A lipidcsökkentők szerepe aA lipidcsökkentők szerepe avesebetegek kezelésébenvesebetegek kezelésében

Prof. Dr. Paragh GyörgyProf. Dr. Paragh Györgyegyetemi tanár, klinika igazgató,egyetemi tanár, klinika igazgató,

centrumelnökcentrumelnök

DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, DebrecenDE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

A lipidcsökkentők szerepe a vesebetegek kezelésében

Dr. Paragh György

Debreceni Egyetem OEC I.sz. Belgyógyászati Klinika

Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD

2,113,65

11,29

21,8

36,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

≥ 60 45-59 30-44 15-29 < 15

Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-306.

Ag

e-S

tan

da

rdiz

ed

Ra

te o

f C

ard

iova

scu

lar

Eve

nts

(p

er

10

0 p

ers

on

-yr)

Becsült GFR (mL/min/1.73 m2)

A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben.

CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

hypertonia

dohányzás

diabetes mellitus

hyperlipidaemia

Speciális rizikófaktorok:

calcium

foszfor

parathormon

homocystein

systémás gyulladás

NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:2486-2497

Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183.Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.

Összes koleszterin >6,2 mmol/l

LDL-C >3,3 mmol/l

HDL-C <0,9 mmol/l

Triglycerid >2,3 mmol/l

Átlagpopuláció 20% 40% 15% 15%

CKD+nefrózis 90% 85% 50% 60%

CKD 1-4 stádium 30% 10% 35% 40%

CKD-5 HD 20% 30% 50% 45%

CKD-5 PD 25% 45% 20% 50%

Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben

Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

1/VLDL szintézis nő

2/Csökkent TG lebontás

3/LPL aktivitás csökken

4/HL aktivitás csökken

5/LCAT aktivitás csökken

6/apoCII/apoCIII csökken

7/Hyperparathyreosis

Krónikus veseelégtelenség

triglicerid koleszterinHDL

Extra- hepatikus

sejt

Lipoprotein lipáz

Máj

A triglyceridben gazdag apolipoproteinB-t tartalmazó

lipidszintek növekedése szoros korrelációt mutat a vesebetegség progressziójával.

A HDL csökkenése és az atherogén lipidfrakció növekedése jellemző krónikus veseelégtelenségben.

Ennek a kialakulásában a proteinuria jelentős szerepet játszik. Fokozza a máj lipoprotein termelését, főleg az apoB tartalmú lipoproteinekét.

A másik tényező az inzulin rezisztencia, mely a veseelégtelenség korai szakaszában fejlődik ki.

Yang WQ: Clin Lab Sci 1999;12:104-108.

Legalább két primer lipidbetegség társul vesekárosodással

LCAT hiányban nagy lipidben gazdag lipoproteinek alakulnak ki.Glomerularis lipid depozitumok figyelhetők meg, melyek következményes glomerulosclerosist és vesekárosodást okoznak.

A kóros apoE japán betegekben progresszív vesebetegséget okoz. Mivel az apoE egyik fő funkciója hogy az apoB tartalmú részecskék receptor mediált endocytosisát elősegítse ennek a genetikus, vagy szerzett károsodása mind a makro-, mind a mikrovaszkuláris károsodás fokozódását jelentheti.

Saito T: J Exp Med 1997;181:321-337., Oikawa S: J Am Soc Nephrol 1997;8:820-823., Ando M: Kidney Int 1999;56:1317-1323., Keane WF: Wien Klin Wochenschr 1996;14:420-424.

Keringés LDL koncentráció oxLDL

Növekedett glomeruláris LDLoxLDL

Magil AB: Kidney Int 43:1243-1250, 1993Lee Hs: Kidney Int 54:848-856, 1998

LDLVLDL

Cytokin mediáltaGlomeruláris monocyta infiltráció

Keane WF: Am J Nephrol 8:261-271, 1988, Kamanna VS: Curr Opin Nephrol Hypertens 6:205-211, 1997Vaziri ND: Kidney Int 50:887-893, 1996, Vaziri ND: Kidney Int 48:1979-1985, 1995, Kamanna VS: Lab Inves 74:1067-1079, 1996

Az oxLDL-hez hasonlóan a VLDL fokozza a macrophag chemoatractant protein-1

(MCAP-1) expressziót mezangiális sejtekben.Lynn EG. Kidney Int 2000;57:1472-1483.

