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KISEP Information Korean J Otolaryngol 2007;50:284-90

와우 내유모세포의 시냅스 연결 한양대학교 의과대학 이비인후과학교실

이 승 환

Synaptic Transmission of Cochlear Inner Hair Cells Seung Hwan Lee, MD

Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea

서 론

내이 유모세포와 신경말단사이의 시냅스 전달(synaptic

transmission) 분야는 형태학적, 분자생물학적 연구와 더

불어 생리학적인 연구방법의 발전에 따른 기능적 연구가

추가되어, 전달 기전에 대한 이해가 급속히 이루어지고 있

다. 내이 유모세포는 감각세포의 하나로, 소리나 움직임 자

극에 반응하여 신경전달물질을 분비함으로써 구심성 신경

을 활성화 하고, 원심성 신경으로 부터의 되먹임 자극에

의해 활성이 억제된다.1) 즉 유모세포들은 구심성 신경에

대한 presynaptic terminal의 역할과, 원심성 신경의 post-synaptic target 역할을 하는 것이다.2)

청각은 놀라울 정도의 정교한 능력으로 소리의 주파수와

크기, 시간의 미세한 차이를 구별하여 소리의 식별이나 음

원의 위치를 파악한다. 이를 가능하게 하는 기전이 중추

청각 경로뿐 아니라 내유모세포와 구심신경말단사이의 시

냅스 수준에서도 활발하게 일어나고 있다. 이 시냅스는 타

신경조직에서 관찰되는 일반적 시냅스와 다른 기능적 특성

을 보이며 이와 관련된 독특한 구조를 가지고 있다. 저자

는 와우 내이유모세포에서 일어나는 시냅스 전달과정의 개

요와 특이성에 대하여 기술하고자 한다.

와우 유모세포의 신경분포

내유모세포는 나선신경세포의 약 95%를 차지하는 제Ⅰ

형 세포와 구심성 시냅스를 이룬다. 제Ⅰ형 세포는 양극성

세포로 수초화된 말단신경분지가 한 개의 내유모세포와 연

결되며, 하나의 내유모세포는 종(species)이나 와우내 위

치에 따라서 약 10개에서 30개의 구심성 신경과 접하고

있다.3)4) 내유모세포로 향하는 원심성 신경은 외측 올리브

와우각 원심성 신경(lateral olivocochlear efferents)으로,

뇌간의 외측 올리브 복합체(superior olivary complex)에

서 기원하여 대부분 동측의 와우에 분포하는데, 내유모세

포에 직접 접하지 않고, 구심성신경인 제I형 나선신경세포

말단에 시냅스를 이룬다.5) 내이 발생 초기에 원심성 신경

은 일시적으로 내유모세포에 직접 연결되었다가 청각능력

이 완성되기 전에 직접연결이 소실되고 구심성 신경의 말

단에 시냅스를 형성한다.6)

외유모세포는 주로 원심성 신경의 분포를 받는데, 대부

분 반대 측의 내측 올리브 복합체에서 기원한 내측 올리브

와우각 원심성 신경이 와우에 도달하며, 한 개의 원심성신

경이 여러 개의 외유모세포에 분포한다. 외유모세포의 구

심성신경 연결은 제II형 나선신경절세포와 이루어진다.7,8)

내유모세포-구심성신경 시냅스

진동에너지의 형태로 내이에 도달된 소리신호는 두 단계

의 과정을 통해 신경성 신호(neural code)로 변환됨으로써

청각인지가 이루어진다. 첫 단계로 부동모(streocilia)의 물

리적 변위에 의해 내유모세포의 막전위(membrane poten-tial)이 변화되고, 두 번째로 이 전위의 변화에 의해 내유모

세포로부터 신경전달물질이 분비되면 구심성 신경이 활성

화 되어 활성전위(action potential)가 형성됨으로써 상행

청신경 경로로 신호 전달이 이루어진다.

