Ⅱ Ⅲ期药物临床试验项目...
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Ⅱ-Ⅲ期药物临床试验项目设计、实施与常见问题
中山大学肿瘤医院
临床研究部/国家药物临床试验机构洪明晃
学习：
• 《药品注册管理办法》 （局令第28号） 2007.10.1
• 《化学药品注册分类改革工作方案》 （2016年第51号） 2016.3.4
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一、化学药品注册分类（旧）
1. 未在国内外上市销售的药品：
2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：
4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。
一、化学药品注册分类（旧）
临床试验要求
1. 注册分类1和2（1）统计学要求（2）最低病例数（试验组）要求： I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例
2. 注册分类3和4 人体药代动力学研究和至少 100对随机对照临床试验
多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60
3. 注册分类5、6：详见原文4
《化学药品注册分类改革工作方案》
1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。
2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。
5类：境外上市的药品申请在境内上市。
二、治疗用生物制品
1. 临床试验的最低病例数（试验组）要求为：
Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。
2. 注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。
3. 注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。
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三、中药、天然药物
①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求
②临床试验的最低病例数（试验组）要求：
Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例
③属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行Ⅳ期临床试验
④生物利用度试验一般为18～24例；⑤避孕药，…⑥新的中药材代用品，…，临床验证的病例数不少于100对⑦改剂型品种，…，免除或进行不少于100对的临床试验⑧仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验⑨进口中药、天然药物制剂，…
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四、关于临床试验分期
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患
者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的
确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式
，包括随机盲法对照临床试验。
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者
的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提
供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药
物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以
及改进给药剂量等。
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第一部分
试验方案的主要内容
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特别提醒!
• 申办者、研究者、统计专家合作
• 研读CFDA批件
• 遵照相关专业的：– 《指导原则》
– 《临床试验方案设计规范》
• 参考
– SPIRIT– CONSORT
• 问题：忽视批件中特别关注的问题
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题目
• 研究人群、干预措施、设计等
• 关键词1. 受试者
2. 试验药
3. 对照药
4. 基础治疗（如有）
5. 多中心－？
6. 随机－？
7. 双盲－开放
8. II期－III期－随机对照试验• 题目缩写
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试验注册、版本号、研究者等
• 注册
– 注册号
• www.Clinicaltrials.org• www.srctn.org• www.chictr.org
• 版本号– 方案定稿日期、版本
• 申办者/赞助者/研究者等– 申办者/CRO/赞助者
– 研究者/SMO– 统计者
研究背景
• 描述研究的问题
• 开展试验的理由
• 对照组选择的理由
• ……
试验目的
II期
• 初步的治疗作用
• 安全性
• 探索III期的最佳给药方案
和受试人群
III期
• 明确治疗效果
• 安全性
• 为上市提供依据
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试验设计
• 设计类型
– 平行、交叉、析因– 单臂、多阶段设计– 适应性设计
• 分配比例
• 比较类型– 差异性、优效性、等效性、非劣效性
• 问题：
– 缺乏基本的安全性资料，就要上大规模RCT；– 甚至I期、II期方案一起申报
– 为减少例数，把效果或界值定得太宽
试验设计
