5章 血液相容性医用材料设计 - zhejiang...
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生物材料与人体接触时，必须充分满足与生物体环境的相容性，包括组织相容性和血液相容性。对于心血管医疗用血液接触性材料来说，血液相容性尤为重要。
心血管医疗用血液接触性材料的主要用途包括：
（1）用于输血与取血的体外装置；
（2）血管介入性装置；
（3）永久植入性装置。
第5章 血液相容性医用材料设计
5.1 血液相容性与抗凝设计原则 5.1.1 凝血过程与凝血途径5.1.2 血液与植入物间的长期相互作用5.1.3 材料的抗凝设计原则
5.2 抗凝血材料的表面设计 5.2.1 生物惰性表面5.2.2 生物活性表面5.2.3 伪内膜化与内皮化
5.3 介入治疗材料 5.3.1 导管
5.3.3 介入栓塞材料5.3.2 血管内支架
5.4 人工器官 5.4.1 人工心脏瓣膜
5.4.3 人工肺5.4.2 人工心脏
5.4.5 人工肝5.4.4 人工肾
5.4.6 人工胰脏5.4.7 人工食道5.4.8 封堵器5.4.9 人工血管
5.1 血液相容性与抗凝设计原则
血液相容性
抗凝血
抗溶血
材料表面抑制血管内血液发生凝血形成血栓的能力。
材料不破坏有形血液有效成分如红细胞破坏、血小板功能降低、白细胞暂时性减少和功能下降以及补体激活等血液生理功能的影响。
材料血液相容性的其他要求：
ü不导致血浆蛋白变性
ü不影响血液中存在的多种酶的活性
ü不改变血液中电解质浓度
ü不改变血液的渗透压
ü不引起有害的免疫反应
5.1.1 凝血过程与凝血途径
生物医用材料与血液直接接触时，首先被吸附的是血浆蛋白（白蛋白、γ-球蛋白、纤维蛋白原等）。
其中蛋白质吸附层中蛋白的种类、数量、构象、活性等对后续步骤起着决定性的作用。
生物医用材料与血液直接接触，血液和材料之间的生物反应：
材料表面吸附血浆蛋白——血小板黏附、聚集、变形，凝血系统——纤溶系统被激活——最终形成血栓。
XII因子活化
凝血因子活化
纤维蛋白沉淀
血栓形成
蛋白质吸附
血小板粘附
血小板凝聚
血小板血栓
生物材料
白细胞粘附
补体系统激活
红细胞粘附
溶血
XII因子活化
凝血因子活化
纤维蛋白沉淀
血栓形成
蛋白质吸附
血小板粘附
血小板凝聚
血小板血栓
蛋白质吸附
血小板粘附
血小板凝聚
血小板血栓
生物材料
白细胞粘附
补体系统激活
白细胞粘附
补体系统激活
红细胞粘附
溶血
红细胞粘附
溶血
生物材料与血液接触后产生凝血与溶血过程示意图
最核心途径是由蛋白质吸附层的存在导致血小板黏附而凝血
5.1.1.1 凝血因子XII激活途径
激活XII因子的因素：胶原纤维和材料表面的负电荷、激肽释放酶、高分子激肽原、二磷酸腺苷（ADP，血小板损伤可以释放）、纤维蛋白溶酶、胰酶等。
1. 接触活化
因子XIIa将激肽释放酶原（prekallikrein, kininogen）激活为激肽释放酶，激肽释放酶反过来也可以激活因子XII，形成正反馈，产生大量的因子XIIa
因子XIIa可以将因子XI激活为因子XIa，并对其进行肽键裂解。
凝血途径
内源性
外源性
凝血因子全部来自血液（血液接触异物）
有外来的凝血因子参与止血（机体组织受损而释放组织因子）
2. 磷脂胶粒反应磷脂胶粒由血小板提供的富含丝氨酸磷脂的脂蛋白组成，对凝血因子和Ca2+有较强的亲和力。在因子XIa生成以后的一系列反应均在磷胶胶粒上进行，直至凝血酶（thrombin）的形成。期间大量的凝血因子IX、VIII、V、X集中于磷脂胶粒表面，大大加速了反应速度。
3. 血栓生成
血栓：不溶性的纤维蛋白多聚体所形成的纤维蛋白细丝交织成网，并包含白细胞、红细胞、血小板和血浆等血液有形成分。
被除去A-肽和B-肽（带负电荷）的纤维蛋白（一种糖蛋白）单体溶解度剧烈下降，分子间定向聚集成网，在凝血因子XIIIa的催化下生成稳定的纤维蛋白多聚体。
Fibrinogen
Ca2+
Factor XIII
Factor XIIIa (Transglutaminase)
Ca2+
Thrombin
g
Fibrinopeptides
Thrombinab
Fibrin gelFibrinogen
Ca2+
Factor XIII
Factor XIIIa (Transglutaminase)
Ca2+
Thrombin
g
Fibrinopeptides
Thrombinab
Fibrin gel
Ca2+
Factor XIII
Factor XIIIa (Transglutaminase)
Ca2+
ThrombinCa2+
Factor XIII
Factor XIIIa (Transglutaminase)
Ca2+
Thrombin
g
Fibrinopeptides
Thrombinab
Fibrin gel
谷氨酰胺转胺酶
主要凝血因子因子 I：纤维蛋白原因子 II：凝血酶原因子 III：组织因子因子 IV：钙因子（Ca2+) 因子 V：促凝血球蛋白原，易变因子因子 VII：转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶因子 VIII：抗血友病球蛋白A (AHG A)，抗血友病因子A （AHFA)，血小板辅助因子 I，血友病因子 VIII 或 A因子 IX：抗血友病球蛋白B (AHG B)，抗血友病因子B (AHF B)，血友病因子 IX 或 B 因子 X：STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C 因子 XI：ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C 因子 XII：HAGEMAN因子，表面因子因子 XIII：血纤维稳定因子
