(FBR)

ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS IMMUNVÁLASZ IMMUNVÁLASZ

Az elsődleges (primer) immunválasz hosszabb idő alatt alakul ki és kisebb intenzitású, a másodlagos (secunder) válasz gyorsabb és erőteljesebb. A válasz antigénspecifikus, hiszen a másodszor adott (A) antigénnel együtt először adott

eltérő (B) antigénre a szervezet elsődleges immunreakcióval felel.

(FBR)

I/2. A VELESZÜLETETT, TERMÉSZETES ÉS A I/2. A VELESZÜLETETT, TERMÉSZETES ÉS A SZERZETT IMMUNVÁLASZ ELEMEISZERZETT IMMUNVÁLASZ ELEMEI

VELESZÜLETETT SZERZETTkomplement antitestek

Phagocytasejtek, NK, DC Lymphocyták, DC

FcR, CR, citokinreceptorok BCR, TCR

antigénspecificitás

Igen korlátozott (mintázatspecificitás)

Igen

erősítés

lineáris Exponenciális

immunmemória

nincs van

az antigénnel való kölcsönhatás

random szelektív

latencia

nincs van (FBR)

I/3. AZ IMMUNVÁLASZ JELLEMZŐII/3. AZ IMMUNVÁLASZ JELLEMZŐI

• antigénspecificitás

• sokféleség (diverzitás)

• szelektivitás (a kész felismerő receptor struktúra válogatja ki az antigént)

• érzékeny (kis mennyiségű antigént is felismer)

• memóriája van ( „emlékezik”)

II. A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS II. A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS MŰKÖDÉSEMŰKÖDÉSE

II/1. A FAGOCITA SEJTEK ÉS A II/1. A FAGOCITA SEJTEK ÉS A FAGOCITÓZISFAGOCITÓZIS

a.) professzionális fagocita sejtek:- mononukleáris (monocita/makrofág)- polimorfonukleáris (neutropfil granulocita)

b.) szövet specifikus fagociták: máj (Kupffer sejtek),

tüdő, lép, vese, hashártya makrofágjai agyi mikroglia

Fagocitózis: • partikulum (mikróba) bekebelezés (endocitozis)• alkotóelemekre bontás• „megölés” (killing) rövid életű oxigéntartalmú gyökökkel • (szuperoxid, hidrogén hiperoxid, hipoklorit,

nitrogén monoxid (NO) • antigén bemutatás (MHC-II/peptid) (dendritikus sejtek)• kemotaxis (irányított migráció)

bakteriális termékek (formil-metionin-leucil-fenilalanin, fMLP) komplement termékek ( C5a, C3a) mediátorok, citokinek (PAF, IL-8) leukotrienek hatására • fagocita receptorok:

Fc receptorok ( IgG kötés) komplement receptorok ( CR1, CR2, CR3, CR4) szénhidrát (lektin) kötő receptorok

(pl. mannóz receptor)• opszonizáció: bekebelezendő partikulum „bevonása”: IgG-vel, komplement aktivációs termékkel.

A fagocitózis folyamata: A phagocytasejtbe endocitózissal bekerülő antigén lysosomákkal olvad össze, phagolysosoma keletkezik, ahol a különböző

bontóenzimek hatására a fagocitált antigén alkotóelemire esik szét. Előfordul azonban az, hogy az antigén egy része peptid formában megmarad, ekkor a

sejt MHD-II molekuláival együtt kikerül a plazmamembránra és a phagocytasejt antigénbemutató sejtként viselkedik

(FBR)

AKTIVÁLT FAGOCITÁK TERMÉKEIAKTIVÁLT FAGOCITÁK TERMÉKEI

(FBR)

NEUTROPHIL GRANULOCYTÁKNEUTROPHIL GRANULOCYTÁK

(FBR)

A vérplazmában és testnedvekben lévő glikoproteinek alkotják, melyek a gyulladás képzést, az immunkomplexek szolubilizációját és a kórokozók elleni védelmet szolgálják.