1 随机对照试验（RCT）
试验组----干预1----结果1受试者 随机 对照组----干预2----结果2
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)()(dccbaaRR
试验设计
2 配对设计–自身配对：多见于眼科、皮肤科等的局部治疗
• 部位左右：优点：组间差异小
缺点：全身反应难以鉴别
–异体配对：多为回顾性
• 年龄、性别、分期等“门当户对”
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试验设计
3 交叉设计 A药 A药受试者 随机 洗脱期
B药 B药
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试验设计
4 撤药(减量)研究：
减量？％----观察----结果1长期用药者 随机 常规用药----观察----结果2
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多中心
II期
• 单中心• 如抗肿瘤药物simon 2阶段设计
• 区域
III期• 区域
• 全球
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多中心临床试验的优缺点
优点：
• 病例收集快；
• 代表性广；
• 集思广益/推进合作
问题：• 合作难
• 管理跟不上
• 不一致性
• 经费不足
不一致的来源：
• 单位：
• 设备：如检验/影像/病理
• 操作: 如手术方式
• 评价：如标准不一
• 人员：如培训、经验
不一致性评价？
减少不一致性的一些做法
• 统一完善的方案/培训
• 中心随机
• 中心实验室/中心疗效评价
– 资质？（卫生部《医疗机构临床实验室管理办法》2006年） – 检测项目？
• 同期开展试验
• 加强监查、稽查
• IDMC
• 问题：资质？等待时间长，延误诊治；医院又另采血一次，且费用
由受试者承担；项目多，加重受试者负担；
合格标准
• 入选标准
– 对受试者，该治疗可能是最佳，且利大于弊的选择
– 不同的疾病，入选标准差别很大
1. 通用入选标准：性别、年龄、签署ICF
2. 疾病特异性：
• 确诊方法、病程、病理类型
• 临床分期或分型、
• 影像学、靶点、
3. 其它特殊要求：如激素水平、预期寿命、PS等
• 问题：过于简单，或条款太多，难以执行
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合格标准
• 排除标准
– 考虑：安全性、依从性、其它干扰因素
1. 通用排除标准
• 孕妇或哺乳期妇女
1. 其它疾病
2. 器官功能异常
3. 药物相关
• 问题：重复入选标准、太简单
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治疗方案
用药方案
• 试验药－(开放试验应明确对照组用药方案)–药名、剂量、途径、疗程；包装、标签等
• 基础治疗（如有）
• 合并用药：适应症、用法、日期、结果描述
• 慎用药：什么情况下允许怎么使用
• 禁用药
• 禁用疗法：手术、放疗？
• 后续治疗？
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治疗方案
• 中止/退出试验– 研究者要求中止/退出
1. 重要不良反应、妊娠
2. 疾病加重
3. 严重违反方案
4. 紧急破盲后
5. 误纳病例
– 受试者坚持退出
• 剂量调整(如抗癌药物)• 问题：
– 中止/暂停/退出/剔除的定义？未规定暂停的时间窗
– 退出后的数据处理（SS、ITT、PP集）及临床处理不明确
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结局指标
• 主要指标：
– 用于受试者受益、临床意义的判断– 样本估计、统计方法、质量管理、研究结论的依据– 慎用“中间结果”或“替代指标”
• 次要指标
– 安全性指标– 其它重要疗效指标– 生存质量– ……
• 问题：主要指标太多、替代指标不能反映受试者情况、忽视安全性
指标
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结局指标
• 指标类型/终点事件
1. 临床表现、生存时间等
2. 实验室指标
3. 影像学
4. 病因学、病理学
5. 总体评价：痊愈、显效、好转、无效
6. 受试者报告
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II期近期指标
替代指标？
例：抗癌药物
• 主要指标
– ORR、PFS• 次要指标
– 安全性– QoL
III期远期指标
受益的客观指标
例：抗癌药物
• 主要指标
– OS、PFS• 次要指标
– 安全性– ORR– QoL
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结局指标
风险来源
1. 药物相关– 试验用药
– 基础用药/合并用药– 重复/过量用药
1. 试验相关：– 过多的检查/标本采集/访谈/访视– 诊疗延误导致病情加重
– 额外的要求/配合
1. 其它
问题：
– 只关注了试验用药的问题
安全性问题的处理
1. 按医疗常规及时处理
2. 分类：AE/SAE…3. 程度
4. 关联性判断
5. 起止时间
6. 转归
7. 报告
问题：
– 定义不规范
– 如何处理、报告不清晰
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结局指标
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《药品不良反应报告和监测管理办法》中的判断方法
关联程度 肯定 很可能 可能 可能无关
与用药有合理的时间顺序 + + + -停药或减量，反应消失或减轻 + + - -该药已知的反应类型 + + + - + -再次给药，反应再次出现 + ？ ？ ？
是否可用疾病、合用药等解释 - - + - + -注：＋表示肯定； －表示否定； ±表示难以肯定或否定；？表示不明待评价：需要补充材料才能评价
无法评价：评价的必须资料无法获得
结局指标
样本量
1. 主要考虑因素
– 设计类型：平行、交叉、析因– 比较类型：优效、等效、非劣效、探索性– 试验目的/主要指标：有效性、安全性– 效应量（effect size）– 检验水准：α 、β