5.1.1.2 血小板黏附、凝聚途径
凝血因子VIII的聚合物作为引起血小板黏附于材料表面的
媒介，黏附的血小板与材料表面接触，血小板受到刺激，导致
了血小板内效应酶的激活。
ü 释放ADP，使更多的血小板变形、黏附、凝聚并再释放出上述物质，进而形成血小板血栓导致凝血。
ü 血小板在变形后，释放血小板因子2、4，以及聚集后表面膜的破裂而暴露出来的血小板磷脂-血小板因子3，这些因子一起参与内源性凝固系统的激活，引发凝血。
（血栓素A2）
红细胞破坏发生细胞膜破裂，释放的红细胞素－凝血促进因子和ADP引起血小板的黏附、变形和聚集，从而导致凝血。
5.1.1.3 红细胞黏附途径
1. 经典途径：抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式
生物材料可以直接或者通过表面吸附的免疫球蛋白而引起经典途径的补体激活，从而产生一系列的补体激活产物。
C3b吸附在材料表面，引起噬中性粒细胞黏附，释放血小板激活因子，引起血小板聚集从而导致血栓生成。
5.1.1.4 补体系统激活途径
人体补体系统：30多种血浆蛋白组成的，用C1-C9表示9个主要的补体成分。
补体系统的激活途径：旁路途径、经典途径、甘露糖结合凝集素（MBL）途径 。
标记到底物表面
2. 旁路途径：由C3、B因子、D因子参与的激活过程
ü C3分子带有含磺酸酯基团的活
性位点，与生物材料表面的亲核
基团发生共价键合反应。
ü C3在材料表面沉积而被激活，
被酶解成低分子量的C3a多肽片段
和C3b本体片段，C3b吸附于材料
表面。
ü C3的激活使得C5活化产生C5a
和C5b，C5b吸附于材料表面而C5a
则进入血液。
5.1.2 血液与植入物间的长期相互作用
ü短期宿主反应: 血浆蛋白和血小板的沉积,中性粒细胞和单核细
胞浸润。
ü长期植入过程: 引起内皮细胞和平滑肌细胞的迁移等，进而形
成新生内膜。
合成植入物（包括 “惰性材料”）在与宿主的血液环境接触时
都是以外源性物质的状态存在，都会不同程度地引起宿主反
应。
5.1.2.1. 蛋白质吸附
血液与植入物接触，白蛋白、纤维蛋白原和免疫球蛋白G
（IgG）等立刻吸附在材料表
面。
üVroman效应：各种蛋白质因其相对于材料表面的生化亲
和性与电荷亲和性不同而在材料表面重新分布。ü 血小板和血细胞是与蛋白质结合而非与植入材料表面直
接结合，因此蛋白表面的配体浓度对移植物的成活具有至
关重要的影响。
5.1.2.2. 血小板沉积
ü 血小板与材料作用：表面的蛋白受体与吸附于移植物表面的蛋白作用；也包括纯物理吸附。
ü血小板与材料表面接触，受到刺激，激活血小板内效应酶，释放出一系列生物活性物质，包括血清素（serotonin）、肾上腺皮质激素、ADP和血栓素A2（TXA2）。
ü凝血因子VIII和von Willebrand因子参与作用。
5.1.2.3.中性粒细胞和单核细胞浸润
ü急性炎症反应: C5a和Leukotrienc B4等强趋化剂介导中性粒细胞吸附到 人
工植入物表面。
ü单核细胞被吸附至受损伤处或内皮再生部位，在血浆中的多种激活因子作用
下，单核细胞分化为巨噬细胞并成为宿主慢性炎症反应的主要参与者。ü激活的中性粒细胞、巨噬细胞释放氧自由基和蛋白酶，长期作用于组织-移植物-血液。
5.1.2.4. 内皮细胞和平滑肌细胞的向内生长
正常血管：
ü自体完整的血管内皮细胞排列规则；
ü持续分泌生物活性物质以抑制血栓的形成；
ü启动纤维蛋白的溶解，并防止平滑肌细胞的增殖，从而维持正常的血液流动。
人工移植物：
ü仅有有限的内皮向内生长（1~2cm）；
ü受伤或未融合的内皮细胞，生化性质发生改变，启动血栓的形成和平滑肌的生长；
ü内膜下平滑肌细胞增生，内膜增厚。
5.1.3 材料的抗凝设计原则
血液相容性取决于材料表面与血液的相互作用。影响因素：
生物材料表面的成分、结构、表面形貌、表面能状态、亲疏水性、表面电荷、表面的导电特征等。
材料抗凝设计原则：针对血栓形成的不同过程进行抑制
ü抑制蛋白质、血小板的黏附和活化；
ü抑制内源性凝血因子的活化；
ü溶解已形成的血栓；
ü促进材料伪内膜化。
5.1.3.1. 生物惰性表面
表面固载非特异性的生物惰性物质，尽量减少血小板、纤维蛋
白原或其他血液成分的黏附，或者不激活已黏附的血液成分。
包括微相分离表面、PEO化表面、负电荷化表面。
5.1.3.2. 生物活性表面
固载具有抗凝血特性的生物活性物质，或者具有溶解已形成血栓特性的生物活性物质。
包括表面负载抗凝活性物质如肝素、白蛋白、前列腺素和表面
负载纤溶活性物质，如纤维蛋白溶酶、尿激酶、链激酶等。
5.1.3.3 伪内膜化表面或内皮细胞/高分子杂化表面
ü伪内膜化：在材料与血液的界面上，先沉积上纤维蛋白原、
血细胞等，形成一个很薄的血栓层，继而成纤维细胞和内皮细胞在血栓层上生长，形成伪内膜（pseudointima）。
ü内皮细胞/高分子杂化表面：通过组织工程的方法来构建一
层与天然血管一样的内表面，从而彻底消除材料/血液的界
面，避免形成血栓。
5.2 抗凝血材料的表面设计
5.2.1 生物惰性表面
5.2.1.1. 微相分离表面
微相分离结构是热塑性弹性体的典型特征之一。
