第第 1414 章章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药

Antiepileptic and anticonvulAntiepileptic and anticonvul

sive drugssive drugs

§1 §1 抗癫痫药 抗癫痫药 Antiepileptic dAntiepileptic drugsrugs

Epilepsy Epilepsy 癫痫癫痫 chronic CNS disorderschronic CNS disorders

是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常

我国癫痫我国癫痫患病率患病率 7‰7‰ ，全国癫痫患者约，全国癫痫患者约 800800 万之万之多，每年有多，每年有 4040 万新发病人。万新发病人。 00 ～～ 99 岁患者占发岁患者占发病人数的病人数的 38.5%38.5% ，， 1010 岁到岁到 2929 岁年龄组占近岁年龄组占近 4040%% 。。

Introduction

癫痫发病特点癫痫发病特点

1. 1. 发作时，脑灰质神经元群过度放电发作时，脑灰质神经元群过度放电 . . 局部局部病灶神经元同时去极化，发生高频病灶神经元同时去极化，发生高频、阵发、阵发性、性、 同步 同步、、爆发式放电（先兆）爆发式放电（先兆）

2. 2. 病灶的异常放电向周围正常组织扩散，导病灶的异常放电向周围正常组织扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现临床表现 ,, 出现惊厥症状

3.3. 可分别有运动，感觉和精神方面的异常可分别有运动，感觉和精神方面的异常

The reasons for falling sickness

向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向脑内注射 GABAA 受体拮抗剂可诱发异常高频放电

提示：提示：癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和 GABA （抑制性氨基酸）失平衡有关

Causes of EpilepsyCauses of Epilepsy

Head TraumaHead Trauma FeverFever InfectionInfection MetabolicMetabolic Toxins (Lead Poisoning)Toxins (Lead Poisoning) MedicationsMedications

癫痫发作类型癫痫发作类型

1. 1. 部分性发作（部分性发作（ partial seizurespartial seizures ）） 单纯性部分性发作（单纯性部分性发作（ simple partial ssimple partial s

eizureseizures ））表现为身体某一局部重复抽动或表现为身体某一局部重复抽动或由口角开始抽搐向面部扩展，最后扩展到一侧由口角开始抽搐向面部扩展，最后扩展到一侧肢体抽搐，可以伴有不醒人事；也可表现为肢肢体抽搐，可以伴有不醒人事；也可表现为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉

复杂性部分性发作（复杂性部分性发作（ complex partial seizurecomplex partial seizuress ））也叫精神运动性发作，过去称“颞叶癫痫”。也叫精神运动性发作，过去称“颞叶癫痫”。以精神症状或异常行为为主以精神症状或异常行为为主 .. 常被误认为精神病常被误认为精神病 ..主要表现：情绪异常、视物变形、机械地重复某种主要表现：情绪异常、视物变形、机械地重复某种动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现游走、动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语言不反应，奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆对环境接触不良，发作后无记忆 继发强直阵挛性部分性发作（继发强直阵挛性部分性发作（ partial with partial with secondary generalizedsecondary generalized tonic-clonic seizur tonic-clonic seizureses ））简单或复杂部分发作伴有强直简单或复杂部分发作伴有强直 -- 阵挛特点阵挛特点

癫痫发作类型癫痫发作类型

癫痫发作类型癫痫发作类型2.2. 全身性发作（全身性发作（ generalized seizuresgeneralized seizures ）） 强直阵挛发作（大发作强直阵挛发作（大发作 ,tonic-clonic seizures,tonic-clonic seizures ））又称强直－

阵挛性发作，突然意识丧失，跌倒，全身强直性继而转为阵挛性抽搐，持续数分钟。

癫痫持续状态癫痫持续状态 (grand mal and status epilepticus)(grand mal and status epilepticus) 多指反复大发作，间歇期甚短，持续抽搐和昏迷。

失神发作（失神发作（ absence absence seizuresseizures ））多见于儿童，又称小发作，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止，持续 30秒以内，自然恢复， 每日可发作数十次甚至百余次。

非典型失神发作（非典型失神发作（ atypicalatypical absence absence seizuresseizures ））比一般的失神发作起病缓慢比一般的失神发作起病缓慢 ,, 有有 EEGEEG 的异常变化的异常变化

肌阵挛性发作（肌阵挛性发作（ myoclonic seizuresmyoclonic seizures ））所有肌肉所有肌肉规律性强直阵挛性收缩规律性强直阵挛性收缩 ,, 失去知觉失去知觉 ..

