第十一章 第十一章 DNADNA损伤、修复和基因突损伤、修复和基因突变变

第一节 第一节 DNADNA 损伤损伤 DNADNA 损伤即是指在生物体生命过程中损伤即是指在生物体生命过程中 DNADNA双螺旋结构双螺旋结构发生的任何改变。发生的任何改变。

DNADNA 损伤大体上可以分为两类：损伤大体上可以分为两类：单个碱基单个碱基改变改变和和结构扭曲结构扭曲。。

一、自发性损伤一、自发性损伤

1. 1. 复制中的损伤复制中的损伤 复制中的损伤复制中的损伤指复制过程中碱基配对时发指复制过程中碱基配对时发生的误差再经过生的误差再经过 DNADNA 聚合酶“校读”和单聚合酶“校读”和单链结合蛋白等综合因素作用下仍然存在的链结合蛋白等综合因素作用下仍然存在的DNADNA 损伤。正常情况下，损伤。正常情况下，大肠杆菌复制过大肠杆菌复制过程中的错配率为程中的错配率为 1010 －－ 1010左右左右。。

影响复制过程诸因素中的某一环节出现问影响复制过程诸因素中的某一环节出现问题，错配率就会增高，如题，错配率就会增高，如 DNADNA 本身功能和本身功能和底物的改变，底物的改变，二价阳离子二价阳离子的改变等。的改变等。

2. 2. 碱基的自发性化学改变碱基的自发性化学改变 这类损伤包括这类损伤包括互变异构、碱基的脱氨基作互变异构、碱基的脱氨基作用、自发的脱嘌呤和脱嘧啶、以及细胞代用、自发的脱嘌呤和脱嘧啶、以及细胞代谢产物对谢产物对 DNADNA 的损伤的损伤。例如，腺嘌呤的互。例如，腺嘌呤的互变异构体（变异构体（ A’A’ ）可以与胞嘧啶配对，模板）可以与胞嘧啶配对，模板链上存在这些异构体的时候，子代链上就链上存在这些异构体的时候，子代链上就可能发生错误，形成损伤。细胞呼吸的副可能发生错误，形成损伤。细胞呼吸的副产物产物 OO22－－和和 HH22OO22都能造成都能造成 DNADNA 的氧化损的氧化损伤。伤。

二、物理因素引起的损伤二、物理因素引起的损伤1. 1. 紫外线引起的紫外线引起的 DNADNA 损伤损伤 紫外线（紫外线（ UVUV ）照射引起的）照射引起的 DNADNA 损伤主要是形损伤主要是形成成嘧啶二聚体嘧啶二聚体。。

2. 2. 电离辐射引起的电离辐射引起的 DNADNA 损伤损伤 电离辐射对电离辐射对 DNADNA 的损伤有直接效应和间接效应的损伤有直接效应和间接效应两种途径两种途径。前者指辐射对。前者指辐射对 DNADNA 直接沉积能量，直接沉积能量，并引起理化改变；后者是指电离辐射在并引起理化改变；后者是指电离辐射在 DNADNA 周周围环境的其它成分上沉积能量，而引起围环境的其它成分上沉积能量，而引起 DNADNA 分分子的变化。电离辐射的结果可以引起子的变化。电离辐射的结果可以引起 DNADNA 的碱的碱基损伤、链断裂以及基损伤、链断裂以及 DNADNA 的交联。的交联。

三、化学因素引起的三、化学因素引起的 DNADNA 损伤损伤

1.1. 烷化剂对烷化剂对 DNADNA 的损伤的损伤 烷化剂是一类亲电子的化合物，极容易与烷化剂是一类亲电子的化合物，极容易与生物体内的有机物大分子的亲核位点起反生物体内的有机物大分子的亲核位点起反应烷化剂核应烷化剂核 DNADNA 作用时，就可以将烷基加作用时，就可以将烷基加到核酸的碱基上去。到核酸的碱基上去。 DNADNA 链上的磷酸二酯链上的磷酸二酯键被烷化键被烷化则形成不稳定的磷酸三酯键，可则形成不稳定的磷酸三酯键，可能在糖与磷酸间发生水解作用，能在糖与磷酸间发生水解作用，导致导致 DNADNA链的断裂链的断裂。。