내유모세포의 활성화와 이온채널

소리 자극이 없는 안정 상태(resting state)에서도 내유

모세포의 세포막을 통한 전류의 흐름(resting membrane

이승환

285

conductance)이 일어난다. 이 전류는 자극이 없는 상태에

서도 부분적으로 개방되는 mechanotransduction channel

과 세포막의 외측과 기저부에 존재하는 slow delayed rec-tifier K+ channels(KCNQ4)을 통한 이온의 이동 때문에

일어난다.9,10) 그러나 이러한 안정기의 전류흐름은 매우 미

약하여 시간적 정교성(temporal precision)등의 내유모세

포-구심신경 시냅스의 기능적 특징과는 직접 연관성은 없

다.11) 실제로 KCNQ4를 생성하는 유전자의 돌연변이가 있

는 경우 상염색체 우성의 유전성 난청(DNFA2)이 유발되

지만, 이 때의 난청은 외유모세포의 기능이상과 퇴화에 의

한 것으로 내유모세포의 시냅스 기능의 장애는 거의 나타

나지 않는다.12)

소리자극에 의한 mechanical input에 의해 내유모세포의

유모다발(hair bundles)이 키가 가장 큰 부동모 방향으로

기울어지면 이와 거의 동시에 각 부동모의 첨부에 위치한

비 선택적 양이온 채널인 mechanotransduction channel

이 열린다. 이 채널은 부동모 간에 서로 연결된 tip link의

작용으로 열리고 이 이온통로를 통해 K+과 Ca2+등의 양이

온이 세포내로 유입되면(transduction current) 내유모세

포내의 전위가 변하여 수용체 전위(receptor potentioal)가

생긴다.13,14) 개방되었던 mechanotransduction channel은

주변의 Ca2+ 이온의 농도가 증가함에 따라 부동모가 제자

리로 돌아가기 이전에 다시 닫히는데, 이 일종의 adapta-tion 현상이 지속적인 고주파 자극에 대한 내유모세포의

재 활성을 가능하게 하는 기전의 하나로 설명되고 있다.15)

유모세포의 탈분극으로 형성된 수용체 전위는 세포 기저

부와 측부 세포막에 존재하는 전압의존성 칼슘채널(volt-age gated calcium channel)을 활성화 시키고, 채널을 통

해 세포로 유입된 칼슘에 반응하여 synaptic vesicle이 세포

막과 융합하여 신경전달물질을 분비한다(stimulus-secre-tion coupling)(Fig. 1).16,17)

전압의존성 칼슘채널

전압의존성 칼슘채널은 근육, 뇌, 내분기기관등 여러 조

직의 흥분성 세포에 분포하여 신경전달물질의 분비에 매우

중요한 역할을 한다. 전기생리학적 특성에 따라 L형, T형,

N형, P/Q형, N형과 같은 여러 아형(subtype)으로 나뉘

고,18) 구조적으로는 α1, α2δ, β, γ subunit로 구성된 단

백질의 복합체로 이루어져 있다. 이중 이온이 통과하는 pore

를 형성하는 α1 subunit이 가장 중요한 부분으로서 각 조

직마다 subfamily가 달라 각기 다른 Ca2+ 전류의 특성을 보

인다. 내유모세포에는 90%이상이 dihydropyridine(DHP)

에 반응하는 L형이 존재하며 Cav1.3 유전자에 의해 cod-ing 되는 α1D subfamily로 이루어져 있다.19,20) Cav1.3 kn-

3000 pA

2000

1000

0

-1000

0 50 100 ms

Im

time 0 50 100 ms

-100

0

Im

time

-30 mV

-20 mV

+30 mV

-10 mV

-20 mV

A B

Fig. 1. From mechano-transduction to neurotransmission. Sche-matically, the bending of stereocilia allows K+ to flow into theinner hair cell, which is thus depolarized. This opens voltage-ga-ted Ca2+ channels. Calcium is involved in neurotransmitter (glu-tamate) release and also in a K+ active exit mechanism (adap-ted from Promenade Round the Cochlea website).

Fig. 2. Ion currents from isola-ted chicken hair cells. A：Ty-pical K+ currents recorded with-out any blockers. The obser-ved currents include those th-rough large conductance (BK)potassium channels, delayedrectifier and inward rectifier K+

channels. B ： Purely inwardCa2+ currents were obtainedwith various K+ blockers and20 mM external calcium. Thecurrents showed very fast ac-tivation and deactivation. Notethe difference in scale bet-ween two recordings (recor-ded by the author, J Physiol, inprogress).