II/2. A komplement rendszerII/2. A komplement rendszer

A komplementakvitáció folyamatának és biológiai hatásainak áttekintő ábrázolása

(FBR)

A komplementrendszer alternatív A komplementrendszer alternatív reakcióútját aktiváló felszínekreakcióútját aktiváló felszínek

(FBR)

A komplementrendszer funkciója akut fertőzés kezdetén (bal oldal) és az akut fertőzés lezajlása

utáni helyzetben (jobb oldal)

(FBR)

II/3. FC RECEPTOROK, II/3. FC RECEPTOROK, ADHÉZIÓS MOLEKULÁKADHÉZIÓS MOLEKULÁK

II/3a Fc receptorok

Az Fc receptorok az immunglobulinok Fc végének megkötésére szolgáló sejtfelszíni struktúrák, melyen különböző sejtaktivációs folyamatokat indítanak el.

(FBR)

Az FcγR és komplementreceptor-mediált fagocitózis

(FBR)

II/3b. Adhéziós molekulákII/3b. Adhéziós molekulák

Az adhéziós molekulák szerepe:

• Sejt-sejt kapcsolat• Fehérvérsejtek-extracelluláris matrix kapcsolat• Fagociták –idegen partikulumok kapcsolata

Az adhéziós molekulák típusaiAz adhéziós molekulák típusai

Immunglobulin-szerű adheziós molekulák

(FBR)

A transzmigráció folyamata

(FBR)

SzelektinekSzelektinek

(FBR)

IntegrinekIntegrinek

(FBR)

Kadherinek (homofiliás kapcsolatok sejtek között)• E kadkerinek ( epitel)• N kadherin (ideg, izom, vese)• P kadherin (placenta epitel)• R kadherin (retina)

CD44 molekula: • limfoid sejtek hialuronsav részéhez kapcsolódik

kemokinek: kemotaxist kiváltó molekulák : • C3a, C5a, fMLP, PAF

kemokin receptorok : • CCL2, monocitákon, limfocitákon• CXCL8: neutrofileken• CXCR4 T sejteken: HIV-1 kötés• CCR5 makrofágokon : HIV-1 kötés (CCR5 genetikai etnikai eltérések!)

II/4. CitokinekII/4. Citokinek

A citokinek szolubilis sejtkommunikációs sejttermék molekulák, melyek szerepet játszanak:

• Gyulladásban, antigén bemutatásban, csontvelői sejtek érésében,

• immunsejtek aktiválásban, adheziós molekulák expressziójában.

A természetes immunválaszban a főleg aktivált makrofágokból szármatazó

• tumor nekrózis alfa (TNF alfa), interleukin 1 (IL-1) és IL-6 a fertőzést követő gyulladást fokozzák

• a kemokinek a fehérvérsejteket vonzzák a gyulladás helyére

• IL-12 stimulála a makrofágok interferon gamma (IFN gamma) termelését

• IFN alfa korai antivirális citokin• IL-10 gátolja a makrofágok citokin termelését

Az adaptív immunválaszban az aktivált T sejtekből Th1, Th2 és regulatív Treg sejtek képződnek.

Th1 sejtek citokinjei a mikrobiális védekezést fokozó citokineket termelnek: IL-2, IFN gamma, IL-12, IL-18, IL-23

Th2 sejtek: az allergiás hajlamot erősítő citokineket temelnek: IL-4, IL-5, IL-13

A regulativ sejtek:• Tr1 ( IL-10 termelés)• Tr3 (transforming growth factor beta, TGF beta

termelés) • Treg ( IL-10, TGF beta termelés) (szuppresszor hatás)

(FBR)

• A 6. kromoszóma rövid karján elhelyezkedő fő hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) géntermékei polimorf membrán fehérjék.

• Az MHC-I osztályba tartozó emberi HLA-A, -B, -C gének által kódolt két polimorf alfa láncból és a hozzá kapcsoló beta 2 mikroglobulinból álló fehérjék- bár eltérő mértékben-minden magvas sejt felszínén megjelennek. Az endogén peptidek expresszálása után a CD8+ citotoxikus T sejtekkel reagálnak.