MCAP-1 fokozza a macrophagok glomerulusba jutását és foam sejt képződését. Hattori M. Kidney Int Suppl 1999;71:S47-S50.

Ezek a foam sejtek citokineket termelnek, melyek a mezangiális sejtek proliferációját

és a matrix képződést segítik elő.

oxLDL fokozza a mezangiális sejtek I, III, IV-es kollagén képzését.Lee HS. Am J Physiol 1999;277:F369-F376.

MCAP-1

Mesangiális sejt24 óráig inkubálták2.5 g/ml 20 g/ml Különböző cc. LDL-lel

oxLDL-lel

3H-tymidin felvétel nő.Sejtproliferáció fokozott DNS synthesis jelzője.

Bassa BV: J Am Soc Nephrol 9:488-496, 1998

A lipoproteinek közül az apoB-t tartalmazó lipoproteinek a legnephrotoxikusabbak.

Samuelsson O: Nephrol Dial Transplant 1997;12:1908-15.

A nem diabeteses primer krónikus vesebetegségben szenvedő egyéneknélvégzett prospektív tanulmány azt mutatta, hogy az apoB és az LDL-C koncentráció növekedése változatlan apoA1, vagy HDL-C szint mellett. A veseelégtelenség progressziójának a felgyorsulását eredményezte.

Keane WF: Kidney Int 1994;46:910-20.

OXIGÉNOXIGÉNSZABADSZABADGYÖKÖKGYÖKÖK

MONOKINEKMONOKINEK(IL-1,TNF,PDGF)(IL-1,TNF,PDGF)

MEGVÁLTOZOTTMEGVÁLTOZOTTGLOMELURÁLISGLOMELURÁLIS EIKOZANOID EIKOZANOID EGYENSÚLY EGYENSÚLY

CHOLESTERIN CHOLESTERIN

MC SÉRÜLÉS

MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX

MC PROLIFERÁCIÓ

OXIGÉN SZABADGYÖKÖK

ABNORMÁLISGLOMERULÁRISHEMODINAMIKA

MC

GMO

Diamond J.R. : Kidney Int.,1991.

Nem vesebetegek körében végzett nagy tanulmányok post hoc analízisei

Vizsgálat Esetszám Vesefunkció

CARE, LIPID, WOSCOPS 18569 8% GFR javulás

mérsékelt vesefunkció beszűkülésnél 34% javulás

HPS 4.400 DM

11.000 nem DM

vese funkcióromlás csökkent

creatinin alacsonyabb statin szedőknél

Rosuvastatinnal végzett vizsgálat 7456 8 hét után GFR szignifikánsan emelkedett,

3.8 évig adva a statint az emelkedés még kifejezettebb

MRC/BHF Heart Protection Study 5903 DM

14573 nem DM

Mindkét csoportban kisebb mértékben emelkedett a szérum kreatinin szint a simvastatinnal kezelt csoportban.

A diabeteses csoportban nagyobb volt ez a protektív hatás.

Lescol Intervention Prevention Study 310 vesekárosodás

1248 nincs vesekárosodás

Vesefunkció stabil.

A kiindulási értékhez képest nem változott a clearance.

Greek Atorvastatin and Heart Disese Evaluation study

1600 koronária beteg Az atorvastatin kezelt csoportban 12,2% a kreatinin clearance

Placebo csoportban 5,2%-kal . Ugyanilyen eredményt találtak a diabeteses alcsoportban is.

CARE (Cholesterol and Recurrent Events) 4159 myocardialis infarctussal, pozitív anamnesissel

Vesekárosodás akiknek mérsékelttől súlyos vesekárosodása volt, még a proteinuriaban is.

Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-13., Heart Portection Sutdy Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22. , Vidt D: Cardiology 2004;102:52-60. , Colling R: Lancet 2003;361:2005-2016., Lemos PA: Am J Cardiol 2005;95:445-451., Athyros VG: Curr Med Res Opin 2003;19:615-617., Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-1613.

TNT (Treating to New Targets) Study

10.001 ISZB-s beteget randomizáltak.

CKD definíciója GFR<60 ml/min/1.73 m2

9656 betegnek volt vesefunkcióra vonatkozó adata. 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek.

