กลไกการเก�ดและการแบ่�งประเภท ของ

ADR

Case study 1

•11 มิ�.ย . เด�กได�ร�บ่ phenobarbital 1.5 tab hs หล�งจากก�นยา 2-3 วั�น เด�กบ่�นไมิ�อยากก�นยา ปวัดเมิ��อยตามิกล�ามิเน� อ อ�อนเพล"ย ง�วังนอนมิาก

6 วั�น•17 มิ�.ย . แมิ�พาล#กไปพบ่หมิอ หมิอบ่อกวั�า “อาจ

เป$นอาการข�างเคี"ยงของยา ไมิ�เป$นอะไร ก�นยาต�อไปได� เด�กต�องปร�บ่ต�วั 2 สั�ปดาห'ถึ)ง 1 เด�อน แล�วัจะหายไปเอง” และสั��งยา Valproic acid 0.5tab hs และลด phenobarb 1 tab hs

Phenobarb 14

วั�น; Valproic acid 7 วั�น

•25 มิ�.ย . เด�กมิ"ผื่��นแดงท"�ห#ขวัาแมิ�พาล#กไปหาหมิอ

Case study 1

• 25 มิ�.ย . หมิอบ่อกวั�า ผื่��นแดงอาจเก�ดจากการแพ�ระคีายเคี�อง เพราะถึ�าแพ�ยาต�องแพ�หล�งจากก�นยาภายใน 20 นาท" หร�อไมิ�เก�น 2 วั�น หมิอได�สั��งยาแก�แพ�ให�ก�น

• 26 มิ�.ย . เด�กมิ"อาการปากแดง ตาแดง ใบ่ห#บ่วัมิแดง • 27 มิ�.ย . ไข�สั#ง ใบ่ห#บ่วัมิมิ"น, าใสัคี��งข�างใน ผื่�วัหน�งคีล�าย

ถึ#กไฟไหมิ� ในปากเป$นแผื่ลมิ"เล�อดไหล เปล�อกตาบ่วัมิ ตาแดงมิ"เล�อดคี��งท� ง 2 ข�าง แมิ�น,าล#กเข�าโรงพยาบ่าล

Phenobarb . Valproic acid - 23 วั�น 7 วั�น 14

วั�น หย0ดยา ปวัดเมิ��อย ผื่��น ไข� ผื่�วัไหมิ� ตา ปาก

คี,าถึามิ 1. อาการท"�เก�ดข) นเป$น ADRไหมิ- / / .

2. ถึ�าเป$น เป$น ADR แบ่บ่ใด- Type A/ Type B3. มิ"กลไกการเก�ดอย�างไร - Immune/ Non-immune

4. เป$น Immune- หย0ดยา ห�ามิใช้�ยาน" /โคีรงสัร�างคีล�ายอ"ก Non-immune - หย0ดยา /ลด

ขนาด ใช้�ยาเด�มิได� ( ยกเวั�นsevere reaction)

การแบ่�งประเภท ADRs1 . Type A-Augmented /

Attenuated; Pharmacol ogi cal

- -(Non i mmune) 80%1 . 2.Type B- Bizarre

- - response 1 0 1 5 % -I mmune / Hypersensitivity- - 5 1 0 %

- - - -Non immune 5 1 0 %Type A,B,C, D, E,F 2000(Lancet ;

-356125559: )

Type C , D , E, F (Lancet

-20003561255; :59 Type C (chronic) -ปฏิ�ก�ร�ยาท"�เก�ด

แบ่บ่เร� อร�ง -เก�ดอย�างต�อเน��องจากการ ใช้�ยาเป$นเวัลานาน เช้�น

retinopathy จาก chloroquine Type D (delayed) -ปฏิ�ก�ร�ยาท"�เก�ด

ข) นช้�า ๆ เป$น 10 ป4 เช้�น vaginaladenocarcinoma จากdiethylstylbestrol

Type C , D E

Type E (end of use)-ปฏิ�ก�ร�ยาท"�เก�ด จากการหย0ดใช้�ยา เช้�น adenocortical

insufficiency จากการหย0ดใช้�ยาcorticosteroids อย�างกระท�นห�น

Type F: (failure): ใช้�ยาคี0มิก,าเน�ดแล�วัล�มิเหลวัโดยเฉ พาะเมิ��อใช้�ร�วัมิก�บ่ยาenzyme inducer

