新药临床试验方案设计与相关统计学要求

解放军总医院军医进修学院医学统计教研室

姚晨

郑筱萸主编《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》 （试行）北京 . 中国医药科技出版社　 2002.5 第一版 . “ 化学药品和生物制品临床试验的生物统计学

指导原则” （ P85-P97 ）

1.新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理

法》、《药品注册管理办法》、《药品质量临床试

验管理规范》（ GCP ）、 《药品临床研究的若干

规定》以及其它相关规定。

一、前言

药物临床试验质量管理规范 (GCP) 对临床试验

方案的规定

第十六条 临床试验开始前应制定试验方案，该方案应

由研究者与申办者和统计学家共同商定并签字，报伦

理委员会审批后实施。

一、前言

第十七条 临床试验方案应包括以下内容：1. 临床试验的题目。2. 试验的目的和目标；试验的背景，非临床研究中有临床意义

的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，试验药物作用（注：包括有效性和副作用）存在人种差异的可能。

3. 申办者的名称和地址，进行试验的场所，试验研究者的姓名、资格和地址。

一、前言

4. 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平。5. 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的

步骤，受试者分配的方法。 6. 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。7. 试验用药和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、

给药次数、疗程和有关合并用药的规定。以及对包装和标签的说明。

8. 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等。

9. 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度。

10. 临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。11. 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定。12. 规定的疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、

记录与分析。13. 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。14. 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措

施，随访的方式、时间和转归。

15. 试验药物编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。

16. 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择。17. 数据管理和数据可溯源性的规定。18. 临床试验的质量控制与质量保证。19. 对试验相关的伦理学考虑。20. 临床试验预期的进度和完成日期。21. 试验结束后的随访和医疗措施。22. 各方承担的职责及其他有关规定。23. 参考文献。

临床试验方案设计的参考资料1 、 《药品临床试验管理规范》培训教材　　主编：国家药品监督管理局　　中国医药科技出版社1 、“新药临床试验生物统计学新进展”　　主编：苏炳华，副主编：何清波　姚晨　　上海科学技术文献出版社2 、姚晨等　“新药 II 期临床试验方案的拟定”　　中国临床药理学杂志　 2000.05

1 ．观察指标 观察指标是指能反映新药疗效或安全性的观察项目。其中定量指标是借助仪器等进行测量来反映研究对象的客观状态或观察结果，属于客观指标。定性指标是由病人回答或医生定性判断来描述观察结果，属于主观指标。统计学中常将观察指标称为变量 (variable)，定量指标称为数值变量，定性指标称为分类变量。分类变量不论是二分类，是有序或无序，都必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许在事后随意修改。必须指出，把数值变量转化为分类变量时，往往会丧失部分信息，导致检验效能 (power) 降低。

二、整个临床试验需考虑的问题

主要变量 (primary variable) 又称目标变量或主要终点。主要变量能够为临床试验目的提供可信证据。临床试验的主要变量应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要变量必须在临床试验前确定，在试验方案中要有明确的定义，必要时说明其选择的理由。主要变量的数目不宜太多。 次要变量 (secondary variable) 是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在试验方案中也需明确说明与定义。 在评价临床试验的疗效或安全性时均应以主要变量为依据。

观察指标 ---- 主要变量和次要变量

如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的主

要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来构成

一个复合变量 (composite variable)。临床上常采用的量表 (ra

ting scale) 就是一种复合变量。当组成复合变量的某些单项指

标具有临床意义时，也可以同时单独进行统计分析。

观察指标 ---- 复合变量

将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量 (global assessment variable)，它通常是有序分类指标。全局评价变量在最后判定 ( 如分属不同等级 )时往往含有一定的主观成份。如必须通过全局评价变量确认疗效或安全性时，在试验方案中一定要明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。全局评价变量中的客观指标一般应该同时单独作为主要变量进行分析。