2. 2. 碱基类似物对碱基类似物对 DNADNA 的损伤的损伤 碱基类似物碱基类似物是一类结构与碱基相似的人工是一类结构与碱基相似的人工合成的化合物，它们进入细胞以后，便能合成的化合物，它们进入细胞以后，便能替代正常的碱基而掺入到替代正常的碱基而掺入到 DNADNA 链中，链中，干扰干扰了了 DNADNA 的正常合成的正常合成。最常见的碱基类似物。最常见的碱基类似物是是 5-5- 溴尿嘧啶溴尿嘧啶（（ 5-BU5-BU ）。）。

第二节 第二节 DNADNA 修复修复

为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过程中形成了一系列多步骤的修胞在进化过程中形成了一系列多步骤的修复机制。复机制。

目前对目前对 DNADNA 损伤和修复的研究还不多，仅损伤和修复的研究还不多，仅限于辐射－生物反应方面。限于辐射－生物反应方面。

一、切除修复一、切除修复1. 1. 碱基切除修复（碱基切除修复（ base excisbase excis

e repaire repair ，， BERBER ）） BERBER 可以去除因脱氨基或碱基丢失，无氧射可以去除因脱氨基或碱基丢失，无氧射线辐射或内源性物质引起的环氮类的甲基化线辐射或内源性物质引起的环氮类的甲基化等因素产生的等因素产生的 DNADNA 损伤。损伤。

BERBER 是维持是维持 DNADNA 稳定的重要修复方式稳定的重要修复方式，其步，其步骤是骤是 N-N- 糖苷键水解，从而切除发生变化的碱糖苷键水解，从而切除发生变化的碱基。碱基释放过程是由基。碱基释放过程是由 DNADNA 糖苷酶糖苷酶催化的。催化的。

2. 2. 核苷酸切除修复（核苷酸切除修复（ nucleotidnucleotide excise repair, NERe excise repair, NER ））

NERNER 可以修复可以修复 UVUV 照射形成的嘧啶二聚体照射形成的嘧啶二聚体以外，还能消除体内产生的各种嘌呤和嘧以外，还能消除体内产生的各种嘌呤和嘧啶加合物。啶加合物。 NERNER 的关键特征是对损伤的的关键特征是对损伤的 DDNANA 链的两端进行切割链的两端进行切割。。

NERNER 在已研究过的真核生物中都很相似，在已研究过的真核生物中都很相似，说明其在进化过程中高度保守。说明其在进化过程中高度保守。

二、直接（回复）修复二、直接（回复）修复

直接修复即简单地把损伤的碱基回复到原来直接修复即简单地把损伤的碱基回复到原来状态的修复状态的修复，可分为以下几种：，可分为以下几种：

1. O1. O66-- 甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤 -DNA-DNA 甲基转移酶甲基转移酶直接修复直接修复 通过从通过从 OO66-- 甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到酶的半胱氨酸残基上来直接回复酶的半胱氨酸残基上来直接回复 DNADNA的损伤。的损伤。

2. 2. 光解酶复活光解酶复活 酶学光复活过程酶学光复活过程是修复是修复 UVUV 导致的环丁烷嘧导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度的专一性。的专一性。

3. 3. 单链断裂修复单链断裂修复 DNADNA 单链断裂单链断裂是损伤的一种常见形式，可是损伤的一种常见形式，可以通过以通过 DNADNA 连接酶的重接而修复。连接酶的重接而修复。

三、错配修复三、错配修复 错配修复可以纠正几乎所有的错配错配修复可以纠正几乎所有的错配。此外。此外对于对于插入或删除引起的对于对于插入或删除引起的 DNADNA 遗传信息遗传信息的改变也有作用。的改变也有作用。

错配修复是以底物链上的信息为模板进行错配修复是以底物链上的信息为模板进行的，因此的，因此这个系统有区分底物链和新合成这个系统有区分底物链和新合成链的机制，细胞通过识别链的机制，细胞通过识别 DNADNA 链的甲基化链的甲基化状态来区分底物链和新合成的链状态来区分底物链和新合成的链。整个修。整个修复过程可以分为识别、切除和修补等步骤。复过程可以分为识别、切除和修补等步骤。