Type C , D , E, F (Lancet

20003561255; :-59)

Type Areaction

• Primary P’ col action

• Secondary P’col action

•Bleeding- warfarin,heparin

• - Hypoglycemia antidiabetic agents

• - Drowsinessphenobarbitone

Type A

Primary pharmacological reaction

Idiosyncratic reaction

unpredictable adverse drug reaction that occurs in a very small subset of patients

Allergic

or

Non-allergic

Type B

Type Bimmunological reaction Non-immune- ปฏิ�ก�ร�ยาเฉพาะต�วัของผื่#�ป6วัย

-แตกต�างตามิเช้� อช้าต� -อาการไมิ�สั�มิพ�นธ์'ก�บ่ฤทธ์�9ทางเภสั�ช้วั�ทยา-ไมิ�ได�เก�ดจากปฏิ�ก�ร�ยา ภ#มิ�คี0�มิก�น-เก�ดข) นในขนาดปกต�ของการร�กษา - มิ�กเป$นคีวัามิผื่�ดปกต�ข� นร0นแรง-ไมิ�สัามิารถึท,านายการเก�ดล�วังหน�า ได�

ต�วัอย�าง -G-6-PD deficiency -Malignant hyperthermia from anesthetic drug

ตารางเปร�ยบเที�ยบอาการไม่�พึ�งประสงค์�จากการใช้�ยาช้นิ�ด Type A และ

Type B

สั�มิพ�นธ์'ก�บ่ขนาดยา ไมิ�สั�มิพ�นธ์'ก�บ่ขนาดยาเป$นฤทธ์�9ทางเภสั�ช้วั�ทยาท"�ท,านายได�

ไมิ�สัามิารถึท,านายฤทธ์�9การเก�ดได�ด�วัยฤทธ์�9ทางเภสั�ช้วั�ทยา

สั�วันใหญ่�พบ่ต� งแต�ข� นตอนการวั�จ�ยทดลองยาในสั�ตวั'

ไมิ�พบ่ในข� นตอนการวั�จ�ยทดลองยาในสั�ตวั'

พบ่บ่�อย มิ"โอกาสัท,าให�เก�ดการเจ�บ่ป6วัยได�มิาก แต�อาการท"�เก�ดข) นมิ�กไมิ�ร0นแรง โอกาสัเสั"�ยงต�อการเสั"ยช้"วั�ตน�อย

พบ่น�อย แต�อาการท"�เก�ดข) นมิ�กร0นแรง เสั"�ยงต�อการเสั"ยช้"วั�ตสั#ง

ร�กษาโดยการลดขนาดยา ร�กษาโดยการหย0ดยา

Type A

Type B

กลไกการเก�ด ADR1. Immunologic (Hypersensitivity / Allergy) 2. Nonimmunologic

Immunologic (Hypersensitivity / Allergy)

ทีบทีวนิ Immunesystem 1.Humoral immunity : Type I,II,III

Ag + B lymphocyte Plasma cellAntibody Memory cell

2.Cell mediated immunity: Type IV

Ag + T lymphocyte Sensitized lymphocyte

Memory cell Memory cell : Long lifetime ?

