BIG1-98 研究带来的临床思考

湖南省肿瘤医院乳腺内科 欧阳取长

湖南省肿瘤医院乳腺内科 欧阳取长

BIG1-98 ：创新和完整的 AI 临床试验设计

TAM: N=911

0 2 5 年

随机分组

随机分组 LET: N=917

TAM: N=1548

LET: N=1546

TAM LET: N=1548

LET TAM: N=1540

A

B

C

D

A

B

单药分析：肯定了 5 年弗隆优于 TAM ，数据仅来自单药治疗组。研究人群为 4922 人。已发表中位随访 51 和 76 月数据

BIG1-98 目前的分析结果

序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于LET 单药。研究人群为B 和 C 3094 人， B 和 D 3086 人已发表中位随访 71 月数据

核心分析：肯定了 5 年弗隆优于 TAM ，研究人群为 8010 人，已发表的是中位随访 26 和 61 月数据

B

C

D

VS

OR

BIG1-98 回答的问题

作为初始辅助治疗， 5 年弗隆是否优于5 年 TAM?

序贯治疗是否优于 AI 单药治疗？

BIG1-98 回答的问题作为初始辅助治疗，

5 年弗隆是否优于 5 年 TAM? (26 ， 51 ， 61 ， 76 个月分析 )

BIG1-98 核心分析：中位随访 26 和 61 月

TAM: N=911

0 2 5

随机分组

随机分组 LET: N=917

TAM: N=1548

LET: N=1546

TAM LET: N=1548

LET TAM: N=1540

A

B

C

D

A

B

Big 1-98 核心分析 回答的问题

肯定了 5 年弗隆优于 TAM研究人群为 8010 人，已发表的是中位随访 26 和 61 个月数据

中位随访 26 月： St. Gallen 2005

ASCO 2005

发表于 NEJM 2005

中位随访 61 月 St.Gallen 2009

BIG1-98 核心分析：中位随访 26 月结果

N = 8010.

来曲唑 更好

他莫昔芬

更好事件数

(LET:TAM)

风险比 (LET:TAM)

(CI) P 值

DFS 351 428 0.81 (0.70-0.93) 0.003

总生存率 166 192 0.86 (0.70-1.06) 0.16

全身 DFS* 323 383 0.83 (0.72-0.97) 0.02

DFS ( 不包括第二原发肿瘤 ) 296 369 0.79

(0.68-0.92) 0.002

至远处转移时间 184 249 0.73 (0.60-0.88) 0.001

至复发时间 228 310 0.72 (0.61-0.86) <0.001

1.00.5 0.75 1.33

风险比

* 从随机分组到出现以下事件的时间： 浸润性局部复发 , 远处转移 , 任何原因的死亡 . Thürlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.

BIG1-98 核心分析：中位随访 61 月样本变化

2005 年公布的数据显示弗隆有显著疗效，导致 TAM 单药治疗组揭盲619 例 (25.2%) 的 TAM 患者选择交叉到弗隆组

患者大多数 3-5 年，淋巴结阳性 (47% vs. 29%) 和肿瘤大小 > 2 cm (35% vs. 26%)

交叉后使用弗隆的中位时间是 18 个月于是，弗隆和 TAM 组进行了以下比较

意向治疗分析 (ITT) 截尾分析（ Censor ）

随机

Tamoxifen

Letrozole

0 2 5

ITT Censored for crossover

Tamoxifen

Letrozole

0 2 5

25% 随机

BIG1-98 核心分析：中位随访 61 月结果

1. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005* 选择接受 LET 的 619 例患者的随访时间截取在交叉时间点

　　　　 LET 更好 TAM 更好

LETN =4003

TAM*N=4007 HR (95% CI) P

事件例数

0.50 0.75 1.00 1.25

无病生存率ITT 585 664 0.86 (0.77–0.96) 0.008截尾分析 643 0.83 (0.74–0.93)

总生存率ITT 330 374 0.87 (0.75–1.01) 0.07截尾分析 330 369 0.81 (0.70–0.94)

至远处转移时间ITT 287 0.79 (0.68–0.92) 0.003

截尾分析 287 351 0.78 (0.67–0.92)357

585

DFS 不包括第二原发肿瘤ITT 503 577 0.85 (0.75–0.96) 0.008截尾分析 503 564 0.81 (0.72–0.92)

至复发时间 (TTR)ITT 368 0.82 (0.71–0.94) 0.004截尾分析 368 0.79 (0.68–0.90)