James Shepherd: Jorunal of the American College of Cardiology;2008:51(15):1448-54.

80 mg/nap atorvastatin 10 mg/nap atorvastatin

GFR <60 ml/min/1,73

m2

GFR norm.

MACE 5 éves követés

11,3% 8,6%

MACE

80 mg

atorvastatin

32% 15%

Vesebetegek körében végzett prospektív tanulmányok

Vizsgálat Betegek Vesefunkció

Fried és mtsai metaanalízis (1991-1996 között tanulmányok)

Diabeteses nephropathia és glomerulonephritis

GFR csökkenés szignifikánsan mérséklődött statin kezelt csoportban

Bianchi és mtsai 56 beteg, kiindulási GFR 50 ml/perc, napi 2.2 g fehérjeürítés, ACE gátló, vagy ARB kezelés + statin vagy placebo

GFR csökkenés mértéke szignifikánsan alacsonyabb volt a statint szedő csoportban, proteinuria 57%-kal csökkent

Dijk és mtsai 10 normocholesterinaemias beteg, simvastatin, vagy placebo

statint szedő csoportban GFR szignifikánsan nőtt

Tonolo és mtsai 26, 2-es típusú DM microalbuminuriaval, 10 hónapos kezelés, simvastatin, statin abbahagyása cholesterinamin kezelés, azonos mértékű lipidcsökkentés

statin mellett csökkent a proteinuria, GFR szignifikánsan nem változott

Lee és mtsai

Kano és mtsai

63 proteinurias, normolipidaemias beteg, pravastatin kezelés, 6 hónap

30 IgA nephropathias gyerek, és 36 minimal change glomerulonephritis

proteinuria csökkent

proteinuria, hematuria csökkent, vesefunkció javult

Fried és mtsai 13, kis kontrollált tanulmányban, mely 384 krónikus vesebeteget foglalt magába, több, mint a felének volt diabetese

a statin kezelés renoprotektív és jelentős mértékben csökkenti a proteinürítést és gátolja a GFR csökkenést.

Van Dijk és mtsai Policystás vesebetegeknél a 4 hetes simvastatin kezelés

szignifikánsan javította a vese átáramlást a placebohoz képest.

fokozzák a podocyta monolayer-ben az albumin diffúziót, melyek a statinok proteinuria gátlását segítik elő.

Fried LF: Kidney Int 2001;59:260-9., Ruggenenti P: Lancet 2001;357:1601-8., Bianchi S: Am J KIdney Dis 2003;41:565-70., Lee TM: Hypertension 2002;40:67-73., Kano K: Clin Nephrol 2003;60:85-9. , Kano K: Clin Nephrol 2005;63:74-9.

Végstádiumú vesebetegségek és a statinok

Vizsgálat Betegek Kardiovaszkuláris változás

Seliger és mtsai hemodializált 36%-kal csökkent a kardiovaszkuláris halálozás a statint szedők körében a nem szedőkhöz képest

German Diabetes

and Dialysis Study

4 éven keresztül

20 mg atorvastatin, szignifikáns LDL

kardiovaszkuláris halálozás, AMI, stroke, nem változott szignifikánsan, az 1.6 és 4 mmol/l közötti LDL-nél nem javasolják a kezelést

4D 1255 dializált 2-es típusú diabeteses beteg

3,9 éven keresztül

20 mg atorvastatin

41%-os LDL

Primer végpont: kardiális halálozás, nem halálos AMI, stroke.

Szekunder végpont: összes halálozás és összes szív és cerebrovascularis esemény.

Egyik sem volt szignifikáns.

Aurora 2776 dializált beteg

3,8 éven keresztül

10 mg rosuvastatin

43%-os LDL

Primer végpont: kardiális halálozás, nem halálos AMI, nem halálos stroke.

Szekunder végpont: összes halálozás és összes az kardiális és vascularis esemény.

Egyik sem volt szignifikáns.

Seliger SL: Kidney Int 2002;61:297-304.Wanner C: N Engl J Med 2005;353:238-48.Christoph Wanner: N Engl J Med 2005;353:238-48.Bengt C. Fellstrom: N Engl J Med 2009;360:1395-407.