ใช้�เวัลา - 1 2wks -สัร�าง antibody / sensitized

lymphocyte

ล�กษณะเฉพาะ Immunologic type: การแพ�ยา

1. อาการไมิ�สั�มิพ�นธ์'ก�บ่ผื่ลทางเภสั�ช้วั�ทยา 2. การตอบ่สันองไมิ�สั�มิพ�นธ์'ก�บ่ปร�มิาณของ

ยา 3. มิ" lag time ในการร�บ่ยาคีร� งแรก แต�ถึ�ามิ"ภ#มิ�คี0�มิก�นแล�วั-เก�ดเร�วั 4. อาการ-ปฏิ�ก�ร�ยาทางภ#มิ�คี0�มิก�น 5. Eosinophilia -สัน�บ่สัน0นวั�าแพ�ยา 6. หย0ดยา-อาการด"ข" น เวั�นแต� ยา/เมิตาบ่อไลท'ย�งอย#�ในร�างกาย 7. ใช้�ยาเด�มิ / โคีรงสัร�างทางเคีมิ"คีล�ายก�น-แพ�ซ้ำ, า

ระว!ง- แพึ�ต!วยา/สารอ#$นิในิยา ?

Type I: Immediate type: IgE

Type II: Cytotoxic type: Cell

Type III: Immune complex - Type IV: Cell mediated: -T

cell

กลไกของการแพ�ยา

Ann Intern Med 139 (2003) 683-693

กลไกอาการแสดงทีางค์ล�นิ�ก และเวลาที�$เก�ดอาการแพึ�ยาเม่#$ออธิ�บายตาม่

Gell และ Coombs

Type I

(IgE-mediated)

-ในิการร!บยาค์ร!&งแรก ยากระต'�นิให้�สร�าง IgE ที�$จ)าเพึาะต�อยา IgE เกาะที�$ผิ�วของ mast cells- เม่#$อร�างกายม่� IgE จ!บที�$ mast cells พึร�อม่แล�ว ร�างกายได�ร!บยาเด�ม่ที�$เค์ยกระต'�นิการสร�าง IgE ยาจะจ!บก!บ IgE บนิ mast cells ที)าให้�ม่�การห้ล!$ง histamine และสารที�$ที)าให้�เก�ดอ!กเสบ อาการที�$เก�ดข�&นิที�$ใดนิ!&นิ ข�&นิอย,�ก!บว�ายาไปที)าปฏิ�ก�ร�ยาก!บ mast cells ที�$ม่� IgE ตรงจ'ดใด

Urticaria,Angioedema,Bronchospasm,Pruritus,Vomiting,Diarrhea,Anaphylaxis

ห้ล!งจากร!บยาเป.นินิาที� ห้ร#อ ช้!$วโม่ง

Type กลไก อาการทางคีล�น�ก

เวัลาท"�เก�ดอาการ

Type II

(cytotoxic)-ในิการร!บยาค์ร!&งแรก ยากระต'�นิให้�สร�าง IgG ห้ร#อ IgM ที�$จ)าเพึาะต�อยา- เม่#$อร�างกายสร�าง IgG ห้ร#อ IgM ที�$จ)าเพึาะต�อยาได�เพึ�ยงพึอแล�วและได�ร!บยานิ!&นิอ�ก ยาจะไปจ!บเม่ม่เบรนิของเซลล� ห้ล!งจากนิ!&นิ IgG ห้ร#อ IgM ในิกระแสเล#อดจะที)าปฏิ�ก�ร�ยาก!บยาที�$จ!บอย,�เม่ม่เบรนิของเซลล� และที)าให้�เซลล�แตก

Hemolytic,Anemia,Neutropenia,Thrombocyto-penia

ไม่�แนิ�นิอนิ

Type กลไก อาการทางคีล�น�ก

เวัลาท"�เก�ดอาการ

กลไกอาการแสดงทีางค์ล�นิ�ก และเวลาที�$เก�ดอาการแพึ�ยาเม่#$ออธิ�บายตาม่

Gell และ Coombs (ต�อ)

Type III

(immune complex)

-ในิการร!บยาค์ร!&งแรก ยาจ!บก!บโปรต�นิในิร�างกายและกระต'�นิให้�ร�างกายสร�าง antibody- เม่#$อร�างกายสร�าง antibody ที�$จ)าเพึาะต�อยาได�เพึ�ยงพึอแล�วและได�ร!บยานิ!&นิอ�ก ยาจะจ!บก!บ antibody ได�เป.นิ antigen – antibody complex และไปเกาะตาม่เนิ#&อเย#$อ เม่#$อม่�การกระต'�นิ complement จะม่�การที)าลายเนิ#&อเย#$อเห้ล�านิ!&นิ