-200 pA

와우 내유모세포의 시냅스 연결

Korean J Otolaryngol 2007;50:284-90 286

ock out mouse는 뇌간유발반응검사에서 완전한 청력의

소실을 보이며, 전기생리학적 검사상 내유모세포내로 유입

되는 Ca2+ 전류도 90%이상 감소를 보인다. 그러나 전정기

능은 정상으로 유지되어 전정유모세포에서는 L형뿐 아니

라 다른 종류의 칼슘채널이 신경전달 물질의 분비를 유도

할 수 있음을 시사한다.21) 유모세포에서 측정되는 칼슘전

류는 타 신경과 비교하여 활성화(activation)와 불활성화

(deactivation)가 매우 빠르고, 안정기 막 전위와 가까운

전위에서 활성이 시작되므로 내유모세포는 작은 자극에도

민감하고 신속하게 반응한다(Fig. 2).22)

내유모세포의 K+ 채널

내유모세포가 탈분극이 되면 전압의존성 칼슘채널의 개

방에 이어 large conductance Ca2+ activated K+ channel

(BK)과 delayed rectifier K+ channel(Kv)이 활성화 된

다.23) 이들 K+ 채널의 개방으로 세포내에 고농도로 존재

하는 K+ 이온이 세포 밖으로 유출되어 세포내의 전위가 다

시 낮아진다(Fig. 2).24) BK 채널은 msec 미만(수백 μsec)

의 속도로 빠르게 활성화 되어 막 전위의 급격한 변화를

유도함으로써 내유모세포가 높은 시간적 정교성 보이는데

기여하고 세포를 재 분극(repolarization)시켜 수용체전위

를 조절하는 기능을 한다.25)

내유모세포-구심신경 시냅스의 기능적 특징

청각신호의 청각중추로의 전달과정의 높은 시간적 정교

성은 소리의 이해나 sound localization에 매우 중요하다.

이러한 기능을 수행하는데 있어서 endbulb and calyx of

Held와 같은 중추 청각전달과정뿐 아니라,26-28) 최 말단인

내유모세포-구심성신경 시냅스의 독특한 구조와 기능도

큰 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있다.

뇌의 neuron-neuron 시냅스에서는 presynatic action

potential이 형성되면 여러개의 시냅스로부터 각각 한개

씩의 vesicle이 분비되고 이들이 축적된 합(summation)

이 역치에 도달하여야 action potential이 형성되는 all-

or-none 형태로 postsynaptic potential을 형성하는 반

면에, 내유모세포에서는 세포막 전위의 연속적인 변화(gr-aded depolarization)에 반응하여 신경전달물질이 분비됨

으로써 상대적으로 훨씬 빠르게 정보를 전달한다.29) 또 중

추신경계에서는 분비된 개개의 vesicle에 의해 형성되는 po-stsynaptic response가 매우 작아 여러 개의 exocytic

event가 합하여 져야 의미 있는 신호를 형성하는데 비하

여, 내이 구심신경에서는 하나의 vesicle 분비만으로 쉽게

역치에 도달해 postsynaptic action potential을 형성한다

(Fig. 3).30) 더구나 음 자극 없이도 vesicle의 자발적인 ex-ocytosis가 일어나고 postsynaptic potential이 생성됨을

고려하면31) 내유모세포와 구심신경 간의 synaptic transmis-sion이 매우 효율적으로 일어남을 알 수 있다.

내유모세포와 구심성 신경 사이의 synaptic vesicle의 분

비 과정의 특징은, 안정기에도 synaptic vesicle의 자발적

인 분비가 일어나고, 오랜 자극에 반응하여 지속적으로 분

비가 일어나며(tonic transmitter release), 한 시냅스에서

여러 개의 vesicle이 동시에 분비(multivesicular release)

되는 점들이다.