性能特点：高温下可以塑化成型，低温下表现出橡胶弹性。硬段聚集成物理交联点，并分散在软段形成的连续相中，即具有微相分离结构。
典型代表：聚氨酯（polyurethane，PU）弹性体
1937年德国Farben Bayer公司合成聚氨酯以来，已形成了包括聚氨酯软、硬泡沫，聚氨酯弹性体，聚氨酯塑料等一系列强度和刚性不同的产品。
ü 商业化的医用聚氨酯材料：包括聚酯型聚氨酯、聚氨酯脲
EstaneÒ（聚酯型，B.F. Goodrich公司）、LycraÒ（SPEU型）、Avacothane51（聚氨酯/有机硅杂化型）、Biomer（聚氨酯脲型，LycraÒ T126中的一种，Ethicon公司）、Pellethane2363（聚醚型，Upjohn Chemical公司）。
ü 主要应用：人工心脏、人工心脏瓣膜、人造血管、助搏器、血囊等。ü 例子：用聚氨酯材料作为心房、心室的Jarvik-7型人工心脏，于1982年植入美国犹他州61岁的Clerk医生体内，使他多活了112天。此后其他几例Jarvik-7型人工心脏的临床应用也有较好的结果。
üNakajima覆盖控制模型（Capping control）：微相分离材料在和血液接触时，血浆蛋白质的吸附为材料表面微相结构所控制，亲疏水性不同的蛋白质被选择性地吸附在不同微区。这种特定的蛋白质吸附层结构不会激活血小板表面的糖蛋白。
üSPEU：PEG、PPG、PTMG为软段时，分子量分别为600、1000和1900时变形的血小板数目最少。
üSPEU抗凝血性决定于材料的表面组成、表面形态。具有合适微相分离结构的表面、具有适当亲水－疏水平衡及表面富集PEG的表面均可能呈现更好的抗凝血性能。
机理：
5.2.1.2. 涂层表面
材料表面改性方法：
ü表面涂层法
ü表面接枝法
l材料表面引入亲水性物质——聚氧化乙烯（PEO）
PEO性能特点：
ü亲水性、稳定的空间位阻效应以及在水溶液中低的表面能
ü可以有效抑制蛋白质和血小板吸附
ü易溶解，在表面的稳定性不够。
稳定引入PEO的方法：
ü 设计PEO两亲性嵌段或接枝共聚物，利用两亲聚合物中疏水链段与聚合物基体之间的疏水作用，使得PEO两亲共聚物稳定吸附在材料表面。
ü 将含PEO的两亲共聚物与聚合物基体进行共混，可以将共聚物限制在材料基体中，同时保证其在表面的富集。
l 通过活性涂层将特殊基团引入材料表面
（1）含水杨酸的衍生物活性涂层聚合物：2-甲基丙烯酰氧基苯甲酸（2-methacryloyloxybenzoic acid）和甲基丙烯酸羟乙酯（2-hydroxyethyl methacrylate，HEMA）共聚。
ü 水杨酸衍生物的含量和分布能控制涂层材料的亲水性，并且能够阻止血小板的聚集，从而减少血栓形成的概率。
ü 水杨酸的电负性对血液中蛋白质的极性基团具有排斥作用，因此可以防止蛋白质的黏附。
将这种活性水凝胶涂覆于Dacron人工血管上，大大提高了材料的亲水性以及抗血栓性。
H2O/NaOH
Poly(acrylic) chain(ionized)
+
n mCH2 C CH2
C
CH3
C
CH3
CO O
O O
CH2
CH2
OH
CO2H
CH2 C CH2
CH3
C
CH3
C O
O
CH2
CH2
OH
COONam
OH
CO2Na
碱性介质中2-甲基丙烯酰氧基苯甲酸和甲基丙烯酸羟乙酯共聚物水解后释放水杨酸的示意图
l截留法（entrapment）
利用含有被涂物质的溶液溶胀材料表面，然后用非溶剂处理，可使被涂物质截留于材料表面。
通过调节溶剂、被涂物的浓度以及接触时间来制得稳定的体系。
例子：将水溶性聚氧化乙烯（PEO）溶解于去离子水/三氟乙酸。将PET膜在室温下浸入，PET膜与溶液的界面开始溶胀，一段时间后，在上述体系中加入水，水是PET的非溶剂，导致溶胀的聚合物表面迅速收缩，PEO分子链被截留在PET的网络结构中，形成表面物理互穿网络结构
改性后聚合物表面的亲水性得到提高，蛋白质、成纤维细胞以及血小板的黏附大大减少。
5.2.1.3 等离子体表面处理及表面接枝
Ø 等离子处理
等离子体表面改性: 通过等离子体处理以及在材料表面等离子体接枝来改变材料表面的结构。
特点：只在材料表面引入功能性分子或基团，在修饰材料表面性能的同时不改变材料本体的力学性能。
例子：
ü SO2等离子体处理聚四氟乙烯表面，在材料表面引入含硫官能团如磺酸基团，提高了材料的表面能，降低了接触角，提高抗凝血性能。
ü 先用氨气等离子体处理材料表面，将聚氨酯材料表面氨基化，然后再使氨基与磺酸内酯反应将磺酸基团引入聚氨酯表面，从而提高聚氨酯的血液相容性。
ü 不同等离子处理会出现不同的效果分别用N2、NH3、O2与Ar处理硅橡胶表面，发现当用N2、NH3来处理时可以抑制XII因子的活化，从而提高血液相容性；而用O2、Ar处理后的硅橡胶表面其抗血小板黏附性能则只是稍有下降。
Ø接枝聚合
表面接枝的两种方法：
ü带功能基团的单体通过聚合反应接枝到（grafting from）聚合物表面。
ü通过偶联的方法将一种聚合物接枝到（grafting to）另一种聚合物表面。
PPO
HDI
end cappingOCN PPO NCO
checking NCO contents
sing le end cap
DMEA
OCN PPO NHCOOCH2CH2N(CH3)2PSu
OCN PPO NHCOOCH2CH2N+(CH3)2CH2CH2SO3
-
Polyurethane film
CONH PPO NHCOOCH2CH2N+(CH3)2CH2CH2SO3