癫痫发作类型癫痫发作类型

抗癫痫药（抗癫痫药（ antiepileptic drugsantiepileptic drugs ）历史）历史

发展较慢，自发展较慢，自 19121912 年发现苯巴比妥后，年发现苯巴比妥后，直到直到 19381938 年才发现苯妥英。两种传统药物年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。一直应用至今。 19641964 年发现了丙戊酸钠。年发现了丙戊酸钠。近近 2020 余年，又合成了很多新的药物，仍停余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。留在对症治疗水平。

Antiepileptic drugsAntiepileptic drugs

11 、、 manner of action manner of action ：： 11 、 ㈠ 、 ㈠ local discharge local discharge 22 、 、 ㈠ ㈠ around diffusearound diffuse

1 1 、、直接抑制病灶神经元过度放电直接抑制病灶神经元过度放电 (( 特别是抑特别是抑制持久高频反复放电 制持久高频反复放电 sustained high frequence sustained high frequence repetitive firing, SHRF)repetitive firing, SHRF)

2 2 、、作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散电扩散

Action mechanisms of Action mechanisms of antiepileptic drugsantiepileptic drugs

1 1 、、 Increasing function of GABAIncreasing function of GABA 22 、、 Interfere NaInterfere Na++ 、、 KK++ 、、 CaCa2+2+ channel channel

11．增强．增强 GABAGABA 介导的抑制性突触传递功能 介导的抑制性突触传递功能 22． 阻滞离子通道：． 阻滞离子通道： NaNa++ 、、 CaCa2+2+ 、、 KK++

PHARMACOKINETICSPHARMACOKINETICS

11 ．口服吸收不规则，起效．口服吸收不规则，起效慢慢

22 ．药物消除速率与血药浓度密切相关。．药物消除速率与血药浓度密切相关。 <10<10μμg/ml g/ml 一级动力学消除一级动力学消除 tt1/2 1/2 20h20h

>10>10μμg/ml g/ml 零级动力学消除零级动力学消除 tt1/2 1/2 >60h>60h

苯妥英钠苯妥英钠 ((phenytoin sodiumphenytoin sodium)大仑丁 Dilantin

C

C N

CNH

O

ONa

11．．抗癫痫：抗癫痫：抗大发作抗大发作 ,, 精神运动型发作精神运动型发作 ------ 首选，首选，部分性发作次之，部分性发作次之，但对小发作无效，甚增加发作次数

22．治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛．治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛 (( 三叉神经、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛）坐骨神经、舌咽神经痛）

33．抗心律失常．抗心律失常 ::室性，特别是强心苷中毒（首选）室性，特别是强心苷中毒（首选）

PHARMACOLOGY EFFECTS

AND CLINICAL USE

作用特点作用特点

11 、、起效慢。一次给药后约起效慢。一次给药后约 1212 小时血浆达峰浓度，小时血浆达峰浓度，连连

续服用的治疗量续服用的治疗量 6-106-10 天达稳态血浓。天达稳态血浓。22 、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度 显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药， 显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，

剂量个体化。剂量个体化。33 、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不 同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习 工作。工作。44 、不影响智力发育。、不影响智力发育。

MECHANISMS OF ACTION

11 、、膜稳定作用膜稳定作用 : : （各种组织可兴奋膜：如中枢、（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元，心肌细胞）外周神经元，心肌细胞）

阻断Na++通道， 减慢电压依赖性 Na++通道由失活态恢复到静止态的速率。对抗持久高频反复放电 (SHRF),减少减少 NaNa++、、 CaCa2+2+内流、内流、 KK++ 外流外流 ,,降低膜兴奋性降低膜兴奋性 ,,阻止病灶放电向正常组织扩散阻止病灶放电向正常组织扩散

22 、增强、增强 GABAGABA 的作用的作用 GABAGABA 再摄取↓再摄取↓ ,, 诱导诱导 GABAGABA受体增生受体增生

UNWANTED EFFCTSUNWANTED EFFCTS

11．局部刺激．局部刺激 :: 齿龈增生齿龈增生22 ．．神经系统反应神经系统反应 >20>20μμg/ml g/ml 共济失调；共济失调； >40>40μμg/ml g/ml 精神错乱精神错乱 ; >50; >50μμg/mlg/ml 昏迷昏迷33 ．过敏反应．过敏反应4. 4. 肝药酶诱导剂→肝药酶诱导剂→ Vit DVit D 代谢加速→代谢加速→低钙低钙血症血症 , , 同时也加速多种药物代谢同时也加速多种药物代谢