Active Zone과 Synaptic Ribbon

유모세포와 구심신경 사이에서 신경전달물질이 분비되어

시냅스 전달이 일어나는 영역을 active zone이라고 하는

데 전자현미경으로 관찰 시 많은 synaptic vesicle에 둘러

싸인 electron dense body와 구심신경 말단의 시냅스 부

위가 두꺼워진 postsynaptic thickening(혹은 postsyna-ptic density, PSD)으로 구성되어 있다. 이 electron dense

body를 synaptic ribbon이라고 부르고 ribbon을 가지는

Neuron-neuron synapses

Univesicularrelease

spike threshold

A

Hair cell synapses

Multivesicular release

sound stimulus

spike threshold

spike threshold

B

Fig. 3. Quantal transmission differs in neurons and hair cells. A：At most synapses between neurons, each active zone (here re-legated to separate boutons) releases one vesicle per presyna-ptic action potential. The quantal responses to each of theseevents sums postsynaptically to reach spike threshold. B：At thehair cell synapse, each ribbon can cause fusion of a variablenumber of vesicles at a time. Regardless of the number of vesi-cles participating, most of the quantal responses are apparentlysuprathreshold. During sound stimuli of different intensities, repre-sented here by sine waves of different amplitude, these multive-sicular events could be timed to the phase of the stimulus, withmore frequent events occurring during a stronger stimulus (ad-apted from Nat Neurosci 2002;5:85-6).

이승환

287

시냅스를 ribbon synapse라고 부른다(Fig. 4). 망막의 ph-otoreceptor cell과 bipolar cell에서 먼저 발견된 ribbon

은 와우와 전정의 유모세포와 일부의 electrosensory cell

에서만 관찰되는 아주 독특한 형태의 시냅스 구조물이다.32)

이들 synaptic ribbon을 갖는 세포는 graded depolariza-tion에 의해 synaptic vesicle의 분비가 일어나고 신경전

달물질의 빠르고 지속적인 분비가 일어나는 공통점을 갖는

다.33) 그러나 이중 내유모세포는 유일하게 하나의 active

zone과 하나의 구심성신경이 일 대 일로 시냅스를 이루는

가장 단순한 형태를 가지고 있다. 한 개의 내유모세포에는

약 10~30개의 ribbon이 있으므로 동일한 수의 구심성신

경이 active zone에 접하고 있다. Ribbon은 구형 혹은 계

란형의 모양으로 내유모세포의 기저측부(basolateral area)

에 분포한다. 반경이 100~200 nm 정도이며 주변부로

반경 약 35 nm의 synaptic vesicle이 20 nm의 거리로

연결되어있다. 하나의 ribbon엔 약 60개의 vesicle이 연

결되어 있으며 일부의 vesicle들은 세포막에 접촉하고 있

다(Fig. 5).34,35)

형태학적인 연구에서 전압의존성 칼슘채널이 active zone

주변에 밀집되어 분포되어 있고,36,37) 전기 생리학적으로 측

정한 세포전체 전압의존성 칼슘전류의 크기가 active zone

의 total area에 비례하고 vesicle의 분비속도가 유모세포

의 칼슘 전류의 크기에 의존하는 것으로 알려져 전압의존

성 칼슘채널이 ribbon과 그 주위의 vesicle과 기능적으로

밀접히 연관되어 있음을 알 수 있다.38,39)

대부분의 타 신경계 말단에서는 세포막과 융합된 vesicle

들은 지속적인 조달을 위해 수 초 정도 걸리는 회수과정을

거치는데 비하여, 유모세포에는 이와 별도로 세포질 내에

서 생산된 vesicle을 ribbon으로 사전에 충분히 공급함으로

써 즉시 분비 가능한 pool(readily releasable pool, RRP)이

존재하여, 이들이 자극 초기에 일반적인 뉴런의 약 100배

나 되는 빠른 속도로 분비에 동원되고 짧은 시간 내에 동

시에 많은 수의 vesicle 분비가 일어나며, 이들의 고갈에

대비하여 back up system이 존재함으로써 오랜 시간 동안

지속적인 분비가 가능하다.40,41) 이러한 기능적 특징 때문

에 ribbon이 vesicle의 자동판매기(vesicular bending ma-chine)라고 불리기도 한다. 이러한 독특한 구조와 기능 덕

분에 구심성 신경에서 휴지기에도 100 Hz가 넘는 자발성

활성을 유발하고, 소리 자극 시 약 200~300 Hz의 지속적인

활성을 일으키며 하나의 ribbon에서 많은 수의 vesicle이

동시에 분비됨으로서 높은 frequency로 신호를 전달이 가

능하다.42,43)