-N
H
用化学方法将磺酸基接到聚氨酯表面的过程的示意图
HDI：六亚甲基二异氰酸酯
DMEA：N,N-二甲基乙醇胺
PSu: 1,3-丙基磺酸内酯
4. 负电荷化表面
ü设计原理：
红细胞、白细胞和血小板表面都带有负电荷，血管内壁也是呈电负性的。表面带负电荷的材料因阻止这些细胞的黏附而具有较好的血液相容性。
ü利用等离子体、接枝、涂层等多种方法使材料表面带上负电荷，可提高材料抗凝血性能。
例子：
ü带羧酸根基团的嵌段聚醚聚氨酯，由于阴离子的静电排斥作用，在材料界面的纤维蛋白原和血小板吸附量及变形程度均减小了。
ü在单端PEG接枝聚氨酯的基础上，在PEG末端接上一个具有类肝素活性的阴离子磺酸基团，制备分子结构为PEU-g-PEO-SO3的聚氨酯材料。血液相容性评价表明，这种材料与PEU-g-PEG相比有较小的血小板黏附与活化能力，抗凝血时间较长。
ü有些途径，如XII因子的活化，在表面带有负电荷的情况下也可以发生。例如玻璃、陶瓷表面带有负电荷，但都会引起强烈的血液凝固。有人提出宏观呈现负电而微观小区域带正电的微相分离结构才能具有良好的抗凝血性能。
ü 不管材料带哪种电荷，提高材料表面的电荷密度，均能损伤血小板的功能。
电荷密度也是影响生物材料的血液相容性的重要因素。
问题：
5.2.2 生物活性表面
设计原理：在人体内，内皮细胞等与血液接触的细胞能够分泌硫酸肝素或肝素等物质，保持血液在循环的过程中不凝固。
1. 肝素（heparin）：是一种由硫酸D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的酸性粘多糖，正常人血浆含量极少，仅为0.09mg/L。
抗凝血原理：阻断内源性凝血瀑布的连锁反应。通过和抗凝血酶III（ATIII）、肝素辅助因子II（HCII）、活化的蛋白抑制物（APCI）结合，催化、提高这些因子的抗凝作用，抑制凝血酶活性。
O
OH
NHSO3H
O
CH2OSO3H
O
O
OH
OH
COOH
O
O
OH
NHSO3H
CH2OSO3H
OCOOH
OSO3H
OH
O
n
材料表面肝素固定化：提高材料抗凝血性能
ü表面涂覆Gott在1963年首先报道了用静电吸附的方法在带有铵离子合成材料表面涂覆
一层肝素，以得到好的抗凝血的表面。
ü末端固定（end-point immobilization）
用这种技术处理的表面，一方面能够降低血栓的形成，另一方面降低了黏附在材料表面的血液蛋白的变性程度。
pericardium
NH2 NH NH
CH2 CH2
heparinheparin
pericardium
NH2 NH NH
CH2 CH2
heparinheparin
利用末端固定技术将肝素（heparin）固定到心包膜（pericardium）上
ü静电作用在紫外光的照射下将叠氮化的壳聚糖接枝到的ePTFE表面，再通过壳聚糖与
肝素之间的静电作用而将肝素固定在ePTFE的表面上。
Scheme 1. Reaction scheme of immobilization of chitosan on ePTFE surface.
2.一氧化氮（NO）NO是一种由人内皮细胞分泌的抗血小板黏附剂，能减小血液凝结倾向。如果与血液接触的聚合物材料能释放NO，则可有效地避免血小板在材料表面的黏附/激活/聚集，从而降低形成血栓的风险。
H2N(CH2)nNH(CH2)3Si O
OCH3
OCH3
Si
CH3
O
CH3
Si
CH3
O
CH3
Si O
CH3
CH3
Si(CH2)3NH(CH2)nNH2
OCH3
OCH3X
H2N(CH2)nNH(CH2)3Si
O Si
CH3
CH3
O Si
CH3
CH3
O
O Si
CH3
CH3
O Si
CH3
CH3
O
O Si
CH3
CH3
O Si
CH3
CH3
O
X
X
X
H3N(CH2)nN(CH2)3Si
O Si
CH3
CH3
O Si
CH3
CH3
O
O Si
CH3
CH3
O Si
CH3
CH3
O
O Si
CH3
CH3
O Si
CH3
CH3
O
N
O N
O
X
X
X
-
-
HO Si
CH3
O
CH3
Si
CH3
CH3
O Si
CH3
OH
CH3X
H2N(CH2)nNH(CH2)3Si(OCH3)3
dibutyltin dilaurate
ambient moisture
NO, 80psi
n=2, 6
具有缓释NO功能的硅橡胶的制备流程
Psi: Pounds per square inch
3. 磷酸胆碱及其衍生物
在19世纪70年代晚期，Nakabayashi提出假设，在血液接触材料的表面吸附磷脂层能提高材料的抗凝血性能。
2-甲基丙烯酰氧基乙基磷脂酸胆碱（2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine，MPC）其性质与磷酸胆碱（一种在生物膜中最主要的磷脂）相似。
CH2 C
CH3
COOCH2CH2OPOPCH2CH2N CH3 3
O
O
+
-
引入MPC单元的共聚物的表面与吸附磷脂一样都能抗蛋白质吸附，从而具有抗凝血作用。
磷脂在聚合物表面的吸附以及含有MPC的聚合物与血液各组分之间的相互作用示意图
5.2.3 伪内膜化与内皮化
完整的血管内皮细胞层是维持血管表面不产生血栓的重要因素
内皮化：在人工材料表面种植血管内皮细胞形成一个类似体内血管的抗血栓表层，以提高了材料的血液相容性和血管通畅率。
内皮细胞