44 ．巨幼红细胞性贫血；．巨幼红细胞性贫血；55 ．其他 致畸、心律失常．其他 致畸、心律失常

卡马西平卡马西平carbamazepinecarbamazepine (( 酰胺咪嗪酰胺咪嗪 )) N

CONH3

30年前开始用于治疗三叉神经痛， 20年前在欧美开始用于治疗癫痫。为有效的广谱抗癫痫药。 对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。 对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英钠。

作用机制作用机制

与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞 NaNa++、、 CaCa++++通透性，通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABAGABA 浓度增强其抑制。浓度增强其抑制。

不良反应不良反应

头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调。本品治疗浓头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调。本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应有度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。 条件监测血浓，调整剂量。

拉莫三嗪（ lamotrigine)

作用机制：似于苯妥英、卡马西平（减慢电压依赖性 Na+通道复活速率）→抑制病灶的异常放电。

临床应用：多与其它抗癫痫药物合用，治疗难治性癫痫。

注意事项：与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时应逐渐加量；与丙戊酸钠合用时剂量应减半

由于化构含有苯基，选择性作用大脑由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作效好，可作首选药之一；对精神运动性发效好，可作首选药之一；对精神运动性发作，部分发作有效，可用于癫痫持续状态作，部分发作有效，可用于癫痫持续状态 .. 但对小发作无效。本品中枢抑制作用较但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，不作长期维持用药。强，不作长期维持用药。

苯巴比妥苯巴比妥 (Phenobarbital(Phenobarbital)又名 :鲁米那

机制机制

抑制抑制 NaNa++ 内流和内流和 KK++ 外流，抑制神经元标外流，抑制神经元标本形成本形成 SHRF,SHRF, 可阻止病灶神经元放电及冲动可阻止病灶神经元放电及冲动扩散扩散 ;;

高浓度时对高浓度时对 Ca Ca 2+2+ 通道有阻断作用通道有阻断作用 ;;

与大分子复合物上的巴比妥受点结合与大分子复合物上的巴比妥受点结合 ,, 加加强强 GABAGABA 的抑制效应的抑制效应 ;;

对谷氨酸激活对谷氨酸激活 AMPA(AMPA(-- 氨基羟甲基恶唑氨基羟甲基恶唑丙酸丙酸 )) 受体有对抗作用受体有对抗作用

扑米酮 primidoneprimidone

在体内代谢为苯巴比妥和在体内代谢为苯巴比妥和 PEMAPEMA(( 苯乙基丙苯乙基丙二酰胺二酰胺 ))

对部分性发作和大发作疗效好对部分性发作和大发作疗效好 (( 不能耐受苯不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作妥英钠或苯巴比妥的大发作 )) ，对小发作无，对小发作无效效

对抗 PTZ 致惊作用，提高电惊厥阈值 .用于小发作 ,首选

乙琥胺ethosuximide

Mechanisms of action ：丘脑神经元有电压调节钙电流，为快灭活型钙通道（ T型 ), 产生低阈值电流—— T

电流。在小发作时丘脑出现 3Hz 异常放电。 T 电流与小发作时 3Hz 放电有关。乙琥胺减弱减弱 TT 电流电流，抑制 3Hz 异常放电

C

C NH

CCH

OH3C

H5C2

O

丙戊酸钠 sodium valproatesodium valproate 广谱广谱抗癫痫药抗癫痫药 ,,尤其对小发作好尤其对小发作好 ,,但有肝毒性但有肝毒性机制 机制 (1)(1) 抑制抑制 NaNa++通道通道 (2)(2)增强脑内增强脑内 GABAGABA 功能功能 丙戊酸钠丙戊酸钠 ++ -- (3) (3) 抑制抑制 GABAGABA 的再摄取的再摄取

脱羧酶 转氨酶 脱羧酶 转氨酶 谷氨酸 谷氨酸 GABAGABA 琥珀酸半醛琥珀酸半醛

CH3 CH2 CH2

CH COONa

CH2CH2CH3

苯二氮 类

地西泮：地西泮：癫痫持续状态癫痫持续状态首选首选 (1mg/min)(1mg/min)

氯硝西泮：氯硝西泮：对小发作、肌阵挛发作和不典对小发作、肌阵挛发作和不典型小发作疗效好型小发作疗效好 .. 静注用于静注用于持续状态持续状态 ..

也归为广谱抗癫痫药也归为广谱抗癫痫药 ..