A predialízis előtt álló, illetve dializált betegeknél alkalmazott statin kezelés kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatása kevésbé várható, mivel ezen események kialakulását nem elsősorban a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott arteriosclerosis befolyásolja. Ezért a mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a vesebetegség progresszióját.

Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.

Veseátültetett betegek körében végzett statin tanulmányok

Vizsgálat Betegek Vesefunkció

Katznelson és mtsai 24 beteg, 4 hónapos pravastatin kezelés

cholesterin, és biopsziával igazolt rejekciószám csökken

Holdaas és mtsai 182 beteg, 40 mg fluvastatin, vagy placebo

cholesterin csökken a fluvastatin csoportban, rejekcióban nincs szignifikáns különbség

ALERT vizsgálat 2102 beteg, 5.1 évig fluvastatin kezelés, LDL 32%-kal csökkent

szíveredetű halál, nem halálos AMI, a coronaria intervenció, GFR, rejekció nem változott szignifikánsan

Kobashigawa JA: N Engl J Med 1995;333:621-7., Johnson BA: Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1271-8., Katznelson S: Transplantation. 1996;61:1469-74., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Holdaas H: Kidney Int 2001;60:1990-7., Fellstrom B: Kidney Int 2004;66:1549-55.

DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35:2712-2719

SZTATIN

↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt

Plakkstabilitás

↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme

Endothel diszfunkció

↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin

Antithrombotikus

↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP

Antiinflammatorikus

↓ IFN indukálta MHC II,Makro/T-sejt aktiváció,LFA-1 aktivitás

Immunmoduláns

↓ NAD(P)H oxidáz,Szuperoxid anion,LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők

Antioxidáns

↓ CRP, komplementkárosodás ↑ eNOS, PI-3/Akt

Citoprotektív

↓ sejtes infiltráció ↑ PI-3 kináz/AktKeringő EPC

Angiogenezis

A sztatinok pleiotróp hatásai

HELSINKI HEART Study(1) Gefibrozil nem volt hatással a vesefunkcióra a vizsgálat ideje alatt a hyperlipidaemias férfiakra.

DAIS(2) (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study)

2-es típusú diabetes mellitusos és koronária betegeket vizsgáltak.

A betegek fenofibrátot vagy placebot kaptak.

A fenofibrát csoportban a 38 hónapos követési idő alatt csökkent a microalbuminuria.

VAHIT (3)

(Veterans Affairs High Density Lipoprotein Trial)

Koszorúér betegségben és alacsony HDL-el rendelkező betegeket vizsgáltak.

Gemfibrozil kezelést vagy placebo-t kaptak a betegek.

399 betegnek mérsékelt krónikus veseelégtelensége volt.

A 61,4 hónapos átlagos követési idő alatt a gemfibrozil nem változtatta szignifikánsan a vesefunkciókat a placebo csoporthoz képest.

A gemfibrozil nem befolyásolta szignifikánsan a veseelégtelenséget a GFR >6 ml/min/1.73 m2-el rendelkező betegeknél.

1. Manttari M: Hypertension 1995;26:670-675.2. Ansquer JC: Am J Kidney Dis 2005;45:485-493.3. Tonelli M: Am J Kidney Dis 2004;44:832-839.

A PPAR-alfa agonista fibrátok vesekárosodást csökkentő hatásai

PPAR-alfa expressziót mutattak ki a proximális tubulus, illetve a henlekacs felszálló szárának sejtjeiben.A/ A fibrátok a p450 4A enzim aktivációján keresztül befolyásolják a vérnyomástA zsírsavak béta oxidációját szabályozó gének aktivációján keresztül befolyásolják a vese energia felhasználásának és termelésének egyensúlyát.

- megvédik a vesét az ischaemia reperfúziós károsodástól- ezáltal csökkentik a kortikális necrosist és a vesefunkció romlásának esélyét.

B/ A fibrátok antiinflammatorikus hatást fejtenek ki- az NFB és az aktivátor protein-1 transzkipciós faktorok gátlásán keresztül csökkentik számos gyulladásoscytokin és egyéb gyulladásos faktor expresszióját (IL-6, prostaglandinok)- csökkentik a fibrinogén plazmakoncentrációját

Guan Y: Kidney International 2001;60:14-30.