内皮细胞种植方法：
ü一步法，即沉淀法材料植入前，将酶解法获取的自体内皮细胞与血液相混注入人工血管腔，细胞将沉淀、黏附到材料表面；随即进行手术植入，使沉淀黏附的内皮细胞在体内环境中增殖，以求达到材料表面内皮细胞融合的目的。
ü二步法，即融合法自体获取的内皮细胞经体外培养传代，以增加细胞数量，再与血液相混注入人工血管腔内，待内皮细胞在人工材料表面融合成单层后进行外科手术植入。
提高人工材料表面的内皮细胞黏附性：ü 用纤维粘连蛋白（fibronectin）对ePTFE表面处理
ü 纤维蛋白凝胶（fibrin glue）、抗内皮细胞膜蛋白的单克隆抗体
ü 细胞外基质（extracellular matrix），如III型和IV型胶原
ü 冷析球蛋白和热分解碳素膜等
可预先沉积到材料表面，以增加内皮细胞的黏附。
1 65 108 2590.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Cel
l Nu
mbe
r (c
ells
/cm
2 )×
10 4
Wall Shear Stress (dyn/cm2)1 65 108 259
0
1
2
3
4
5
Ce
ll N
um
be
r (c
ells
/cm
2 )×
10
4
Wall Shear Stress (dyn/cm2)
ePTFE，不同剪切速率下的细胞黏附情况
丁胺的等离子体处理前 丁胺的等离子体处理后
5.3 介入治疗材料
介入治疗（interventional radiology） ：
在影像技术（X线、超声、CT、MRI）引导下，通过经皮穿刺途径或通过人
体原有的孔道，将特制的导管或器械插至病变部位进行诊断造影、治疗或采
集组织，进行细胞学、生物学及生化的检查。
20世纪70年代后发展起来的一门新兴边缘性学科，由美国著名放射学专家Margulis于1967年首先提出。
特点：创伤小、并发症少
可分为血管性介入和非血管性介入两大类：
ü血管性介入：• 心血管造影及心血管检查；
• 药物灌注，如动脉内灌注化疗药物、溶栓药物、止血剂等；
• 血管栓塞，如出血血管、肿瘤血管、动静脉畸形、动静脉瘘、血管瘤、脾动脉栓塞治疗等；
• 血管成形，如心脏瓣膜及血管再狭窄的球囊扩张、内支架置入成形及激光、旋切成形等。
ü非血管性介入：• 经皮穿刺活检、抽吸、引流及治疗，如实质脏器病变的经皮穿刺活
检及消融治疗，经皮椎间盘切吸术及融合术，经皮穿刺脓肿、囊肿
的抽吸、引流及药物注入治疗，结石处理等；
• 管道狭窄的球囊扩张及内支架成形，如气管、支气管、食道、胃肠道、胆道、尿道、输尿管的球囊扩张及内支架置入成形。
血管性介入治疗需要的设备：
（1）穿刺针：将导丝和造影导管引入血管
（2）导管（catheter）
（3）导丝：亦称引导钢丝（guide wire），以引导导管进入血管。
（4）扩张器：由Teflon所制，用于扩张皮肤至血管壁的通道，便于导管插
入，减少导管头端的磨损。
（5）导管鞘：技术上更简便，对穿刺点血管壁的损伤也会更小。
（6）连接管：用于连接高压注射器与导管、导管与注射器或导管与压力监测
器等。
（7）开关：用于开、闭导管尾端。开关呈关闭状态时，可防止血液、药液等
流出。开关呈通路时，通过开关接头可十分迅速和容易与注射器连接，利于注入药液。一般开关有金属和塑料两种。
非血管性介入治疗的设备：
（1）引流管：包括囊腔引流管、胆道引流管、肾盂引流管等多种类型。根据插入的部位与引流物质不同而外形不同。
（2）导丝：与血管性介入治疗中的作用类似，主要是引导引流管等进入特定的部位。
（3）取异物器：由数根钢丝构成，头端成网状，外套着导管。
（4）胸腔镜：配合各种手术器械，供胸外科医师做各种肺部切除乃至解剖学肺切
除手术。内科医师亦可用于钳取胸膜表面病理标本做诊断（胸腔镜检术）。
（5）纵隔镜：是在喉镜、硬质食管镜及硬质气管镜等内腔镜基础上发展起
来的专用于纵隔检查的内镜。
5.3.1 导管导管（catheter）是介入诊断、治疗所用的主要器械之一。根据结构和作用的特点分为普通导管和特殊导管两类。
1. 普通导管材料要求：适当的硬度、弹性和扭力等，表面摩擦系数小。
塑料管：聚乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酰胺、涤纶和尼龙
等材料制成。
2 .特殊导管 形状、构造与普通导管有较大差别，功用各不相同。
ü球囊导管球囊的材料：聚氯乙烯、烯烃共聚物、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯和duralyn（一种柔顺性很好的材料）。
ü微导管导管前段由纯硅胶材料制成，中后段由聚乙烯材料制成。导管前段逐渐变细且可以任意弯曲，适宜于纡曲的细小血管分支的超细选择插管治疗。
血管内介入导管基本待点：
ü优良的血液相容性；
ü优良的可操作性，包括扭矩传导性（torque-transmittance）和抗扭结性（kink-resistance）；
ü适当的柔软性和良好的润滑性，以减少对血管壁和血细胞的损伤；
ü x射线或荧光可探测性。
理想的介入导管材料应具有：
（1）极优异的血液相容性；
（2）体内适当的软化性；
（3）在体内无有害物渗出；
（4）好的抗扭结性；
（5）优良的综合机械性能；
（6）良好的可加工性；
（7）与辐射不透明剂好的相容性。ü 聚乙烯、聚氯乙烯和尼龙是最早用于制作介入导管的材料。但血液相容性
差或者太硬。