후시냅스 반응(Postsynaptic Response)

내유모세포와 구심성 신경간 시냅스 전달의 특성을 보

이기 위해서는 위에서 언급한 것과 같은 vesicle의 분비특

성 뿐 아니라 이에 대응하여 postsynaptic response도 빠

르고 효과적으로 나타나야한다. 신경전달 물질 중에서 이를

가장 잘 충족하는 흥분성 아미노산(excitatory amino acid)

Fig. 4. Hair cell ribbon synapse. Electron micrograph of an innerhair cell afferent synapse of an 8-week-old mouse. The ribbon(rib) is anchored to the presynaptic plasma membrane andfaces the postsynaptic density (PSD) of the auditory nerve fibers(adapted from J Membr Biol 2006;209(2):153-65).

Fig. 5. The inner hair cell’s ribbon synapse. The inner hair cell’safferent synapse is demarcated by an electron-dense synapticbody, or ribbon, to which small, clear-core synaptic vesicles aretethered. In the mammalian cochlea the ribbon is around 0.2microns in diameter, and the synaptic vesicles are 35-40 nm.Voltage-gated calcium channels (VGCCs) and BK-type (cal-cium-sensitive) voltage-gated potassium channels are clusterednear the synaptic ribbons. AMPA receptors are found on thepostsynaptic afferent bouton, glutamate transporters (GLAST)are expressed by supporting cells that surround the inner haircell and its afferent contacts (adapted from Curr Opin Neuro-biol 2003;13(4):452-8).

와우 내유모세포의 시냅스 연결

Korean J Otolaryngol 2007;50:284-90 288

은 glutamate인데, 그동안 많은 연구에서 glutamate가 주

된 신경전달물질이라는 증거가 제시되어 왔다. Postsyna-ptic membrane에는 glutamate 수용체가 존재하는데 α-

amino-3-hydroxy-5-methylisoxazonle-4-proprio-nic acid(AMPA)와 N-methyl-D-aspartic acid(NMDA)

두 가지 subtype이 모두 발견되지만, 약리학적 연구에서는

AMPA receptors가 주된 수용체인 것으로 알려졌다.44-46)

이 수용체는 이온채널로 작용하여 개방 시 양이온이 구심

성 신경세포 내로 유입됨으로서 탈분극되어 활성화된다. 소

음에 대한 과다 노출이나, 기타 손상에 의해 glutamate가

다량 분비, 축적되면 신경말단의 부종과 파열에 이은 신경

섬유의 퇴행이 유발되는 excitotoxicity가 일어날 수 있

다.47,48) 분비된 glutamate는 최종적으로 supporting cells

에 분포하는 glutamate/aspartate transporter(GLAST)

를 통해 제거된다(Fig. 5).49,50)

Glowatzki와 Fuchs51)는 구심성신경 말단의 synaptic bou-ton에서 전류의 기록에 성공하여 신경전달물질이 glutamate

이며 AMPA 수용체를 활성화 시킴을 확인하고, vesicle 하

나가 한 개의 excitatory postsynaptic current(EPSC)을

일으키고, 여러 개의 vesicle의 동시 분비에 의해 형성되는

EPSC를 기록하여 ribbon synapase의 전달특성을 생리학

적으로 증명하였다. 최근 Keen과 Hudspeth는52) 내유모

세포와 구심신경말단으로부터 동시에 double recording을

시행하여 postsynaptic current가 presynaptic membrane

potential 및 presynaptic Ca2+ 전류의 크기와 선형관계에

있음을 보여주어 postsynaptic receptor가 내유모세포로

부터의 정보를 충실히 상위 신경로로 전달한다고 하였다.

구심신경섬유에서 보이는 전기생리학적 반응은 glutamate

수용체뿐 아니라 postsynaptic membrane에 존재하는 여

러 이온채널들의 특성에 의해 다양한 변형이 일어난다. 특히

내유모세포에서 전위의 빠른 회복에 기여하는 BK와는 다른

여러 종류의 K+ 채널이 존재하여 postsynaptic current의 모

양을 sharp하게 만듦으로써 시간적 정밀성에 기여한다.53,54)

내유모세포-원심성 신경 시냅스

청각의 발달이 완성된 포유류의 와우에서는 원심성 신경

이 직접 내유모세포에 시냅스하지 않고, 구심성신경섬유인

제1형 나선신경세포의 말단에 시냅스를 이루는데, 원심성

신경으로부터 전류의 측정이 매우 어려워 정확한 기능에

대하여 알려지지 않고 있다.