观察指标 ---- 全局评价变量

2 ．偏倚的控制 偏倚 (bias) 又称偏性，是指在设计临床试验

方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有

关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离

真值。

随机化 (randomization) 和盲法 (blinding) 是

控制偏倚的重要措施。

二、整个临床试验需考虑的问题

随机化 (randomization) 是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。

偏倚的控制 ------ 随机化（ 1 ）

偏倚的控制 ------ 随机化（ 2 ）

临床试验中可采用分层 (stratified)、分段 (block)随机化方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性 (balance)，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素，另外当某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时，也应按主要影响因素分层。分段随机化有助于减少季节、气温及疾病流行波动等因素对疗效的影响。每段的长度 (block size) 不宜太长或太短，视临床试验的

疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的目的。

偏倚的控制 ------ 随机化（ 3 ）

当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表，临床试验的随机表就是用文件形式写出对受试者的处理安排，即处理（在交叉试验中为处理顺序）的序列表。随机表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、分段长度决定后能使这组随机数重新产生。申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机表对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随机分配要求，研究者应严格按照试验用药品编号的先后顺序入组，不得随意变动。否则会破坏随机化效果。

偏倚的控制 ------ 盲法（ 1 ）

盲法 (blind method) 是为了控制在临床试验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚，这些偏倚可能来自于对治疗的了解而对筛选和安排受试者、照顾受试者、受试者对治疗的态度、对终点 (end point)的评价、对脱落 (drop out)的处理，在分析中剔除数据等等的影响。

随机盲法临床试验的要求

临床试验根据设盲的程度分为双盲、单盲和非盲。如条件许可，应采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应考虑单盲试验。在有些情况下，只有非盲试验才可行或符合伦理。采用单盲或非盲试验均应制订相应控制试验偏倚的措施，使已知的偏倚来源达到最小。例如，主要变量应尽可能客观，采用信封随机法入选受试者，参与疗效与安全性评判的研究者在试验过程中尽量处于盲态。采用不同设盲方法的理由，以及通过其它方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方案中说明。

双盲临床试验的盲态要求 双盲临床试验的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。从随机数的产生、编制盲底、试验用药品的编码、受试者入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监查员进行检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查员必须自始至终地处于盲态。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。

双盲临床试验 ----相关技术

①安慰剂 在双盲临床试验中，不论是采用阴性对照还是阳性对照，申办者应保证所提供的安慰剂应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。

②双模拟技术，即为试验药与对照药各准备 1 种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。

③胶囊技术 : 将试验药与对照药装入一个外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术，因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需有相应的技术资料支持。

双盲临床试验 ----药品编盲与盲底保存 由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药品进行分配编码的过程称为药品编盲，随机数、产生随机数的参数及试验用药品编码统称为双盲临床试验的盲底 , 用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药品分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。

双盲临床试验 ----应急信件与紧急揭盲 从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况（如病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时），由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回 , 以便试验结束后盲态审核。 试验方案中要对严重不良事件，以及事先未预料的意外情况做出规定，包括如何紧急揭盲、如何处理、如何报告等。试验结束时应对破盲的原因、范围和时间做出分析，作为对疗效及安全性评价的参考。

双盲临床试验 ----揭盲规定 试验方案中，当试验组与对照组的例数相等时，一般采用两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。临床试验结束后，试验方案中所规定的入组病例的病例报告表全部输入计算机，并经过监查员、数据管理员、生物统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定。这时，由保存盲底的有关人员进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如 A 组或 B 组）而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行联接后，进行统计分析，同时将标明 A或 B 所属组别的资料作为盲底再次封存。 当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即 A 、B两组中哪一组为试验组。当试验方案的试验组和对照组例数不相等时，只有一次揭盲。

1 ．试验设计的类型

平行组设计 (parallel group design)

交叉设计 (crossover design)

析因设计 (factorial design)

三、试验设计中所考虑的问题

平行组设计是最常用的临床试验设计类型，可为试验药设置一个或多个对照组，试验药也可按若干种剂量设组。对照药的选择应符合试验方案的要求。对照组可分为阳性或阴性对照。阳性对照一般采用按所选适应证的当前公认的有效药物，阴性对照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求。试验药按一个或若干个剂量分组完全取决于试验方案。

试验设计的类型 ----- 平行组设计

试验设计的类型 ---- 交叉设计 (1)