四、交联修复四、交联修复 链间交联链间交联是由多种多样的致癌剂和化疗药物是由多种多样的致癌剂和化疗药物等引起的。大肠杆菌和哺乳动物细胞内都存等引起的。大肠杆菌和哺乳动物细胞内都存在这种修复机制，但细节还不清楚。在这种修复机制，但细节还不清楚。

五、双链断裂修复五、双链断裂修复 双链断裂双链断裂（（ DSBDSB ）发生在体细胞重组和转座）发生在体细胞重组和转座的生理条件下，也是电离辐射和氧化应激的的生理条件下，也是电离辐射和氧化应激的主要损伤形式。主要损伤形式。依赖依赖 DNADNA 的蛋白激酶的蛋白激酶对哺对哺乳动物细胞中的双链断裂重接是必需的。乳动物细胞中的双链断裂重接是必需的。

六、转录和修复六、转录和修复 从目前的研究来看，修复发生于转录的整从目前的研究来看，修复发生于转录的整个过程，如激活、起始和延伸都与修复有个过程，如激活、起始和延伸都与修复有关。关。在转录激活过程中，主要是在转录激活过程中，主要是 AP-1AP-1 和和 NNF-KBF-KB 两种转录因子可能参与转录－偶联修两种转录因子可能参与转录－偶联修复。复。在转录起始过程中转录辅助因子在转录起始过程中转录辅助因子 TFII TFII HH 也是一种修复因子。转录的延伸过程中，也是一种修复因子。转录的延伸过程中，转录的序列修复比非转录的序列更迅速。转录的序列修复比非转录的序列更迅速。

七、大肠杆菌的挽回系统七、大肠杆菌的挽回系统 挽回系统（挽回系统（ retrieval systemretrieval system ）也称“）也称“复制后复制后修复修复”（”（ post-replication repairpost-replication repair ）因为它们）因为它们在复制后起作用，也称为“重组修复”（在复制后起作用，也称为“重组修复”（ rrecombination-repairecombination-repair ）。此系统在处理复制）。此系统在处理复制含有损伤碱基模板后产生的子代二倍体的含有损伤碱基模板后产生的子代二倍体的缺陷中起作用。缺陷中起作用。

八、八、 SOSSOS 系统系统 许多损伤许多损伤 DNADNA 或抑制大肠杆菌复制的手段或抑制大肠杆菌复制的手段引起一系列综合的表现型改变，称为引起一系列综合的表现型改变，称为 SOSSOS反应反应。这是。这是由由 RecARecA 蛋白和蛋白和 LexALexA 抑制物相抑制物相互作用而引起的互作用而引起的。。

SOSSOS反应表现为修复损伤反应表现为修复损伤 DNADNA 的能力增强的能力增强 ,, 这是通过诱导长补丁修复系统和这是通过诱导长补丁修复系统和 RecARecA 重重组修复系统组分的合成来实现的。组修复系统组分的合成来实现的。

第三节 基因突变第三节 基因突变

所有生物基因组中的所有生物基因组中的 DNADNA 并不稳定，很容并不稳定，很容易发生各种各样的、可以遗传的改变，即易发生各种各样的、可以遗传的改变，即基因突变（基因突变（ mutationmutation ）。）。

按突变的形式，可以将突变分为碱基替换按突变的形式，可以将突变分为碱基替换（（ base substitutionbase substitution ）、缺失（）、缺失（ deletiondeletion ）和）和插入（插入（ insertioninsertion ）等。）等。

基因突变的后果基因突变的后果 功能丧失功能丧失 功能丧失可能是部分的或全部的。功能丧失可能是部分的或全部的。 功能获得功能获得 很多机制可以产生功能获得的显性表现型。很多机制可以产生功能获得的显性表现型。 癌症发生癌症发生 并非所有的突变都会导致疾病，一个正常细并非所有的突变都会导致疾病，一个正常细胞转变成恶性肿瘤需要以多种特异性的突胞转变成恶性肿瘤需要以多种特异性的突变同时发生为条件。变同时发生为条件。