Serum,Sickness,Fever,Rash,Arthralgias,Lymphadeno-pathy,Urticaria,Glomerulo-nephritis,Vasculitis

- 13

ส!ปดาห้�ห้ล!งจากร!บยา

Type กลไก อาการทางคีล�น�ก

เวัลาท"�เก�ดอาการ

กลไกอาการแสดงทีางค์ล�นิ�ก และเวลาที�$เก�ดอาการแพึ�ยาเม่#$ออธิ�บายตาม่

Gell และ Coombs (ต�อ)

Type IV

(cell-mediated หร�อ delayed)

-ในิการร!บยาค์ร!&งแรก ยากระต'�นิให้� T- lymphocyte กลายเป.นิ sensitized T- lymphocytes - เม่#$อร�างกาย sensitized T- lymphocyte พึอแล�ว ในิการได�ร!บยานิ�&ค์ร!&งต�อไป major histocompatibility complex จะส�งยาให้�ก!บ sensitized T- lymphocytes ที)าให้�ม่�การห้ล!$ง cytokines และสารที�$ที)าให้�เก�ดการอ!กเสบ

Allergiccontactdermatitis

2 7–ว!นิ ห้ล!งจากได�ส!ม่ผิ!สยาทีางผิ�วห้นิ!ง

Type กลไก อาการทางคีล�น�ก

เวัลาท"�เก�ดอาการ

กลไกอาการแสดงทีางค์ล�นิ�ก และเวลาที�$เก�ดอาการแพึ�ยาเม่#$ออธิ�บายตาม่

Gell และ Coombs (ต�อ)

1st ~ - 7 14 วั�น

B cell plasma cell IgE

- IgE Mast cell in tissue - Basophil in blood2( nd ) Ag จ�บ่ Ab-fixed mast cell/Basophil

cAMP cGMP mediators:histamine

(within 30 minutes - 1 hour)

- Type I Immediate type

Ag

Ag

Anaphylaxis, Urticaria, Angioedema

OrganRT - Nasal mucosa Hayfever

- Bronchi ol e Asthma Ski n - Urticaria, Angioedema

GI : Vomit, Abdominal pain,Diarrhea

UT :ถึ�ายป>สัสัาวัะบ่�อย , ปวัดขณะถึ�ายCVS: Hypotension, Shock

1 st ~ - 7 14 วั�น B cell IgG, IgM, IgA (Ab)

2 nd Ag/hapten จ�บ่ผื่�วั cells

- -Ag Ab compl ex

Cell lysis

- Type II Cytotoxic Reaction

C’

เซ้ำลล'อ��น = Effector

cells

Ag

Ag

C’Cell

lysis

Cells ท"�ถึ#กท,าลาย - RBC Hemolytic anemia

- Platelet Thrombocytopenia

- Neutrophil Neutopenia Cells at any tissues eg. kid ney, lung

~ - 7 14 วั�น B cell IgG (Ab)

Cel l l ysi s

- Type III Immune complex

C’

C’

1st

Ag

2n

d

Ag

- -Ag Ab complex

(Excess Ag soluble)Pl at

elet Tissuedestroyed

Clinical signs & symptoms

Urticaria Cutaneous vasculitis

Serum sickness: fever, malaise

arthralgia, maculopapular, purpura

Erythema multiforme Complications: Nephritis, Car

ditis

Cutaneo us vascu

litistypically begins as

erythematous

macules and papules

on extremities,

which become tender and purpuric

T cell Sensitized T cell

Lymphokines ( Chemotactic fac

tor, MAF, Interleukin, g- amma Interferon, etc.)