交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。 最简单的交叉设计是 22 形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药品，而第一阶段接受何种试验用药品是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种试验用药品的疗效和安全性。

试验设计的类型 ---- 交叉设计 (2)

每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。因此，每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期或有效的洗脱手段，以消除其延滞效应。 交叉设计常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗效，如生物等效性 (bioequivalence)或临床等效性 (clinical equivalence) 试验。交叉设计应尽量避免受试者的失访 (lost of follow up) 。

试验设计的类型 ---- 析因设计

　　析因设计是通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用药品同时进行评价，不仅可检验每个试验用药品各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药品间是否存在交互作用（ interaction ） ,或探索两种药物不同剂量的最佳组合。

2 ．多中心试验 (multicenter trial) 。由一个或几

个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，

按同一个试验方案同时进行的临床试验。

1) 各试验中心必须遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。

各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同，

以保证各中心齐同可比。

2) 各中心的研究人员采用相同的试验方法，试验前对人员统一培

训，试验过程要有监控措施。当主要变量可能受主观影响时，

必要时需进行一致性检验 。

多中心临床试验应注意的问题

4) 当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，

应采取相应的措施，如统一由中心实验室检验、进行检验方法

和步骤的统一培训和一致性测定等。

5) 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心效应，可

用 CMH方法或混合效应模型 (mixed effect model)等。

6) 在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。当中心数不多

时，应按中心分层随机；当中心数很多且每个中心的病例数不

多时，可不按中心随机。

多中心临床试验应注意的问题

3. 比较的类型

• 优效性 (superiority) 检验

• 等效性 (equivalence) 检验

• 非劣效性 (non-inferiority) 检验

三、试验设计中所考虑的问题

1)优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。

2)等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。

3)非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。

三种试验的检验目的

阳性对照药非劣效 /等效性试验的要求1) 阳性对照药的选择要慎重。所选阳性对照药，需是已被国家批

准上市、对相应适应证的疗效和用量已被证实，使用它可以在一定的显著性水平下推断在阳性对照试验中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法与用量不得任意改动。

2) 进行等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值(上限和下限 )或非劣效界值 ( 下限 ) ，这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效界值或非劣效界值的确定需要由主要研究者从临床上认可，

非劣效 /等效性试验－－界值

非劣效 等效

Sδ

Tnoninferior

Sδ

equivalentT

S+δS S

5. 样本含量 (sample size) 。

　样本含量的确定与以下因素有关：

• 试验设计的类型；

• 主要变量的性质 (数值变量或分类变量 )；

• 临床上认为有意义的差值；

• 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。

主要疗效指标为定量指标的样本量估计方案

方案 样本估计参数 估计样本数α β 均数之差 标准差 非劣效 等效

1 0.05 0.1 2 4 69 842 0.05 0.1 2 6 154 1893 0.05 0.1 4 4 17 214 0.05 0.1 4 6 39 475 0.05 0.2 2 4 49 636 0.05 0.2 2 6 111 1417 0.05 0.2 4 4 12 168 0.05 0.2 4 6 28 359 0.01 0.1 2 4 104 119

10 0.01 0.1 2 6 234 26811 0.01 0.1 4 4 26 3012 0.01 0.1 4 6 59 6713 0.01 0.2 2 4 80 9314 0.01 0.2 2 6 181 21015 0.01 0.2 4 4 20 2316 0.01 0.2 4 6 45 53