N C

C NR7

R2

R4

R`2

R1

C R3

新型药物新型药物

药物 作用机理 用途药物 作用机理 用途

加巴喷丁加巴喷丁 难治性部分发作 难治性部分发作 托吡酯托吡酯 增强 增强 GABAGABA 活性 部分性发作活性 部分性发作

常用药物特点

苯妥英钠苯妥英钠大发作、局限性大发作、局限性 （首选）（首选） 三叉三叉 NN 痛、舌咽痛、舌咽 NN 痛痛室性心律失常室性心律失常

剂量个体化剂量个体化 慢性毒性慢性毒性过敏反应过敏反应心血管反应心血管反应

卡马西平卡马西平 单纯性、大发作单纯性、大发作（首选）（首选） 三叉三叉 NN 痛、舌咽痛、舌咽 NN 痛痛

骨髓抑制骨髓抑制

苯巴比妥苯巴比妥 大发作、持续状态等大发作、持续状态等 小发作、婴儿痉挛小发作、婴儿痉挛效差效差

选择性低选择性低

乙 琥 胺乙 琥 胺 小发作小发作（首选）（首选） 其它类型无效其它类型无效

丙戊酸钠丙戊酸钠 广谱，广谱，大、小混合发作大、小混合发作（首选（首选 )) 肝毒性肝毒性

BZBZ类类 地西泮地西泮：：持续状态持续状态（首选）（首选）；；氯硝西泮氯硝西泮：广谱。小发作、：广谱。小发作、持续状态持续状态

其它其它氟桂利嗪、拉莫三嗪氟桂利嗪、拉莫三嗪：广谱，局限性、大发作：广谱，局限性、大发作抗痫灵抗痫灵：广谱，大发作：广谱，大发作托吡嗪托吡嗪：与其它抗癫痫药合用：与其它抗癫痫药合用

抗癫痫药根据主要临床用途可分为

1 ，主要用于局限性发作和大发作的药物 1 ）乙内酰脲类：苯妥英，美芬妥英，乙苯妥英 2 ）巴比妥类：苯巴比妥，扑米酮（去氧苯巴比妥） 3 ）亚氨芪类：卡马西平，奥卡西平，拉莫三嗪2 ，主要用于失神性发作的药物： 乙琥胺3 ，广谱抗癫痫药：丙戊酸，氯硝西泮，抗痫灵

1. 对症选药 2. 剂量渐增 : 由小剂量始，逐渐增加剂量；

剂量个体化

3. 先加后撤 : 不可突然停药；不可随意更换药物

4.久用慢停

抗癫痫药物应用原则抗癫痫药物应用原则

Clinic choice drugs Clinic choice drugs principlesprinciples

11 、 、 types of epilepsytypes of epilepsy 22 、 、 long term administratilong term administrati

onon33 、 、 individual of doseindividual of dose 44 、、 not sudden stop not sudden stop 55 、、 notenote ：： adverse reactionadverse reaction andand drug interactiondrug interaction

惊厥惊厥 (Convulsion)(Convulsion)————It may be accompanied by one or more of the following symptoms: falling; muscle spasms; drooling or "frothing" at the mouth, loss of bladder or bowel control , a temporary halt in breathing

§2§2 anticonvulsants anticonvulsants 抗惊厥药

常用药常用药巴比妥类巴比妥类水合氯醛水合氯醛苯二氮卓类苯二氮卓类硫酸镁硫酸镁

硫酸镁（ magnesium sulfate ）

口服 : 不易吸收， 有利胆、泻下作用。 注射：抑制 CNS 和骨骼肌松弛（抗惊） 抑制心肌、扩张外周血管（降压） 作用原理 ： 1 ） Mg 2 ＋ 是中枢 NMDA(N-甲基 -D门冬氨酸）受体 ( 一种谷氨酸受体亚型 ) 的抑制性因子 2 ） Mg 2 ＋拮抗 Ca 2 ＋的作用； 减少运动神经末梢 Ach 的 释放，使骨骼肌松弛

临床应用

注射（肌注、静注、静点）用于治疗子痫（可全面缓解症状，止痉、降压和抑制子宫兴奋）、破伤风引起的惊厥和新生儿抽搐等。

用于高血压危象、先兆流产、输尿管结石、胆道蛔虫症及胆绞痛和胃肠道痉挛疼痛的辅助性治疗。

补充Mg2 ＋ 也可用于防治洋地黄中毒引起的心律失常和其他心律失常。也可用于心衰、心肌梗死等辅助治疗

注意事项

安全范围小，过量可引起呼吸抑制、血压骤降、心动过缓和传导阻滞等，甚至死亡。

注射时随时检查腱反射（呼吸抑制的先兆）以判断

抑制的程度，一旦过量立即进行人工呼吸并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙解救。

• 孕妇、经期妇女、无尿者、急腹症和胃肠道出血患者禁用。肾功能不全、低血压或呼吸衰竭者慎用。