ü聚四氟乙烯（PTFE）广泛用于制作外周介入导管和导管鞘，也可用作某些介入导管的内管层。但弹性差，抗扭结性差且太硬。
ü硅橡胶，可作为长时间应用的中央静脉介入导管，但太软，机械强度差。
ü SPU，满足大部分要求，应用广泛。
ü导管表面修饰，提高血液相容性。
5.3.2 血管内支架
5.3.2.1 普通支架与术后再狭窄
血管内支架（endovascular stent，ES）：
是一种用金属或其他材料制成的血管内支撑体，它具有良好的可塑性和几何稳定性。将血管内支架于闭合状态下经导管送至血管病变部位，再用气囊扩张等方法使之张开，从而起到支撑血管壁的作用。
经皮冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）已广泛用于冠心病的治疗
再狭窄机制：
ü血管壁在血管扩张后弹性回缩；
ü血栓形成；ü损伤所诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）过度增殖而引起内膜增生。
支架本身作为一种异物，有致血栓形成和异物反应性，术后亚急性血管血栓形成和再狭窄仍是血管内支架两大主要并发症。
5.3.2.2 带药血管支架
“药物释放血管支架”或“药物涂层支架”
金属支架表面涂覆聚合物，携带治疗作用的药物或抗体，在血管局部缓慢释放，抑制血管内膜增生，防止狭窄。
1. 带药血管支架的结构
ü支架：不锈钢或合金制成，亦可为其他生物材料。
ü 基质：降解的聚合物或不可降解的聚合物，药物和基因的控释平台。
ü 药物：抗凝或阻止平滑肌细胞增生。
药物涂层支架开发的重点：
ü 药物：需要有效、安全、可行、理想地针对平滑肌细胞增生的药物，雷帕霉素（Rapamycin） 。
ü 涂层基质：应具备控制药物释放性能和生物相容性。
ü 药物缓释技术：需保证在适当的时间有适当剂量的药物被释放到血管壁中。
2. 带药血管内支架的性能
（1）生物相容性：与血液的相互作用，包括抗血栓形成和抗腐蚀性能。血
管内支架材料：钼丝、镍合金和不锈钢等，均具有较好的生物相容性。血管内支架表面涂覆的带药基质也需具有良好的生物相容性。
（2）柔软性：足够柔软，易被送达病变部位，适应血管的形状和角度。不刺激内
膜，保持植入位置稳定。
（3）射线成像性：操作和放置，由金属的种类及厚度等决定。
（4）扩张性：未撑开前足够小、撑开后直径足够大。
（5）抗血栓性和抗狭窄性：带药支架效果更好。
3. 带药血管内支架常见种类
（1）肝素涂层支架ü优良的抗凝血性能，降血脂和抗血管平滑肌增生；
ü药物洗脱性聚合物涂层支架；
ü共价结合到聚合物分子中，但早期活性会降低。
（2）磷脂酰胆碱（phosphatidyl choline，PC）支架
PC涂层支架再狭窄率是19.7％，与一般支架相差无几。
（3）雷帕霉素（Rapamycin）支架
Rapamycin是一种具有免疫效果的抗生素，可阻止细胞分裂或使细胞进入休眠期。应用广泛。
问题：
ü阻止平滑肌细胞增生，也阻止血管内皮细胞增生；
ü使血管壁薄弱而产生动脉瘘；ü代谢衰减可能存在反跳反应，造成平滑肌细胞剧烈增生。
（4）西罗莫司（Sirolimus）支架
与雷帕霉素的作用机理相似，是一种新型的免疫抑制剂。抑制局部平滑肌细胞的增生。
（5）紫杉醇（Taxol）支架Taxol来源于红豆杉属植物，具有独特抗癌活性的二萜烃化合物。一种细胞毒性抗癌药，阻止微管断裂而阻止细胞分裂，抑制血管生成。Taxol阻止平滑肌细胞增生。
（6）地塞米松（Dexamethone）支架
类固醇药物。抑制人类平滑肌细胞的增生，抑制新生内膜增生。
（7）一氧化氮（NO）支架
舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板黏附和血栓形成的作用。提高血管支架局部的NO浓度可降低血管支架术后的栓塞和狭窄发生率。
（8）Resten NG涂层支架（AVIBioPharma公司）基于抗体识别技术（反义（antisense）疗法，专门攻击RNA），特异性结合c-myc基因（促进细胞分裂的基因）片段，阻止能启动细胞分裂周期的myc蛋白翻译，阻断细胞增殖。Resten NG不带电荷且易于进入细胞，具有基因片段特异性，减少非特异结合，降低毒性。优点：
ü对c-myc基因片段有选择性，毒性小；
ü不抑制正常的血管内皮细胞再生的愈合过程，副作用小。
（9）基因药物涂层支架
将抗凝或抑制增生的物质固定在支架上，预防血栓形成和再狭窄。
应用转基因技术，筛选出尿激酶前体（Pro-UK）基因等能有效防止或减轻再
狭窄的基因或寡核苷酸，构建能够高效转染血管壁的腺病毒载体和质粒载体。
5.3.3 介入栓塞材料
结合介入治疗技术，是将栓塞剂（embolic materials）注入病变器官的供应血管内或病变血管内，使之闭塞，阻断血供。
用于控制出血、治疗肿瘤和血管性病变以及消除器官功能。
ü用发泡剂制成海绵状物质，可以加工成块、片、球和颗粒，干燥时呈压缩状态，血液浸泡后膨胀。
ü小块状和粉末两种，前者适用于栓塞中、大血管；后者适用末梢血管。
ü 优点：具有生物相容性，对机体无活性作用，易被纤维组织长入，能长期闭塞血管；
ü 缺点：摩擦系数大，易堵塞针筒或导管，难以经小导管投放。
ü 主要用于栓塞动静脉畸形、肿瘤供血血管等。
1. 聚乙烯醇（PVA，Ivalon）
2. 硅酮橡胶混合物ü在血管内凝固硬化。催化剂（辛酸亚锡）、交联剂（正硅酸乙酯），从
几十秒到20min。
ü优点：无毒，不被吸收，长效栓塞剂；粘度和硬化时间易调节。