1. 常用软件
– PASS、SAS or R– N-Query、N-Solution
• 问题：比较类型与效果估计缺乏临床依据；
优效或劣效界值未考虑临床意义；安全性方面
未考虑
II期• 统计学样本量计算• 最低要求？(试验组) ≥100例 (80%power检出1例4%的AE
• 对照组例数？
III期• 统计学样本量计算• 最低要求(试验组) ≥ 300例 (80%power检出1例1%的AE)
• 对照组例数？
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化药分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少
100对随机对照临床试验；多个适应症的，每个主要适
应症的病例数不少于60对
样本量
分组
• 分层随机：均衡；分层分析的前提之一
– 分层因素：影响预后最重要的几个因素
• 随机分组– 药物编号顺序发药– 中心随机：网络
• 随机→ 治疗开始：时间窗？
• 问题：
– 中心随机时间长，影响诊治
– 受试者信息泄露
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对照
II期1. 单臂： 如simon 2阶段设计
2. 空白
3. 安慰剂
或：基础治疗+安慰剂
3. 原研药/标准/阳性
4. 不同剂量
5. 多阶段设计
III期1. 原研药/标准/阳性
2. 安慰剂
3. 基础治疗+安慰剂
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阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行：（1）原开发企业的品种；（2）具有明确临床试验数据的同品种；（3）活性成份和给药途径相同，但剂型不同的品种；（4）作用机制相似，适应症相同的其他品种 —《化学药品注册分类及申报资料要求》
盲法• 开放
• 盲法
– 受试者– 医护人员– 结局评价者– 数据分析者
• 双盲双模拟
• 问题：
– 该盲未盲，如软指标多
– 甚至…
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受试者
试验组
贴剂
（新药）
片剂
（安慰剂）
对照组
贴剂
（安慰剂）
片剂
（吗啡）
盲法
• 揭盲流程
– 一级揭盲– 二级揭盲
• 紧急揭盲
– 什么情况下？– 谁决定？– 揭盲后受试者的处理？
访视
• 访视安排
• 工作内容
– 间隔时间
– 临床表现/临床检查– 效果/安全性评估– 依从性评估
– 药物发放与回收（门诊受试者）
– 下次访视安排
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数据采集、录入
• 记录者/谁能记录？– 病历、AE记录表、SAE报告表等– 检测：EKG、血压、肺功能等– 用药日记
• CRF/eCRF）：谁能录入/谁签名？• 审核/签字：临床医生/PI• GCP 第二十七条 研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表
数据管理、统计分析
• 数据管理
– 录入（双重录入？）– 保密及储存方式– 数据核对/数据锁定
• 统计分析– 数据集及其定义– 主要和次要结局指标的分析方法– 分层/亚组分析– 退出病例的分析
• 问题：试验未结束，统计报告已出；点的比较不能反映整体或结局
患者
入选-随机试验组
对照组
中止/暂停
排除
退出 退出
SS、ITT、 SS、ITT、PP
排除
SS
筛选
终点一级揭盲
二级揭盲
总结
工作日程表
• SPIRIT 推荐
引自：中国中西医结合杂志2014 年1 月第34 卷第1 期
临床专家与统计专家应密切合作
统计专家 临床专家
√
方法方法方法分析
计算
对照假设检验（优效、非劣效、等效）
例数估计数据类型、转换统计方法分析集
ITTFASPPSSSP值
√√
提供参数√√定义
转归？效果、安全
统计学意义 研究结果 临床意义
第二部分
项目实施要点
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严格执行GCP、SOP、 PROTOCOL就好了！
药物临床试验的基本流程…
资料
递交
资料形式审查
立项
审核
伦理审查
经费
审核
合同
签署
试验
启动
质量
管理
结题
审核
申办者机构秘书
机构核心小组
伦委会经费小组
法人/被授权人 PI 质控
员等机构主任
随到随办
1次/周 2次/月 2次/月 随时 协调 试验中 随时
项目实施…
研究者
会议
立项审核
伦理审查
合同签署
启动会
分工授权
筛选
ICF入组 治疗
记录/CRF
AE/SAE 访视 小结
研究者会议
• 会议准备：– 试验方案、CRF、ICF初稿– 必要的参考资料
• 需要解决的问题– 试验方案、CRF、ICF定稿– 研究进程/例数分配/竞争入组– 统一诊断标准/设立中心实验室– 统一疗效评价标准/“独立疗效评价委员会”– 统计专家制订“统计计划书”
– 监查/稽查计划– “项目SOP”?– 成立协调委员会
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启动
启动会：PI主持，所有研究者、申办者代表参加• 学习有关法规/文件• 熟悉试验方案、SOPs/项目SOP• 医嘱/处方/病程记录模板• 药物的管理
• CRF填写要求• 标本收集与处理
• AE、SAE处理• 监查与质控措施
• PI授权/各司其职• 签到/会议记录• ……
问题：申办者代表不熟悉情况或不能回答问题；研究者缺席；未深入讨论；分工及授权不清晰；
姓名
Name职称
Title职责授权（见下面职责代码，在所选项上
画“○”）Delegation of Responsibilities
(See Codes Below and Please Circle Which Apply)
签名
Signature签名缩写
Initials授权开始日期
Involved From (MM/DD/YYYY)
主要研究
者签名
PI Signature
授权截止日
期
Involved To (MM/DD/YYYY)
主要研究者
签名
PI Signature