원심성신경의 주된 신경전달물질은 아세틸콜린으로, 분리

된 유모세포 주위에 Ach을 투여하면 일차적으로 α9, α10

subtype의 nicotinic 아세틸콜린 수용체인 ligand-gated

cation channel을 통해 Ca2+의 세포내 유입이 일어나고,55,56)

이어서 SK2 유전자에 의해 coding되는 small conduc-tance, calcium-activated K+ channel(SK)이 열려 K+이

세포외부로 빠져나감으로써 과분극이 일어나 세포의 흥분

성이 억제되는 biphasic change를 보인다.57) 이와같은 콜

린성 시냅스 억제 현상은 내이 발생 중 청각이 완성되기

전 원심성신경이 직접 내유모세포에 시냅스하는 포유류 에

서도 관찰되었다(Fig. 6).58) 원심성신경의 신경전달물질로

는 dopamine, GABA 아세틸콜린, enkephalins, dynor-phins 등이 알려져 있는데, dopamine과 GABA는 구심성

신경의 glutamate에 의한 흥분성을 억제하고, 반대로 아

세틸콜린은 흥분성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이

와 같이 원심성 신경은 구심성 신경의 흥분 혹은 억제를

일으켜 청각중추로 가는 신호의 dynamic range를 조절하

고, 과도한 자극으로부터의 되먹임성 보호기능을 하는 것

으로 생각된다.59-62)

결 론

소리신호의 전달과정에 있어서 내유모세포와 청신경 사

Fig. 6. Cholinergic inhibition of inner hair cells (IHC) in the neo-natal mammalian cochlea. A：Schematic illustration of efferentterminal. Neurotransmitter acetylcholine released from efferentending activates α9 or α10 nicotinic Ach receptor which pro-motes influx of Ca2+. Small conductance, calcium-activated K+

channel (SK) makes much larger and long lasting outward K+

current. B：ACh-activated currents in IHC. Biphasic response at-60 mV showed that a small inward current is followed by alarger outward current. C：Cholinergic inhibition of IHC actionpotentials. With 20 mM ACh, the membrane potential was hy-perpolarized from -30 to -45 mV, thereby abolishing the gene-ration of action potentials (B and C, adapted from Science2000;288:2366-8).

A

5 s

40

20

0

-20

I (pA

)

100 μM ACh

-60 mV

-40 -50

020 μM ACh

10 s

Vm (

mV)

-25

C B

이승환

289

이에서의 첫 시냅스 연결이 중추신경으로 전달되는 정보의

질과 양을 형성하는데 매우 중요하다.

청각 신호 전달의 가장 중요한 특성인 시간적 정교성을 확

보하기 위하여 내유모세포와 구심성신경은 ribbon synapse

라는 독특한 형태의 시냅스를 이루고 있다. 이 시냅스는

graded membrane potential에 반응하고, μsec 정도의

빠른 속도로 정보를 전하며, 다량의 vesicle이 동시에 분

비되어 빠르고 지속적인 반응을 보이는 특징을 갖는다. 이

와 더불어 전압의존성 이온채널과 ligand gated 이온채널

이 일사불란하게 작용하여 상행신경으로 충실하게 신호를

전달한다. 원심성신경은 주로 외유모세포에 분포하여 청각

기능의 능동적 조절에 기여하는 것으로 알려져 있으나, 내

유모세포에 대한 직접적인 기능과 작용기전은 거의 알려지

지 않았다.

전기 생리학적 연구방법의 발전으로 유모세포로 부터

synaptic vesicle의 exocytosis의 속도나 숫자를 측정할

수 있게 되었고, 이에 반응하여 생성되는 신경섬유 말단으

로부터의 전류와 전위를 직접 측정할 수 있게 되어 내이의

최 말단에서 일어나는 기능이 속속 밝혀지고 있다. 이러한

연구의 성과가 난청의 예방과 치료, 청력의 재활과 같은

임상적인 발전으로 이어지기를 기대한다.

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