ü缺点：粘度高、注射困难；小血管全部或大部闭塞后，易造成器官梗死。ü用于血管性病变、肿瘤等栓塞。
3. 甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）在盐水和血液中沉淀而起到栓塞作用，广泛用于动脉瘤的球囊栓塞。
优点：ü在聚合前其粘稠度与水相同可通过极细的导管；
ü可完全与碘水造影剂相混合，有显影性；
ü聚合时间20～40min，有足够的工作时间。
4. 2-氰基丙烯酸异丁酯（IBCA）
ICBA与其他丙烯酸酯共聚得到。主要用于动静脉畸形、胃、食道、静脉曲张及支气管动脉栓塞。
聚合速度快，血管中长期不溶解；投放技术要求高。
5.4 人工器官
生物体本身具有拒绝异物侵入的本能。当人工脏器材料与组织或血液接触时，可能引发生物体的一系列异物反应，产生凝血或溶血、组织细胞异常发育甚至肿瘤。
人工脏器用高分子材料须满足以下条件：
ü纯度高，不含有对人体有害的杂质；
ü具有生物相容性，包括组织相容性和血液相容性；
ü无毒性，使用中不引起炎症及异常反应等；
ü稳定持久的生理惰性及一定的力学性能；
ü可严格消毒而不变形；
ü价格低廉。
5.4.1 人工心脏瓣膜
按制作材料的不同分成两类：机械瓣和生物瓣。
1. 机械瓣膜：钛合金、不锈钢、低温热解碳、高分子材料等制作，按机械原理设计、加工制成，具有单向阀血流功能。缝置于心脏瓣膜区，发挥心脏瓣膜的功能。
Harken于1960年首次成功地用人工笼球式机械瓣替换主动脉瓣
制作材料 应用实例
阀体（瓣球或瓣叶）
热解碳、硅橡胶、不锈钢、聚氨酯
St. Jude双叶瓣、Starrr Edwards笼球瓣、Bjorlk-Shiley侧倾碟瓣、Kay-Shiely瓣等
瓣架钛合金、不锈钢、热解碳、钨铬钴合金
Smeloff-Sutter瓣、Bjork-Shiley系列瓣、St. Jude双叶瓣等
缝合环 Telfon、Dacron等Starrr Edwards系列瓣、Beale系列瓣等
由三部分组成：阀体（瓣球或瓣片等）、瓣架和缝环
用作瓣膜材料的生物组织：同种同体组织有阔筋膜、肺动脉；同种异体组织有主动脉瓣、硬脑膜、阔筋膜；异种异体组织有猪主动脉瓣、牛心包、牛主动脉瓣。
优点：
ü避免血栓栓塞或出血并发症和长期口服抗凝药物带来的不便；
ü置换后接近正常的血流动力学；
ü能维持长期组织学上与功能的完整性。
2. 生物瓣
缺点：易发生钙化，材质弹性韧性以及机械强度都发生很大变化，是造成生物瓣失灵最主要的因素。
5.4.2 人工心脏
一般包括四个部分：血泵、驱动装置、控制系统及能源，
关键在于血泵的材料：血液的相容性和极好的耐挠曲性能。
常用的有硅橡胶、聚烯烃橡胶、嵌段聚氨酯、聚碳酸酯、聚氯
乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等。
目前设计的人工心脏已有四、五十种。
Jarvik-7型人工心脏：在功能上设计得与真正的心脏一样。这种人工心脏于1982年开始被用于临床，用于移植之前的暂时替代用。
Jarvik-7的外观示意图
SPU
Dacron
5.4.3 人工肺1 体外气膜制氧器（ECMO，氧合器）
有鼓泡型和膜型人工肺
ü鼓泡型人工肺：氧气泡与血液直接接触进行气体交换。
特点：气体交换率大。血液中溶解氧分布不均匀，血清蛋白易变性，易产生溶血；其功能不尽人意，正被逐渐淘汰。
ü膜式人工肺
1955年开始试制，通过多微孔膜实现氧气－二氧化碳与血液之间的气体交换具有溶血小、血清蛋白变性小的特点。广泛应用于心血管手术的体外循环、呼吸衰竭的抢救治疗。
材料要求：气体透过性好、机械强度大
主要有：富氧膜硅橡胶（SR）、聚砜（PAS）、聚（硅氧烷-碳酸酯）、聚丙烯中空纤维。
其他：醋酸纤维素、聚四氟乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚乙烯等。
2 血管内肺功能辅助装置（ILAD）
只能提供短期的呼吸支持。安放在病人体内，使血液在到达肺部前就充满了氧气，便于患病的肺脏获得更多的休息和恢复。
2001年，美国彼兹堡大学的哈特莱教授（Brack Hattler）提出了一种改进型人工肺辅助装置（IMO），气体交换量可提高到了50%。长约45厘米，由许多非常细的中空聚丙烯纤维紧裹着一个气囊构成，这些细纤维上有许多极微小的气孔
3 可植入于病人胸部的人工肺（ITAL）
可以提供长期的呼吸支持，替代全部或大部分的肺脏功能。
ü人工肺和人体肺并联在一起，共同完成一个呼吸周期；ü人工肺接在肺动脉和远端肺动脉之间，相当于把人工肺与人
体肺串接在一起；ü并联和串联混合的连接法。
5.4.4 人工肾
血液透析机（人工肾）：血液净化装置。用高分子材料制成的具有透析过滤作用的膜，通过一整套装置来完成过滤和排泄功能。
基本原理：透析和超滤。透析膜上有许多细小的微孔，允许低分子量的物质如水、肌酐、尿素、尿酸等自由通过；不允许蛋白质、白血球、红血球等通过。因此，能够把尿素、尿酸以及外来的有毒物质排除体外，保持体内电解质、酸碱平衡；通过超滤，排除体内潴留的水分。
透析膜材料：赛珞玢膜（玻璃纸，甘油增塑后的纤维素膜）、铜氨纤维素膜、聚丙烯膜和聚碳酸酯膜等。
Ø人工肾类型
1. 透析型人工肾中的高分子材料
采用半透膜，根据尺寸大小筛选。膜材料：再生纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、聚砜、聚碳酸酯等。
2. 过滤型人工肾中的高分子材料