• Az MHC II osztályba tartozó HLA-DR, -DP, -DQ fehérjék két polimorf láncból állnak és az antigén prezentáló sejtek felszínén, B sejteken, monocitákon/makrofágokon, dendritikus sejteken vannak jelen. A külső térből származó peptideket expresszálják, és a CD4+ segítő (helper) T limfocitákkal reagálnak.

• MHC III osztályba tartozó gének komplement (C4A, C4B, B faktor, C2) fehérjéket, 21 beta hidroxiláz enzimet, és citokineket (TNF alfa, TNF beta) kódolnak.

II/5. MHCI/MHCII /MHC III génekII/5. MHCI/MHCII /MHC III gének

A klasszikus MHC-gének elhelyezkedése a humán genomban

(FBR)

II/6. A természetes immunitásban II/6. A természetes immunitásban szereplő barrierekszereplő barrierek

Mechanikai barrierek:

• bőr, nyálkahárthya• nyák, mucin, könny• záródási reflexek, perisztalitika

Kémiai barrierek:

• pH ( bőr, 5,5, gyomornedv: 1-3, hüvely: 4,5, genny: 5,5-6,0, vizelet: 4,5-7,0, pankreásznedv: 8.

• reaktiv oxigén fajták: szuperoxid, hidrogen-peroxid,

hipoklórossav, szingletoxigén,

• enzimek: mieloperoxidáz, NAPH oxidáz, nidrogén-oxid szintáz (iNOS)

Biológiai tényezők a barrier fenntartásában:Biológiai tényezők a barrier fenntartásában:

• laktoperoxidáz (nyál, kolosztrum)• xantin-dehidrogenáz (neutrofilek, kousztrum)• lizozim (könny, verejték, kolusztrum, orrváladék, plazma,

neutropfilek, Paneth sejtek) baktericid Gram+ baktériumokkal szemben, laktoferrinnel együtt Gram-okra is

• szekretoros foszfolipáz A2 (neutrofilek)• kitináz (neutrofilek)• kitotriozidáz (neutrofilek)• transzplacentáris anyai IgG1, IgG3, IgG4• természtes IgM (B1 sejtekből) hemagglutininek

• poliaminok (spermin, spermidin) baktérium szaporodást

gátolnak

II/7. Mintázatfelismerő receptorokII/7. Mintázatfelismerő receptorok

a.) Antimikróbiális peptidek

(FBR)

A természetes immunitásban szerepet játszó szecernált mintázatfelismerő receptorok

Antimikróbiális peptid receptorokAntimikróbiális peptid receptorok

(FBR)

b.) Sejtmembránhoz kötött mintázatfelismerő molekulákb.) Sejtmembránhoz kötött mintázatfelismerő molekulák

PAMP : pathogen associated molecular pattern) receptorok -Toll-szerű receptor ligandok

(FBR)

Toll-szerű receptorok (TLR) sejtfelszíni kombinációi és endodosomán belüli előfordulása

(FBR)

c.) Intracelluláris mintázatfelismerő receptorok (NLR)c.) Intracelluláris mintázatfelismerő receptorok (NLR)

sejten belüli patogének vészjelzéseinek érzékelői, tagjaik neve:NOD (nucleotide binding domain) vagy Caterpiller molekulák.

A természetes immunitás receptorai aktiválják az adaptív immunrendszert

(FBR)

A veszély hipotézis („danger” hipotézis)A veszély hipotézis („danger” hipotézis)

• Immunrendszer feladata a „veszélyes-ártalmatlan” antigének elkülönítése.

• A veszélyes antigének jelei jöhetnek külső, de belső sejtekből egyaránt.

• Egészséges szövetekkel szemben tolerancia alakul ki, míg a sérült szövetek immunválaszt indukálnak.