- ด)งเซ้ำลล'อ��นมิาช้�วัยท,าลาย Ag - กระต0�นให�เซ้ำลล'เหล�าน" แบ่�งต�วั

- Type IV Cel-l mediated

AgAg

Clinical signs & symptoms Allergic contact dermatitis

Systemic allergic contact dermatitis

เคียได�ร�บ่ยาท"�แพ�ทางผื่�วัหน�งแล�วัก�นยา

Photoallergic reaction Exfoliative dermatitis

Maculopapular eruption

Photosensitivity: Type IV

FFFFF FFFF FFFFFFFF

Type Onset Mediators Clinical sign Test

I 1< h IgE , Anaphylaxis, , Pri ck / I DT Angioedema Urticaria

I I F>7 2 Cel l , I gG , Hemolytic anemia , Coomb’s Neutropenia,

Thrombocytopenia

I I I > 72 Immune complex Serum sickness - Ag Ab Cpx Urticaria, Cutaneous vasculitis, Nephritis

สัร0ปการแบ่�งประเภทการแพ�ยา โดย Gell & Coombs

Type Onset Mediators Clinical sign Test

I V > 72 h -T cell Contact dermatitis, , Patc hT Photoallergy

Fixed drug eruption

Others >7 2 h - T cell Maculopapular, Vary(IV?) Morbil lifom rash

Stevens Johnson syndrome (<10% detachment) ,

TEN (> 3 0 % detachment)

สร'ปการแบ�งประเภทีการแพึ�ยา โดย Gell & Coombs

UrticariaImmediate type (Type I) onset < 1 h

Delayed type (Type III) > 72 h

Angioedema :Pseudoallergic –Nonimmune-NSAIDs, Angioedema-ACEI-inhibit kininase -onset few hours to 8 yrs

Case study 1

Stevens Johnson Syndrome

Rash onset : 1-3 อาท�ตย' หล�งจากร�บ่ยา แต�ถึ�าเคียร�บ่ยามิาแล�วัจะเก�ดเร�วัข) น

อาจมิ"/ ไมิ�มิ" Prodrome: fever, sore throat, chills, headache, malaise, vomitting, diarrhea - 114( วั�น)

Mucocutaneous lesions develop abruptly

• 11 มิ�.ย . เด�กได�ร�บ่ phenobarbital 1.5 tab hs หล�งจากก�นยา 2-3 วั�น เด�กบ่�นไมิ�อยากก�นยา ปวัดเมิ��อยตามิกล�ามิเน� อ อ�อนเพล"ย ง�วังนอนมิาก

6 วั�น• 17 มิ�.ย . แมิ�พาล#กไปพบ่หมิอ หมิอบ่อกวั�า “อาจ

เป$นอาการข�างเคี"ยงของยา ไมิ�เป$นอะไร ก�นยาต�อไปได� เด�กต�องปร�บ่ต�วั 2 สั�ปดาห'ถึ)ง 1 เด�อน แล�วัจะหายไปเอง” และสั��งยา Valproic acid 0.5tab hs และลด phenobarb 1 tab hs

Phenobarb 14 วั�น; Valproic acid 7 วั�น

25 มิ�.ย . เด�กมิ"ผื่��นแดงท"�ห#ขวัาแมิ�พาล#กไปหาหมิอ

Case study 1

prodrome ?

ยาต!วไห้นิ?

• 25 มิ�.ย . หมิอบ่อกวั�า ผื่��นแดงอาจเก�ดจากการแพ�ระคีายเคี�อง เพราะถึ�าแพ�ยาต�องแพ�หล�งจากก�นยาภายใน 20 นาท" หร�อไมิ�เก�น 2 วั�น หมิอได�สั��งยาแก�แพ�ให�ก�น

• 26 มิ�.ย . เด�กมิ"อาการปากแดง ตาแดง ใบ่ห#บ่วัมิแดง • 27 มิ�.ย . ไข�สั#ง ใบ่ห#บ่วัมิมิ"น, าใสัคี��งข�างใน ผื่�วัหน�งคีล�าย