使用过滤膜，依靠液体静压差作为推动力。膜材料：聚砜、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-氯乙烯共聚物、丙烯腈-甲基丙烯磺酸钠共聚物。
3. 吸附型人工肾中的高分子材料
吸附材料：活性炭，再以高分子材料覆盖。活性炭由椰壳、石油树脂等造粒制成。而覆盖材料：明胶、硝化纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯、硝化纤维素、再生纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺水凝胶等。
Ø结构：平板型、盘管型、中空纤维型和微胶囊吸附型。
Ø透析方式：
ü常规血液透析（HD）：应用于排尿量少的尿毒症病人。
ü血液滤过（HF）：无透析液流量时进行的，对血液中毒病人有较好的治疗效果。
ü血液透析滤过（HDF）：结合了小分子尿毒素的高扩散性清除和对中大分子尿毒素的高对流性清除优点。接近人体的肾脏，降低持续性透析病人的各类并发症发生率，改善心血管功能。
ü特殊的单针血液透析
5.4.5 人工肝
人工肝脏（简称人工肝）：借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法。
原理：涂有高分子合成材料的活性炭或高分子材料制成的透析膜
用途：肝昏迷患者进行急救解毒，只能在体外解决暂时的代用问题。
1. 机械人工肝
包括血液透析、血液滤过、血液灌流，现已在临床广泛应用。
ü血液透析：通过半透膜（中空纤维膜）把血液与透析缓冲液隔开，小分子物质借助浓度梯度在膜两侧扩散，从而达到清除血液中毒物如氨、尿素、肌酐、游离脂肪等小分子物质，但对中、大分子量物质清除率较低，常用于肝衰竭同时有肾衰竭的患者。
ü血液滤过：将血液中的毒性物质经半透膜滤出，对中分子量物质效率更高。
ü血液灌流：吸附血液内毒性物质，弥补透析、滤过方法不足。常用吸附剂：活性炭和离子交换树脂。
2. 中间型人工肝
包括血浆置换、交换输血及整体洗涤，其中以血浆置换最为常用。血浆置换: 将血浆和血细胞分离，补充新鲜血浆或人血白蛋白。
特点：
ü一定程度上替代了肝脏合成、分泌等功能；ü清除掉各种毒性分子（水溶、脂溶）；
ü部分有用物质也被舍弃。
3. 生物型人工肝
将同种或异种动物的器官、组织和细胞等与特殊材料和装置结合构成，具有肝脏的特异性解毒功能，参与能量代谢，具有生物合成转化功能，分泌促肝细胞生长活性物质。
生物型人工肝的肝细胞：同种肝细胞（人肝细胞）、异种肝细胞（哺乳动物肝细胞）和肝细胞株，种植在中空纤维外面。
4. 混合型人工肝
生物型人工肝与机械型人工肝或/和中间型人工肝组成的复合模式。
功能复合：
血液透析滤过、血浆置换、血液灌流等偏重于解毒作用的人工肝；
含肝细胞的生物型人工肝，具备生物合成转化功能及解毒作用。
5.4.6 人工胰脏胰脏由产生、分泌消化酶和碳酸氢根等消化液（胰液）的外分泌腺和内分泌细胞形成的胰岛群结构组成。
人工胰脏：以移植异体或动物胰岛为基础开发的生物型胰脏。
为了避免排异反应，在人工胰脏所用的活性胰岛表面覆盖一层高分子半透膜，这层膜应既能防范淋巴及抗体的免疫伤害，又能透过胰岛分泌物。
主要类型：空心微粒型、盒式扩散型人工胰脏、中空纤维型人工胰脏
5.4.7 人工食道
食道是输送食物的肌性管道，食道癌的患者，将食道切除后，需要植入人工食道。
常用材料： 聚乙烯、聚四氟乙烯编织的管、涤纶增强的硅橡胶管、管状氟树脂。
问题：纯高分子材料制作的人工食道没有蠕动作用，易发生渗漏和感染。
5.4.8 封堵器
先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一种，常见有房间隔缺损和动脉导管未闭。
1997年Amplatzer封堵器（蘑菇伞）系列产品的开发成功，使部分先天性心脏病的介入治疗变得越来越简便易行且安全可靠。
Amplatzer封堵器的优点：
（1）镍钛记忆合金丝编织而成；
（2）圆盘形网状装置，不易造成周围组织的损伤；
（3）内缝以多层聚酯片，阻隔左向右分流的血流，有促进血栓形成及新生组织生长作用，有助于缺损闭合；
（4）具有良好的生物相容性；
（5）形态结构稳定，具有高度抗疲劳能力；
（6）具有自膨胀性和自中心特性；
（7）为可脱性装置，安全可靠，便于控制；
（8）具可控性及可再定位性；
（9）所需输送装置较小（6-12F），对血管损伤小，易于输送操作。
5.4.9 人工血管
人工血管的性能要求:
ü 机械强度，必须长时间抵御血管内血流的机械压力，要求材料具有较大和
持久的机械强度。具有一定的弹性以适应血管的扩张和收缩。
ü 吸水率。材料的吸水率越大，则植入人体后机械强度的损失越大，所造成
的组织反应也越大。要求吸水率低，以便长期处于体液环境内仍能保持良
好的机械强度。
ü组织反应，生物材料必须无毒、无抗原性、无致基因突变性，具有抗凝血
或抗血栓性。
人工血管移植物的发展：ü 1899年，象牙管代替血管；1900年镁管作人造血管；玻璃管、银管及橡皮
管。
ü 1952年维纶（Vinyon-N）纤维人造血管，动物实验良好。
ü 尼龙血管，强度降低，被淘汰。
ü Dacron和Teflon合成纤维人造血管。愈合良好，强力持久。最理想的材料之一。
ü PU血管、PU/Dacron复合编制血管，性能良好。
ü 组织工程化血管。例如，平滑肌细胞种植于多孔PGA管状网络上，放在可以提供脉冲性的圆周膨胀的环境下培养，模拟体内的血管压力环境。培养八周后，在其内表面种植内皮细胞，此组织工程化血管可以承受2000mmHg的压力。