441430

终点 风险比

*ITT 分析包括 TAM 组在 3-5 年交叉到 LET 组的 25.2% 患者† 患者的截断时间是从 TAM 换用 LET 的时间点

中位 26 月 中位 61 月 ITT* 删失分析 †

DFS

HR

95% CI

P- 值

0.81

0.70-0.93

0.003

0.86

0.77-0.96

0.008

0.83

0.74-0.93

NR

TDR

HR

95% CI

P- 值

0.73

0.60-0.88

0.001

0.79

0.68-0.92

0.003

0.78

0.67-0.92

NR

OS

HR

95% CI

P- 值

0.86

0.70-1.06

0.16

0.87

0.75-1.01

0.07

0.81

0.70-0.94

NR

BIG1-98 核心分析：中位随访 26 和 61 月结果一致

PCA, 首次核心分析 ; MAA, 单药治疗组分析 ; DFS, 无病生存率 ; TDR, 至远处复发时间 ; OS, 总生存

BIG1-98 核心分析结果总结

中位 26 月：证实 5 年弗隆优于 5 年 TAM– 显著提高无病生存率 19% (P = 0.003)– 显著降低复发风险 28% (P<0.001)– 显著降低远处转移风险 27% (P =0.001)– 降低患者的死亡风险 14% (P = 0.16)

中位 61 月：进一步证实 5 年弗隆优于 5 年 TAM

– 显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险 – 显示出改善总生存的趋势

中位随访 26 月显示对远处转移事件的控制似乎已经预示着中位随访 61 月显示的改善总生存的趋势 , 尽管 TAM 组有 25.2% 患者选择交叉到来曲唑组

在随访时间中 , 所有患者都能完成研究治疗方案 , 在已知的安全性方面， AI 和 TAM 相似

BIG 1-98 单药分析：中位随访 51 和 76 月

TAM: N=911

0 2 5

随机分组

随机分组 LET: N=917

TAM: N=1548

LET: N=1546

TAM LET: N=1548

LET TAM: N=1540

A

B

C

D

A

B肯定了 5 年弗隆优于 TAM ，数据仅来自单药治疗组。研究人群为 4922 人。已发表中位随访 51 和 76 月数据

Big 1-98 单药分析回答的问题

发表于 JCO 2007– 中位随访 51 月

SABC 2008– 中位随访 76 月

BIG 1-98 单药分析：中位随访 51 月结果

Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492.

来曲唑 更好 他莫昔芬

更好事件数

(LET:TAM)

风险比 (LET:TAM

) (CI) P 值

DFS 352 4180.82

(0.71-0.95)

0.007

总生存率 194 2110.91

(0.75-1.11)

0.35

全身 DFS 331 3740.87

(0.75-1.01)

0.07

DFS ( 不包括第二原发肿瘤 ) 307 364

0.83 (0.71-0.96)

0.01

至远处复发时间 193 2340.81

(0.67-0.98)

0.03

至复发时间 231 2910.78

(0.65-0.92)

0.004

1.00.5 0.75 1.33

风险比

风险比事件

来曲唑 他莫昔芬风险比

(95% CI)意向治疗

P 值

无病生存意向治疗 *删失分析

N=2463

509

N=2459

5650.88 (0.78-0.99) 0.84 (0.74-0.95)

0.03

总生存率意向治疗删失分析

303 343

0.87 (0.75-1.02)0.81 (0.69-0.94)

0.08

至远处转移时间意向治疗删失分析

257 298

0.85 (0.72-1.00)0.81 (0.68-0.96)

0.05

BIG1-98 单药分析：中位随访 76 月结果

2005 年他莫昔芬单药治疗组揭盲， 619 （ 25.2% ）例患者交叉到来曲唑组

1.00.5 0.75 1.25 1.5

来曲唑更好 他莫昔芬更好

Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.

BIG1-98 中选择性换药的影响

• 26 个月的数据显示 LET 的优势，导致 TAM 单药治疗组揭盲

• 619 例 (25.2%) 的 TAM 患者选择交叉到 LET 组• 大多数 3-5 年• 淋巴结阳性 (47% vs. 29%) • 肿瘤大小 > 2 cm (35% vs. 26%)

随机

Tamoxifen

Letrozole

0 2 年 5 年

ITT 分析 删失分析

Tamoxifen

Letrozole

0 2 年 5 年

25% 随机

Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.

BIG 1-98: IPCW 分析结果（ 76 个月随访）(Regan, abs #16)

试验背景 26 月首次核心分析的

结果导致 TAM 组揭盲 619 (25.2%) 例患者选

择性换药至 LET– 绝大多数在 3-5 年换药 – 换药后来曲唑平均用药

时间 18 个月– 更多淋巴结阳性 (47%

vs. 29%) 和肿瘤大小 > 2 cm (35% vs. 26%)

IPCW: 逆删失概率加权分析 (Inverse probability of censoring weighted)

选择性换药后如何体现两组疗效的真实比较？

对照组 首次分析结果

(ITT)

研究药物的DFS 优势

随访

随

机研究药物组

更新结果

(? 统计方法 )