A B C D E F G_______________A B C D E F G_______________A B C D E F G_______________A B C D E F G_______________A B C D E F G_______________A B C D E F G_______________A B C D E F G_______________A B C D E F G_______________A B C D E F G_______________
授权职责编号： A=获取知情同意 Obtaining Informed Consent E=获取临床样本 Obtaining Clinical SampleDelegation of Responsibilities Codes: B=核查受试者标准 Checking Subject Criteria F=研究药物的清点 Investigational Product Accountability C=受试者的治疗 Medical Care of Subject G=其他，请详述 Others, Please Specify D=CRF的录入/更正/Query解答 CRF Entries/Corrections/Query Resolution
完成此表格的注意事项：
Notes for Completing this Form: 请按照月/日/年的格式录入日期（例如：11/26/2010） Please enter all dates in the MM/DD/YYYY format (e.g.) 在研究期间使用授权开始时间和授权截止时间记录研究人员的变化 Use "Involved From" and "Involved To" to record staff changes during the study
任务授权表及签名样张AUTHORIZATION FOR STUDY PERSONNEL SIGNATURE FORM
申办者： 研究药物 INVESTIGATIONAL PRODUCT: 方案编号 PROTOCOL NO:
主要研究者PRINCIPAL INVESTIGATOR:
监查员STUDY CRA:
研究中心/中心编号STUDY LOCATION/SITE NO:
受试者评估与筛选
1. 签署ICF2. 人口资料 鉴认代码表
3. 病史 筛选/入组表
4. 基线检查 5. 时间窗
• 问题：– 鉴认代码表缺失或内容不全
– 入组表出现受试者隐私方面的信息
– 资料非原始
– ICF签署不规范
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入组
• 随机分组方式、隐蔽？
– 药物编号顺序发药– 中心（央）随机：网络
• 随机→ 治疗开始：时间？
• 受试者管理
– “受试者须知”– 日记卡– QOL表– 访视Check list
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医嘱/治疗
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• 住院受试者
– 授权医生：• 医嘱/处方/病程记录（模板）
– 核对/取药/保存– 执行
• 门诊受试者– 授权医生：处方– 取药?
• 问题：
– 无临床相关资质的CRC发药，甚至CRA发药
药物管理
– 中心药房– 中心配制– 科室药柜– 执行：住院、门诊– 药物/日记卡回收/依从性– 退还/销毁
问题：
– 未集中管理、储存条件差
– 相关记录不及时、不准确
– 无相关资质的CRC发药，甚至CRA发药给门诊受试者
– 不按方案要求发药
– 护士未保证受试者一直用同一编号药
– 出现问题未及时报告
– ……54
医嘱/
处方
中心药房 配制 储存 执行 回收 退还 销毁
医嘱/治疗
医嘱/治疗
• 中止
– 其它处理– 恢复试验用药?– 退出
• 退出– 效果、安全性评价、记录– 其它治疗措施、随访
• 问题– 退出受试者的数据未纳入SS、ITT等– 退出受试者未得到合适的临床处理
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AE/SAE处理
• 执行医院医疗常规/相应的SOP– 住院受试者
研究者和值班护士/医生加强观察、巡视…一旦发现不良事件，当值医护人员进行初步…, 并及时通知研究者；对于程度较重的不良事件，通知PI，…，必要时中止试验…
病情严重…，请求会诊/转诊；必要时报告医务科…如…，应紧急揭盲…，做好相关记录…，判断与药物的因果联系…严重不良事件，应在24小时内，报告…，– 门诊受试者？
• 问题：漏记漏填漏报、尤其是门诊受试者
SAE均被揭盲、紧急揭盲PI不知情、揭盲后受试者未妥善处理
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AE/SAE记录/报告
1. 程度
3. 处理措施
4. 关联性判断
5. 起止时间
6. 转归、赔偿
7. 报告：SAE、SUSAR→单位、联系方式
• 问题：
– 因果联系判别随意、PI未把好关
– 未按要求及时报告
– 未观察至转归
– 未按方案赔偿
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效果评估
• 临床医生
– 观察病情– 实验室检查：
• 临床意义判断• 判断CS的应记录AE
– 及时记录
• 受试者报告
• 依从性评价
• 效果、安全性评价
• 问题：
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CRF的填写
• CRF中的数据来自原始文件并与原始文件一致• 更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间• CRF/eCRF填写：医生、护士、研究生、CRC？• 审核/签字：临床医生、PI• 问题
– 病情记录不及时– CRF录入慢，缺乏研究护士或CRC– CRF填写后，医生未审核– eCRF：审核？– 溯源？原始文件？
访视
• 访视安排：访视表
– 谁联系/安排；– 谁接诊
• 工作内容
– 间隔时间
– 临床表现/临床检查– 效果/安全性评估– 依从性评估
– 药物发放与回收
– 下次访视安排
• 提高依从性的措施?