主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案方案 样本估计参数 估计样本数

α β 率 率之差 非劣效 等效1 0.05 0.1 0.80 0.15 122 149

2 0.05 0.1 0.80 0.10 274 336

3 0.05 0.1 0.85 0.15 97 119

4 0.05 0.1 0.85 0.10 218 268

5 0.05 0.2 0.80 0.15 88 112

6 0.05 0.2 0.80 0.10 198 251

7 0.05 0.2 0.85 0.15 70 89

8 0.05 0.2 0.85 0.10 158 200

9 0.01 0.1 0.80 0.15 185 212

10 0.01 0.1 0.80 0.10 417 476

11 0.01 0.1 0.85 0.15 148 169

12 0.01 0.1 0.85 0.10 332 379

13 0.01 0.2 0.80 0.15 143 166

14 0.01 0.2 0.80 0.10 321 374

15 0.01 0.2 0.85 0.15 114 132

16 0.01 0.2 0.85 0.10 256 298

样本含量估计EXAMPLE 疗效相等被预先定义为伏立康唑与两性霉素 B 脂质体治疗成功率的差异不超过 10 个百分点。假设治疗的成功率为 50% ，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到 393 例（总共786 例），这样才能在双侧显著性水平为 5% 、检验效能为 80% 的情况下证明两组疗效相等。因此，伏立康唑有效率差异的 95% 可信区间在两个方向上都必须在 10 个百分点以内，才能视为疗效不次于两性霉素 B 脂质体。

假设因调整意向治疗人群而丢失病例达 10% ，则需要纳入病人的总样本量为 866 例。

等效性试验

α=0.05β=0.20

δ =0.10π=0.50

n=393.4

6. 病例报告表 (case report form) 。

病例报告表应根据临床试验之目的制定，观察项目应包

括试验中的主要变量和相关信息；表中的病例必须符合试验的入选

/ 排除标准的要求。病例的原始记录应准确而清晰地逐项记入，效

应指标按试验设计的定义填入，对效应的判断应规定统一的认识、

理解和标准，有关人员应经过事先培训。病例报告表的内容和格式

力求简明确切。

三、试验设计中所考虑的问题

1. 试验的稽查 / 视查 (Audit or inspection) 。

临床试验设计在执行过程中，申办者或药品监督管理部门认为必要时可组织不直接参与试验的人员对临床试验进行稽查 /视查，及时发现问题并作纠正。 稽查 /视查是对试验全过程质量的一种系统性检查，内容包括：试验是否按试验方案执行；是否达到预期收集的病例数；数据是否准确可靠；受试者完成试验情况等。进行稽查 /

视查时无需比较处理的效应，也不需要揭盲。

2. 期中分析 (interim analysis):

指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处

理组间的有效性和安全性所作的分析，以检验原试验方案中的

假设是否合适，样本含量的估计是否正确等。由于期中分析的

结果会对后续试验的结果产生影响，因此，一个临床试验的期

中分析次数应严格控制。期中分析的日程、安排、所采用的 α

消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。

3. 试验方案的修改

试验方案一般情况下不宜更改。但在以下两种情况可以考虑修改：① 在试验进行过程中，如发现按原纳入标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选 /排除标准。

② 当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本含量。

对试验方案的任何修改都应在修订方案中写明。修订方案需重新得到伦理委员会的批准。

数据的正确性对保证临床试验的质量极为重要，因此必须十分重视。数据管理应认真执行以下步骤，以保证试验数据的正确。① 研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。②监查员须监查试验的进行是否遵循试验方案（如检查有无不符合入选 /排除标准的病例等），确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。

五、数据管理

③经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。

④ 数据管理员还需再次检查病例报告表，当发现任何问题时，及时通知监查员，要求研究者做出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当应用疑问表（ query list, query form)，疑问表应保存备查。

⑤ 数据管理员应根据病例报告表和统计分析计划书要求，在第一份病例报告表送到以前建立数据库 (database)，并保证其完整、正确和安全。⑥ 对每一份病例报告表应由两个操作人员独立地输入数据库中，再用软件对两份输入结果进行比较，并输出比较结果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。

⑦数据管理员按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定的数据检查，如范围检查 (range check)和逻辑检查 (logic check)等。可编写计算机程序进行检查，在输入前控制错误数据输入，找出错误的原因加以改正。所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。⑧如试验计划中有规定，可再次对数据库中的变量 ( 主要是对主要变量 )进行全部或抽样的人工检查 (visual check)并与病例报告表进行核对。

⑨按照统计分析计划的要求进行盲态审核 (blind review)，盲态审核是指在最后一份病例报告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。盲态审核后考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；变量是否需作变量变换；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量；使用参数统计方法还是非参数统计方法。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。

⑩ 在盲态审核或认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。

在完成以上步骤后由保存盲底的有关人员作第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。

1.统计分析计划书 (statistical analysis plan) 。 列出统计分析数据集的选择、主要变量、次要变量、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等，按预期的统计分析结果列出统计分析表。 统计分析计划书的初稿应形成于试验方案和病例报告表之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。