National Kidney Fundation szakértői csoportja 1998, 2002:

Valamennyi CKD-s beteget alapbetegségétől és az egyéb kardiovaszkuláris tényezők jelenlététől függetlenül a legnagyobb rizikócsoportba sorolta a kardiovaszkuláris betegségek szempontjából.

2003-ban krónikus vesebetegségben történő lipidcsökkentő kezelésre vonatkozó ajánlásban az NFK tényként fogadja el azt, hogy a vesebetegek a legnagyobb kardiovaszkuláris rizikócsoportba tartoznak.

III. Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia:

A GFR<60 ml/min/1,73m2 betegeket a nagyrizikójú csoportba sorolja.

National Kidney Fundation. Am J Kidney Dis 2002;39(S1): S1-S266.

National Kidney Fundation. Am J Kidney Dis 2003;41(S1): S1-S91.

Pados Gy: Hypertonia Nephrologia 2007;11:289-296.

Célértékek lipidanyagcsere vonatkozásában (mmol/l)

Szollár L: Metabolizmus 2010;5:3-7.

Igen nagy kockázatú állapotCV-betegség plusz:• diabétesz, vagy• „erős” dohányzás, vagy• metabolikus szindrómaKoleszterin (Ch) <3,5 mmol/l LDL-Ch <1,8 mmol/l

Nagy kockázatú állapot• Kardiovaszkuláris betegségek• Diabetes mellitus• Krónikus veseelégtelenségKoleszterin <4,5 mmol/l LDL-Ch <2,5 mmol/lTriglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch >1,0 mmol/l (ffi) >1,3 mmol/l (nő)

Kardiovaszkuláris tünetektőlmentes nagy kockázatú állapotKoleszterin <5,0 mmol/l LDL-Ch <3,0 mmol/lTriglicerid <1,7 mmol/l HDL-Ch >1,0 mmol/l (ffi) >1,3 mmol/l (nő)

Ha életmód-változtatás után a Ch és LDL-Ch érték a célérték felett marad, vagy a kardiovaszkuláris

Tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezelésJavasolt (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3, vagy kombinációik).

A célérték elérésének prioritása mellett kívánatos az LDL-Ch szint >50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése az ateroszklerózis regressziójának eléréséhez.

Akut koronária szindróma és stroke esetén a Ch-értéktől függetlenül statin javasolt.

Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint

Hatóanyag eGFR 30-60 ml/perc/1,73 m2

eGFR 15-30 ml/perc/1,73 m2

eGFR <15 ml/perc/1,73 m2

Simvastatin 80 mg 40 mg 20 mg

Fluvastatin 80 mg 80 mg 80 mg

Atorvastatin 80 mg 80 mg 40 mg

Lovastatin 40 mg 20 mg 10 mg

Rosuvastatin 20 mg 10 mg 10 mg

Pravastatin 40 mg 20 mg 10 mg

Ezetimib 10 mg 10 mg 10 mg

Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

Fibrátok adagolása veseelégtelenségben

Hatónyag eGFR 30-60 ml/perc/1,73 m2

adag (teljes 5%-a)

eGFR 15-30 ml/perc/1,73 m2

adag (teljes 5%-a)

eGFR <15 ml/perc/1,73 m2

adag (teljes 5%-a)

Gemfibrozil 100% 50-100% 50%

Fenofibrát 50% 25% Nem adható

Bezafibrát 50% Nem adható Nem adható

Ciprofibrát 50% Nem adható Nem adható

Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás

Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.

Terápiás hatás (összegződés)

Toxikus hatás (nem összegződik)% M

axim

ális

hat

ás

Dózis, önkényesen választott egység

Gyógyszer A

Gyógyszer B

Gyógyszer A+

Gyógyszer B

Gyógyszer A

Gyógyszer B

statin + nikotinsavstatin + fibrátstatin + ioncserélő gyanta

statin + ezetimib

SHARP(The Study of Heart and Renal Protection)

Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben.

Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége.

A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg.

2010. Novemberében fejeződik be a tanulmány.

Colin Baigent: Kidney International (2003) 63, S207–S210

1. Az elsődleges végpont:

Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció.

2. Másodlagos végpont:

A vesebetegség progressziója.

Colin Baigent: Kidney International (2003) 63, S207–S210

SHARP(The Study of Heart and Renal Protection)