ถึ#กไฟไหมิ� ในปากเป$นแผื่ลมิ"เล�อดไหล เปล�อกตาบ่วัมิ ตาแดงมิ"เล�อดคี��งท� ง 2 ข�าง แมิ�น,าล#กเข�าโรงพยาบ่าล

Phenobarb . Valproic acid - 23 วั�น 7 วั�น 14

วั�น หย0ดยา ปวัดเมิ��อย ผื่��น ไข� ผื่�วัไหมิ� ตา ปาก

Case study 2

2. Nonimmunologic

Nonimmunologic type

เก�ดอาการได�ในคีร� งแรก ท"�ได�ร�บ่ยาการจ�ดการป>ญ่หา

- หย0ดใช้�ยาในกรณ"ท"�ร0นแรง-หากไมิ�ร0นแรงอาจใช้�วั�ธ์"การลด

ขนาดยา ลดคีวัามิเร�วัในการให�ยา หร�ออาจให�ยาป@องก�นก�อนให�ยา

ผื่#�ป6วัยย�งสัามิารถึใช้�ยาน� นในคีร� งต�อไปได�

Non-mmunologic: ExamplePredictable

Pharmacologic side effect – Dry mouth from CPM

Secondary pharmacological side effect- thrush / pseudomembranous colitis (diarrhea) from antibiotics

Drug toxicity – Hepatotoxic from methotrexate

- Nephrotoxic from gentamicin Drug-Drug interaction- seizure from theophylline + erythromycin

Drug overdose- seizure from excessive lidocaine

Non-mmunologic: ExampleUnpredictable

Pseudoallergic - Anaphylactoid from contrast media - Asthma / urticaria from aspirin and other NSAIDS

Idiosyncratic - Hemolytic anemia in G6PD deficiency from co-trimoxazole

Intolerance - Tinitus after a single small dose of aspirin

Nonimmunologic type

-Pharmacological related reactions : Nephrotoxic-Gentamicin

-Idiosyncratic reaction: คีวัามิผื่�ดปกต�ในการตอบ่สันองต�อยาท"�เก�ดข) นเฉพาะต�วั ของผื่#�ป6วัย อาการไมิ�สั�มิพ�นธ์'ก�บ่ฤทธ์�9ทางเภสั�ช้วั�ทยาท"�ทราบ่ก�นแล�วัของยา และไมิ�ได�เก�ดจากปฏิ�ก�ร�ยาภ#มิ�คี0�มิก�น : ภาวัะพร�อง G-6-PD

Case study 3ผื่#�ช้าย 18 ป4 มิ"ไข� อ�อนเพล"ย มิ"อาการซ้ำ"ดมิาได� 3

วั�น มิ"อ0จจาระสั"ปกต� แต�ป>สัสัาวัะมิ"สั"คีล, าเป$นสั"น, าตาล ไมิ�เคียมิ"อาการแบ่บ่น" มิาก�อน

” Hemolytic anemia”ก�อนหน�าน" 1 สั�ปดาห'มิ"อาการปวัดฟ>น ไปท"�คีล�น�ก

ท�นต กรรมิแห�งหน)�งและได�ร�บ่ยา aspirin, amoxycillin และ amitriptyline ในขนาดปกต�ของการร�กษา

Blood test: positive for G-6-PD def (Thai-3-18%-Male)

คี,าถึามิ 1. อาการท"�เก�ดข) นเป$น ADRไหมิ- Drug/ Blood

gp / Infect/ โรคีเล�อด:Thallasemia 2 . ถึ�าเป$น เป$น ADR แบ่บ่ใด- Type A / Type

B3. มิ"กลไกการเก�ดอย�างไร - Immune/ Non-

immune4 .การจ�ดการป>ญ่หาท,าอย�างไร

-ป>จจ0บ่�น -การใช้�ยาคีร� งต�อไป

Case study 1: Stevens Johnson syndrome: Phenobarbital / Valproic acid

Case study 2

Anaphylaxis: Cefazolin

Case study 3

ผื่#�ช้าย 18 ป4 ” Hemolytic anemia”G-6-PD deficiency - Aspirin