更新 DFS 和 OS

随机试验 后续随访

选择性换药

选择性换药扰乱了随机试验的后续比较

需要新的统计方法评估假设没有换药的真实疗效比较

选择性换药对试验结果可能造成的影响

ITT 分析– TAM 序贯氟隆治疗使 TAM 组疗效增加，稀释了氟隆的疗效

，不利于氟隆组 删失分析

– 高危病人选择 TAM 序贯氟隆治疗，不利于氟隆组– 有部分病人因 TAM 的副反应换药，有研究提示这部分病人对

TAM 的疗效较好，结果不利于 TAM 组– 缩短了 TAM 治疗的随访时间，可能对试验结果有一定的影

响 , 不利于 TAM 组

随机

Tamoxifen

Letrozole

0 2 5

ITT Censored for crossover

Tamoxifen

Letrozole

0 2 5

25% 随机

ITT 分析 删失分析

1 2 3 4 5年

2 yrs

LET

TAM

ITT

生存

1 2 3 4 5

2 yrs

LET

TAM

删失

生存

年

意向治疗分析 : 不利于 LET （换药人群可能从

来曲唑治疗中获益）

删失分析 : 不利于 TAM (TAM 组已经复发的患

者无法被删失）

ITT 分析和删失分析均会造成偏倚

IPCW 如何分析？

1.Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix ;2. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009

• BIG1-98 试验中，某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、ER/PgR 状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预后和选择性换药有关

• IPCW 分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征上的差异，计算出需要校正的权重值 1

• 权重值代入 3/4未换药患者的生存计算公式，推算出 TAM 组全体人群的生存率 2

Tamoxifen

Letrozole

25% Tamoxifen

Letrozole

Tamoxifen

Letrozole

ITT 分析 删失分析 IPCW 分析

IPCW 分析的作用

选择性换药 → 删失数据，数据不完整 →误差修正 →重新估计回归模式的参数

→用 IPCW 分析改正因删失造成的误差

→得出相对合理的结论

BIG 1-98 研究 76 个月 IPCW 分析结果

P<0.05

Regan et al. SABCS 2009 abs #16

OS 优势出现的必然性

早期降低远处转移所致

IPCW 分析是科学的统计学方法

OS 结果给予临床治疗带来的思考？OS 结果给予临床治疗带来的思考？

BIG 1-981 2 年回顾性分析

-30%

-30%

复发 远处转移事

件数

TAMTAM

LETLET

0

50

100

150

200

250

TAM

LET

1.Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867.1.Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867.

BIG1-98 回答的问题

序贯治疗是否优于 AI 单药治疗？

（ 71 个月分析）

起始来曲唑 vs. 两种序贯方案

Mouridsen H et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium

手

术

分层因素

研究中心

化疗 ( 新辅助 / 辅助 )

-曾接受过-未接受过-同时接受过

他莫昔芬

来曲唑

他莫昔芬

来曲唑

他莫昔芬

来曲唑

来曲唑

他莫昔芬

R

R

2 5 年0

N=911

N=917

N=1548

N=1546

N=1548

N=1540

N=182898-00

N=618299-03

8010*8010*

* ITT ：除 18 例未签署知情同意书和未接受任何治疗的患者外评估的可信区间设定为 99%

BIG 1-98 ： TL vs. L

Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.

5 年 DFS

L 87.9%

TL 86.2%

DFS

事件

概率

(%

)

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6

LTL

时间 ( 年 )

BIG 1-98 ： LT vs. L

Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.

5 年 DFS

L 87.9%

LT 87.6%

DFS

事件

概率

(%

)

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6

LLT

时间 ( 年 )

St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.

2007 St.Gallen 投票结果

53%

31%

16%

0%

20%

40%

60%

起始 序贯 弃权

专家投票结果

2009 St.Gallen 投票结果：起始 AI 是“首选”

St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.

70%

15% 15%

0%

20%

40%

60%

80%

起始 序贯 弃权

专家投票结果

初始 vs 序贯 小结

AI 初始治疗的优势在于：–更多降低术后 2-3 年的复发风险，得到长期生存获益

目前无法筛选出适合 TAM 单药治疗人群

弗隆将要回答的临床问题？

DISEASE

FREE

最佳辅助疗程：来曲唑 10 年治疗 ?

Tamoxifen 2-3 years

3840 pts

ER+ or PgR+ I-III 期乳腺癌

DFS

Activated 11/06

NSABP B42 试验设计

来曲唑 5 年

安慰剂 5 年

AI 5 years

AI 3-2 years

RANDOMI ZATION

MA.17R: >5 vs 5 年辅助 AI 治疗

ANY AI

安慰剂

来曲唑

根据既往是否使用 TAM 分层 :

TAM

5 yr 5 yr0-2 yr3-5 yr

S LE

SOLE 试验设计

随机

4 - 6 年辅助内分泌治疗后

持续来曲唑 治疗 5 年

间断来曲唑治疗 5 年（每年 3 个月间歇）间断来曲唑治疗 5 年（每年 3 个月间歇）

谁是最好的 AI - FACE

主要研究终点– 无病生存率

次要研究终点 – 安全性– 总生存率– 无远处转移生存率– 至对侧乳腺癌发生时间、乳腺癌特异生存率

早期乳腺癌• ER+ and/or PgR+• 绝经后• 淋巴结阳性

阿那曲唑 1 mg/d

随机

来曲唑 2.5 mg/d

ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor; HR = hazard ratio.

N=~4000

总 结

弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中有总生存优势的 AI

初始治疗仍是目前优先考虑的辅助治疗策略

期待弗隆回答更多的临床问题

谢谢