六、统计分析

2. 统计分析数据集（ Analysis sets ）。 需遵循以下两个原则：

1)使偏倚达到最小 2)控制 I类错误的增加

确定统计分析数据集的的标准应在盲态审核时阐

明，并在揭盲之前用文件写明。

统计分析人群安全性评估人群 (Safetey population) 包括所有经过随机化分组，至少接受过一次药物治疗，且有至少一次的治疗后安全性评估的受试者。

意向性分析人群 (Intent-to-treat) (ITT) 包括所有经过随机化分组，至少接受过一次药物治疗，且有至少一 次治疗后有效性评估的受试者。

符合方案人群 (Per protocol) (PP) 包括符合下面三个条件者 1. 有效的基线值。 2.符合方案 ,不违背方案中的规定的入选排除

标准 ,完成全部评估。 3. 依从性良好 (80%-120%之间 ) 。

不包括严重违反方案的受试者 1.违反入选排除标准 2. 合并使用禁用药物 3.无主要变量的基础数据

3 ．缺失值及离群值 (missing value) 。 病例报告表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）与基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失。试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。 对因病例脱落而导致主要变量缺失值的估计，可采用最接近一次观察的结转简记 LOCF (Last observation carry forward)

离群值问题的处理，应当从医学和统计学专业两方面

去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在

盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应

在实际资料分析时，进行包括离群值与去掉离群值后的两种

结果比较，研究它们对结果是否不一致以及不一致的直接原

因。

4 ．变量转换

试验设计时，应根据以往类似的资料，对所研究的

主要的、关键性的变量作出是否要进行变量转换 (tran

sformation)的规定。变量转换的目的是确保资料满足

统计分析方法的假设条件。

5 ．统计分析方法 临床试验中数据分析所采用的统计分析方法及统计模型应根据研究目的、试验方案和观察指标选择，一般可概括为以下几个方面：①描述性统计分析，一般多用于人口学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要变量和次要变量的统计描述。②假设检验和参数估计，这是对主要变量及次要变量进行评价和估计的必不可少的手段。③统计分析应考虑协变量的影响。对于一些重要的协变量如中心、病情、主要变量的基线值等应充分考虑其对预后的影响，并给予必要的校正。对哪些协变量进行校正以及选择校正的方法应事先确定。

６ . 安全性评价 (safety evaluation) 。 临床试验中，病人或试验的受试者在接受试验用药品后可能会出现不良医学事件 (AE)，不良事件并不一定与治疗有因果关系。当受试者按规定剂量处于正常用药的过程时，产生非期望的、有害的而且与使用药物有因果关系的反应称为药物不良反应 (ADR)。 临床试验的资料中应当尽可能收集受试者出现的所有不良事件的类型、严重程度、发生和持续的时间、药物剂量以及与试验用药品的关系。

根据统计分析计划书和统计分析结果，生物统计学专业人员写出统计分析报告，提供给主要研究者作为撰写临床试验总结报告的素材。统计分析报告的内容包括以下几部分： ①对整个临床试验中资料的收集和整理过程的描述，包括：入选病例是否符合入选 /排除标准；各试验中心是否完成试验方案规定的观察病例数，病例报告表的填写是否完整；试验过程中有无增加新的观察指标；对脱落病例的处理方法和处理理由；如果是盲法试验应对盲态审核做出交待；在资料整理过程中有无对指标进行变量转换；如何定义离群值等内容。

七． 统计分析报告

②统计分析方法的选择及其理由。③各组病例入选时的基本特征描述及统计检验。④各组病例的主要变量、次要变量和全局评价变量的统计描述、参数估计及统计检验。⑤各组病例安全性评价，主要以统计描述为主，包括不良事件发生率及不良事件的具体描述；实验室检验结果在试验前后的变化情况；发生异常改变及其与试验用药品的关系。 以上结果应尽可能采用统计表、统计图表示，统计检验结果应包括有统计意义的检验水准、统计量值和精确的Ｐ值。

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