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接受监查/稽查等
• PI重视– 主管医生/研究护士/CRC配合– 准备资料
– 应答/解决问题（按被授权人）
• CRA/稽查员– 通知研究者
– 认真—GCP 第47条– 指出问题/追踪
• 问题：
– CRA不给力，讲进度多讲质量少；稽查更少
– 问题不反馈给研究者
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3个“一”工程？
方案修改/项目中止
• 修改
– 方案、ICF；更换研究者等– 伦理审批/备案– 补签ICF
• 中止/终止– PI中止– 机构/伦委会要求中止– 申办方中止– 药监部门责令终止
• 问题：修改频繁、不提交伦委会，未及时补签ICF
1. 伦理委员会未履行职责的；2. 不能有效保证受试者安全的；3. 未按照规定时限报告严重不良事件的；
4. 有证据证明临床试验用药物无效的；
5. 临床试验用药物出现质量问题的；
6. 临床试验中弄虚作假的；7. 其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形。
—《药品注册管理办法》第42条
项目结题（分中心）
• 研究人员：核对、补漏、签字
• 药物管理人员：退还/销毁、记录
• 资料管理人员：收集、整理、归档
• PI：审核、签字• 机构负责人：审核、盖章
• 问题：
• PI只签字，不审核；甚至漏签字
• 试验未完全结束
• 安全性资料不全
• 双盲试验，揭盲后未把受试者的用药情况通知主管医生
数据管理/统计分析
参照《化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则》
• 数据管理
– 数据输入：双人，eCRF？– 审核/锁定/存档
• 一级揭盲（双盲试验）
– A组或B组
• 统计分析
• 二级揭盲（1:1双盲试验）
– 试验药或对照药– 尽快把受试者的用药情况通知研究者，保障受试者后续用药安全
总结报告
• 《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》• CONSORT http://www.consort-statement.org/
• 问题：– 试验未完全结束
– PI签名而未严格审核
– 未报告各分中心的重要数据，或数据不符
• 如入组与完成例数、AE与SAE例数
– 结论只根据单个数据的结果
– 未报告各中心的效果、安全性数据，无法比较其差异
– 例数很大的情况，差异有统计学意义，但可能没有临床意义
总结报告
CONSORT Flow Diagram
第三部分
质量管理
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质量管理贯穿始终……
• 质量涉及多个方面
– 申办方/CRO—责任主体：监查、稽查、IDMC、经费– PI/研究者—项目质量的第1责任人：诊治、安全、数据– 机构/办公室—管理责任：立项、合同、质控、结题– 伦理委员会—项目审查、批准– 药监管理部门：政策、顶层设计；稽查、视察、注册核查、审批
• 722启示录– 质量就是效益！质量就是生命！– 数据真实、完整– 人在！资料在！
90%×90%×90%×90%×90%=59%
监查/稽查
• 监查
– 好的监查员非常重要
– CRA↓，CRC↑，CRB？– GCP 第47条！
• 稽查– 申办者、药监管理部门
– 目前稽查太少
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视察、现场核查
• INSPECTION、项目现场注册核查– 本省组织，地方保护主义？
– 时间短
– 问题未分级
– 与“审批”存在脱节现象
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机构内部：项目检查
• 质量管理制度/SOPs• 质控表
• 项目必查/病例抽查/有问题扩大（不能替代CRA！）
• 问题通知书/警告信
• 要求研究者整改/申办者加强监查、稽查等
• 申办者/PI反馈
• 追踪
问题分级与处理
1. 严重问题 → 警告信
2. 重要问题 → 通告书 警告信/
3. 一般问题 → 通告书
机构内部：项目检查
• 进度与质量分析会
• 通报：信息简报、电子邮件等
第四部分
药品上市后的推广
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药品上市……
• “让优秀的药品尽快送到患者手中”
• 推广会：
研究者应持中立、科学的态度，阐明：– 统计学意义、临床意义– 安全性– 最适合的患者或亚型亚组– 成本-效益– 与其它方案比较的优劣
• 问题
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临床研究中永恒的追求：
真：真知、真实、真相探究
善：善心、善策、善待患者
美：美德、美行、美好结局