III. SZERZETT IMMUNITÁSIII. SZERZETT IMMUNITÁS

III/1. Az ellenanyagok

Az immunglobulin sematikus szerkezete

(FBR)

Immunglobulin-izotípusok, szubtípusok fontosabb tulajdonságai

(FBR)

III/2. A T-sejt receptor, T sejt aktiválódásIII/2. A T-sejt receptor, T sejt aktiválódás

A T-sejt-receptor (TCR) és a CD3 szerkezete

(FBR)

A T-sejtes jelképzés és jelátvitel korai eseményei

(FBR)

III/2a. T sejt típusokIII/2a. T sejt típusok

A limfocita alosztályok arányának és sejtszámának változása poliszisztémás autoimmun kórképekben 

CD3+ T sejt CD4+ T sejt (helper sejt) CD8+ T sejt (citotoxikus sejt) CD19+ B sejt (ellenanyagtermelő sejt) CD56+ (természetes ölő sejt) CD3+ HLA-DR+ (késői) aktvált T sejt CD3+CD69+ (korai) aktivált T sejt CD3+CD4+ (i.c. IL-2, IFN+) Th1 T sejtCD3+CD4+ (i.c. IL-4, IL-6+) Th2 T sejt CD3+CD4+ (i.c. TGF+) Th3 T sejt CD3+CD4+ (i.c. IL-10+) Tr1 T sejt CD4+CD25+ T regulációs szuppresszor sejt

A T-sejt-polarizáció biológiai jelentősége

(FBR)

III/3. A B sejt receptor, B sejt aktiválódásIII/3. A B sejt receptor, B sejt aktiválódás

A B-sejt receptor (BCR) sematikus szerkezete

(FBR)

A B-lymphocyták fejlődése

(FBR)

A B-lymphocyták legfontosabb felszíni

markerei

(FBR)

A B-lymphocyták differenciálódásának citokinszabályozása

(FBR)

III/4. Antigén bemutatás és feldolgozásIII/4. Antigén bemutatás és feldolgozás

A T-sejt-antigénbemutató sejt közötti érett immunológiai szinapszisban létrejövő membrán adhéziós komplex (SMAC) felépítése

(FBR)

III/4a. Endogén antigén bemutatás MHC I III/4a. Endogén antigén bemutatás MHC I molekulák általmolekulák által

(FBR)

A citotoxikus T-sejt (Tc, CTL) működése

(FBR)

III/4b. KeresztprezentációIII/4b. Keresztprezentáció

Egyes intracellulárisan továbbélő vagy osztódó mikroorganizmusok fehérje antigénjeiből származó peptidek – bár exogén úton kerülnek be a gazdaszervezetbe, nemcsak MHC II, de MHC I molekulákhoz kapcsoltan is bemutatásra kerülnek. Továbbá a fagocita sajátsággal rendelkező makrofágok és mielod dendritikus sejtek az apoptózissal vagy nekrózissal elpusztult, vírus fertőzött és/ vagy tumor sejteket is bemutatják az MHC I molekulák közvetítésével.

A CD4+, illetve CD8+ T-sejtek kapcsolódása a peptid/MHC

komplexhez

Az intracelluláris kapcsolatok időbeli sorrendje felismerő T-

lymphocyta és antigénbemutató sejtként szereplő B-sejt között

(FBR) (FBR)

III/4c. CD 1 molekulák szerepe az III/4c. CD 1 molekulák szerepe az antigénbemutatásbanantigénbemutatásban

I típusú CD1 fehérjék: • CD1a, CD1b, CD1c sjetfelszíneken • CD1e intracellulárisa

II típusú Cd1 fehérje CD1d Funkció: • mikróbiális zsírsavak, • glikolipidek, • foszfolipidek megkötése és bemutatása

III/4d. A szuperantigénekIII/4d. A szuperantigének

MHC II molekulák nem peptidkötő részéhez, egyes TCR beta láncok olyan szakaszához kötődnek, ami nem antigén kötőhely. Ezáltal egyidejűleg nagyon sok T sejt klónt képesek aktiválni (2000 x) poliklonális hatás, IL-2, gamma IFN termelést, proliferációt

Exogén szuperantigén: Staphylococcus, Streptococcus, Mycoplasma, Clostridium, Pseudominas) entero és exotoxinok, virális nulkeokapszidok.

Egészséges immunrendszerEgészséges immunrendszer